2. Einführung – Hepatozelluläres Karzinom und biliäre Karzinome
2.1 Geltungsbereich und Zweck
2.1.1 Zielsetzung und Fragestellung
Die interdisziplinäre S3-Leitlinie ist ein Instrument, um die Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms (HCC), des Cholangiokarzinoms (CCA) und des Gallenblasenkarzinoms zu verbessern. Fachgruppen aller Disziplinen, die Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, Verdacht auf oder bereits diagnostizierten hepatobiliäre Tumoren ambulant und/oder stationär behandeln, sollen durch die Leitlinie unterstützt werden. Die Leitlinie soll dazu beitragen, eine angemessene Gesundheitsversorgung dieser Patientengruppen sicherzustellen. Es ist weiterhin die Aufgabe der Leitlinie, betroffenen Patienten angemessene, wissenschaftlich begründete und aktuelle Verfahren in der Diagnostik, Therapie und Rehabilitation anzubieten. Dies gilt sowohl für lokal begrenzte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen als auch bei Vorliegen eines Rezidivs oder von Fernmetastasen. Die Leitlinie soll neben dem Beitrag für eine angemessene Gesundheitsversorgung auch die Basis für eine individuell zugeschnittene, qualitativ hochwertige und kosteneffiziente Therapie bieten. Mittel- und langfristig sollen so die Morbidität und Mortalität von Patienten mit hepatobiliären Tumoren gesenkt und die Lebensqualität erhöht werden.
2.1.2 Adressaten
Die Leitlinie richtet sich an Internisten, Gastroenterologen und Hepatologen, Onkologen, Radiologen, Chirurgen, Palliativmediziner, Pathologen, Nuklearmediziner und Strahlentherapeuten, Psychoonkologen, onkologisch tätige Pflegekräfte und Physiotherapeuten sowie alle an einem HCC oder biliärem Karzinom erkrankten Patienten und deren Angehörige. Sie soll außerdem Allgemeinmedizinern und übergeordnete Organisationen (z.B. Krankenkassen) des Gesundheitswesens zur Information dienen.
Sie soll entsprechend der Definition einer Leitlinie Entscheidungshilfen geben, jedoch keine Richtlinie sein. Der behandelnde Arzt ist weiterhin verpflichtet, unter Würdigung der Gesamtsituation des Patienten und mit diesem gemeinsam, die für die individuelle Situation angemessene Vorgehensweise zu finden.
2.1.3 Gültigkeitsdauer und Aktualität
Die S3-Leitlinie ist bis zur nächsten Aktualisierung, maximal aber 12 Monate gültig (August 2025). Bei dringendem Änderungsbedarf zwischen den jährlichen Updates werden diese im Rahmen von Amendments durchgeführt. Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an die folgende Adresse gesendet werden: hcc-und-biliaere-karzinome@leitlinienprogramm-onkologie.de
2.2 Grundlagen der Methodik
Die methodische Vorgehensweise bei der Erstellung der Leitlinie ist im Leitlinienreport dargelegt. Dieser ist im Internet z. B. auf den Seiten des Leitlinienprogramms Onkologie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome/), den Seiten der AWMF (http://www.awmf.org/) und den Seiten der DGVS (https://www.dgvs.de/leitlinien/onkologie/hepatozellulaeres-karzinom-und-biliaere-karzinome/) frei verfügbar.
2.2.1 Schema der Evidenzgraduierung
Zur Klassifikation des Verzerrungsrisikos der identifizierten Studien wurde in dieser Leitlinie das in der folgenden Tabelle aufgeführte System des Oxford Center for Evidence-based Medicine in der Version von 2011 verwendet. Dieses System sieht die Klassifikation der Studien für verschiedene klinische Fragestellungen (Nutzen von Therapie, prognostische Aussagekraft, diagnostische Wertigkeit) vor.
Tabelle: Schema der Evidenzgraduierung nach Oxford (Version 2011)
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Frage |
Level 1* |
Level 2* |
Level 3* |
Level 4* |
Level 5 |
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Wie verbreitet ist das Problem? |
Lokale und aktuelle Zufallsstichprobe oder Zählung (Vollerhebung) |
Systematische Übersichtsarbeit von Erhebungen, die auf die lokalen Umstände übertragen werden können** |
Lokale Erhebung, die nicht auf einer Zufallsstichprobe basiert** |
Fallserie** |
Nicht anwendbar |
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Ist dieser diagnostische oder kontrollierende Test genau? (Diagnose) |
Systematische Übersichtsarbeit von Querschnitt-studien mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung |
Einzelne Querschnittsstudie mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung |
Nicht konsekutive*** Studie oder Studie ohne angewandten Referenz-standard** |
Fall-Kontroll-Studie oder Studie mit ungeeignetem oder nicht unabhängigem Referenz-standard** |
Expertenmeinung basierend auf pathophysiologischen Überlegungen |
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Was würde passieren, wenn wir keine Therapie anwenden würden? (Prognose) |
Systematische Übersichtsarbeit von Kohorten-studien, die Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung beobachten (Inception cohort study) |
Einzelne Kohortenstudie von Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung (Inception cohort study) |
Kohortenstudie oder Kontrollarm einer randomisierten Studie* |
Fallserie oder Fall-Kontroll-Studie oder eine prognostische Kohortenstudie mit niedriger methodischer Qualität1** |
Nicht anwendbar |
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Hilft dieses Vorgehen? (Nutzen der Intervention) |
Systematische Übersichtsarbeit von randomisierten Studien oder N-von-1-Studien2 |
Randomisierte Studie oder Beobachtungs-studie mit dramatischen Effekten |
Kontrollierte Kohortenstudie/ Follow-up-Studie3** |
Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien oder Studien mit historischen Kontrollen** |
Expertenmeinung basierend auf pathophysiologischen Überlegungen |
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Was sind häufige Neben-wirkungen? (Schaden der Intervention) |
Systematische Übersichtarbeit von entweder randomisierten Studien oder eingebetteten Fall-Kontroll-Studien4 oder N-von-1-Studie mit zur Fragestellung passenden Patienten oder beobachtende Studie mit dramatischen Effekten |
Randomisierte Studie oder (ausnahmsweise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten |
Kontrollierte Kohortenstudie/ Follow-up-Studie (Post-Marketing-Überwachung), mit ausreichender Fallzahl, um eine häufige Nebenwirkung zu identifizieren. Sollen Langzeitneben-wirkungen erfasst werden, muss das Follow-up ausreichend sein** |
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Was sind seltene Neben-wirkungen? (Schaden der Intervention) |
Systematischer Überblick über randomisierte Studien oder N-von-1-Studien |
Randomisierte Studie oder (ausnahmsweise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten |
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Ist dieser Früher-kennungs-Test sinnvoll? (Screening) |
Systematische Übersichtsarbeit von randomisierten Studien |
Randomisierte Studie |
Kontrollierte Kohortenstudie/ Follow-up-Studie** |
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* Level kann ggf. wegen der Studienqualität, wegen ausgedehnter Konfidenzintervalle (unpräzise Effektschätzer), Inkonsistenzen zwischen Studien, oder weil der absolute Effektwert sehr klein ist, sowie wegen mangelnder Übertragbarkeit (Fragestellung der Studie entspricht nicht der klinischen relevanten Frage) abgewertet werden. Eine Aufwertung des Evidenzlevels ist möglich bei großen oder sehr großen Effekten. |
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2.2.2 Schema der Empfehlungsgraduierung
Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinienautoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurde ein durch die AWMF und DKG moderierter, nominaler Gruppenprozess bzw. strukturierte Konsensuskonferenz durchgeführt. Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Kapitel 1.9.2) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in der Tabelle zur Konsensstärke den Empfehlungen zugeordnet.
In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements (siehe Kapitel 2.2.3) und Empfehlungen das Evidenzlevel der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe Tabelle Schema der Empfehlungsgraduierung), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.
Tabelle: Schema der Empfehlungsgraduierung
|
Empfehlungsgrad |
Beschreibung |
Ausdrucksweise |
|
A |
Starke Empfehlung |
soll |
|
B |
Empfehlung |
sollte |
|
0 |
Empfehlung offen |
kann |
Strukturierte Konsensfindung
Bei diesem jährlichen Update im Rahmen des Living Guideline-Prozesses wurden zunächst durch die Arbeitsgruppen die bestehenden Empfehlungen und Hintergrundtexte auf Änderungen überprüft. Zusätzlich wurden die Rückmeldungen aus der Konsultationsphase der Leitlinie in diese Bearbeitung mit einbezogen. Anschließend wurden die Vorschläge, die durch die Arbeitsgruppen erarbeitet worden waren, mittels DELPHI-Verfahren abgestimmt. Dieses erfolgte online und enthielt die Abstimmmöglichkeiten „Zustimmung“, „Ablehnung“ und „Enthaltung“, zusätzlich wurde um einen Alternativvorschlag gebeten. Empfehlungen, die hierbei eine Zustimmung > 95% erhalten haben und bei denen keine inhaltlichen Kommentare vorlagen, wurden als konsentiert betrachtet und nicht im Rahmen der Konsensuskonferenz erneut abgestimmt. Alle anderen Empfehlungen wurden unter Einbeziehung der Ergebnisse des DELPHI-Verfahrens auf der Video-Konsensuskonferenz unter neutraler Moderation am 28.02.2024 konsentiert. Die neutrale Moderation wurde von Frau Dr. Monika Nothacker und Herrn Thomas Langer übernommen. Der Ablauf war wie folgt:
· Präsentation der zu konsentierenden Statements und Empfehlung
· Stille Notiz: Welcher Empfehlung/Empfehlungsgrad stimmen Sie nicht zu? Ergänzung, Alternative?
· Registrierung der Stellungnahmen im Umlaufverfahren und Zusammenfassung von Kommentaren durch die Moderatoren
· Vorabstimmung über Diskussion der einzelnen Kommentare – Erstellung einer Rangfolge
· Debattieren/Diskussion der Diskussionspunkte
· Endgültige Abstimmung über jede Empfehlung und ggf. Alternativen
Im Rahmen der Konsensuskonferenz konnte zu allen Empfehlungen ein Konsens erreicht werden. Bei allen Konsensusverfahren (DELPHI, Videokonsensuskonferenz) wurde darauf geachtet, dass mindestens 75% der stimmberechtigten Mandatsträger teilgenommen haben.
Tabelle: Konsensstärke
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Konsensstärke |
Prozentuale Zustimmung |
|
Starker Konsens |
> 95% der Stimmberechtigten |
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Konsens |
> 75 – 95% der Stimmberechtigten |
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Mehrheitliche Zustimmung |
> 50 – 75% der Stimmberechtigten |
|
Keine mehrheitliche Zustimmung |
</= 50% der Stimmberechtigten |
Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie erläutert.
2.2.3 Statements
Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.
2.2.4 Expertenkonsens
Statements/Empfehlungen, für die eine Bearbeitung auf der Grundlage von Expertenkonsens der Leitliniengruppe beschlossen wurde, sind als Expertenkonsens ausgewiesen. Für diese Empfehlungen wurde keine systematische Literaturrecherche durchgeführt (die in den Hintergrundtexten ggf. angeführten Studien wurden von den beteiligten Fachexperten ausgewählt). Bei Empfehlungen, die auf einem Expertenkonsens basieren, werden keine Symbole bzw. Buchstaben verwendet, um die Empfehlungsstärke und die Qualität der Evidenz darzustellen. Die Stärke der Empfehlung ergibt sich hier allein aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in Tabelle "Schema der Empfehlungsgraduierung".
2.2.5 Unabhängigkeit und Darlegung möglicher Interessenkonflikte
Die Deutsche Krebshilfe stellte die finanziellen Mittel über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenzen (Raummieten, Technik, Verpflegung, Moderatorenhonorare, Reisekosten der Teilnehmer). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. Alle Beteiligten legten zu Beginn des Updates mittels des AWMF-Formblatts eine schriftliche Erklärung zu eventuell bestehenden Interessenkonflikten (zu Beginn, Aktualisierung vor der Konsensuskonferenz) vor. Die Interessenerklärungen sind im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome) aufgeführt.
Der Umgang mit Interessenkonflikten wurde gemeinsam in unserem Steuergruppentreffen vom 23.05.2023 konsentiert. Zusätzlich wurde dieses Vorgehen mit Vertretern der DKG und der AWMF besprochen. Hier wurde folgendes Vorgehen festgehalten:
- Es wurden alle direkten finanziellen und indirekten sekundären Interessen der letzten drei Jahre im Formular der Interessenkonflikte oder online über das AWMF-Portal „Interessenerklärung online“ angegeben. Unmittelbar vor der Konsensuskonferenz erfolgt eine Aktualisierung der Erklärung.
- Entscheidend für die Bewertung war der thematische Bezug zur Leitlinie.
- Die Interessenkonflikte sind im Leitlinienreport im Kapitel 12.1 aufgeführt.
- Vortragstätigkeiten, Autoren-/oder Coautorenschaften und Forschungsvorhaben wurden als geringer Interessenkonflikt bewertet.
- Wurde ein geringer Interessenkonflikt auf einem Themenfeld festgestellt, konnte der Mandatsträger nicht allein eine AG-Leitung übernehmen, sondern erhielt einen weiteren Mandatsträger ohne Interessenkonflikte zur Seite gestellt.
- Es kam bei finanziellen Vergütungen durch Ad-Board, Beratertätigkeit und Industriedrittmittel in verantwortlicher Position unabhängig von der Höhe der monetären Zuwendung zur Feststellung eines moderaten Interessenkonfliktes.
- Wurde ein moderater Interessenkonflikt festgestellt, enthielt sich der Mandatsträger bei einzelnen Fragen oder Themenbereichen, je nach festgestelltem Interessenkonflikt. Bei einem moderaten Interessenkonflikt konnte keine Leitungsfunktion in diesem Bereich übernommen werden.
- Eigentümerinteressen wurden als hoher Interessenkonflikt eingestuft. Dies war jedoch bei keinem Mandatsträger der Fall.
- Bei zwei Mandatsträgern wurden Patente festgestellt. Diese haben jedoch keinen thematischen Bezug zur Leitlinie, noch sind diese kommerzialisiert. Es erfolgte daher kein Ausschluss von der Leitlinienarbeit.
- Ein Aktienbesitz lag bei keinem Mandatsträger vor.
Umgang mit indirekten sekundären Interessenkonflikten:
- Mitgliedschaften in Fachgesellschaften und Beteiligung an Fortbildungen und Ausbildungsinstituten wurden nicht als Interessenkonflikt für diese Leitlinie bewertet, da dies ein essentieller Teil der wissenschaftlichen und klinischen Arbeit ist.
- Ebenso wurde der Schwerpunkt der wissenschaftlichen und klinischen Tätigkeit in diesem Feld erwartet, um eine wissenschaftliche und praktikable Leitlinie zu erstellen.
- Eine persönliche Beziehung (Partner oder Verwandter 1. Grades) zu einem Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft lag bei keinem Mandatsträger vor.
Die Angaben wurden durch die Koordinatoren der Leitlinie (Prof. Nisar Malek, Prof. Michael Bitzer, Dr. Sabina Groß, Julia Ott und Dr. Jamila Gebert) im Team diskutiert und bewertet. Die Angaben wurden durch die Koordinatoren der Leitlinie (Prof. Nisar Malek, Prof. Michael Bitzer, Dr. Sabina Groß, Julia Ott und Dr. Jamila Gebert) im Team diskutiert und bewertet. Die Angaben der Koordinierenden wurden zusätzlich durch das OL-Office (Thomas Langer) bewertet.
Bei unklaren Angaben erfolgte die Rückfrage bei dem Mandatsträger. Der Vorschlag der Koordination zum Management wurde zu Beginn der Konsensuskonferenz diskutiert und umgesetzt. Bei allen Empfehlungen, bei denen Enthaltungen aufgrund von Interessenkonflikten vorlagen, wurden die Ergebnisse mit und ohne Enthaltungen publiziert. Für die Festlegung der Konsensusstärke war das Ergebnis mit Enthaltung entscheidend. In der Sensitivitätsanalyse der elektronischen Abstimmung ergab sich jedoch bei keiner Empfehlung ein relevanter Unterschied im Ergebnis mit und ohne Enthaltungen.
Als protektive Faktoren gegen eine Verzerrung durch Interessenkonflikte kann die systematische Evidenzaufbereitung, die pluralistische Zusammensetzung der Leitliniengruppe, die neutrale Moderation, die Diskussion der Bewertung der Interessen und des Umgangs mit Interessenkonflikten zu Beginn der Konsensuskonferenz sowie die öffentliche Konsultation gewertet werden.
An dieser Stelle möchten wir allen Mitarbeitern für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.