10. Palliative Systemtherapie (aktuell in Überarbeitung) – Harnblasenkarzinom
10.1 Prognostische und prädiktive Faktoren zur Wirksamkeit der Erstlinien- und Zweitlinientherapie bei Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase
10.1.1 Prognostische Faktoren in der Erst- und Zweitlinientherapie
10.1.2 Prädiktive Faktoren in der Erst- und Zweitlinientherapie
Es existiert für den klinischen Alltag kein verlässlicher prädiktiver Biomarker zur Vorhersage eines Therapieerfolgs einer Chemo- bzw. Immuntherapie beim metastasierten Urothelkarzinom in der Erst- oder Zweitlinie.
- Evidenzlevel
- 2-
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [124]
Änderungshinweis
Aktuell existiert für den klinischen Alltag kein verlässlicher prädiktiver Biomarker für den Therapieerfolg einer Chemotherapie beim metastasierten Urothelkarzinom.Hintergrund zu 10.1
Die Standard-Erstlinienchemotherapie des metastasierten oder fortgeschrittenen Urothelkarzinoms (UC) ist eine cisplatinbasierte Kombinationstherapie bestehend entweder aus Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin (MVAC) oder Gemcitabin und Cisplatin (GC) (siehe Empfehlung 9.12.) auf dem Boden von randomisierten
Phase-III-Studien [847], [1010], [1014], [1015], [1016], [1017]. Mit diesen Kombinationen kann ein medianes Gesamtüberleben zwischen 12-16 Monaten erreicht werden. Ein Langzeitüberleben bzw. eine dauerhaft anhaltende Remission treten lediglich bei bis zu 20 % der Patienten ein.
Der Erfolg einer Chemotherapie ist abhängig vom Patienten (z.B. Komorbiditäten), dem Tumorvolumen und der Lokalisation des Urothelkarzinoms. Mit Hilfe prognostischer Faktoren sollen das individuelle Ansprechen und Überleben vor Beginn einer Chemotherapie eingeschätzt werden können. Zusätzlich sind sie sowohl für die Planung von Phase-II-Studien als auch für eine Risikostratifizierung in Phase-III-Studien relevant.
In einer multivariaten retrospektiven Analyse wurden 203 Patienten (monozentrisch) mit einem metastasierten oder lokal-fortgeschrittenen UC untersucht, die mit MVAC behandelt wurden. Hierbei konnten 2 unabhängige prognostische Faktoren identifiziert werden:
- Karnofsky Performance Status (PS) (≤ 80%)
- Viszerale Metastasen (Lunge, Leber, Knochen)
Anhand dieser prognostischen Faktoren (Karnofsky PS ≤ 80 % und/oder viszerale Metastasen) wurden die Patienten einer Risikogruppe mit dem Vorhandensein von 0, 1 und 2 Risikofaktoren zugeordnet. Es zeigte sich eine signifikante Verschlechterung des Gesamtüberlebens bei steigender Anzahl der Risikofaktoren von 33 Monaten (ohne Risikofaktor), 13,4 Monaten (ein Risikofaktor) und 9,3 Monaten (zwei Risikofaktoren, p=0,0001). Die 5-Jahresüberlebensrate zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede (33 %, 11 %, 0 %) genauso wie das Ansprechen auf die Therapie (78 %, 74 %, 36 %) und die Rate an Komplettremissionen (35 %, 11 %, 0 %) [1011].
Die klinische Wertigkeit dieser leicht zu erfassenden klinischen Prädiktoren konnte für die cisplatin-basierte Kombinationstherapie an 405 Patienten prospektiv in einer randomisierten Phase-III-Studie (MVAC vs. GC) bestätigt werden. Bei Patienten mit viszeralen Metastasen reduzierte sich das Überleben signifikant von 18,4 auf 10,3 Monate und das 5-Jahresüberleben von 20,9 % auf 6,8 %. Bei einem Karnofsky PS von 70 zeigte sich im Vergleich zu einem Karnofsky PS von 80-100 eine Reduktion des Überlebens von 16 Monaten auf 8,3 Monate und des 5-Jahresüberlebens von 16,5 % auf 0 % [5], [1015].
Auch im Rahmen der randomisierten Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit der Kombinationen Paclitaxel/Gemcitabin/Cisplatin gegen Gemcitabin/Cisplatin (EORTC 30987) an über 600 Patienten wurden diese prognostischen Faktoren am Gesamtkollektiv bestätigt. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme des Überlebens mit Zunahme der Risikofaktoren (0, 1 und 2, p<0,001) [1010].
Die prognostischen Faktoren aus dem Jahre 1999 wurden anhand weiterer Studien und anderer Kombinationstherapien validiert. In einer Phase-I/II-Studie wurden 56 Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem UC mit einer Kombination aus Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabin (PCG) therapiert. Auch hier zeigten sich der Performance Status (PS) und das Vorhandensein von viszeralen Metastasen als unabhängige Prädiktoren für das Überleben. Ohne Risikofaktor betrug das mediane Gesamtüberleben 32,8 Monate und reduzierte sich signifikant beim Vorliegen von einem Risikofaktor (17 Monate) bzw. zwei Risikofaktoren (10,6 Monate) [1012].
In einer randomisierten Phase-II/III-Studie (Methotrexat/Carboplatin/Vinblastin vs. Gemcitabin/Carboplatin - EORTC Study 30986) zeigten sich der PS und das Vorhandensein von viszeralen Metastasen auch valide für Carboplatin-basierte Therapien. In der Gesamtkohorte (n=238) zeigte sich eine signifikante Reduktion des Gesamtüberlebens mit Zunahme der Risikofaktoren [1013].
Die Daten zu den prognostischen Faktoren in Bezug auf das Gesamtüberleben sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Tabelle 48: Medianes Gesamtüberleben in Monaten in Abhängigkeit von den beiden unabhängigen Prognosefaktoren (Performance Status, viszerale Metastasen) bei verschiendenen Kombinationstherapien. Einteilung in Risikogruppen in Abhängigkeit vom Vorhandensein der Prognosefaktoren
| Autor/Jahr | Therapie | N | 0 RF | 1 RF | 2 RF | p |
| Bajorin 1999 [1011] | MVAC | 203 | 33 | 13,4 | 9,3 | 0,0001 |
| Bellmunt 2002 [1012] | PCG | 56 | 32,8 | 17 | 10,6 | 0,0005 |
| De Santis 2012 [1013] | MCAVI/GC | 238 | 12 | 9,3 | 5,5 | <0,0001 |
| Von der Maase 2005 [5] | MVAC/GC | 405 |
VM +18,4 -10,3 |
PS Good 16 Poor 8,3 |
||
|
Legende: RF = Risikofaktor; N = Anzahl; MVAC = Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin; PCG = Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabein; MCAVI = Methotrexat, Carboplatin, Vinblastin, GC = Gemcitabin, Cisplatin, PS = Performance Status, VM = vizerale Metastasen |
||||||
Hintergrund zu 10.2
Nach Durchführung einer cisplatinhaltigen Chemotherapie in der Erstlinie bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem UC kommt es in der Regel nach 7-9 Monaten zu einem Progress der Erkrankung, so dass bei vielen Patienten eine erneute Therapie indiziert ist [5].
In einer randomisierten Phase III Studie (n=370) konnte erstmalig der Nutzen einer Zweitlinienchemotherapie mit Vinflunin gegenüber optimaler supportiver Therapie (best supportive care, BSC) bei Refraktarität oder Rezidiv trotz primärer platin-basierter Therapie nachgewiesen werden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 6,9 Monate (vs. 4,3 Monate BSC, p=0,04); dies führte zur Zulassung der Substanz in Europa [1018], [1019].
Im Rahmen der Durchführung dieser prospektiven Studie wurden potenzielle klinische prognostische Faktoren erfasst, ausgewertet und validiert. Es zeigte sich, dass die Faktoren
- ECOG-PS ≥ 1
- Lebermetastasen
- ein Hämoglobinwert < 10 G/dL
vor Beginn einer Zweitlinienchemotherapie unabhängige Prognosefaktoren für ein schlechteres Überleben mit Vinflunin darstellen. Anhand dieser drei Risikofaktoren ist es möglich, vier Risikogruppen mit 0, 1, 2 oder 3 prognostisch ungünstigen Faktoren zu bilden. Es zeigte sich eine signifikante Verschlechterung des Gesamtüberlebens bei steigender Anzahl der Risikofaktoren (p<0,001) [1020]:
- 0 Risikofaktoren 14,2 Monate
- 1 Risikofaktor 7,3 Monate
- 2 Risikofaktoren 3,8 Monate
- 3 Risikofaktoren 1,7 Monaten
Diese drei Risikofaktoren konnten für die Kombinationstherapie Paclitaxel/Gemcitabin in der Zweitlinientherapie des UC bestätigt werden. In einer retrospektiven Analyse der klinischen Studie AB20/99 (n=102, in die Auswertung flossen 83 Patienten ein) zeigte sich mit Zunahme der ungünstigen Faktoren eine signifikante Verschlechterung des Gesamtüberlebens im Gesamtkollektiv: ohne Risikofaktor 11,8 Monate, bei einem Risikofaktor 8,1 Monate und bei mehr Risikofaktoren 3,2 Monate (p=0,007). Bei der Subgruppe der Patienten, welche die Erstlinien-Cisplatintherapie aufgrund von Metastasen nicht perioperativ erhalten hatten (n=42), wurden die prognostischen Faktoren bestätigt: kein Risikofaktor 14,1 Monate, ein Risikofaktor 7,3 Monate und mehr Risikofaktoren 3,8 Monate (p=0,006) [1021].
Eine retrospektive Zusammenfassung von 7 Phase-II-Studien mit insgesamt 570 Patienten konnte zeigen, dass neben den drei prognostischen Faktoren zusätzlich das Zeitintervall nach vorangegangener Chemotherapie („time from prior chemotherapy", TFPC) eine prognostische Bedeutung besitzt. Mit kürzerer TFPC (p<0,001) verringerte sich das Gesamtüberleben signifikant. Wurde TFPC zum Risikomodell hinzugefügt, zeigte sich eine signifikante Reduktion des Gesamtüberlebens in Abhängigkeit vom Vorhandensein der prognostischen Faktoren: ohne Risikofaktoren 12,2 Monate, ein Risikofaktor 6,7 Monate, zwei Risikofaktoren 5,1 Monate und mehr Risikofaktoren 3 Monate (p<0,001) [1020]. Die Verbesserung des Risikomodells durch den vierten prognostischen Faktor TFPC bezüglich des Gesamtüberlebens muss noch in einer weiteren Untersuchung validiert werden.
Eine retrospektive Analyse von 6 gepoolten Phase-II-Studien (n=504, auswertbar 275) zeigte, dass ein Ansprechen auf eine vorangegangene Chemotherapie kein unabhängiger Prognosefaktor für das Ansprechen einer Zweitlinientherapie darstellt [1022].
Eine retrospektive Analyse von 10 Phase-II-Studien (n=731, auswertbar 711) zeigte, dass weder die Anzahl der vorangegangenen Therapien noch eine vorangegangene perioperative Chemotherapie unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben einer weiteren Therapie bei UC darstellen [1023].
Diese Aussagen sollten bei der Planung zukünftiger Studien berücksichtigt werden
Hintergrund zu 10.3
Prädiktiver Marker zur Vorhersage eines Therapieerfolgs einer Chemotherapie
Bis dato existieren keine verlässlichen und im klinischen Alltag zum Einsatz kommenden Biomarker, welche den individuellen Erfolg einer Chemotherapie vorhersagen können.
Ein wesentlicher Schritt für eine differenzierte Betrachtung besteht in der Aufforderung an den Pathologen in der WHO-Klassifikation urothelialer Tumoren, die Subgruppen des Urothelkarzinoms eindeutig zu benennen, die in der rezenten WHO-Klassifikation nochmals bestärkt worden ist [193], [249]. Durch technische Innovationen können die molekularen Signalwege beim reinen Urothelkarzinom und deren Subtypen mittlerweile entschlüsselt werden. Hierbei ist akzeptiert, dass die Diagnose eines kleinzelligen Karzinoms der Harnblase einer anderen Therapie bedarf als die eines reinen Urothelkarzinoms und weitere therapeutische sogar organübergreifende Subgruppen, wie das squamoide Karzinom verschiedener Organe und dabei auch der Harnblase werden molekular gruppiert und zeigen gemeinsame therapeutische Targets [1024]. Durch die Verbesserung der molekularen Diagnostik wurde in den vergangenen Jahren eine Vielzahl von Markern detektiert, welche sich zukünftig als hilfreich bei der individuellen Therapieplanung des metastasierten und lokal fortgeschrittenen UC erweisen könnten [599], [1025].
Genomische Tumoralterationen und Mutationen wie z. B. ERCC1, BRCA1, RB1, TFAP2α, TSC1, um nur einige zu nennen, können mit einer Sensitivität z. B. gegenüber einer cisplatinbasierten Chemotherapie assoziiert sein bzw. neue individualisierte Therapiewege eröffnen, ebenso wie die veränderte Expression von Oberflächenproteinen [1026], [1027], [1028], [1029], [1030], [1031], [1032], [1033]. Robertson et al. stellen in Ihren Arbeiten dar, dass die von Ihnen aus den TCGA-Datensätzen abgeleiteten Subgruppen Hypothesen darstellen, die erst der klinisch prospektiven Überprüfung bedürfen [1034]. Damit ist im Moment leider noch unklar, inwieweit diese Marker eine prognostische und prädiktive Wertigkeit für den Erfolg einer Erst- und Zweitlinienchemotherapie beim metastasierten und/oder lokal fortgeschrittenen UC besitzen.
Prädiktiver Marker zur Vorhersage eines Therapieerfolgs einer Immuntherapie
Aktuell existieren keine verlässlichen Biomarker für die Ansprechwahrscheinlichkeit einer Checkpoint-Inhibitor-Behandlung beim Urothelkarzinom im Klinikalltag.
In den verschiedenen Studien zum Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom wurde der Status der PD-L1-Expression jeweils unterschiedlich bestimmt.
So wurde im Rahmen der Checkmate275-Studie mit Nivolumab die PD-L1-Expression lediglich auf der Tumorzellmembran gemessen (Dako PD-L1 immunohistochemical 28-8 pharmDx kit, Dako North America, Carpenteria, CA, USA). Unterteilt wurden die Behandlungsgruppen in Patienten mit einer PD-L1-Tumorzellmembranfärbung <1 %, ≥1 % oder ≥5 % [1035]. Behandlungserfolge wurden unabhängig von der PD-L1-Expression erzielt, auch wenn ein Trend hin zu einer höheren Ansprechrate bei den PD-L1-positiven Patienten zu verzeichnen war.
In der IMvigor 210 und 211-Studie zum Einsatz von Atezolizumab bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten (IMvigor210 Kohorte 1) oder nach platinhaltiger Vorbehandlung (IMvigor 210 Kohorte 2 und IMvigor211) wurde der VENTANA SP142-Antikörper eingesetzt (Ventana Medical Systems, Inc.; Tucson, AZ, USA). Hier wurde ausschließlich die PD-L1-Expression der Tumor-infiltrierenden Immunzellen bestimmt. Das Scoring erfolgte wie folgt: IC0 <1 %, IC1 ≥1 % und <5 % und IC2/3 ≥5 %. Während in der Kohorte 2 der IMvigor210-Studie ein Zusammenhang zwischen der Ansprechrate und einer hohen PD-L1-Expression bestand [1036], wurde diese Korrelation weder in der Kohorte 1 der IMvigor210 noch in der IMvigor211-Studie gesehen [1037], [1038]. Bei letzterer war die PDL1Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen kein prädiktiver Marker für den Erfolg einer Immuntherapie, sondern eher ein günstiger prognostischer Marker für die gesamte Patientenkohorte.
In der Keynote-045-Studie (Pembrolizumab nach Platin-Vorbehandlung) sowie in der Keynote-052-Studie (Pembrolizumab bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten) wurde die PD-L1-Expression mittels eines kombinierten Positivitäts-Scores (CPS) angegeben. Dieser berechnet sich aus der Zahl der PD-L1-exprimierenden Tumor- und Tumor-infiltrierenden Immunzellen bezogen auf die Gesamtzahl der Tumorzellen (Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx). Ein Ansprechen zeigte sich in beiden Studien unahbängig von einem CPS <10 oder ≥ 10, wobei in der Erstlinienbehandlung ein höherer Score mit einer besseren Ansprechrate vergesellschaftet war [1039]. In der Keynote45-Studie wirkte sich dagegen ein CPS ≥ 10 sowohl bei den Pembrolizumab als auch bei den Chemotherapie-behandelten Patienten im Vergleich zur Gesamtkohorte eher negativ auf das Gesamtüberleben aus, hatte aber keinen Einfluss auf die Ansprechwahrscheinlichkeit des Checkpoint-Inhibitors [1040].
Aufgrund der unterschiedlichen Methoden zur Bestimmung der PD-L1-Expression sowie der uneinheitlichen, teils widersprüchlichen Ergebnisse ist die PD-L1-Expression derzeit noch kein geeigneter Biomarker zur Vorhersage der Ansprechwahrscheinlichkeit auf eine PD1-/PD-L1-gerichtete Therapie. Vor einer Nutzung im Alltag bedarf es einer Reihe konsequenter Bemühungen. So ist in Analogie zur Anwendung bei Lungentumoren zwischenzeitlich eine Harmonisierungsstudie des Einsatzes von 4 gängigen PD-L1-AK an Harnblasenkarzinomen erfolgt, der eine sehr gute Interobserverübereinstimmung und Vergleichbarkeit bei drei von 4 Antikörpern gezeigt hat [1041]. Zum Thema PD-L1-Status bei metastasierten cisplatin-ungeeigneten Urothelkarzinom-Patienten in der Erstlinie sind weitere Erläuterungen im Hintergrundtext 9.22. und 9.23. zu finden.
Weitere mögliche prädiktive Marker für das Ansprechen einer Immuntherapie sind die Mutationslast, der molekulare Subtyp des Cancer Genome Atlas (TCGA) sowie die Expression der Interferon-α-induzierbaren-T-Helfer1-Typ-Chemokine CXCL9 und CXCL10. So korrelierten in der IMvigor-Kohorte 2 eine hohe Mutationslast, der Luminal Cluster II-Subtyp und eine hohe CXCL9 und 10-Expression jeweils mit einer hohen Ansprechenrate auf Atezolizumab [1036].
Die Food and Drug Administration (FDA) hat im Mai 2017 die Primärtherapie mit Pembrolizumab bei allen mikrosatelliteninstabilen adulten und pädiatrischen Tumoren im metastasierten Stadium zugelassen [1042], in Deutschland gibt es diese Zulassung bisher nicht. Dennoch sei darauf hingewiesen, dass auch der größte genetische Datensatz zu Tumoren eindrucksvoll zeigt, dass bei vielen Tumoren eine starke Korrelation zwischen Immuninfiltration und hohem sogenannten MSI-Sensor-Scores besteht, die auf die Bedeutung von MSI für die Immuntherapie erneut verweist. Zudem zeigt diese Arbeit, dass der größte Anteil an Tumoren mit hoher Mutationslast durch die Mikrosatelliten-instabilen-Tumoren gegeben ist [1024], [1043].
Zusammenfassend muss daher festgehalten werden, dass zwar derzeit kein sicherer Biomarker für die Ansprechwahrscheinlichkeit einer Checkpoint-Inhibitor-Behandlung beim Urothelkarzinom im Klinikalltag existiert, dass aber eine Harmonisierung der Antikörperanwendung erfolgreich war und tumorbiologisch das Potential eines Therapieansprechens unbedingt weiter verfolgt werden muss und die Pathologie mehr an die Möglichkeit auch einer sporadischen Instabilität bei urothelialen Tumoren denken sollte.
10.2 Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit einem metastasierten Blasenkarzinom
10.2.1 Erstlinientherapie für Cisplatin-geeignete Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase
Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase soll eine cisplatinhaltige Chemotherapie angeboten werden, wenn der Allgemeinzustand und die Komorbiditäten dies zulassen.
Eine Dosisintensivierung und Intervallverkürzung von Gemcitabin/Cisplatin bringt keinen Zugewinn an Effektivität.
- Evidenzlevel
- 1-
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1047]
Die Erweiterung des Gemcitabin/Cisplatin-Schemas um Paclitaxel bringt keinen eindeutigen Vorteil bei gering erhöhter Toxizität.
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1010]
Bei der Erstlinienchemotherapie soll ein Restaging alle 2-3 Zyklen (Zyklen à 3-4 Wochen) erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Patienten, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie geeignet sind, stellt Carboplatin keinen adäquaten Ersatz dar.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu 10.4
Erste Hinweise für einen positiven Effekt von Cisplatin auf das tumorspezifische und Gesamtüberleben beim metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase ergaben sich 1989 im Rahmen einer Fallserie mit dem MVAC-Schema. 36 % der Patienten erreichten eine komplette Remission, wobei hierzu bei einem Drittel der Patienten zusätzlich die Resektion von Residuen notwendig war. Das mediane Überleben der Patienten mit kompletter Resektion betrug 38 Monate [1045]. Derartig gute Überlebensdaten waren mit keiner anderen Therapie bisher erreicht worden. Zwar ließen sich in nachfolgenden Studien mit dem MVAC-Schema derartig lange Überlebensraten nicht reproduzieren, die Anwendung von Cisplatin brachte aber auch in weiteren Therapieschemata einen Vorteil.
Die Bedeutung von Cisplatin bestätigte sich in einer prospektiv randomisierten Phase-III-Studie von Mead et al., in der MV (Methotrexat/Vinblastin) versus CMV (Cisplatin/Methotrexat/Vinblastin) verglichen wurden. Von 214 eingeschlossenen Patienten wiesen 181 ein Urothelkarzinom der Harnblase, 23 ein solches im oberen Harntrakt auf. Das Gesamtansprechen betrug 19 % für MV und 46 % für CMV, die Progressionsrate lag bei 68 und 32 %. Auch das mediane progressionsfreie Überleben (3 vs 5,5 Monate) bzw. Gesamtüberleben (4,5 vs 7 Monate) war im CMV-Arm höher. Die Toxizität erhöhte sich allerdings durch Cisplatin. 5 Patienten (4 %) verstarben an der Therapie (2x kardial bedingt, 1x bei Nephrotoxizität und 1x aufgrund einer Sepsis). Weitere 16 Patienten (15 %) wiesen unter CMV Grad III-IV Toxizitäten (Neutropenie, Thrombopenie, neutropenes Fieber) auf, wohingegen unter MV keine Grad III/IV Toxizitäten auftraten und keine Patienten therapiebedingt verstarben. Prognostische Faktoren waren der Performance Status des Patienten und das Ausmaß der Erkrankung [1044].
Hintergrund zu 10.5
In einer prospektiv randomisierten Phase-III-Studie verglichen von der Maase et al. die Gabe von MVAC (n=203) versus GC (n=200). Die Ansprechraten betrugen 46 % für MVAC (12 % CR, 34 % PR) und 49 % für GC (12 % CR, 37 % PR). Die Zeit bis zum Progress betrug für beide Schemata 7,4 Monate. Auch das Gesamtüberleben war mit 14,8 Monaten für MVAC und 13,8 Monaten für GC vergleichbar. Das Überleben nach 6, 12 und 18 Monaten betrug für MVAC 81, 63 und 38 %, für GC 82, 58 und 37 %. Aus statistischer Sicht war die Studie als Überlegenheitsstudie ausgelegt (GC besser als MVAC). Der primäre Endpunkt wurde somit nicht erreicht. Allerdings war die Studie in ihrer Fallzahlberechnung aber nicht als Nicht-Unterlegenheitsstudie geplant, so dass sich formal auch nicht schlussfolgern läßt, dass GC gleich effektiv wie MVAC ist. Das Toxizitätsprofil war mit GC aber signifikant günstiger: Die MVAC-Patienten erhielten im Median 4 Zyklen, in 63 % war eine Dosisreduktion nötig. Von GC wurden im Median 6 Zyklen verabreicht, eine Dosisreduktion erfolgte in 37 % der Fälle. Der Anteil an Grad III/IV Toxizitäten war mit 27 % unter GC zwar höher als mit 18 % unter MVAC. Neutropenes Fieber, Sepsis und Mukositis waren unter MVAC mit 14, 12 und 22 % aber signifikant höher als unter GC mit 2, 1 und 1 %. An der Therapie verstarben 3 vs 1 % der Patienten (n.s.). Ungünstige Prognosefaktoren für die Zeit bis zum Progress waren ein Performance Status < 80, ein Alter ≥ 70 und erniedrigte Werte für die alkalische Phosphatase. Für das Gesamtüberleben waren ein Performance Status < 80, der Nachweis viszeraler Filiae und erniedrigte AP-Werte von Bedeutung [1015]. Die Langzeitauswertung der Daten ergab ein medianes progressionsfreies Überleben bzw. 5 Jahres PFS von 8,3 Mo und 11,3 % für MVAC sowie 7,7 Mo und 9,8 % für GC. Auch in dieser Analyse wurden prognostische Faktoren im Hinblick auf das 5-Jahres-Gesamtüberleben untersucht. Positive Prognosefaktoren waren ein Performance Status > 70, das Fehlen von viszeralen Filiae, ≤ 3 Metastasenlokalisationen und eine normale AP. Waren keine viszeralen Metastasen nachweisbar, betrug das 5-Jahres-Gesamtüberleben 20,9 %, fanden sich dagegen viszerale Filiae, lag dies bei nur 6,8 % [5], [1048].
Bamias et al. randomisierten 111 Patienten für Docetaxel und Cisplatin (DC) versus 109 für MVAC. Die Zweierkombination wurde alle 3 Wochen, MVAC alle 4 Wochen verabreicht. Die Gabe von G-CSF in beiden Schemata war obligat. Unter MVAC kam es in 23 %, unter DC in 13 % zu kompletten Remissionen (CR). Das Gesamtansprechen war mit 54 % im MVAC-Arm signifikant besser (p=0,017) als im DC-Arm mit 37 %. Ebenso zeigte sich ein signifikanter Vorteil für MVAC bzgl. der medianen Zeit bis zur Progression und dem medianen Gesamtüberleben: 9,4 vs 6,1 Monate (p= 0,003) und 14,2 vs 9,3 Monate (p=0,026). Das Nebenwirkungsspektrum war unter DC jedoch signifikant geringer: Neutropenie III/IV 19 % vs 36 % (p=0,006), Thrombopenie III/IV 1 % vs 6 % (p=0,046), Sepsis 4 % vs 12 % (p=0,001). In der multivariaten Analyse waren viszerale Filiae und ein schlechter Performance Status unabhängige ungünstige Prognosefaktoren [1049]. Bei schlechterer Effektivität setzte sich die Zweierkombination mit Docetaxel und Cisplatin trotz geringerer Nebenwirkungen gegenüber dem MVAC-Schema nicht durch, im Gegensatz zur Kombination Gemcitabin/Cisplatin. Es sollte jedoch erwähnt werden, dass gerade die in der multivariaten Analyse erwähnten signifikanten Prognosefaktoren in den beiden Therapiearmen ungleich verteilt waren. Im MVAC-Arm waren signifikant mehr Patienten mit PS0 und weniger Patienten mit PS2 als im DC-Arm (p=0,04). Auch war der Anteil an viszeralen Metastasen im DC-Arm etwas höher.
Sternberg et al. randomisierten 263 Patienten (224 mit Urothelkarzinom der Harnblase, 39 des oberen Harntraktes) für das konventionelle MVAC-Schema (n=129) versus Hochdosis-MVAC (n=134). Das konventionelle MVAC wurde alle 4 Wochen verabreicht, HD-MVAC wurde alle 2 Wochen gegeben. Die begleitende Gabe von G-CSF war im HD-Arm obligat. Zeigten sich unter dem konventionellen MVAC 12 CR und 53 PR sowie ein Gesamtansprechen von 53 %, waren es für HD-MVAC 28 CR (p=0,009) und 55 PR, Gesamtansprechrate 62 % (p=0,06). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,2 Mo für MVAC und 9,1 Mo für HD-MVAC (p= 0,037), das Gesamtüberleben 14,1 und 15,5 Mo (p=0,122). Ein Langzeitüberleben (> 32 Mo) zeigten 10,1 % im MVAC- und 14,1 % im HD-MVAC-Arm (p=0,349). Durch die obligate Gabe von G-CSF waren die Hämatotoxizität und Mukositits im HD-MVAC-Arm deutlich geringer: Leukopenie III/IV 62 % vs 20 %; Neutropenes Fieber 26 % vs. 10 %; Thrombopenie III/IV 17 % vs 22 %; Mucositis III/IV 17 % vs 10 % [1016].
Eine Langzeitauswertung der Studie mit einem medianen Follow-up von 7,3 Jahren bestätigte die Daten. Das 5-Jahres-Überleben betrug 21,8 % im HD-MVAC-Arm gegenüber 13,5 % im MVAC-Arm (p=0,042). Im MVAC-Arm verstarben 76 %, im HD-MVAC-Arm 64,9 % der Patienten am Tumor [1046].
Hintergrund zu 10.6
Bamias et al. verglichen GC und MVAC, jeweils verabreicht im 2 Wochen Rhythmus. Die Gabe von G-CSF war obligat. Diese Studie wurde vorzeitig abgebrochen. Insgesamt wurden 130 Patienten randomisiert. Das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben betrugen für GC 7,8 und 18 Monate (von der Maase Gesamtüberleben 13,8 Monate), für MVAC 8,5 und 19 Monate. Grad III/IV Toxizitäten traten in 44 % unter GC und 50 % unter MVAC auf. Ein Therapieabbruch resultierte in 3 % und 13 %. Im MVAC-Arm verstarben 2 Patienten an einer Sepsis [1047].
Hintergrund zu 10.7
Bellmunt et al. verglichen in einer prospektiv randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie Gemcitabin/ Cisplatin (n=314) und die Erweiterung der Kombination mit Paclitaxel (n=312). Das Gesamtansprechen erreichte 43,6 % für GC und 55,5 % für GCP (p=0,0031). Bei einem medianen Follow up von 4,6 Jahren betrug das progressionsfreie Überleben 7,6 Monate für GC und 8,3 Monate für GCP (p=0,113), das Gesamtüberleben 12,7 Monate für GC und 15,8 Monate für GCP (p=0,075). Schloss man bei der Analyse die Patienten mit einem Urothelkarzinom im oberen Harntrakt aus, war der Unterschied im Gesamtüberleben signifikant (GC:11,9 Monate; GCP 15,9 Monate p=0,025). Auf der anderen Seite waren die Nebenwirkungen teilweise unter GCP signifkant höher: Grad IV Neutropenie mit GC 20 %, mit GCP 36 %, p=0,001; febrile Neutropenie mit GC 4,3 %, mit GCP 13 %, p=0,001. Grad IV Thrombopenien traten unter GC signifikant häufiger auf: 6 % vs 4 % (p=0,03). Insgesamt kam es unter GC in 15 % und unter GCP in 20 % zu schweren Nebenwirkungen. An der Therapie verstarben unter GC 3 und unter GCP 6 Patienten [1010].
Prognostisch ungünstige Faktoren waren ein verminderter Performance Status, das Vorhandensein von Metastasen an sich, viszerale Metastasen und die Anzahl an Risikofaktoren gemäß dem MSKCC-Scor (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Hintergrund zu 10.8
Betrachtet man das Toxizitätsprofil der verschiedenen Studien zur Erstlinientherapie, so erscheint es sinnvoll, das Ansprechen auf die Therapie frühzeitig zu prüfen, um die Patienten nicht längerfristig einer unnötigen Toxizität auszusetzen. Entsprechend wurde in den meisten Studien, in denen die Zyklusdauer 21-28 Tage betrug, nach jeweils 2 Zyklen ein Restaging durchgeführt [1010], [1015], [1016]. In der Studie von Bamias et al., in denen dosisintensivierte Schemata alle 2 Wochen verabreicht wurden, erfolgte ein Restaging nach jeweils 4 Zyklen [1047]. In einem Review zu Art und Häufigkeit der Bildgebung bei urologischen Tumoren wurde für das metastasierte Urothelkarzinom ein erstes Restaging nach 2 Zyklen und dann nach jedem weiteren Zyklus empfohlen [356].
Hintergrund zu 10.9
In eine Metaanalyse zur Erstlinien-Therapie beim metastasierten Urothelkarzinom mit Cisplatin- und Carboplatin-haltigen Chemotherapien gingen vier prospektiv randomisierte Studien mit 286 Patienten ein. Vergleichende Aussagen konnten nur zum Ansprechen der Tumoren gemacht werden. Hier schnitt Cisplatin signifikant besser ab: Komplettremissionen 13-25 % mit Cisplatin, 0-11 % mit Carboplatin; Gesamtansprechen 36-71 % mit Cisplatin, 28-56 % mit Carboplatin [1050].
10.2.2 Erstlinientherapie für nicht-Cisplatin geeignete Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase
10.2.2.1 Definition nicht-Cisplatin geeignete Patienten
Patienten mit zumindest einem der folgenden 5 Parameter sollten nicht mit Cisplatin-basierter Chemotherapie behandelt werden:
- WHO oder ECOG Performance Status (PS) von ≥2 oder Karnofsky PS ≤ 70%
- Kreatinin Clearance (gerechnet oder gemessen) ≤ 60 ml/min (Bei reduzierter Kreatinin Clearance von 40-60 ml/min soll eine Dosisanpassung von Cisplatin stattfinden, siehe Empfehlung 9.19.)
- Hörverlust in der Audiometrie (≥ Grad 2 CTCAE Version 4)
- Periphere Neuropathie (≥ Grad 2 CTCAE Version 4)
- NYHA Klasse > III Herzinsuffizienz
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1051]
Änderungshinweis
Patienten mit zumindest einem der folgenden 5 Parameter sollten nicht mit Cisplatin-basierter Chemotherapie behandelt werden: •WHO oderECOG Performance Status (PS) von ≥2 oder Karnofsky PS ≤ 60 -70% •KreatininClearance (gerechnet oder gemessen) ≤ 40 ml/min(Bei reduzierter Kreatinin Clearance von 40-60 ml/min soll eine Dosisanpassung von Cisplatin stattfinden, siehe Empfehlung 9.18) •CTCAE Version 4, Grad 2 oder höherer Hörverlust in der Audiometrie •CTCAE Version 4, Grad 2 oder höher mit peripherer Neuropathie •NYHA Klasse III HerzinsuffizienzHintergrund zu 10.10
30-50 % der Urothelkarzinom-Patienten erfüllen nicht die Kriterien für den Erhalt von Cisplatin [1052]. Gründe sind typische Komorbiditäten in dieser Patientengruppe, bedingt durch Raucheranamnese, Alter und Probleme im Harntraktbereich.
In einem internationalen Konsensus von Experten wurden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Kriterien beschrieben, die Patienten mit UC als "nicht fit" für cisplatinhaltige Chemotherapie definieren [1050], [1051].
Tabelle 49: Konsensusdefinition: Kriterien für Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die "nicht fit" für cisplatinbasierte Chemotherapie sind
|
Vorliegen von zumindest einem Kriterium |
|
- WHO oder ECOG Performance Status (PS) von 2, oder Karnofsky PS ≤ 70 % |
|
- Kreatinin Clearance (gerechnet oder gemessen) ≤ 60 mL/min |
|
- CTCAE Version 4, Grad 2 oder höherer Hörverlust in der Audiometrie |
|
- CTCAE Version 4, Grad 2 oder höher mit peripherer Neuropathie |
|
- NYHA Klasse ≥ III Herzinsuffizienz |
|
Legende: WHO, World Health Organization; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events; NYHA, New York Heart Association |
10.2.2.2 Cisplatin-basierte Chemotherapie bei Patienten mit leichtgradig eingeschränkter Nierenfunktion
Ausgewählte Patienten mit gutem ECOG-Performance Status (0-1), mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 40-60 ml/min) und ohne weitere Komorbiditäten können mit Cisplatin in aufgeteilten Dosen behandelt werden.
Hintergrund zu 10.11
Einige kleinere Studien untersuchten alternative Cisplatin-Regime auch für Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≥ 40 mL/min). Insbesondere kamen aufgeteilte Dosen mit 20-35mg/m² in mehreren Teilgaben pro Zyklus zur Anwendung [1053], [1054], [1055], [1056]. Für die Anzahl der zu verabreichenden Zyklen liegen keine klaren Daten und Zahlen vor, sodass dazu auch keine eindeutige Antwort gegeben werden kann. Die Frage wurde nicht isoliert studiert. Als Anhaltspunkt können Studienprotokolle und die angestrebte Anzahl von Zyklen herangezogen werden sowie die tatsächlich in den Studien verabreichte Zyklusanzahl. In den meisten Studien wurden 6 Zyklen projektiert. Seltener war der Studienplan, bis zur Progression oder kompletten Remission plus 2 Konsolidierungszyklen zu behandeln. In 26 Studien (28 Therapiearmen) mit Kombinations- oder Monotherapien wurden zwischen 2 und 17 Zyklen verabreicht (mediane Zyklenzahl 5) (siehe folgende Tabelle).
Tabelle 50: Anzahl geplanter und tatsächlich verabreichter Zyklen in nicht cisplatinhaltigen Erstlinien-Therapien
| Autor/ Jahr | Regime | Anzahl der Zyklen | |
| Geplant (maximum) | Verabreicht (median) | ||
| Balar 2003 [1057] | Bevacizumab Carbo Gem | 6 + Erhaltung (18) | 6 + Erhaltung (5.5) |
| Culine 2011 [1058] |
Gem GEMOX |
6 | 3 |
|
Bamais 2005 [1059] |
Carbo Gem | - | 5 |
| Bamais 2006 [1060] | Carbo Gem | 6 | 6 |
| Bhattacharyya 2013 [1061] | MMC 5-FU Irinotecan | 4 | NR |
| Carles 2000 [1062] | Carbo Gem | 6 | 4 |
| Carles 2007 [1063] | EMOX | 6 | 5 |
| Castagnetto 2004 [1064] | Gem | 6 | 4.6 |
| De Santis 2012 [1013] |
Carbo Gem M-CAVI |
bis zur Progression bis zur Progression |
4 5 |
| Dreicer 2004 [1065] | Carbo Pac | 6 | 6 |
| Dreicer 2008 [1066] | Pemetrexed Gem | 6 | 4.5 |
| Galsky 2007 [1067] | DD Doxo Gem -> Pac Carbo | 5 -> 12 | 5 -> 12 |
| Hainsworth 2005 [1068] | 6 | 4 | |
| Hussain 2007 [1069] | Pac Carbo Gem | NR | 6 |
| Hussain 2001 [1070] | Pac Carbo Gem | NR | 6 |
| Lara 2004 [1071] | Gem Pac MTX | 6 | 6 |
| Li 2005 [1072] | Pac Gem | 6 | 5 |
| Lindarou 2004 [1073] | Carbo Gem | 6 | 6 |
| Neri 2007 [1074] | Gem Docetaxel | 6-8 | 5.4 |
| Dumez 2007 [1075] | Gem Docetaxel | 6 | 6 |
| Sridhar 2011 [1076] | Sorafenib | bis zur Progression | 2 |
| Theodore 2006 [1077] | GEMOX | - | 4 |
| Tsavaris 2005 [1078] | MTX Pac Epi Carbo | 6 bei kompletter Remission; alle anderen bis zur Progression | 5 |
| Tsuruta 2011 [1079] | Gem Carbo Docetaxel | NR | 2 |
| von der Maase 2006 [1080] | Pemetrexed Gem | 6 | 4 |
| Xu 2007 [1081] | Carbo Gem | 6 | 5 |
|
Carbo: Carboplatin; Gem: Gemcitabin; Gemox: Gemcitabin-Oxaliplatin; MTX Pac Epi Carbo: Methotrexat, Paclitaxel, Epirubicin, Carboplatin; Pac: Paclitaxel; Doc: Docetaxel; M-CAVI: Methotrexat, Carboplatin, Vinblastin; MMC-5FU: Mitomycin C, 5-Fluorouracil |
|||
10.2.2.3 Einsatz von Chemotherapien für nicht-Cisplatin geeignete Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase
Patienten, die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie geeignet sind und einen guten EGOC-Performance Status (0-1) haben, sollten mit Gemcitabin/Carboplatin behandelt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [1013] [1058] [1082]
Änderungshinweis
Patienten, die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie geeignet sind und einen guten EGOC-Performance Status (0-1) haben, sollten mit Gemcitabin/Carboplatin behandelt werden.Die vorliegende Evidenz lässt bezüglich der Frage nach der idealen oder nötigen Anzahl von Therapiezyklen bei Patienten, die für eine cisplatinhaltige Chemotherapie nicht geeignet sind, keine Empfehlung zu.
Hintergrund zu 10.12 – 10.13
Das Toxizitätsprofil von Cisplatin hat zur Untersuchung von besser verträglichen Carboplatin-Kombinationen geführt. Drei randomisierte Phase-II und eine unvollständig rekrutierte Phase-III-Studie (siehe folgende Tabelle) geben den Hinweis, dass Carboplatin-Kombinationen weniger wirksam sind. Deshalb sind für Patienten, die "fit" für Cisplatin sind, Carboplatin-Kombinationstherapien kontraindiziert [1084], [1086], [1087], [1088].
Tabelle 51: Cisplatin versus Carboplatin: Randomisierte Phase II/III Studien
| Autor/ Jahr | Phase | N | Regime | OR (%) | CR (%) | OS (Monate) |
| Petrioli 1996 [1088] | II | 57 | MVAC vs. MVECa |
71 41 |
25 11 |
13 9.5 |
| Bellmunt 1997 [1089] | II | 47 | MVAC vs. M-CAVI |
52 39 |
13 0 |
16 9 |
| Dogliotti 2007 [1086] | II | 110 |
Gem+Cis vs. Gem+Carbo |
49 40 |
14.5 1.8 |
12.8 9.8 |
| Dreicer 2004* [1065] | III | 85 | MVAC vs. Paclitaxel + Carbo |
36 28 |
12.8 2.6 |
15.4 13.8 |
|
*Rekrutierung abgebrochen; MVAC: Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin; M-CAVI: Methotrexat, Carboplatin, Vinvlastin; MVECA: Mehtotrexat, Vinblastin, Epirubicin, Carboplatin; Carbo: Carboplatin; Cis: Cisplatin; Gem: Gemcitabin; OR: Odds Ratio; CR: complete response; OS: overall survival; N = Anzahl |
||||||
Für Patienten, die "nicht fit" für Cisplatin sind, wurde bisher noch keine Standardtherapie definiert. Es liegen drei randomisierte Studien zur Behandlung dieser Patientengruppe vor [1013], [1058], [1082], [1090]. Die erste, größte (237 Patienten) und bislang einzige publizierte randomisierte Phase-II/III-Studie zur Chemotherapie (EORTC 30986) von "nicht fitten" Patienten mit fortgeschrittenem UC verglich Gemcitabin/Carboplatin (GCa) mit Methotrexat/Carboplatin/Vinblastin (M-CAVI). Die beiden Regime unterschieden sich nicht signifikant in ihrer Wirksamkeit (M-CAVI: medianes OS 8.1 Monate, 21 % ORR; GCa: medianes OS 9.3 Monate, 36.1 % ORR), jedoch war GCa weniger toxisch. "Nicht fit" wurde in dieser Studie wie folgt definiert: glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <60 ml/Min und/oder Performance-Status 2 [1013].
Patienten, die "nicht fit" für Cisplatin sind, scheinen nach den vorliegenden Daten keine einheitliche Gruppe zu sein. Jene Patienten in dieser EORTC-Studie 30986, die beide Definitionskriterien für "nicht fit" erfüllten (GFR < 60 mL/min und PS 2) oder die der Risikogruppe 2 nach Bajorin zuzuordnen waren, hatten ein medianes OS von nur 5.5 Monaten bei überdurchschnittlich hoher Toxizität [1013]. Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil ziehen demnach kaum Nutzen aus einer Carboplatin-Kombinationschemotherapie. Als Alternative kommt für diese Patienten eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren in Betracht [siehe Empfehlung 9.22.].
Die zweite kleine randomisierte Phase-II-Studie von Culine verglich Gemcitabin (Gem) Monotherapie mit Gem und Oxaliplatin (GemOx) [1058]. Die Studie konnte wegen mangelhafter Aktivität im Kombinationsarm keinen Therapiestandard gegenüber der. Monotherapie etablieren.
Die dritte randomisierte Phase-II-Studie von De Santis verglich die Kombination Vinflunin und Gemcitabin (Vin/Gem) mit Vinflunin und Carboplatin (Vin/Carbo) [1090]. Es wurden insgesamt 96 Patienten randomisiert (Vin/Gem 34 und Vin/Carbo 35 Patienten). Die hämatologischen Toxizitäten waren in der Vin/Carbo Gruppe höher im Vergleich zu der Vin/Gem Gruppe (Neutropenie G3/4: Vin/Carbo 68 % versus Vin/Gem 38 %; febrile Neutropenie: Vin/Carbo 14 % versus Vin/Gem 3 %). Die mediane progressionsfreie Zeit (Vin/Carbo 6.1 Monate versus Vin/Gem 5.9 Monate) und das mediane Gesamtüberleben (Vin/Carbo 12.8 Monate versus Vin/Gem 14.0 Monate) zeigten in den kleinen Patientengruppen keine signifikanten Unterschiede (siehe folgende Tabelle).
Tabelle 52: Randomisierte Phase II Studie zum Vergleich Vinflunin/Carboplatin versus Vinflunin/Gemcitabin Randomisierte Phase II Studie
|
Autor/ Jahr |
Phase |
Fallzahl |
Regime |
OR (%) |
PFS (Monate) |
OS (Monate) |
|
De Santis 2016 [1090] |
II |
96 |
Vin/Gem |
44.1 |
5.9 |
14.0 |
Insgesamt liegen mehrere kleine einarmige Phase-II-Studien für die sogenannte Cisplatin "nicht fitte" Patientengruppe vor mit sehr unterschiedlichen Einschlusskriterien. Dies macht auch den Vergleich zwischen den Studien schwierig. Insgesamt stehen eine eingeschränkte Nierenfunktion, Einzelniere und ein PS von > 1 als hauptsächliche Kriterien für die Auswahl einer nicht cisplatinhaltigen Chemotherapie im Vordergrund. Die wichtigsten Ergebnisse für Kombinations- und Monotherapien aus Phase-II-Studien für diese "nicht Cisplatin-fitten" Patienten sind in folgender Tabelle zusammengefasst.
Tabelle 53: Einarmige Phase II Studien, Erstlinientherapie bei Patienten, die "nicht fit" für Cisplatin sind
| Autor/Jahr | Phase | N |
ORR (%) (bestätigt) |
Med PFS (Monate) |
Med OS (Monate) |
| Kombinationstherapie bei Cisplatin- unfitten Patienten | |||||
| Gemcitabin-Carboplatin | |||||
| Carles 2000 [1062] | II | 17 | 56 | NR | 10 |
| Bellmunt 2001 [1087] | I | 16 | 44 | NR | NR |
| Linardou 2004 [1073] | II | 56 | 36 | 4.8 | 7.2 |
| Bamais 2007 [1091] | II | 34 | 24 | 4.4 | 9.8 |
| De Santis 2012 [1013] | II/III | 119 | 41.2 (36.1) | 5.8 | 9.3 |
| Paclitaxel-Carboplatin | |||||
| Vaughn 2002 [1092] | II | 37 | 24.3 | 3 | 7.1 |
| Paclitaxel-Gemcitabin | |||||
| Calabro 2009 [1093] | II | 54 | 36.9 | 5.8 | 13.2 |
| Gemcitabin-Epirubicin | |||||
| Ricci 2002 [1094] | II | 38 | 39.5 | 4.8 | 8 |
| Gemcitabin-Oxaliplatin | |||||
| Culine 2001 [1058] | II | 22 | (27) | 3.4 | 8.1 |
| Kombinationstherapien bei Cisplatin- unfitten Patienten (sequentiell) | |||||
| Doxorubicin-Gemcitabin -> Paclitaxel-Carboplatin | |||||
| Galsky 2007 [1067] | II | 25 | 56 | NR | 15 |
| Bevacizumab + Gemcitabin - Carboplatin -> Bevacizumab | |||||
| Balar 2013 [1057] | II | 47 | 49 | 6.47 | 13.9 |
| Monotherapien bei Cisplatin- unfitten Patienten | |||||
| Gemcitabin | |||||
| Culine 2001 [1058] | II | 21 | (43) | 3.8 | 5.4 |
| Sunitinib | |||||
| Bellmunt 2011 [924] | II | 38 | 8 | 4.8 | 8.1 |
|
ORR: overall response rate; Med PFS: median progression free survival; Med OS: median overall survival; N = Anzahl |
|||||
Widersprüchliche Ergebnisse zur Kombination von Gemcitabin und Oxaliplatin in kleinen einarmigen Phase-II-Studien lassen keine Empfehlung zu [1058], [1095].
Zur Frage der Bedeutung beziehungsweise der nötigen Anzahl von Chemotherapiezyklen wurde in einer retrospektiven Analyse aus der RISC-Datenbank die Frage gestellt, ob 6 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie wirklich erforderlich sind. Die Analyse aus der RISC-Datenbank erfolgte zwischen Januar 2006 und Januar 2011 aus verschiedenen medizinischen Zentren der USA, Europa, Israel und Kanada. In der Datenauswertung wurden Patienten ausgeschlossen, die als bestes Therapieansprechen eine Progression aufwiesen und jene Patienten, die weniger als 3 und mehr als 9 Chemotherapiezyklen erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten keinen Unterschied im Gesamtüberleben, wenn zwischen 4 und 6 Chemotherapiezyklen eingesetzt wurden. Dies wurde auch durch eine Multivariatanalyse untermauert [1096].
10.2.2.4 Einsatz von Immuntherapien für nicht-Cisplatin geeignete Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase
Patienten, die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie geeignet sind, können mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab behandelt werden, wenn sie einen positiven PD-L1 Status aufweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
Der CPS (combined positive score) im Tumormaterial ist die Anzahl PD-L1 positiver Tumor- und Immunzellen dividiert durch die Gesamtzahl aller vitalen Tumorzellen multipliziert mit 100.
Ein CPS von >= 10 ist ein PD-L1 positiver Status.
Bei einer geplanten Therapie mit Pembrolizumab ist ein CPS >= 10 notwendig.
Bei der IC (immune cells) Testung wird die PD-L1 Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen im Tumormaterial bestimmt.
Ein IC von >= 5% ist ein PD-L1 positiver Status.
Bei einer geplanten Therapie mit Atezolizumab ist ein IC >= 5% notwendig.
Patienten, die eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren erhalten, sollen vor Therapiebeginn eine ausführliche Aufklärung über mögliche immunvermittelte Nebenwirkungen erhalten. Insbesondere soll darauf hingewiesen werden, dass auch mehrere Monate nach Therapieende immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten können. Treten immunvermittelte Nebenwirkungen auf, sollen diese umgehend abgeklärt und wenn erforderlich therapiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Einleitung einer Systemtherapie (Immun-, Chemo- oder andere Systemtherapie) sollte, unabhängig von der Therapielinie, die erste Tumorkontrolle nach 6 bis 12 Wochen erfolgen. Unter einer laufenden Systemtherapie sollte eine Schnittbildgebung mindestens alle 8-16 Wochen durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu 10.14 und 10.15
Das Konzept des Immunoediting ist im Rahmen der Entstehung bösartiger Tumoren mittlerweile breit anerkannt [1098].
Nach dieser Vorstellung können maligne entartete Zellen vom Immunsystem erkannt und eliminiert werden. Nach einer Phase des steady-state zwischen Immunsystem und Tumorzellen (equilibrium) gelingt es im Laufe der Entstehung eines klinisch manifesten Tumors den Tumorzellen jedoch, das Immunsystem zu umgehen (Immune-Escape-Mechanismus). Hierbei spielen unterschiedlichste Vorgänge eine Rolle wie beispielsweise die Rekrutierung immunsuppressiv wirksamer regulatorischer T-Zellen [1099] oder die Expression von sogenannten immunologischen Checkpoint-Molekülen [1100]. Ein Beispiel für einen solchen immunologischen Checkpoint ist das Molekül PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) auf zytotoxischen T-Zellen. Binden daran die entsprechenden Liganden PD-L1 und PD-L2 (Programmed Cell Death-Ligand), die sowohl von regulären Immunzellen als auch von Tumorzellen gebildet werden können, kommt es zu einer Hemmung der T-Zelle [1100]. Ein ähnlicher Mechanismus liegt bei dem Oberflächenprotein CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) vor: eine Aktivierung durch die Liganden B7-1 und B7-2 führt zu einer Reduktion der T-Zell-Aktivität [1101]. Neben diesen exemplarisch dargestellten Rezeptoren und ihren Liganden existiert noch eine große Anzahl an weiteren immunmodulatorischen Molekülen, deren Zusammenspiel bisher nur teilweise geklärt ist. Während mit Ipilimumab der erste für die Therapie eines Malignoms zugelassene Checkpoint-Inhibitor gegen CTLA-4 gerichtet ist, liegen mittlerweile die meisten Studiendaten für Antikörper gegen die PD-1/PD-L1-Interaktion vor [1102]. Beim Urothelkarzinom werden die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab und die PD1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sowie die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab im Rahmen von klinischen Studien untersucht.
Aktuell liegen die Ergebnisse von zwei Phase-II-Studien vor, die Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms für Cisplatin-ungeeignete Patienten überprüft haben.
Auf der Basis dieser einarmigen Phase-II-Studien erfolgten die FDA- und EMA-Zulassung von Atezolizumab und Pembrolizumab für nicht-cisplatinfähige metastasierte Urothelkarzinom-Patienten (Details s.u.). Grundlage für die Zulassung durch die EMA ist dabei ein ausgewogenes Nutzen-Risikoverhältnis der Medikamente allein in der entsprechenden Indikation. Davon zu unterscheiden ist die Methodik im Verfahren der frühen Nutzenbewertung nach §35a SGB V durch den G-BA: In diesem Verfahren wird bewertet, ob ein Zusatznutzen gegenüber der bisher besten verfügbaren Therapie (=zweckmäßige Vergleichstherapie) besteht. Dabei werden nur Ergebnisse aus prospektiven randomisierten Studien als ausreichend valide angesehen; d.h. Daten aus einarmigen Phase-2-Studien (im Vergleich zu „historischen“ Daten für eine Vergleichstherapie) sind in diesem Verfahren ungeeignet, einen Zusatznutzen zu belegen [1103], [1104], https://www.g-ba.de/themen/arzneimittel/arzneimittel-richtlinie-anlagen/nutzenbewertung-35a/ ).
Atezolizumab
Bei der IMvigor210-Studie (NCT02108652) Kohorte 1 handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Phase-II-Studie. Es wurde bei 119 Patienten alle 3 Wochen eine Behandlung mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab 1200 mg i.v. durchgeführt. Der primäre Studienendpunkt war das objektive Therapieansprechen gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 sowohl für die Gesamtkohorte als auch für 3 Subgruppen, die nach der PD-L1-Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen stratifiziert wurden (PD-L1-Expression hoch (IC2/3) ≥5 %, niedrig (IC1) ≥1 % bis <5 % und keine Expression (IC0) <1 %). In der Studiengruppe zeigten 83 (70 %) Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion und 24 (20 %) Studienteilnehmer hatten einen ECOG Performance Score 2. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,2 Monaten lag die objektive Ansprechrate (ORR) für die Gesamtkohorte bei 23 % (95 %-KI 16 % bis 31 %). Bei 9 % der Patienten konnte eine Komplettremission erreicht werden. Der Grad der PD-L1-Expression zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtansprechrate (IC0 21 %, IC1 23 %, IC2/3 28 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Tumoransprechen betrug 2,1 Monate (range 1,8 bis 10,5), aber es wurde bei zwei Patienten auch ein spätes Therapieansprechen nach erst 6 Monaten beobachtet. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 2,7 Monate und das mediane Gesamtüberleben lag für die Gesamtkohorte bei 15,9 Monaten. Der Grad der PD-L1-Expression zeigte auch keinen signifikanten Einfluss auf das mediane Gesamtüberleben (IC0/1 19,1 Monate, IC2/3 12,3 Monate). Therapiebedingte Toxizitäten aller Grade mit über 10 % Häufigkeit waren Fatigue, Diarrhoe und Juckreiz. Die häufigsten Grad 3/4 Toxizitäten waren Fatigue (3 %), Erhöhung der Leberwertenzyme GOT bzw. GPT (jeweils 3 %), Diarrhoe (2 %), erhöhte Bilirubinwerte (2 %), Hypophosphatämie (2 %) und Niereninsuffizienz (2 %). Ein therapie-bedingter Todesfall mit Sepsis wurde in der Studiengruppe beobachtet. Aufgrund von therapiebedingten Toxizitäten mussten 9 (8 %) Patienten die Behandlung mit Atezolizumab vorzeitig abbrechen. Insgesamt konnten bei 14 (12 %) Studienpatienten immunvermittelte Toxizitäten aller Grade nachgewiesen werden [1037].
Mittlerweile deuten Zwischenauswertungen laufender Studien allerdings doch auf einen Einfluss des PD-L1-Status hin, was zur Einschränkung der im September 2017 erfolgten vorläufigen Zulassung auf Patienten mit einer erhöhten PD-L1-Expression geführt hat. Interime Datenanalysen durch unabhängige Daten-Monitoring Komitees (Data Monitoring Committees) von zwei laufenden Phase-III-Studien KEYNOTE-361 und IMVIGOR-130 ergaben, dass Urothelkarzinom-Patienten mit einem niedrigen PD-L1-Status eine kürzere Überlebenszeit unter der Monotherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab im Vergleich zu den klassischen platinhaltigen Kombinations-Chemotherapien aufweisen. Aufgrund der vorläufigen Datenanalyse wurde die Rekrutierung von Urothelkarzinom-Patienten mit einem niedrigen PD-L1-Status für die Monotherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab vorzeitig in den Studien gestoppt.
Ein öffentliches Informationsschreiben von der FDA im Mai 2018 warnt vor der Anwendung der Monotherapien mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab bei nicht-cisplatinfähigen Urothelkarzinom-Patienten und zugleich niedrigem PD-L1-Status in der Erstlinientherapie [1105] (Link: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm608075.htm). Die EMA hat im Juni 2018 die offizielle Empfehlung veröffentlicht, dass ausschließlich nicht-cisplatinfähige Urothelkarzinom-Patienten in der Erstlinie mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab behandelt werden dürfen, wenn zugleich ein positiver PD-L1-Status immunhistologisch vorliegt [1097]. Somit wurde erstmals bei der Immuntherapie von urogenitalen Tumoren eine Restriktion nach dem PD-L1-Status für nicht-cisplatinfähige, metastasierte Urothelkarzinom-Patienten in der Erstlinie ausgesprochen.
In der IMvigor210-Studie (NCT02108652) Kohorte 1 hatten 32 der 119 eingeschlossenen Patienten eine PD-L1 Expression von >5%. Für diese Subgruppe wurde ein medianes Überleben von 12,3 Monaten ermittelt. Wegen des fehlenden direkten Vergleichs sind zur Einschätzung des Vorteils der Immuntherapie gegenüber bisherigen Therapieansätzen bei diesen Patienten historische Vergleiche notwendig (siehe Tabelle Einarmige Phase II Studien).
Für Atezolizumab liegt für nicht-cisplatinfähige, metastasierte Urothelkarzinom-Patienten (unabhängig von PD-L1-Status, da vor der Zulassungsbeschränkung erfolgt) eine Frühe Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB vor. Im Rahmen der Bewertung wurde der Zusatznutzen gegenüber einer Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes als ‚nicht belegt‘ eingeschätzt. Maßgeblich für die Einschätzung war, dass aufgrund nur indirekter Vergleiche die Unterschiede bzgl. des Gesamtüberlebens (15,9 Monate medianes Gesamtüberleben vs. 7,2 bis 10 Monaten in historischen Kohorten – siehe Tabelle Einarmige Phase II Studien) nicht ausreichend groß waren um sicher auszuschließen, dass diese nicht allein auf systematischen Verzerrungen zurückzuführen sind. Andere Endpunkte (Morbidität, Lebensqualität, Nebenwirkungsprofile) konnten wegen fehlender Daten nicht verglichen werden.
Für die nun gültige Indikation: Nicht-cisplatinfähige, metastasierte Urothelkarzinom-Patienten mit PD-L1-Expression >5 % wurde im August 2018 eine erneute Nutzenbewertung beschlossen. Auch in diesem Verfahren wurde durch den G-BA festgestellt, dass ein Zusatznutzen gegenüber einer Chemotherapie nicht belegt ist, da keine Daten vorliegen, die eine Bewertung eines Zusatznutztens ermöglichen.
Pembrolizumab
Bei der KEYNOTE 052-Studie (NCT02335424) handelt es sich um eine einarmige, multizentrische Phase-II-Studie. Es wurden insgesamt 370 Cisplatin-ungeeignete Patienten mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab 200 mg i.v. im 3-Wochenintervall behandelt. Das mediane Alter der Patienten lag bei 74 Jahren, 42 % der Patienten hatten einen ECOG Performance Score von 2. Auch in dieser Studie wurde als primärer Studienendpunkt das objektive Therapieansprechen gewählt. Daneben sollte für das Urothelkarzinom ein am besten geeigneter Grenzwert der PD-L1-Expression ermittelt werden, um Responder in einer Subgruppe der Gesamtpopulation zu bestimmen. Dazu wurden – anders als bei der Studie IMvigor210 mit Atezolizumab – neben den Tumor-infiltrierenden immunologischen Zellen auch die Tumorzellen selbst in ihrem PD-L1-Status berücksichtigt und der „combined positivity score“ (CPS) ermittelt (PD-L1 positive Tumor- und Immunzellen/alle Tumor- und Immunzellen). Die objektive Ansprechrate (ORR) für die Gesamtkohorte lag bei 24 % (95 %-KI 20% bis 29 %). Eine Komplettremission konnte bei 5 % der Patienten erreicht werden. Bei 78 % der Patienten hielt die Response über sechs Monate an. Patienten mit einem CPS-Score von über 10 hatten eine Ansprechrate von 39 % (95 %-KI 28 bis 50 %) und bei einem CPS-Score zwischen 1 und 10 lag die Ansprechrate bei 20 % (95 %-KI 14 bis 28 %). Patienten mit einem CPS Score von weniger als 1 zeigten hingegen nur noch eine Gesamtansprechrate von 11 % (95 %-KI 4 bis 24 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Tumoransprechen betrug 2,0 Monate (95 % CI 2,0–2,1). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Monaten betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2 Monate (95 %-KI 2-3 Monate). Die 6-Monate Gesamtüberlebensrate lag bei 67 % (95 %-KI 62-73 %). Therapiebedingte Toxizitäten aller Grade mit über 10 % Häufigkeit waren Fatigue, Juckreiz und Rash. Insgesamt konnte bei 36 (10 %) Studienpatienten höherggradige therapiebedingte Toxizitäten nachgewiesen werden. Die häufigsten Grad 3/4 Toxizitäten waren Fatigue (2 %), Erhöhung der alkalischen Phosphatase (1 %), Kolitis (1 %) und Muskelschwäche (1 %). Ein therapie-bedingter Todesfall mit kombinierter Myositis, Thyreoiditis, Hepatitis und Pneumonie wurde beobachtet. Aufgrund von therapiebedingten Toxizitäten mussten 19 (5 %) Patienten die Behandlung mit Pembrolizumab vorzeitig abbrechen [1039].
Im September 2017 wurde Pembrolizumab vorläufig auf der Basis dieser Daten von der EMA (European Medicines Agency) für die Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms für Cisplatin-ungeeignete Patienten zugelassen. Im Juni 2018 wurde die Zulassung auf Patienten mit einem positiven PD-L1-Status (CPS > 10) eingeschränkt, nachdem Zwischenauswertungen der laufenden Phase-III-Studien eine geringere Wirksamkeit bei einer niedrigen PD-L1-Expression zeigten. Auf dem ASCO-Kongress 2018 wurden die aktualisierten Daten der KEYNOTE 052-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,5 Monaten (95 % CI 0,1 – 31.3) vorgestellt. Die Gesamtansprechrate lag bei 29 % inklusive einer Komplettremission von 8 %. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 11,5 Monate (95 % CI 10,0 – 13,3). Eine Stratifizierung nach dem PD-L1-Status ergab, dass Patienten mit einem CPS > 10 eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 18,5 Monaten (95 % CI 12,2 – NR) aufwiesen, hingegen hatten Patienten mit einem CPS < 10 nur eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 10 Monaten (95 % CI 7,8 – 11,6). Bislang liegt zu diesen Auswertungen keine Vollpublikation vor.
Für Pembolizumab liegt für nicht-cisplatinfähige, metastasierte Urothelkarzinom-Patienten (unabhängig von PD-L1-Status, da vor der Zulassungsbeschränkung erfolgt) eine Frühe Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB vor. Im Rahmen der Bewertung wurde der Zusatznutzen gegenüber einer Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes als ‚nicht belegt‘ eingeschätzt. Maßgeblich für die Einschätzung war, dass aufgrund nur indirekter Vergleiche die Effektgrößen bzgl. des Gesamtüberlebens (11,0 Monate medianes Gesamtüberleben, 95 %-Konfidenzintervall: [10,0; 13,6]) nicht ausreichend groß waren (verglichen mit historischen Kohortenstudien zu Carboplatin + Gemcitabin: 7,2 bis 10 Monate). Somit kann nicht sicher ausgeschlossen werden, dass diese nicht allein auf systematischen Verzerrungen zurückzuführen sind. Andere Endpunkte (Morbidität, Lebensqualität, Nebenwirkungsprofile) konnten wegen fehlender Daten nicht verglichen werden.
Für die nun gültige Indikation: Nicht-cisplatinfähige, metastasierte Urothelkarzinom-Patienten mit PD-L1-Expression > 5 % wurde im August 2018 eine erneute Nutzenbewertung beschlossen. Entsprechend zu dem Verfahren für Atezolizumab wurde durch den G-BA festgestellt, dass ein Zusatznutzen nicht belegt ist, da keine Daten vorliegen, die eine Bewertung eines Zusatznutzens ermöglichen.
Zusammenfassend haben die FDA und EMA die Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab und Pembrolizumab für die Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms für Cisplatin-ungeeignete Patienten vorläufig zugelassen. Die vorläufigen Zulassungen basieren letztlich auf die zuvor beschriebenen Phase-II-Daten der Studien IMvigor210 und KEYNOTE-052, allerdings mit der Auflage die Effektivität dieser Checkpoint-Inhibitoren in prospektiven Phase-III-Studien erneut zu überprüfen. Im Jahr 2016 wurden daher zwei neue multizentrische, randomisierte, dreiarmige PhaseIII-Studien MK-3475-361/KEYNOTE-361und IMvigor130 initiiert. Aufgrund von Zwischenergebnissen dieser Studien wurde im Juni 2018 die Zulassung auf Patienten mit einer erhöhten PD-L1-Expression eingeschränkt.
Im folgenden Abschnitt wurde der Studienaufbau der KEYNOTE-361 und IMVIGOR-130 ausführlich beschrieben:
In der multizentrischen, randomisierten dreiarmigen PhaseIII-Studie MK-3475-361/KEYNOTE-361 (NCT02853305) wurden insgesamt 990 Patienten mit einem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Urothelkarzinom in der Erstlinientherapie eingeschlossen. Es konnten sowohl cisplatin-geeignete als auch cisplatin-ungeeignete Patienten eingeschlossen werden. Als Statifizierungsfaktor wurde bei jedem Patienten der PD-L1-Status bestimmt. Wie bei der KEYNOTE052-Studie (NCT02335424) wurde der „combined positivity score“ (CPS) bestimmt, der sich aus dem Verhältnis von PD-L1 positiven Tumor- und Immunzellen zu der Gesamtzahl aller Tumor- und Immunzellen berechnet. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). In der dreiarmigen Studie wurden Urothelkarzinom-Patienten zu gleichen Anteilen randomisiert:
Arm A: Monotherapie mit Pembrolizumab 200 mg i.v. im 3 Wochenintervall
Arm B: Kombinationsarm aus platinhaltiger Chemotherapie und Pembrolizumab. In Abhängigkeit vom Patientenstatus konnte zwischen einer cisplatinhaltigen und carboplatinhaltigen Chemotherapie gewählt werden (Cisplatin 70 mg/m2 Tag 1 oder 2 und Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1 und 8 oder Carboplatin AUC 4.5 oder AUC5 Tag 1 oder 2 und Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1 und 8 plus Kombination mit Pembrolizumab 200 mg i.v. im 3 Wochenintervall)
Arm C: Standardarm mit alleiniger platinhaltiger Kombinations-Chemotherapie (Cisplatin 70 mg/m2 Tag 1 oder 2 und Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1 und 8 oder Carboplatin AUC 4.5 oder AUC5 Tag 1 oder 2 und Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1 und 8)
Die multizentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte, dreiarmige PhaseIII-Studie IMvigor130 (NCT02807636) mit insgesamt 1200 metastasierte bzw. lokal fortgeschrittene Urothelkarzinom-Patienten zeigt ein fast nahezu identisches Studiendesign wie die zuvor beschriebene MK-3475-361/KEYNOTE-361-Studie. Als PD-L1 Inhibitor wurde in dieser Studie Atezolizumab mit der Fixdosis 1200 mg i.v. im 3-Wochenintervall gewählt. Die Stratifizierung des PD-L1-Status erfolgt hier nicht nach dem „combined positivity score“, sondern die PD-L1-Expression wird ausschließlich auf tumorinfiltrierende Immunzellen analysiert. Primäre Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) sowie auch die Rate an Nebenwirkungen in den einzelnen Studienarmen.
Hintergrund zu 10.16
Es liegen keine prospektiven, randomisierten Studien vor, die das optimale Nebenwirkungsmanagment unter einer Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren untersucht haben. Eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren kann immunvermittelte Nebenwirkungen prinzipiell in allen Organsystemen auslösen. Bislang zeigten sich keine gravierenden Unterschiede im Nebenwirkungsprofil zwischen den verschiedenen PD-L1 und PD-1 Checkpoint-Inhibitoren. Vor Beginn einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren sollen anamnestisch akute Infektionen und allergische Reaktionen ausgeschlossen werden. Zur Sicherheit von Checkpoint-Inhibitoren bei bestehenden oder früheren Autoimmunerkrankungen gibt es nur begrenzte Daten, daher muss die Risiko-Nutzen-Relation individuell abgewogen werden. Zusätzlich soll dem Patienten ein Immuntherapiepass vor Beginn der Therapie ausgehändigt werden, der Angaben zur spezifischen Therapie und Kontaktdaten für den Notfall enthält. Eine umfassende Patientenaufklärung über Nebenwirkungen und deren Management ist Grundvoraussetzung vor Einleitung einer Immuntherapie. Insbesondere muss der Patient bereits auf leichtgradige Nebenwirkungen im Anfangsstadium sensibilisiert werden. Auch nach dauerhafter Beendigung von Checkpoint-Inhibitoren können noch nach einem längeren Zeitintervall von mehreren Monaten immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten [1106], [1107]. Bei allen Patienten sollte eine klinische Kontrolluntersuchung inkl. Laborwerte ca. 1-2 Wochen nach der Infusion mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor durchgeführt werden sowie jeweils vor dem nächsten Zyklus. Typische immunvermittelte Nebenwirkungen wie Durchfall, Hautreaktionen, Husten, Dyspnoe, Müdigkeit, Kopfschmerz etc. sollen aktiv abgefragt werden. Für das Nebenwirkungsmanagement empfiehlt es sich eine standardisierte Vorgehensweise nach den aktuellen Leitlinien [1108], [1109].
Hintergrund zu 10.17
Es liegen keine prospektiven, randomisierten Studien vor, die das optimale Therapiemonitoring inklusive Bildgebung unter einer Behandlung mit Immmuncheckpoint-Inhibitoren untersucht haben. Aus den beiden Phase-II-Studien IMvigor210 und KEYNOTE052 konnte gezeigt werden, dass die durchschnittliche mediane Zeit bis zum Tumoransprechen auf die Therapie für Atezolizumab und Pembrolizumab mit ca. 2 Monaten in einem ähnlichen Bereich lag. Bei der IMvigor210-Studie Kohorte 1 konnten in vereinzelten Fällen auch ein spätes Therapieansprechen nach erst 6 Monaten beobachtet werden [1037], [1039].
10.2.2.5 Präferenz für den Einsatz von nicht-cisplatinhaltigen Chemotherapien oder Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren
Eine Präferenz für Zytostatika oder Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit einem PD-L1 positiven Status, die nicht für cisplatinhaltige Kombinations-Chemotherapien in der Erstlinie geeignet sind, lässt sich aufgrund fehlender randomisierter Vergleichsstudien nicht ableiten.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund zu 10.18
Für Urothelkarzinom-Patienten, die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie in der Erstlinientherapie geeignet sind, liegen zwei multizentrische, einarmige Phase-II-Studien mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab vor [1037], [1039] (siehe Hintergrundtext 9.22. und 9.23.). Es sei darauf hingewiesen, dass die Ergebnisse vergleichender Studien zwischen der klassischen Mono- oder Kombinations-Chemotherapie und den Checkpoint-Inhibitoren noch nicht vorliegen. Einerseits zeigen Studien mit klassischen Kombinations-Chemotherapien hohe Gesamtansprechraten von über 35 %, andererseits induzieren Checkpoint-Inhibitoren teilsweise langanhaltende Remissionszeiten bei geringerer medianer Ansprechrate nach RECIST [1013], [1039]. Das immunvermittelte Toxizitätsprofil der Checkpoint-Inhibitoren unterscheided sich grundsätzlich von jenem der klassischen Zytostatika. Insbesondere Hämatotoxizität und Emetogenität sind unter Immuntherapie wesentlich geringer ausgeprägt. Demgegenüber können die eher seltenen, dafür aber auch höhergradig immunvermittelten Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Hepatitis, Hypophysitis und Myositis ein lebensbedrohliches Krankheitsbild hervorrufen [1110]. Die Entscheidung zwischen einer klassischen Chemotherapie oder einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren bei einem PD-L1 positiven Status ist multifaktoriell begründet und inkludiert den klinischen Zustand des Patienten, Anamnese bzgl. Kontraindikationen für eine Immuntherapie, Tumor-Remissionsdruck und die Präferenz der Patienten. Die Abbildung Schematische Darstellung für die Therapieentscheidung zeigt einen Therapiealgorithmus für Urothelkarzinompatienten, die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie in der Erstlinie geeignet sind.
Kommentar zur Bewertung von Studien in der S3 Leitlinie und dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA)
Die S3-Leitlinienarbeit bewertet klinische Studien mit neuen Substanzen nach dem System des Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) mit entsprechender Evidenzgraduierung. Für Urothelkarzinom-Patienten, die nicht für eine cisplatinbasierte Chemotherapie in der Erstlinientherapie geeignet sind, liegen zwei multizentrische, einarmige Phase-II-Studien mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab und dem PD-1Inhibitor Pembrolizumab vor [1037], [1039]. Ergebnisse vergleichender Studien zwischen der klasssichen Mono- oder Kombinations-Chemotherapie und den Checkpoint-Inhibitoren liegen nicht vor. Daher wurde der Evidenzgrad mit 0 bewertet. Die Entscheidung zwischen einer klassischen Chemotherapie oder einer Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren bei einem PD-L1 positiven Status ist multifaktoriell begründet. Zusammenfassend haben daher sowohl die klassische Chemotherapie auch die Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab und Pembrolizumab einen festen Stellenwert in der medizinischen Praxis. Die Entscheidung hängt vom klinischen Zustand des Patienten, Anamnese bzgl. Kontraindikationen für eine Immuntherapie, Tumor-Remissionsdruck und die Präferenz der Patienten ab.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 20. Juni 2019 beschlossen, dass für die Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab und Pembrolizumab kein Zusatznutzen für cisplatin-ungegeignete Urothelkarzinom-Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren in der Erstlinientherapie belegt ist. (https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3810/2019-06-20_AM-RL-XII_Atezolizumab_D-419_BAnz.pdf;
https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3811/2019-06-20_AM-RL-XII_Pembrolizumab_D-424.pdf .
Es sei darauf hingewiesen, dass die Verfahren, Beurteilungen sowie die Meßinstrumente zwischen dem G-BA und der S3-Leitliniengruppe letztlich nicht zu vergleichen sind. Aus Sicht der S3-Leitliniengruppe haben jedoch die Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab und Pembrolizumab einen festen Stellenwert in der klinischen Praxis, auch wenn der niedrigste Empfehlungsgrad (Option, „kann“) gewählt wurde.
10.3 Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Harnblasenkarzinom
Bei Progress nach primärer Chemotherapie oder perioperativer Chemotherapie bzw. Immuntherapie eines metastasierten Urothelzellkarzinoms soll jeder Patient auf die Fähigkeit zur Zweitlinienbehandlung überprüft werden. Insbesondere soll auf die Möglichkeit einer Studienteilnahme hingewiesen werden.
Zu den Entscheidungskriterien gehören:
- Vortherapie
- Kontraindikationen für Zytostatika- und/oder Immuntherapie
- Klinischer Patientenstatus
- Tumorstatus und
- Patientenpräferenz
- Konsens
- Starker Konsens
Änderungshinweis
Bei Progress nach primärer Chemotherapie oder perioperativer Chemotherapie eines metastasierten Urothelzellkarzinoms kann eine Zweitlinienchemotherapie angeboten werden.Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, die eine Progression unter bzw. nach einer platinhaltigen Therapie erfahren, sollen als Zweitlinie eine Behandlung mit dem Immuncheckpoint Inhibitor Pembrolizumab erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1++
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1040]
Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, die eine Progression unter bzw. nach einer platinhaltigen Therapie erfahren, können als Zweitlinie eine Behandlung mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Nivolumab erhalten.
Patienten, die eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren erhalten, sollen vor Therapiebeginn eine ausführliche Aufklärung über mögliche immunvermittelte Nebenwirkungen erhalten. Insbesondere soll darauf hingewiesen werden, dass auch mehrere Monate nach Therapieende immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten können. Treten immunvermittelte Nebenwirkungen auf, sollen diese umgehend abgeklärt und wenn erforderlich therapiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, die eine Progression unter bzw. nach einer platinhaltigen Therapie erfahren und eine Kontraindikation gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren haben, sollten als Zweitlinie eine Behandlung mit Vinflunin erhalten.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1++
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1018] [1019] [1038]
Änderungshinweis
Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, die eine Progression unter bzw. nach einer platinhaltigen Therapie erfahren, sollten als Zweitlinie eine Behandlung mit Vinflunin erhalten.Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, die eine Progression unter bzw. nach einer platinhaltigen Therapie erfahren und eine Kontraindikation gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren haben, können alternativ als Zweitlinie Taxane, ggf. in Kombination mit Gemcitabin erhalten, insbesondere wenn diese nicht in der Primärtherapie enthalten waren.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1111] [1112] [1113]
Änderungshinweis
Nach platinhaltiger Primärtherapie können Gemcitabin und/oder Paclitaxel ggf. auch in Kombinationen eingesetzt werden, insbesondere wenn diese nicht in der Primärtherapie enthalten waren.Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, die nach platinhaltiger Primärtherapie und guter Verträglichkeit ein therapiefreies Intervall von mindestens 6 Monaten zeigten, jedoch eine Kontraindikation gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren haben, können alternativ eine Wiederaufnahme einer platinhaltigen Kombinationstherapie erhalten.
Änderungshinweis
Eine Wiederaufnahme einer platinhaltigen Primärtherapie nach einem therapiefreien Intervall (mindestens > 6 Monate) und guter Vertäglichkeit kann durchgeführt werden.Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom, die eine Progression unter bzw. nach einer Therapie mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab oder Pembrolizumab in der Erstlinie erfahren, können eine Kombinations- oder Mono-Chemotherapie als Zweitlinie erhalten.
Hintergrund zu 10.19 – 10.21
In den beiden vergangenen Jahren wurden Daten zur Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms mit den PD-L1-Antikörpern Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab sowie den PD-1-Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab veröffentlicht. Alle Substanzen wurden in Phase-I/II-Studien untersucht [1114][1115][1116][1117][1118]
Inzwischen liegen reife Daten von Phase-II Studien [1035][1036] und insbesondere zwei Phase-III Studie vor [1038][1040].
Eine Auflistung über die wichtigsten Studienergebnisse von Phase-I/II Studien bzw. Phase-III Studien findet sich in der folgenden Tabelle bzw. ein Therapiealgorithmus zur Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms in Abbildung Schematische Darstellung für die Therapieentscheidung.
Zwar konnte in der randomisierten PhaseIII Studie KEYNOTE-045 ein signifikanter Unterschied des medianen Gesamtüberlebens zu Gunsten einer Pembrolizumab-Therapie mit 10,3 Monaten im Vergleich zu der Chemotherapie-Kohorte mit 7,4 Monaten gezeigt werden, dennoch muss bei jedem Patienten zuvor die Fähigkeit und Sinnhaftigkeit einer Zweitlinientherapie überprüft werden [1040]. Zusätzlich soll der Patient über neue klinische Studien informiert werden. Folgende Kriterien sollten bei jedem Patienten individuell berücksichtigt werden:
- Vortherapie (bereits durchgeführte Chemo-oder Immuntherapien inkl. Dosisintensität)
- Kontraindikationen für Zytostatika- und/oder Immuntherapie
- Klinischer Patientenstatus (ECOG PS, Schmerzstatus, tumorbedingte Komplikationen)
- Tumorstatus (Tumorlast, Metastasierungsmuster)
- Patientenpräferenz
Nivolumab
In der CheckMate-275 einarmigen Phase-II Studie (NCT02387996) wurden 270 Patienten nach platinhaltiger Vortherapie mit dem PD-1-Antikörper Nivolumab 3 mg/kg i.v. im 2-Wochenintervall behandelt. Als primärer Studienendpunkt wurde das objektive Therapieansprechen gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 der Gesamtkohorte gewählt und PD-L1-Subgruppen nach ihrer Expression von Tumorzellen ≥1% und ≥5% stratifiziert. Die objektive Ansprechrate lag für die gesamte Gruppe bei 19,6 % (CI 95% 15,0-24,9) und für Patienten mit einer PD-L1-Expression von >5% bei 28,4% (CI 95% 18,9-39,5). Das Gesamtüberleben betrug für die Gesamtkohorte 8,7 Monate (CI 95% 6,05-nicht erreicht), für die PD-L1-Subgruppe ≥1% Expression 11,3 Monate (CI 95% 8,74-nicht erreicht) und für die PD-L1-Subgruppe < 1% Expression 5,95 Monate (CI 95% 4,30-8.08). Therapie-bedingte Toxizitäten aller Grade mit über 10% Häufigkeit waren Fatigue, Juckreiz und Diarrhoe. Die Rate an Therapie-assoziierten Grad 3-4 Nebenwirkungen lag ähnlich wie bei anderen Immuncheckpoint-Inhibitor Studien bei 18%, wobei Fatigue und Diarrhoe mit jeweils 2% die höchte Rate an Grad 3 aufwiesen. Aufgrund von therapie-bedingten Toxizitäten mussten 13 (5%) Patienten die Behandlung mit Nivolumab vorzeitig abbrechen [1035]. Unter Berücksichtigung der Studiendaten wurde Nivolumab im Februar 2017 zur Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms nach Progress unter platinhaltiger Therapie von der FDA zugelassen. Im Juni 2017 wurde Nivolumab auch von der EMA für die Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen.
In der CheckMate-032 Phase-I/II Studie (NCT01928394) wurden Patienten nach platinhaltiger Vortherapie in drei verschiedenden Behandlungsgruppen überpüft: 78 Patienten wurden mit dem PD-1-Antikörper Mono Nivolumab 3 mg/kg i.v. im 2-Wochenintervall behandelt. Die zweite Gruppe mit 104 Patienten erhielten zunächst 4 Gaben der Kombination Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg i.v. im 3-Wochenintervall, gefolgt von der Monotherapie mit Nivolumab 3 mg/kg i.v. im 2-Wochenintervall. Die dritte Gruppe mit 92 Patienten erhielten das gleiche Behandlungsschema wie die Gruppe 2, allerdings waren die Dosierungen für die ersten 4 Gaben modifiziert mit Nivolumab 1 mg/kg plus Ipilimumab 3 mg/kg i.v. im 3-Wochenintervall. Als primärer Studienendpunkt wurde das objektive Therapieansprechen gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 der Gesamtkohorte gewählt und PD-L1-Subgruppen nach ihrer Expression von Tumorzellen ≥1% stratifiziert. Die objektive Ansprechrate lag für die erste Gruppe mit Mono Nivolumab bei 25.6 % (CI 95% 16,4-36,8) und für Patienten mit einer PD-L1-Expression von >1% bei 26,9 % (CI 95% 11,6-47,8). Die Gruppe 2 mit Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg zeigte ähnliche Ansprechraten: Gesamtgruppe 26,9 % (CI 95% 18,7-36,5) und für Patienten mit einer PD-L1-Expression von >1% bei 35,5 % (CI 95% 19,2-54,6). Die höchsten Ansprechraten zeigten sich aber in der dritten Gruppe mit Nivolumab 1 mg/kg plus Ipilimumab 3 mg/kg: Gesamtgruppe 38,0 % (CI 95% 28,1-48,8) und für Patienten mit einer PD-L1-Expression von >1% bei 58,1 % (CI 95% 39,1-75,5). Das Gesamtüberleben betrug für die Gesamtkohorte mit Mono Nivolumab 9,9 Monate (CI 95% 7,3-21.1), für die Gruppe 2 mit Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg 7,4 Monate (CI 95% 5,6-11,0) für die Gruppe 3 mit Nivolumab 1 mg/kg plus Ipilimumab 3 mg/kg 15,3 Monate (CI 95% 10,1-27,6). (Rosenberg JE et al., ESMO 2018, abstract LBA32). In der CheckMate-032 und CheckMate-275 waren die objektiven Ansprechraten und das Gesamtüberleben von Mono Nivolumab im ähnlichen Range (Anpsrechraten 19,6 vs 25,6 %; Gesamtüberleben 8,7 vs 9,9 Monate). Die Kombination mit Nivolumab und Ipilimumab ist bisher nicht von der EMA zugelassen.
Für Nivolumab liegt in dieser Indikation eine Frühe Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB vor. Im Rahmen der Bewertung wurde der Zusatznutzen gegenüber den Vergleichstherapien mit Vinflunin¹ als „nicht belegt“ eingeschätzt. Maßgeblich für die Einschätzung war, dass aufgrund nur indirekter Vergleiche die Effektgrößen bzgl. des Gesamtüberlebens (CheckMate 032:10,18 Monate (95 % KI 7,26 - 26,71), CheckMate 275: 8,57 Monate (95 % KI 6,05-11,27] keine klare Überlegenheit zu bisherigen Kohorten mit Vinflunin² zeigten. Andere Endpunkte (Morbidität, Lebensqualität, Nebenwirkungsprofile) konnten wegen weitgehend³ fehlender Daten nicht verglichen werden, lediglich die Gesamtrate der unerwünschten Nebenwirkungen.
Atezolizumab
In der IMvigor210 einarmigen Phase-II Studie (NCT02108652) wurde bei 310 Patienten nach platinhaltiger Vortherapie alle 3 Wochen eine Behandlung mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab 1200 mg i.v. durchgeführt. Der primäre Studienendpunkt war das objektive Therapieansprechen gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 sowohl für die Gesamtkohorte als auch für drei Subgruppen, die nach der PD-L1-Expression auf Tumor-infiltrierenden Immunzellen stratifiziert wurden (PD-L1-Expression hoch (IC2/3) ≥5%, niedrig (IC1) ≥1% bis <5% und keine Expression (IC0) <1%). Es zeigte sich für die gesamte Studienkohorte eine objektive Ansprechrate von 15% (CI 95% 11-19). Für die PD-L1 Subgruppen fand sich ein objektives Therapieansprechen für IC2/3 von 26% (CI 95% 18-36) und für IC1/2/3 von 18% (CI 95% 13-24). Das Gesamtüberleben lag für die gesamte Kohorte bei 7,9 Monaten (CI 95% 6,6-9,3) und für Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression (IC2/3) bei 11,4 Monaten (CI 95% 9,0-noch nicht erreicht). Therapie-bedingte Toxizitäten aller Grade mit über 10% Häufigkeit waren Fatigue, Übelkeit, verminderter Appetit und Juckreiz. Bei 16% der Patienten traten Grad 3-4 therapiebedingte Nebenwirkungen auf. Insgesamt zeigten sich bei 5% der Patienten Grad 3-4 immunbedingte Nebenwirkungen, dazu gehörten Pneumonitis, Anstieg der Transaminasen, Hautausschlag und Dyspnoe. Aufgrund von therapie-bedingten Toxizitäten mussten 5% der Patienten die Behandlung mit Atezolizumab vorzeitig abbrechen [1036]. Auf der Grundlage der Phase-II Daten wurde Atezolizumab im Mai 2016 von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA und im September 2017 von der EMA zur Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms in den USA zugelassen.
Auf Basis dieser Daten wurde die multizentrische, randomisierte PhaseIII Studie IMvigor 211 (NCT02302807) mit insgesamt 931 Platinvorbehandelten Patienten initiiert, die eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Atezolizumab gegenüber einer Chemotherapie (nach Wahl des behandelnden Arztes Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel) zeigen sollte. Es wurden 931 Patienten in 198 Zentren randomisiert, 467 in den Arm mit Atezolizumab und 464 in den Arm mit Chemotherapie. In der Gruppe der Chemotherapie wurden 242 Patienten mit Vinflunin behandelt, 148 mit Paclitaxel und 53 mit Docetaxel. Entsprechend dem statisitschen Plan wurde in einer hirarchischen Anordung der Endpunkte das Gesamtüberleben ausschließlich für die PD-L1 positive Subgruppe (IC2/3) als primärer Endpunkt definiert. Eine signifikante Überlebensverlängerung in der IC2/3Population wurde jedoch nicht erreicht. Das mediane Gesamtüberleben für die IC2/3 Population mit Atezolizumab betrug 11,1 Monate (CI 95% 8,6-15,5) und für die IC2/3 Population mit Standardchemotherapie 10,6 Monate (CI 95% 8,4-12,2); HR 0,87, 95 %CI 0,63–1,21, p=0,41. Dagegen zeigte sich in der gesamten Studienkohorte ein kleiner, jedoch statistisch signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der Atezolizumab Gruppe mit einem medianen Gesamtüberleben von 8,6 Monaten (CI 95% 7,8-9,6) im Vergleich der Chemotherapie Gruppe mit 8,0 Monate (CI 95% 7,2-8,6); HR 0,85; 95 %KI 073–0,95; p=0,038). Eine PosthocAnalyse zeigte eine HR von 0,73 (95%KI 0,58–0,92) für die Immuntherapie im Vergleich zu einer Taxanbasierten Chemotherapie, wohingegen im Vergleich zu Vinflunin kein Vorteil für die Immuntherapie bestand. Weiterhin fiel auf, dass Patienten mit hoher PDL1Expression unabhängig von der zugewiesenen Therapie eine höhere Ansprechrate und ein längeres Überleben aufwiesen. Die PDL1Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen scheint zumindest in dieser Studie kein prädiktiver Marker für den Erfolg einer Immuntherapie zu sein, sondern eher ein günstiger prognostischer Marker. Im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie waren die Nebenwirkungen mit Atezolizumab gering. Schwerwiegende therapieassoziierte Nebenwirkungen (Grad 3-4) in der gesamten Studienkohorte fanden sich bei unter 7% der Atezolizumab-Patienten gegenüber 47% der Chemotherapiegruppe. Therapiebedingte Toxizitäten aller Grade in der Atezolizumab Kohorte mit über 10% Häufigkeit waren Fatigue, Juckreiz, Asthenie, verminderter Appetit, Diarrhoe und Übelkeit. Aufgrund von therapiebedingten Toxizitäten mussten 16 (3%) Patienten im Atezolizumab-Arm und 63 (14%) Patienten im Chemotherapie-Arm die Behandlung vorzeitig abbrechen [1038].
Für Atezolizumab liegt in dieser Indikation eine Frühe Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB vor. Im Rahmen der Bewertung wurde gegenüber der Vergleichstherapie⁴ ein „Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen“ festgestellt. Maßgeblich für die Einschätzung war, dass in der Gesamtschau weniger Nebenwirkungen unter Atezolizumab auftraten.
Pembrolizumab
In der multizentrischen, randomisierten PhaseIII Studie KEYNOTE-045 (NCT02256436) mit insgesamt 542 Platinvorbehandelten Patienten wurde der PD-1 Inhibitor Pembrolizumab gegenüber einer Chemotherapie (nach Wahl des behandelnden Arztes Vinflunin, Paclitaxel oder Docetaxel) überprüft. Insgesamt wurden 270 Urothelkarzinom-Patienten nach platinhaltiger Vortherapie im Prüfarm mit Pembrolizumab 200 mg i.v. im 3-Wochenintervall und im Kontrollarm 272 Patienten mit einer Monochemotherapie behandelt. Als Standard-Chemotherapie konnte zwischen Vinflunin 320 mg/m², Paclitaxel 175 mg/m² oder Docetaxel 75 mg/m² gewählt werden. In der Keynote045-Studie war die Verteilung in der Chemotherapiegruppe im Gegensatz zur IMvigor211-Studie relativ ausgewogen. So erhielten jeweils 84 Patienten Docetaxel und Paclitaxel und 87 Patienten Vinflunin. Die primären Studienendpunkte waren das Gesamt- und das progressionsfreie Überleben. Hervorzuheben sind die Patienten-Charakteristika mit über 88% viszeraler Metastasierung und über 33% Lebermetastasierung. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied des medianen Gesamtüberlebens zu Gunsten einer Pembrolizumab-Therapie mit 10,3 Monaten (CI 95% 8,0-11,8) im Vergleich zu der Chemotherapie-Kohorte mit 7,4 Monaten (CI 95% 6,1-8,3); p=0,002, HR 0,73 (95% CI 0,59-0,91). Wie zuvor beschrieben, war für Pembrolizumab in der KEYNOTE 052-Studie zuvor ein Cutoff von 10% hinsichtlich der PD-L1-Expression (CPS >10%) bestimmt worden. Betrachtet man nun in der KEYNOTE-045 Studie nur diese Patienten mit einer Expression >10%, so bleibt der signifikante Vorteil im medianen Gesamtüberleben für Pembrolizumab erhalten, jedoch sind in beiden Gruppen die Überlebenszeiten kürzer. Für die PD-L1-positve Gruppe mit einem CPS > 10% zeigte sich ein signifikanter Unterschied des medianen Gesamtüberlebens zu Gunsten einer Pembrolizumab-Therapie mit 8,0 Monaten (CI 95% 5,0-12,3) im Vergleich zu der Chemotherapie-Kohorte mit 5,2 Monaten (CI 95% 4,0-7,4); p=0,0005, HR 0,57 (95% CI 0,37-0,88). Dies deutet auf eine prognostisch negative Auswirkung einer hohen PD-L1-Expression hin. Das progressionsfreie Überleben wies dagegen keinen signifikanten Unterschied auf. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 2.1 Monaten (CI 95% 2,0-2,2) für die Pembrolizumab Gruppe und bei 3.3 Monaten (CI 95% 2,3-3,5) für die Chemotherapie Gruppe. Die objektive Ansprechrate der Pembrolizumab-Therapie betrug 21,1% versus 11,4% im Chemotherapie-Arm (p=0,001). Im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie waren die Nebenwirkungen mit Pembrolizumab gering. Schwerwiegende therapieassoziierte Nebenwirkungen (Grad 3-5) in der gesamten Studienkohorte fanden sich bei 15% der Pembrolizumab-Patienten gegenüber 49,4% der Chemotherapiegruppe. Therapiebedingte Toxizitäten aller Grade in der Pembrolizumab Kohorte mit über 10% Häufigkeit waren Juckreiz, Fatigue und Übelkeit. Aufgrund von therapiebedingten Toxizitäten mussten 15 (5,6%) Patienten im Pembrolizumab-Arm und 28 (11%) Patienten im Chemotherapie-Arm die Behandlung vorzeitig abbrechen. Zusammenfassend konnte mit der Phase-III KEYNOTE-045 Studie erstmals eine Überlegenheit einer Immuntherapie in diesem Fall mit Pembrolizumab, im Vergleich zur Standardchemotherapie in der Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms in Bezug auf das Gesamtüberleben gezeigt werden. Ergänzend wurde auf dem ASCO-Kongress 2017 eine prospektive Auswertung der Lebensqualität, ermittelt mit dem Fragebogen QLQ-C30, während der Teilnahme an der KEYNOTE-045 Studie vorgestellt. Es zeigte sich eine substantiell bessere Lebensqualität für Patienten unter einer Therapie mit Pembrolizumab im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie. Dies galt sowohl für Patienten mit einem Ansprechen als auch einem Progress. Die Zeit bis zu einer Verschlechterung der Lebensqualität wurde signifikant verlängert. Im September 2017 wurde Pembrolizumab auf der Basis dieser Daten von der EMA (European Medicines Agency) für die Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen [1040]. Die durchschnittliche Zeit bis zum Ansprechen auf die Therapie lag für Atezolizumab, Pembrolizumab und Nivolumab mit ca. 2 Monaten in einem ähnlichen Bereich und war der der Chemotherapie mit Vinflunin, Docetaxel und Paclitaxel vergleichbar.
Für Pembolizumab liegt in dieser Indikation eine Frühe Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB vor. Im Rahmen der Bewertung wurde gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie⁵ ein „Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen“ festgestellt. Maßgeblich für die Einschätzung waren die gezeigten Vorteile bzgl. des Gesamtüberlebens und der Morbidität (weniger Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Appetitlosigkeit, Verstopfung, ingesamt weniger schwere unerwünschte Ereignisse).
Avelumab
In der einarmigen JAVELIN Solid Tumor Phase-I Studie (NCT01772004) handelt es sich um eine gepoolte Auswertung von insgesamt 249 Urothelkarzinom-Patienten nach platinhaltiger Vortherapie bzw. Patienten, die nicht für eine platinhaltige Chemotherapie in der Erstlinie geeignet waren. Es erfolgte eine Behandlung mit dem PD-L1 Inhibitor Avelumab mit 10 mg/kg i.v. im 2-Wochenintervall. Der primäre Studienendpunkt war das objektive Therapieansprechen gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1.). Die objektive Ansprechrate lag bei 161 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von über 6 Monaten bei 17,0 % (CI 95% 11,0-24,0) inklusive 9 (6%) Patienten mit einer Komplettremission. Patienten mit einem PD-L1 positiven Expressionsstatus von über 5% zeigten eine höhere Gesamtansprechrate von 25,4% im Vergleich zu der Gruppe unter 5% mit einer Ansprechrate von 13,2%. Therapie-bedingte Toxizitäten aller Grade mit über 10% Häufigkeit waren Infusionsreaktionen und Fatigue. Die Rate an Therapie-assoziierten Grad 3-4 Nebenwirkungen lag bei 8%, wobei Fatigue mit 2% sowie Asthenie, erhöhte Lipasewerte, Hypophosphatämie und Pneumonitis mit jeweils 1% die höchte Rate an Grad 3/4 aufwiesen. Ein therapie-bedingter Todesfall mit Pneumonitis wurde beobachtet. Unter Berücksichtigung der Studiendaten wurde Avelumab im Mai 2017 zur Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms nach Progress unter platinhaltiger Therapie von der FDA zugelassen. Eine Zulassung von der EMA für die Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms wird erwartet. Da Avelumab aktuell nicht für das Urothelkarzinom in Deutschland zugelassen ist, kann daher gemäß den S3 Leitlinien-Kriterein auch keine Empfehlung ausgesprochen werden [1118].
Durvalumab
In einer einarmigen Phase-I/II Studie (NCT1693562) wurden insgesamt 191 Patienten nach platinhaltiger Vortherapie bzw. Patienten, die nicht für eine platinhaltige Chemotherapie in der Erstlinie geeignet waren, mit dem PD-L1-Antikörper Durvalumab 10 mg/kg i.v. im 2-Wochenintervall behandelt. Als primärer Studienendpunkt wurde das objektive Therapieansprechen gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 der Gesamtkohorte gewählt. Die objektive Ansprechrate lag für die gesamte Gruppe bei 17,8 % (CI 95% 12,7-24,0) inklusive 7 Patienten mit einer Komplettremission. Die Häufigkeit eines Ansprechens war in dieser Studie deutlich von der Expression von PD-L1 (Tumorzellen oder infiltrierenden Immunzellen) abhängig. Bei vorhandener PD-L1 Expression lag die Ansprechrate bei 27,6% (CI 95% 19-37,5) und bei negativer Expression bei 5,1% (CI 95% 1.4-12,5). Daher ist die Zulassung der FDA für Durvalumab gemeinsam mit der Komplementärdiagnostik für die PD-L1-Expression mit dem Antikörper SP263 (Ventana) erteilt worden. Bemerkenswert sind bei der Therapie mit Durvalumab die präliminären Daten hinsichtlich eines medianen Gesamtüberlebens von 18,2 Monaten (CI 95% 8,1-nicht erreicht). Therapie-bedingte Toxizitäten aller Grade mit über 10% Häufigkeit waren nur das Fatigue-Syndrom. Die Rate an Therapie-assoziierten Grad 3-4 Nebenwirkungen lag bei 6,8%, wobei eine Erhöhung der Transaminasen mit 1.6% die höchste Rate Grad 3/4 Toxizitäten ausmachte. Aufgrund von therapie-bedingten Toxizitäten mussten 3 (1.6%) Patienten die Behandlung mit Durvalumab vorzeitig abbrechen. Unter Berücksichtigung der Studiendaten wurde Durvalumab im Mai 2017 zur Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms nach Progress unter platinhaltiger Therapie von der FDA zugelassen. Eine Zulassung von der EMA für die Zweitlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms wird erwartet. Da Durvalumab aktuell nicht in Deutschland zugelassen ist, kann daher gemäß den S3 Leitlinien-Kriterein auch keine Empfehlung ausgesprochen werden [1119].
Insgesamt sind also 5 PD-1 Immuncheckpoint-Inhibitoren in der Indikation metastasiertes Urothelkarzinom untersucht und in den USA zugelassen: Die PD-L1 Antikörper Atezolizumab, Avelumab und Durvalumab sowie die PD-1 Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab. Insgesamt ist davon auszugehen, dass es sich bei Wirkung und Nebenwirkungsspektrum der PD-1 Immuncheckpoint-Inhibitoren um einen „Klasseneffekt“ mit nur geringen Unterschieden zwischen den einzelnen Substanzen handelt.
Für die 3 in Europa zugelassenen Antikörper spricht die S3-Leitliniengruppe für Pembrolizumab aufgrund des in der randomisierten Studie KEYNOTE-045 nachgewiesenen Überlebensvorteils sowie der Lebensqualitätsdaten im Vergleich zur Chemotherapie eine starke Empfehlung aus (Empfehlungsgrad A, 9.30). Dem entsprechend hat auch das Nutzenbewertungsverfahren für Pembrozumab in dieser Indikation im Vergleich zur Chemotherapie (Vinflunin) einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen ergeben.
Alternativ können die ebenfalls EMA zugelassenen Antikörper Atezolizumab und Nivolumab nach platinbasierter Chemotherapie eingesetzt werden (Empfehlungsgrad 0, 9.29.). Diese Empfehlung als Therapiealternative beruht auf der Nutzen-/Risikobewertung dieser Medikamente und der Annahme eines „Klasseneffektes“. Im Nutzenbewertungsverfahren nach §35a SGB V kommt der G-BA dagegen zu einer abgestuften Empfehlung im Vergleich zur Chemotherapie. Für Atezolizumab wurde auf der Basis der randomisierten Studie IMvigor211 ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen aufgrund geringerer Nebenwirkungen gegenüber einer Chemotherapie zuerkannt; ein Überlebensvorteil wurde in dieser Studie nicht nachgewiesen. Für Nivolumab liegen als Gundlage für die EMA-Zulassung nur einarmige Phase 2 Studien vor. Der Systematik des Nutzenbewertungsverfahrens folgend liegen daher keine Daten vor, die eine Bewertung des Zusatznutzens ermöglichen (Vgl. Hintergrund zu 10.14 und 10.15).
Tabelle 54: Übersicht über die klinischen Studien zum Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren in der Zweitlinientherapie des lokal fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms.
|
Phase |
n |
Dosierung |
ORR |
mOS |
|
|
Atezolizumab |
II |
310 |
1200mg |
Gesamt: 16 |
7,9 |
|
Atezolizumab |
III |
931 |
1200mg |
IC1/2/3: 14 |
IC1/2/3: 8,9 |
|
Avelumab |
Ib |
242 |
10mg/kg |
Gesamt: 16,1 |
Gesamt: 7,7 |
|
Durvalumab |
I/II |
191 |
10mg/kg |
Gesamt: 17,6 |
Gesamt: 18,2* *Erst-und Zweitlinie |
|
Nivolumab |
II |
270 |
3mg/kg |
Gesamt: 19,6 |
Gesamt: 8,74 |
|
Nivolumab |
II |
78 (Gruppe 1) |
3mg/kg |
Gesamt: 25,6 |
Gesamt: 9,9 |
|
Pembrolizumab |
III |
P 270 |
200mg |
Gesamt: 21,1 |
Gesamt: 10,3 |
|
ORR = overall response rate, mOS = median overall survival, n= Fallzahl, CPS= combined positivity score |
|||||
Hintergrund zu 10.22
Siehe Hintergrundtext 9.25
Hintergrund zu 10.23 bis 10.24
Der Einsatz einer Chemotherapie in der Zweitlinienbehandlung sollte sich aufgrund der Überlebens- und Lebensqualitätdaten der KEYNOTE-045- Studie für Pembrolizumab auf Patienten beschränken, die keine Kontraindikation für eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren aufweisen.
Vinflunin zeigte als bislang einzige Chemotherapie in einer Phase III-Studie zur Zweitlininentherapie nach platinhaltiger Erstlinientherapie einen signifikanten Überlebensvorteil verglichen mit „best supportive care“ (BSC). In der Studie wurden insgesamt 370 Patienten behandelt. Davon erhielten 253 Patienten Vinflunin in Kombination mit BSC, 117 Patienten wurden einer alleinigen BSC zugeführt. Insgesamt waren die beiden Behandlungsarme ausgeglichen. Allerdings befanden sich in der Vinflunin-Gruppe 10% mehr Patienten mit einem Performance Status (PS) =1. Obwohl die Differenz zwischen den erzielten Gesamtüberleben der beiden Behandlungsgruppen in der zu behandelnden Patientenpopulation (Intention to treat population; ITT) mehr als zwei Monate betrug, war dies nicht statistisch signifikant. In der auswertbaren Patientenpopulation (n=357) dagegen wiesen Patienten, die Vinflunin/BSC erhielten, ein signifikant längeres Gesamtüberleben von 6,9 Monaten im Vergleich zu 4,3 Monaten im Kontrollarm auf (p= 0,04). Das Risiko zu versterben konnte in dieser Patientenpopulation mit Vinflunin um 22% gesenkt werden (HR 0,77; 95% KI 0,61- 0,99). Zudem war die zusätzliche Behandlung mit Vinflunin in allen sekundären Endpunkten einer alleinigen BSC überlegen: So betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 8,6% vs. 0% (p=0,006), der Anteil der Krankheitskontrolle (disease control rate) 41,8% vs. 24,8% (p=0,002) und das progressionsfreie Überleben (PFS) 3,0 vs. 1,5 Monate (p=0,001). Die häufigsten Grad 3/4 Nebenwirkungen der Vinflunin-Therapie umfassten Neutropenien (50%), febrile Neutropenien (6%), Anämie (19%), Fatigue (19%) und Obstipation (16%). Ein Rückgang der Lebensqualität war unter Vinflunin nicht zu verzeichnen (p=0,66). Im Gegenteil, in Woche 18 zeigte sich eine positive Entwicklung der Punktzahl für globalen Gesundheitsstatus, wohingegen in der BSC-Gruppe ein kontinuierlicher Rückgang zu verzeichnen war [1018], [1019]. Vinflunin wurde von der EMA im September 2009 für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach platinhaltiger Vorbehandlung zugelassen, eine Zulassung durch die FDA erfolgte nicht.
Die verfügbaren Phase II-Studien und einige retrospektive Analysen zu weiteren Zweitlinienchemotherapien sind in Tabelle Phase II/III Studien mit Einzelsubstanzen und Tabelle Phase II/III Studien mit Substanzkombinationen aufgelistet. Aufgrund der geringen Patientenzahlen ist die Bedeutung dieser Studien angesichts der Entwicklungen im Bereich der Immuntherapie untergeordnet. Komplizierend kommt hinzu, dass die Definition der Zweitlinientherapie in den Studien uneinheitlich war, da teilweise auch Patienten mit alleiniger neo-/adjuvanter Systemtherapie eingeschlossen wurden. Zudem war die Zahl der Therapiezyklen selten festgelegt und richtete sich meist nach dem Krankheitsprogress oder nicht tragbarer Toxizität.
Gemcitabin wies in der Zweitlinienbehandlung als Monochemotherapie eine ORR von 11-29% mit einer geringeren Myelotoxizität als Vinflunin auf. Nab-Paclitaxel erzielte eine ORR 28%. Docetaxel, Cabazitaxel, sowie Platinderivate (Oxali-, Satraplatin) als Monosubstanzen waren dagegen enttäuschend (ORR 0-13%). In einer randomisierten Phase II/III-Studie (SECAVIN) wurde Cabazitaxel mit Vinflunin verglichen, zeigte sich allerdings sowohl bezüglich der Gesamtansprechrate (13% vs. 30%) als auch bezüglich des medianen progressionsfreien Überlebens (1,9 vs. 2,9 Monate) signifikant unterlegen. Auch hinsichtlich des mittleren Gesamtüberlebens wurden tendentiell bessere Resultate mit Vinflunin erzielt. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Phase III-Teil der Studie nicht begonnen [1120].
Die initial vielversprechenden Ergebnisse mit den Folinantagonisten Pemetrexed und Piritrexim konnten in Folgestudien nicht bestätigt werden (ORR 28% bzw. 23% versus 8% bzw. 0-7% in den Folgestudien) [1121].
Kombinationstherapien zeigten bessere objektive Ansprechraten, jedoch auch ein höheres Toxizitätsprofil. Vielversprechende Kombinationen sind anhand der Vielzahl veröffentlichter Phase II-Studien insbesondere taxanbasierte Schemata in Kombination mit entweder Carboplatin (ORR 16-38%) oder Gemcitabin (ORR 30-70%). Die meisten Patienten in diesen Studien hatten allerdings zuvor MVAC erhalten. Die Datenlage nach Vorbehandlung mit Cisplatin und Gemcitabin – der heutigen Standarderstlinienbehandlung – ist dagegen begrenzt. Diese Frage beantwortet lediglich die Studie von Albers et al., wo immerhin 66% der Patienten zuerst mit Gem/Cis +/- weiterer Agenzien und anschließend mit zwei unterschiedlichen Regimen Pac/Gem behandelt wurden. In dieser Studie wurde eine ORR von 38-42% erreicht [1111].
Nach Versagen von Gem/Cis in der Erstlinie scheint zudem basierend auf retrospektiven Analysen eine Applikation von MVAC denkbar, sofern dies Allgemeinzustand und Organfunktion zulassen. Es wurden objektive Ansprechraten von 20-61% erreicht, allerdings um den Preis erheblicher Toxizitäten mit hohen Raten Grad 3/4 Neutropenien und Thombozytopenien. Zudem traten Sepsis-bedingte Todesfälle auf. Aufrgund der geringen Evidenzlage stellt MVAC somit nur eine mögliche Option für wenige ausgewählte Patienten dar.
Fazit der Studien zur Zweitlinienchemotherapie ist, dass Monochemotherapien meist geringere Ansprechraten zeigen, dafür aber auch häufig weniger toxisch sind. Dies bestätigte sich auch in einer retrospektiven Analyse, in der 370 Patienten aus acht Studien verglichen wurden, die entweder eine Taxanmonotherapie oder eine Taxan-basierte Kombinationsbehandlung erhielten [1122]. Entscheidend für die Therapiewahl könnte bei den oft alten, komorbiden Patienten gerade die Verträglichkeit der Behandlung sein.
Unterschiedliche zielgerichtete Therapien wurden als Monotherapien in Phase II-Studien evaluiert (Tabelle Phase II/III Studien mit biologischen Targetsubstanzen). Allerdings zeigen die Ergebnisse einen fehlenden oder nur mäßigen Erfolg. So untersuchte eine randomisierte Phase-II-Studie die Effektivität von Pazopanib im Vergleich zu wöchentlichen Paclitaxelgaben (PLUTO-Studie). Aufgrund der fehlenden Effektivität von Pazopanib wurde die Studie frühzeitig nach 131 Patienten anstelle der geplanten 140 Patienten geschlossen. Pazopanib wies im Vergleich zu Paclitaxel ein geringeres mittleres Gesamtüberleben auf ((4,7 Monate (KI: 80%; 4.2 bis 6.4 Monate) vs. 8,0 Monate (KI: 80%; 6.9 bis 9.7 Monate)) [1123], [1124].
Eine weitere Studie untersuchte die Kombination von Ramucirumab und Chemotherapie. In einer Phase III-Studie wurde der humane IgG1 VEGFR-2 Antagonist in Kombination mit Docetaxel randomisiert mit Docetaxel und Placebo verglichen. Die Kombinationsbehandlung erzielte ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben als die Monochemotherapie (4,07 Monate [KI: 95%; 2,96–4,47] vs. 2,76 Monate [2,60–2,96 Monate]; HR 0,757, p=0·0118). Ebenso war die Ansprechrate mit 24,5% verglichen mit 14,0% deutlich höher. Daten bezüglich des Gesamtüberlebens liegen aktuell noch nicht vor [1125].
Es bleibt somit abzuwarten, ob die Kombination aus Ramucirumab und Docetaxel eine neue, sinnvolle Alternative für die Zweitlinienbehandlung des metastasierten Urothelkarzinoms wird.
Zur Beantwortung der Frage, ob eine zeitlich beschränkte einer unbeschränkten Therapie in der Zweitlinie überlegen ist, kann nur die Studie von Albers et al. herangezogen werden [1126]. In dieser unverblindeten, multizentrischen Phase 3-Studie wurde bei 102 Patienten in einer Differenzstudie eine Zweitlinienchemotherapie bestehend aus Gemcitabin (1g/qm; d1,8) und Paclitaxel (175mg/qm; d1) mit einer kurzen Laufzeit von sechs Zyklen mit dem gleichen Regime und einer unbeschränkten Laufzeit bis zum Tumorprogress verglichen. Das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben unterschieden sich in beiden Behandlungsarmen nicht und lagen bei 8 und 7,8 Monaten bzw. 4,0 und 3,1 Monaten. Dies wurde auf den raschen Tumorprogress und die Toxizität der gewählten Kombinationschemotherapie zurückgeführt. Eine fortlaufende Gabe von Gemcitabin und Paclitaxel bis zum Tumorprogress ist somit keine sinnvolle Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom im Rahmen einer Zweitlinientherapie.
Tabelle 55: Phase II/III Studien mit Einzelsubstanzen beim metastasierten Urothelkarzinom
|
Autor |
Jahr |
Phase |
Patienten (n) |
Erstlinientherapie |
Zyklen |
RR (%) |
TTP (Mo) |
OS (Mo) |
|
|
Amrubicin |
Galsky |
2015 |
II |
22 |
Platin/ Gemcitabin (+ jeweils einmal Ipilimumab/ Dovitinib/ Paclitaxel) |
|
13.6 |
3.4 |
7.2 |
|
Arsenic trioxide |
Bajorin1[1126] |
2009 |
II |
12 |
Cisplatin-based (8)/ Carboplatin-based (2)/ Gemcitabin-based (2) |
|
0 |
1.7 |
6.5 |
|
Cabazitaxel |
Hofmann-Censits [1127] |
2014 |
II |
14 |
Cisplatin-based |
|
7 |
NR |
NR |
|
Cabzitaxel |
Bellmunt |
2017 |
II |
35 |
Platin-basierte Vorbehandlung |
|
13 |
1,9 |
5,5 |
|
Docetaxel |
McCaffrey [1128] |
1997 |
II |
30 |
MVAC (30) |
|
13 |
NR |
9.0 |
|
Docetaxel (weekly) |
Kim [1129] |
2013 |
II |
31 |
Platinum-based |
|
6 |
1.4 (PFS) |
9.6 |
|
Fluorouracil/ IFNα |
Logothetis [1130] |
1991 |
II |
30 |
MVAC (24)/ CMV (3) |
|
30 |
NR |
NR |
|
Fluorouracil |
Huan [1131] |
1995 |
II |
14 |
None (1)/Intraarterial Cis (6)/ MVAC (11) |
|
0 |
NR |
23.4 (weeks) |
|
Gemcitabin |
Lorusso [1132] |
1998 |
II |
35 |
MVAC or MVAC-like (29)/ Other cisplatin-based (6) |
|
23 |
3.8 |
5.0 |
|
Gemcitabin |
Gebbia [1133] |
1999 |
II |
24 |
NR |
|
29 |
NR |
13.0 |
|
Gemcitabin |
Albers [1134] |
2002 |
II |
30 |
MVAC/MVEC/Cis-MTX (30) |
|
11 |
4.9 |
8.7 (DSS) |
|
Gemcitabin |
Akaza [1112] |
2007 |
II |
46 |
Cisplatin-based |
|
25 |
3.1 (PFS) |
12.6 |
|
Genexol PM |
Lee [1135] |
2012 |
II |
37 |
GC |
NR |
21 |
2.7 |
6.5 |
|
Ifosfamide |
Witte [1136] |
1997 |
II |
56 |
MVAC (15)/CMV (6)/ other Cisplatin-based (4)/other (1) |
|
20 |
9.6 |
22 |
|
Ifosfamide |
Pronzato [1137] |
1997 |
II |
20 |
MVAC (10)/CMV (1)/ other (9) |
|
5 |
6 |
8 |
|
Interleuklin-2 |
Kim [1138] |
2003 |
II |
17 |
Cisplatin-based |
|
0 |
NR |
10.5 |
|
Irinotecan |
Beer [1139] |
2009 |
II |
40 |
Platinum-based (40) |
|
5 |
2.1 (PFS) |
5.4 |
|
Ixabepilone |
Dreicer [1140] |
2007 |
II |
42 |
Cisplatin- or carboplatin-based |
UP |
12 |
2.7 (PFS) |
8.0 |
|
Oxaliplatin |
Moore [1141] |
2003 |
II |
20 |
NR |
|
6 |
NR |
NR |
|
Oxaliplatin |
Winquist [1142] |
2005 |
II |
20 |
NR |
|
5 |
44 |
209 |
|
Paclitaxel |
Papamichael [1143] |
1997 |
II |
14 |
Cisplatin-based (9)/Alkylating agent-based (2)/RTx (3) |
|
7 |
NR |
NR |
|
Paclitaxel (weekly) |
Vaughn [1144] |
2002 |
II |
31 |
MVAC (12)/ Paclitaxel-Carbo(4)/ Cisplatin (2)/ Other (13)/ RTx (13) |
|
10 |
2.2 |
7.2 |
|
Paclitaxel (weekly) |
Joly [1113] |
2009 |
II |
45 |
Gem/Cis |
|
9 |
3.0 |
7.0 |
|
Nab-Paclitaxel |
Ko [1145] |
2013 |
II |
48 |
Cisplatin-based |
UP |
28 |
6.0 (PFS) |
10.8 |
|
Pemetrexed |
Sweeney [1146] |
2006 |
II |
47 |
Platinum-based (39)/ Other (8) |
|
28 |
2.9 |
9.6 |
|
Pemetrexed |
Galsky [1147] |
2007 |
II |
13 |
Gem-Cis (3)/ Gem-Carbo (8)/ Other (2) |
|
8 |
NR |
NR |
|
Piritrexim |
Khorsand [1148] |
1997 |
II |
17 |
MVAC (9)/CMV (4) |
|
23 |
NR |
NR |
|
Piritrexim |
Roth [1149] |
2002 |
II |
28 |
MVAC or CMV (14)/ Taxol ± cisplatin or carboplatin (10)/ Gem-Cis (1)/ Other (3) |
|
7 |
2.1 |
7.0 |
|
Piritrexim |
Lassiter [1150] |
2008 |
II |
22 |
Paclitaxel-based (16)/ MVAC (7)/ CMV (4)/ Gemcitabin-based (7) |
|
0 |
NR |
NR |
|
PM00104 (Zalypsis®) |
Castellano [1151] |
2014 |
II |
19 (16 UCB) |
Platinum-based (19) |
|
0 |
1.2 (PFS) |
4.6 |
|
Pralatrexat |
Loriot [1152] |
2012 |
II |
30 |
NR |
|
8 |
4.0 (PFS) |
9.3 |
|
Pyrazoloacridine |
Dodd [1153] |
2000 |
II |
14 |
MVAC (5)/ ITP (4)/ Doxo-Gem and ITP (1)/ Other (4) |
NR |
0 |
NR |
9.0 |
|
Satraplatin |
Galsky [1154] |
2011 |
RA |
12 |
Platinum-based (12) |
|
0 |
NR |
NR |
|
Topotecan |
Witte [1155] |
1998 |
II |
46 |
Platinum-based (34)/ Other CTx (10)/ RTx (4) |
|
9 |
6 |
27 (weeks) |
|
Vinflunine |
Culine [1156] |
2006 |
II |
51 |
Gem-platinum (25)/ MVAC or CMV (22)/ Other (4) |
NR |
18 |
3.0 (PFS) |
6.6 |
|
Vinflunine |
Vaughn [1157] |
2009 |
II |
151 |
Platinum-based |
|
15 |
2.8 (PFS) |
8.2 |
|
Vinflunine |
Hegele [1158] |
2014 |
RA |
21 |
Platinum-based (21) |
NR |
19 |
4.4 (PFS) |
6.2 |
|
Vinflunine |
2009 |
III |
253 |
Platinum-based |
UP |
9 |
3.0 (PFS) |
6.9 |
|
|
Vinflunine |
Bellmunt |
2017 |
II |
35 |
Platin-basierte Vorbehandlung |
|
30 |
2,9 |
7,6 |
|
UP, until progression; NR, not reported; CTx, chemoteherapy; RTx, Radiotherapy; CMV, Cisplatin, methotrexate, vinblastine; ITP, ifosfamide, paclitaxel, cisplatin; MVAC,Methotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatin; MVEC, Methotrexate, vinblastine, epirubicine, cisplatin; RA, retrospective analysis; RR, response rate; TTP, time to progression; OS, overall survival, Mo = Monate; UCB = Urotehlial cancer of the bladder; Gem/Cis = Gemcitabin/Cisplatin; Gem/Carbo = Gemcitabin/Carboplatin; Doxo/Gem = Doxorubicin/Gemcitabin, MTX = Methotrexat; UCB = urothelial bladder cancer |
|||||||||
Tabelle 56: Phase II/III Studien mit Substanzkombinationen beim metastasierten Urothelkarzinom
|
Autor |
Jahr |
Phase |
Patienten (n) |
Erstlinientherapien (n) |
Zyklen |
RR (%) |
TTP (MO) |
OS (MO) |
||
|
MVAC |
MVAC |
Kattan [1159] |
1993 |
RA |
7 |
MVAC (7) |
|
86 |
NR |
NR |
|
MVAC |
Han [1160] |
2008 |
II |
30 |
GC (30) |
|
30 |
5.3 (PFS) |
10.9 |
|
|
MVAC |
Kattan [1159] |
1993 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
MVAC |
Karadimou [1161] |
2010 |
RA |
25 |
GC (16)/ Carbo/Gem (9) |
NR |
20 |
3.8 (PFS) |
9.0 |
|
|
aMVAC |
Edeline [1162] |
2012 |
RA |
45 |
Platinum/Gemcitabin |
NR |
61 |
5.8 |
14.2 |
|
|
mMVAC |
Lee [1163] |
2014 |
RA |
28 |
GC (28) |
NR |
36 |
21 (weeks, PFS) |
49 (weeks) |
|
|
Cisplatin-basiert |
Cis/5-FU/IFN-α |
Logothetis [1164] |
1992 |
II |
28 |
NR |
|
61 |
NR |
NR |
|
Cis/5-FU/IFN-α |
De Mulder [1165] |
2000 |
II |
40 |
MVAC (36)/ CMV (4) |
|
13 |
NR |
4.9 |
|
|
Cis/MTX/Pacli-taxel |
Tu [1166] |
1995 |
II |
25 |
MVAC or MVAC-like |
|
40 |
NR |
NR |
|
|
Cis/Gem/Ifosfa-mid |
Pagliaro [1167] |
2002 |
II |
51* |
MVAC (32)/ CMV (5)/ FAP (6)/ Other (8) |
|
41 |
NR |
9.5 |
|
|
Cis/Docetaxel/ Ifosfamid
|
Kakutani [1168] |
2014 |
II |
26 |
MVAC (3)/ GC (11)/ MVAC & GC (12) |
|
27 |
3.0 (PFS) |
8.5 |
|
|
Gemcitabine-basiert |
Gem/Ifosfamid
|
Pectasides [1169] |
2001 |
II |
34 |
Platinum/taxane-based |
NR |
21 |
4.0 |
9.0 |
|
Gem/Ifosfamid |
Lin [1170] |
2007 |
II |
23 |
CMV-T (4)/ P-HDFL (6)/ TP-HDFL (13) |
Median 3 |
22 |
3.5 (PFS) |
4.8 |
|
|
Paclitaxel-basiert |
Paclitaxel/MTX |
Bellmunt [1171] |
2002 |
II |
20 |
MVAC (4)/ MCAVI (16) |
UP |
32 |
NR |
5.0 |
|
Paclitaxel/MTX/ |
Halim [1172] |
2013 |
II |
40 |
GC (40) |
NR |
39 |
12 (PFS) |
12.5 |
|
|
Paclitaxel/Epiru-bicin |
Rozzi [1173] |
2011 |
II |
35 |
Platinum-based (35) |
Median 4 |
29 |
7.6 |
12.6 |
|
|
Paclitaxel/Ifosfa-mid |
Sweeney [1174] |
1999 |
II |
13 |
MVAC or CMV (10)/ Gem (2)/ Cisplatin (1)/ RTx (2) |
|
15 |
NR |
8.0 |
|
|
Paclitaxel/Ifosfa-mide/Nedaplatin |
Kitamura [1175] |
2011 |
II |
45 |
MVAC (35)/ |
NR |
40 |
4.0 (PFS) |
8.9 |
|
|
Paclitaxel (iv)/Cyclophos-phamide (po) |
Di Lorenzo [1176] |
2009 |
I/II |
44 |
GC (44) |
|
31 |
5.0 |
8.0 |
|
|
Paclitaxel weekly/Cyclo-phosphamide metronomic |
Park & Lee [1177] |
2014 |
II |
42 |
GC (42) |
|
33 |
3.0 |
6.3 |
|
|
Paclitaxel/Doxo-rubicin
|
Kaya [1178] |
2012 |
RA |
36 |
Platinum/Gemcitabin |
NR |
33 |
3.8 |
NR |
|
|
Carboplatin + Paclitaxel |
Carboplatin/Pac-litaxel/APV |
Otto [1179] |
1997 |
II |
18 |
MVAC (7)/ MTX-Cis (11) |
Median 2.5 |
22 |
NR |
NR |
|
Carboplatin/Pac-litaxel |
Vaishampayan [1180] |
2005 |
II |
44 |
Platinum-based (no taxanes) |
|
16 |
4.0 (PFS) |
6.0 |
|
|
Carboplatin/Pac-litaxel |
Soga [1181] |
2007 |
II |
18 |
MVAC (18) |
UP |
33 |
4.0 (PFS) |
11.0 |
|
|
Carboplatin (weekly)/Pacli-taxel |
Kouno [1182] |
2007 |
II |
35 |
MVAC (35) |
UP (max 18) |
32 |
3.7 (PFS) |
7.9 |
|
|
Carboplatin/Pac-litaxel |
Terakawa [1183] |
2014 |
RA |
16 |
GC |
UP |
31 |
7.9 (PFS) |
17.3 |
|
|
Carboplatin/Pac-litaxel/Gem |
Ito [1184] |
2011 |
II |
8 |
Cisplatin-based |
|
38 |
4.5 (PFS) |
8.0 |
|
|
Gemcitabin + Paclitaxel |
Gem/Paclitaxel |
Meluch [1185] |
2001 |
II |
15 |
MVAC (13)/ Carbo/MTX/Vinblas-tine (2) |
|
47 |
NR |
NR |
|
Gem/Paclitaxel |
Sternberg [1186] |
2001 |
II |
41 |
MVAC (40)/ CAT (1) |
|
60 |
NR |
14.4 |
|
|
Gem/Paclitaxel |
Fechner [1187] |
2006 |
II |
30 |
MVEC (22)/ CM (8) |
6 3-weekly / until pro-gression 2-weekly |
44 |
11.0 (3-weekly) / 6.0 (biweekly) |
13.0 (3-weekly) / 9.0 (biweekly) |
|
|
Gem/Paclitaxel |
Takahashi [1188] |
2006 |
II |
23 |
None (9)/MVAC (1)/ MEC (11)/ MVEC (1)/ Cisplatin (1) |
|
30 (14 in Cis-resistant pts) |
NR |
12.1 |
|
|
Gem/Paclitaxel |
Matsumoto [1189] |
2007 |
II |
10 |
MVAC (10) |
Median 4 |
70 |
4.1 (PFS) |
10.3 |
|
|
Gem/Paclitaxel |
Kanai [1190] |
2008 |
II |
20 |
MVAC (20) |
Median 7.7 |
30 |
NR |
11.5 |
|
|
Gem/Paclitaxel |
Suyama [1191] |
2009 |
II |
30 |
MVAC (30)/ MEC (3) |
UP |
33 |
NR |
11.3 |
|
|
Gem/Paclitaxel |
Ikeda [1192] |
2011 |
II |
24 |
MVAC (24) |
UP |
42 |
6.1 (PFS) |
12.4 |
|
|
Gem/Paclitaxel (short-term vs. prolonged treatment) |
Albers [1111] |
2011 |
II/III |
102 |
GC (53)/ GC plus paclitaxel (2)/ Cisplatin (2)/ GC plus amifostin (2)/ MVAC, MVEC or MC (37) |
6x short-term / until pro-gression pro-longed |
38 / 42 |
4.0 (short-term) / 3.1 (pro-longed) (PFS) |
7.8 (short-term) / 8.0 (pro-longed) |
|
|
Andere |
FOLFOX-4 |
Di Lorenzo [1193] |
2004 |
II |
16 |
Adjuvant MVAC (16) plus Gem/Docetaxel (10) or Gem/Paclitaxel (6) |
|
19 |
NR |
4.0 |
|
Docetaxel/Oxa-liplatin |
Srinivas & Harshman [1194] |
2009 |
II |
11 |
Platinum-based (11) |
|
9 |
NR |
7.0 |
|
|
Docetaxel/Ifos-famide |
Krege [1195] |
2001 |
II |
22 |
Platinum-based |
NR |
25 |
NR |
4.0 |
|
|
UP, until progression; NR, not reported; APV, acellular pertussis vaccine; CTx, chemoteherapy; CAT, paclitaxel, doxorubicin, cisplatin; CMV, Cisplatin, methotrexate, vinblastine; CMV-T, CMV plus high-dose tamoxifen; FAP, 5-FU, INF-α 2b, cisplatin; GC, gemcitabin, cisplatin; ITP, ifosfamide, paclitaxel, cisplatin; MCAVI, methotrexate, carboplatin, vinblastine; MEC, methotrexate, epirubicin, cisplatin; MVAC,Methotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatin; aMVAC, accelerated MVAC; mMVAC, modified MVAC; MVEC, Methotrexate, vinblastine, epirubicine, cisplatin; P-HDFL, cisplatin, high-dose 5-FU plus leucovorin; RA, restrospecitve analysis; RTx, Radiotherapy; TP-HDFL, paclitaxel, cisplatin, high-dose 5-FU plus leucovorin; RR, response rate; TTP, time to progression; OS, overall survival*17 patients had received 2 previous chemotherapy regimen; iv = intravenös; po = peroral |
||||||||||
Tabelle 57: Phase II/III Studien mit biologischen Targetsubstanzen als Zweitlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom
|
Target |
Autor |
Jahr |
Phase |
Patienten(n) |
Zyklen |
RR (%) |
PFS (Monate) |
OS (Monate) |
|
|
Aflibercept |
VEGF, PDGF |
Twardowski [1196] |
2010 |
II |
22 |
|
5 |
2.8 |
NR |
|
AZD4877 |
Mitotic spindle kinesin |
Jones [1197] |
2013 |
II |
39 |
|
5 |
NR |
NR |
|
BEZ235 |
PI3K, mTOR |
Seront |
2016 |
II |
20 |
|
5 |
2,1 |
4,2 |
|
Bortezomib |
Proteasome |
Sridhar [1198] |
2005 |
II |
18 |
|
0 |
NR |
NR |
|
Bortezomib |
Proteasome |
Gomez-Abuin [1199] |
2007 |
II |
20 |
|
0 |
8.1 (weeks) (TTP) |
15 (weeks) |
|
Bortezomib |
Proteasome |
Rosenberg [1200] |
2008 |
II |
25 |
|
0 |
1.4 (TTP) |
5.7 |
|
Cabozantinib |
MET |
Apolo [1201] |
2014 |
II |
23 |
|
11 |
NR |
NR |
|
Dovitinib |
FGFR-3 |
Milowsky [1202] |
2013 |
II |
44 |
|
0/3 |
3.0 (mut)/1.8 (wt) |
NR |
|
Gefitinib |
EGFR |
Petrylak [1203] |
2010 |
II |
31 |
|
3 |
2.0 |
3.0 |
|
Lapatinib |
Her2, EGFR |
Wülfing [1204] |
2009 |
II |
59 (34 evaluable) |
|
2 |
8.6 (weeks) (TTP) |
17.9 (weeks) |
|
Pazopanib |
VEGFR-1/2, PDGFR-a/b,c-KIT |
Necchi [1205] |
2012 |
II |
41 |
|
17 |
2.6 |
4.7 |
|
Pazopanib |
VEGFR-1/2, PDGFR-a/b,c-KIT |
Pili [1206] |
2013 |
II |
19 |
|
0 |
1.9 |
NR |
|
PF-03446962 (mAb) |
ALK-1 |
Necchi [1207] |
2014 |
II |
14 |
|
0 |
1.8 |
8 |
|
Plitidepsin |
VEGF secretion |
Dumez [1208] |
2009 |
II |
21 |
|
0 |
1.4 |
2.3 |
|
Sorafenib |
BRAF, VEGFR-2/3,PDGFR-b |
Dreicer [1209] |
2009 |
II |
27 |
|
0 |
2.2 |
6.8 |
|
Sunitinib (4/2-schedule/ continuous) |
VEGFR-1/2, c-KIT,PDGFR-a/b, FLT3, RE |
Gallagher [1210] |
2010 |
II |
45 |
|
7/3 |
2.4 / 2.3 |
7.1 / 6.0 |
|
Tamoxifen |
ER-B |
Lerner [1211] |
2012 |
II |
18 (12 evaluable) |
|
8 |
NR |
NR |
|
Temsirolimus |
mTOR |
Gerullis [1212] |
2012 |
II |
15 |
|
0 |
2.5 (TTP) |
3.5 |
|
TRC105 |
Endoglin |
Apolo |
2017 |
II |
13 |
|
NR |
1,9 |
8,3 |
|
Volasertib |
Polo-like kinase 1 |
Stadler [1213] |
2014 |
II |
50 |
|
14 |
1.4 |
8.5 |
|
Vorinostat |
SAHA |
Cheung [1214] |
2008 |
II |
14 |
|
0 |
1.1 (DFS) |
4.3 |
|
Everolimus/Pacli-taxel |
mTOR |
Niegisch [1215] |
2012 |
II |
27 |
|
16 |
2.7 (TTP) |
6.5 |
|
Cetuximab +/- Paclitaxel |
EGFR |
Wong [1216] |
2012 |
II |
39 |
|
25 |
16.4 weeks |
42.0 (weeks) |
|
Lapatinib/Paclitaxel weekly |
Her2 |
Culine [1217] |
2012 |
Case series |
6 |
5-10 Wochen |
0 |
NR |
NR |
|
Pazopanib/Pacli-taxel weekly |
VEGFR-1/2, PDGFR-a/b,c-KIT |
Srinivas [1218] |
2014 |
II |
26 |
|
60 |
NR |
10.0 |
|
Lonafarnib/Gemci-tabine |
Farnesyltransfe-rase |
Theodore [1219] |
2005 |
II |
31 |
Median 3 |
32 |
7 (TTP) |
11.5 |
|
Docetaxel +/- Vandetanib |
VEGFR, EGFR, RET |
Choueiri [1220] |
2012 |
II RCT |
142 (72 D+V/70 D + Placebo) |
|
7/11 |
2.6 (D+V) / 1.6 (D + Placebo) |
5.9 (D+V)/ 7.0 (D + Placebo) |
|
Docetaxel +/- Ramucirumab |
VEGFR |
Petrylak (neu) [1125] |
2017 |
III RCT |
530 (263 D+R/267 D + Placebo) |
4/3 |
53/31 |
4.07(D+R)/2,76 (D+Placebo) |
NR |
|
Legende: NR = nicht publiziert/nicht berichtet; mAb = monoklonaler Antikörper; D = Docetaxel; V = Vandetanib; VEGF = vascular endothelial growth factor; PDGF = platelet derived growth factor; MET = mesenchymal-epithelial transition factor; FGFR-3 = fibroblast growth factor receptor 3; EGFR = epidermal growth factor receptor; HER2 = Human Epidermal Growth Factor Receptor vom Typ 2; VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor; PDGFR = platelet derived growth factor rezeptor. |
|||||||||
Hintergrund zu 10.25
Die Effektivität einer Chemotherapie nach Checkpoint-Immuntherapie in der Folgesequenz wurde bisher in keiner prospektiven Studie untersucht. Eine systematische Literaturrecherche konnte nur eine retrospektive Kohortenstudie von Szabados et al. identifizieren [1221] (Szabados et al. Eur Urol 2017 Volume 2 Pages 149-152). In dieser Studie wurden 2 Patientengruppen untersucht, wobei in beiden Kohorten der Anteil an viszeraler Metastasierung bei 86% lag.
Die erste Gruppe (n = 14) erhielt eine Chemotherapie nach Erstlinienbehandlung mit dem PD-L1 oder PD1-Immuncheckpoint-Inhibitor. Es wurde überwiegend eine Polychemotherapie mit Gemcitabin/Carboplatin (71%) eingesetzt. Die Gesamtansprechrate (ORR) nach Chemotherapie lag bei 64% und die Krankheits-Kontrollrate (DCR = ORR und stabiler Verlauf) bei 85%. In der zweiten Patientengruppe (n=14) wurde nach der Sequenz Erstlinienchemotherapie und Zweitlinien-Immuncheckpoint-Inhibitoren eine erneute Chemotherapie durchgeführt. Die Erstlinienchemotherapie war überwiegend eine Kombinationsbehandlung aus Gemcitabin/Cisplatin (79%). In der Drittlinienchemotherapie nach Immuntherapie wurden überwiegend Carboplatin/Paclitaxel (50%), Gemcitabin/Carboplatin (21%) und Docetaxel (21%) eingesetzt. Die Gesamtansprechrate (ORR) nach Immuntherapie in der Drittlinie lag bei 21% und die Krankheits-Kontrollrate (DCR) bei 92%.
Die Autoren schlußfolgerten, dass der Einsatz von Chemotherapie nach Checkpoint-Immuntherapie eine hohe Ansprechrate bzw. Krankheits-Kontrollrate erzielt. Insbesondere sei keine Kreuresistenz zwischen der Immun- und Chemotherapie zu erwarten. Somit hat nach Angaben der Autroen die Sequenz der Immun- und Chemotherapie einen hohen Stellenwert im Krankheitsverlauf von metastasierten Urothelkarzinom-Patienten. Letztlich müssen jedoch prospektive Sequenzstudien diese Hypothese beweisen [1221] (Szabados et al. Eur Urol 2017 Volume 2 Pages 149-152).
Kommentar zur Bewertung von Studien in der S3 Leitlinie und dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA)
Die S3 Leitlinienarbeit bewertet klinische Studien mit neuen Substanzen nach dem System des Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) mit entsprechender Evidenzgraduierung. Für Urothelkarzinom-Patienten in der Zweitlinie nach platinhaltiger Chemotherapie liegen eine multizentrische, einarmige Phase-II Studie mit dem PD-1 Inhibitor Nivolumab sowie zwei multizentrische, randomisierte Phase-III Studien mit dem PD-1 Inhibitor Pembrolizumab und dem PD-L1 Inhibitor Atezolizumab vor. [1035], [1038], [1040].
Für die multizentrische, einarmige Phase-II Studie mit dem PD-1 Inhibitor Nivolumab liegen keine vergleichenden Studienergebnisse mit der klasssichen Mono- oder Kombinations-Chemotherapie vor. Daher wurde der Evidenzgrad mit 0 bewertet. Zusammenfassend zeigte Nivolumab trotz fehlender Chemo-Vergleichsgruppe ein klinisch substantielles Wirkpotential, welches mit den Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab und Pebrolizumab vergleichbar ist. Daher hat aus Sicht der S3-Leitliniengruppe der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab einen festen Stellenwert in der klinischen Praxis, auch wenn der Evidenzgrad mit 0 bewertet wurde. Bei der multizentrischen, randomisierten Phase-III Studien mit dem PD-L1 Inhibitor Atezolizumab konnte der primäre Endpunkt Gesamtüberleben nicht erreicht werden. Das bedeutet, dass nach dem vorgegebenen Studiendesign der PD-L1 Inhibitor Atezolizumab keinen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der klassischen Chemotherapie zeigen konnte. Daher wurde der Evidenzgrad mit 0 bewertet. Zusammenfassend zeigte Atezolizumab trotz fehlender Überlegenheit zur Chemo-Vergleichsgruppe ein klinisch substantielles Wirkpotential, so dass aus Sicht der S3-Leitliniengruppe der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab einen festen Stellenwert in der klinischen Praxis behält. Bei der multizentrischen, randomisierten Phase-III Studien mit dem PD-1 Inhibitor Pembrolizumab konnte der primäre Endpunkt Gesamtüberleben erreicht werden, es zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber der klassischen Chemotherapie. Daraus ergibt sich der höchste Evidenzgrad mit der stärksten Empfehlung.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 21. Dezember 2017 beschlossen, dass für den Checkpoint-Inhibitor Nivolumab kein Zusatznutzen in der Zweitlinie nach platinhaltiger Chemotherapie belegt ist. (https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3170/2017-12-21_AM-RL-XXII_Nivolumab_D-293_BAnz.pdf). Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 16. März 2018 beschlossen, dass für den Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab ein geringer Zusatznutzen in der Zweitlinie nach platinhaltiger Chemotherapie belegt ist (https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3256/2018-03-16_AM-RL-XXII_Atezolizumab_D-314.pdf). Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 16. März 2018 beschlossen, dass für den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ein beträchtlicher Zusatznutzen in der Zweitlinie nach platinhaltiger Chemotherapie belegt ist (https://www.g-ba.de/downloads/39-261-3257/2018-03-16_AM-RL-XXII_Pembrolizumab_D-311.pdf).
Es sei darauf hingewiesen, dass die Verfahren, Beurteilungen sowie die Meßinstrumente zwischen dem G-BA und der S3-Leitliniengruppe letztlich nicht zu vergleichen sind. Aus Sicht der S3-Leitliniengruppe hat Pembrolizumab zwar den höchsten Empfehlungsgrad erhalten, jedoch haben die Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab und Nivolumab einen festen Stellenwert in der klinischen Praxis, auch wenn der Evidenzgrad mit 0 bewertet wurde.
10.4 Indikation zur Metastasenresektion nach Chemotherapie
Eine Metastasenresektion in kurativer Absicht bei Patienten mit primärem Urothelkarzinom der Harnblase kann bei geeigneten Patienten nach multidisziplinärer Abstimmung als Therapieoption durchgeführt werden. In der Regel handelt es sich dabei um Patienten mit einem guten Performancestatus (PS 0-1), die gut auf eine Chemotherapie angesprochen haben, und lediglich Lymphknotenmetastasen oder eine Oligometastasierung anderer Lokalisation aufweisen.
Eine Metastasenresektion bei Patienten, die nicht auf eine Chemotherapie angesprochen haben, ist unter kurativem Aspekt nicht sinnvoll. Bei Patienten mit symptomatischen Metastasen kann eine Metastasenresektion in palliativer Absicht diskutiert werden.
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [1228]
Hintergrund
Zum Stellenwert der Metastasenchirurgie beim Urothelkarzinom liegen wenige Studien vor. Fast alle Studien sind retrospektiver Art und beinhalten kleine Patientenzahlen. In der Regel wurde nicht zwischen Urothelkarzinomen der Harnblase und des oberen Harntraktes unterschieden.
Abe et al. berichteten 2007 über 15 primär und 33 im Verlauf metastasierte Patienten. Bei denen mit Metastasen in nur einem Organ, einer nur geringen Metastasenzahl, gutem Ansprechen auf die Chemotherapie und einem guten Performance Status erfolgte eine Metastasenresektion (n=12). In 2 Fällen wurde ein isoliertes Lokalrezidiv reseziert, 3x Lymphknoten und 7x Lungenfiliae. Bis auf ein Lymphadenektomiepräparat und ein Lokalrezidiv enthielten alle Präparate aktives Tumorgewebe. Bei 6 der 10 Patienten erfolgte eine adjuvante Chemotherapie, bei 5 im weiteren Verlauf nochmals eine Metastasenresektion. Das mediane Überleben lag für die Gesamtgruppe bei 17 (9-27) Monate, Patienten mit Metastasenresektion erreichten 42 (19-92) Monate, solche ohne OP nur 10 (6-17) Monate. In der multivariaten Analyse erwiesen sich > 5 Zyklen Chemotherapie (p=0,0022), das Fehlen eines Lokalrezidivs sowie von Leber- und Knochenfiliae (p=0,0146) und eine Metastasenresektion (p=0,0006) als unabhängige Prädiktoren für ein verlängertes Überleben [1222] . In einer 2014 von derselben Gruppe zur gleichen Thematik publizierten Arbeit mit n=48 Patienten bestätigten sich die Befunde. Das 5-Jahres-Überleben gerechnet ab Metastasenresektion betrug 31%. In der univariaten Analyse hatten Patienten mit Resektion eines solitären Lymphknotenresiduums oder einer solitären Lungenfiliae ein signifikant besseres Überleben mit 81 Mo vs 19 Mo in den anderen Fällen (p=0,0296). Ohne Bedeutung waren die Faktoren Geschlecht, Alter, Primärlokalisation des Tumors, Intervall bis zum Auftreten von Filiae und eine vorherige Chemotherapie für das Gesamtüberleben [1223].
Die größte Serie publizierten Herr et al. von 207 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder primär regional lymphogen metastasierten Urothelkarzinom, hier ausschließlich mit Primärtumor. Es erfolgte bei 80 Patienten (39%) eine Metastasenresektion nach Beendigung der Chemotherapie. Die übrigen Patienten waren bereits unter der Chemotherapie progredient oder waren aufgrund eines schlechten Performance Status bzw. ihrer Komorbiditäten nicht für eine Operation geeignet. Von den 80 operierten Patienten erreichten 24 eine komplette und 44 eine partielle Remission. 12 Patienten sprachen nicht auf die Chemotherapie an. Die Histologie der Residualresektate ergab in 24 Fällen (30%) Nekrose. Von diesen Patienten überlebten 14 (58%) bis zu 5 Jahren. Bei 49 (61%) Patienten war noch aktives Karzinomgewebe vorhanden, die Residuen konnten aber komplett reseziert werden. 20 (41%) Patienten lebten zum Zeitpunkt der Auswertung. Von den 127 Patienten ohne Metastasenresektion überlebte nur einer (8%) [1227].
Die Gruppe um Sweeney berichtete über 11 Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase und pelvinen und/oder retroperitonealen Lymphknotenfiliae. Alle wurden chemotherapiert und zeigten ein gutes Ansprechen. Im Anschluß erhielten alle eine radikale retroperitoneale und pelvine Lymphadenektomie, in 7 Fällen erfolgte zusätzlich eine Zystektomie. In 2 Fällen kam es zu schwerwiegenderen Komplikationen (1x Chylaszites und Abszeßbildung, 1x intraoperative Verletzung der A iliaca communis). Histologisch fand sich in 9 Fällen aktives Karzinom. Im Median waren 4 Lymphknoten befallen. Dennoch erhielt kein Patient eine adjuvante Chemotherapie, möglicherweise vor dem Hintergrund dass vor der OP im Median 8 Zyklen Chemotherapie verabreicht worden waren. Nach median 7 Monaten zeigten 7 Patienten ein Rezidiv außerhalb der Resektionsgrenzen. 6 Patienten verstarben im Median nach 8 Monaten. Das mediane rezidivfreie Überleben betrug 7 Monate und 4-Jahres rezidivfreies Überleben 27%. Das mediane krankheitsspezifische Überleben betrug 14 Monate, die 4-Jahres krankheitsspezifische Überlebensrate 36%. Patienten mit weniger als 2 positiven Lymphknoten im Residualresektat zeigten ein signifikant besseres rezidiv- und krankheitsspezifisches Überleben (p=0,006 und 0,01) [1228].
Siefker-Radtke et al. publizierte eine Analyse über 31 Patienten mit Urothelkarzinom aller Lokalisationen im Harntrakt, die sich einer Metastasenresektion unterzogen. 22 Patienten erhielten primär eine Chemotherapie, 9 wurden primär operiert. Metastasen fanden sich in der Lunge (n=24), in überregionalen Lymphknoten (n=4), im Gehirn (n=2) und subcutan (n=1). Eine komplette Resektion gelang in 30 Fällen. Aktives Karzinom fand sich in 29 Resektaten. Dennoch erlitten auch die beiden Patienten mit Nekrose im Verlauf ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Progress ab Metastasektomie betrug 7 Monate. Das mediane Überleben ab Resektion wurde mit 23 Monaten, die 5 Jahres-Überlebensrate mit 33% angegeben. Die Lokalisation des Primärtumors, die Chemotherapie und die Histologie des Resektates waren ohne Einfluß auf das Überleben. Die Morbidität der Metastasektomie war gering (3x Pneumothorax, 2x Ileus) [1226]
Eine von Lehmann et al. zusammengestellte, retrospektive multizentrische Fallsammlung aus Deutschland umfasste 44 Fälle von metastasierten Urothelkarzinomen verschiedener Lokalisationen des Harntraktes. In 79% wurde vor und/oder nach der Metastasenresektion eine Chemotherapie verabreicht. Es handelte sich überwiegend um Lymphknotenmetastasen (57% retroperitoneal, 11% überregional) und Lungenfiliae (18%). Es kamen nur Patienten mit einer Metastasenlokalisation für eine Resektion in Frage. Von 22 Patienten, die vor der Operation eine Chemotherapie bekommen hatten, war nur bei vier (18%) Nekrose im Resektat. Das mediane Überleben ab Metastasendiagnose und –resektion betrug 35 und 27 Monate, das progressionsfreie Überleben 19 und 15 Monate, das krankheitsspezifische Überleben 38 und 34 Monate. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Metastasektomie lag bei 28%. Weder die Metastasenlokalisation noch die Chemotherapie oder Histologie des Resektates beeinflussten das Überleben [1224].
Bei allen 6 genannten Arbeiten erfolgte die Resektion der Metastasen geplant als Teil des Therapiekonzeptes in kurativer Absicht bei in der Regel asymptomatischen Patienten, die auf die Chemotherapie angesprochen hatten. In der prospektiven Studie von Otto et al. mit 70 Patienten wurden die Metastasen bei 51 Patienten entfernt, da sie Beschwerden bereiteten. Alle Patienten hatten vorher Chemotherapie bekommen. Mehrere Metastasenlokalisationen waren möglich. Ausschluss waren primär nicht komplett resektabel erscheinende Metastasen. Innerhalb der ersten 6 Monate ab Operation erhielten die Patienten keine Chemotherapie. Das mediane Überleben betrug 6 Monate, das 1 und 2 Jahres-Überleben 30 und 19%, unabhängig von der Metastasenlokalisation. Die Entfernung der Metastasen verursachte keine wesentliche Morbidität. Asymptomatische Patienten fühlten sich durch die Operation schlechter (Verschlechterung des Performance-Scores von 1,1 auf 2,1, p=0,007). Symptomatische Patienten zeigten eine Verbesserung der tumorbedingten Symptome (Verbesserung des Performance Scores von 3,3 auf 2,1; p=0,005) [1228].
Zusammenfassend kann man sagen, dass die Entscheidung zur Metastasenresektion beim Urothelkarzinom sehr individuell getroffen werden muss.
Lässt man zunächst die Arbeit von Otto et al. außer Acht, wurden nur Patienten für eine Metastasenresektion ausgewählt, die auf eine Chemotherapie angesprochen hatten und einen guten Performance Status aufwiesen. Die Arbeiten wiesen aber keine weiteren einheitlichen prädiktiven Faktoren nach. Bei den publizierten Arbeiten bestand aber sicher eine Vorselektion in Richtung auf Patienten mit einem frühen Metastasierungsstadium (nur Lymphknotenmetastasen, noch keine Fernmetastasen) oder – bei nachgewiesener Fernmetastasierung – in Richtung auf die eher seltene oligometastatische Situation. Die Frage einer Metastasenresektion in kurativer Intention stellt sich also a priori nur bei einer Minderheit der Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom.
Die Arbeitsgruppe um Otto führte bei Patienten, bei denen die Chemotherapie nicht gewirkt hatte, Metastasenresektionen durch. Hier ergab sich für bis dahin asymptomatische Patienten eine anschließende Verschlechterung ihres Zustandes. Bei symptomatischen Patienten konnten tumorbedingte Symptome gelindert werden. Hier war der Charakter der Metastasenresektion aber rein palliativ.
Zur Morbidität im Zusammenhang mit der Metastasenresektion liegen keine Daten vor während in der Arbeit von Lehmann et. al keine perioperative Mortalität bei Metastasenresektion berichtet wurde [1224].
10.5 Therapie von Knochenmetastasen
Patienten mit symptomatischen ossären Metastasen oder drohender Instabilität soll eine oder mehrere der folgenden Therapieoptionen angeboten werden:
- Medikamentöse Schmerztherapie
- Strahlentherapie
- Operative Intervention (i.d.R. in Kombination mit Bestrahlung)
- Biphosphonat oder Denosumab (s. Empfehlung 9.33)
- Konsens
- Starker Konsens
Zur Prävention von Kieferosteonekrosen soll vor der Gabe von Bisphosponaten oder Denosumab
- eine zahnärztliche Untersuchung und die ggf. erforderliche zahnärztliche Sanierung sowie
- eine Unterweisung und Motivation des Patienten zu besonders sorgfältiger Mundhygiene stattfinden.
Die lokale perkutane Bestrahlung soll bei Knochenmetastasen in folgenden Situationen eingesetzt werden:
- persistierende lokalisierte Knochenschmerzen
- drohende spinale Kompression (ggf. auch nach operativer Intervention)
- nach operativer Stabilisierung
- erhöhtes Frakturrisiko
Hintergrund
Die Inzidenz von Knochenmetastasen beim metastasierten Blasenkarzinom ist mit 40% hoch [1236]. Die Therapie ossärer Metastasen ist Bestandteil des onkologischen Gesamtkonzeptes.
Es wird auf die S3 Leitlinie Supportivmaßnahmen, die im Jahr 2016 erscheint, hingewiesen [1237]. Ebenso auf die S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom und auf die ASTRO-Leitlinie [1231][1233].
Basierend auf einer Adaptation der S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom wird zur Prävention von Komplikationen bei Knochenmetastasen der monoklonale Antikörper Denosumab oder das Bisphosphonat Zoledronsäure unter Aufklärung von Schaden und Nutzen empfohlen [1230][988][1235].
Die Leitliniengruppe dieser Leitlinie entschloss sich im Hinblick auf die Behandlung von Knochenmetastasen zur Verhinderung bzw. Verzögerung von skelettalen Ereignissen, sowohl den RANKL Antikörper Denosumab als auch das Bisphosphonat Zoledronsäure zu empfehlen. Die Evidenz für die Bisphophonate bzw. für den RANKL Antikörper ist im Folgenden dargestellt. Zu einer Umstellung einer laufenden Therapie mit Zoledronsäure auf eine Therapie mit Denosumab liegen keine Daten vor [1231].
Evidenz zu Bisphosphonaten
Die wenigen vorliegenden Studien zeigen in der Auswertung einen grenzwertig signifikanten Effekt bei Einsatz von Zoledronat im Hinblick auf das Auftreten von skeletalen Ereignissen bei Knochenmetastasen solider Tumoren außer Prostatata- und Mammakarzinom [1235][1238][1239].
In der Einzelanalyse zeigte Zoledronsäure in der Kombination mit Vitamin D und Kalzium als einzige untersuchte Substanz für das Auftreten skelettaler Ereignisse eine signifikante Senkung im Vergleich zu einer Placebogabe (+ Vitamin D und Calcium), insbesondere für pathologische Frakturen [1240][1241][1242]. Daher wurde die Empfehlung zu Zoledronsäure als Bisphosphonat in der S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom in eine starke Empfehlung geändert. Dabei ist zu beachten, dass der Nachweis des Effekts von Zoledronsäure auf einer einzigen Studie beruht (n = 634). Der absolute Unterschied im Vergleich zu Placebo für das Auftreten von skeletalen Ereignissen beträgt 11 % (44,2 % in der Placebogruppe, 33,2 % in der Gruppe mit Zoledronsäure). Der Zeitraum bis zum Auftreten der skelettalen Ereignisse war mehrere Monate länger, dies war statistisch signifikant (Placebo im Median 321 Tage, Zoldronsäure nach 15 Monaten Median noch nicht erreicht; p = 0,01) [1243].
Evidenz zu Denosumab
Der humane monoklonale Antikörper Denosumab richtet sich gegen RANKL und hemmt dadurch die osteoklastenvermittelte Knochendestruktion.
Henry et al. publizierten 2011 Ergebnisse eines multizentrischen Nicht-Unterlegenheits RCT (n = 1776) [1244]. Primärer Endpunkt dieser Studie war der Vergleich von Denosumab mit Zoledronsäure hinsichtlich der Zeitdauer bis zum Auftreten des ersten skelettalen Ereignisses (definiert als pathologische Fraktur, perkutane ossäre Strahlentherapie, chirurgische ossäre Intervention oder Rückenmarkskompression) bei Patienten mit fortgeschrittener Karzinomerkrankung und Knochenmetastasen unter Ausschluss von Prostata- und Mammakarzinomen, dabei 50% nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und multiples Myelome. Die Zahlen der Blasenkarzinome wurden unter „Sonstige“ (50%) subsummiert. Patienten mit einer Kreatininclearance von < 30ml/min wurden nicht eingeschlossen, da Zoledronsäure dann nicht appliziert werden kann. Denosumab wird im Unterschied zu Zoledronsäure (i. v.) subkutan appliziert.
Unter Denosumab trat das erste skelettale Ereignis im Median 4,3 Monate später auf als unter Zoledronsäure (20,6 Monate versus 16,3 Monate) bei einer nahezu identischen Gesamtüberlebenszeit beider Gruppen. Die Auswertung erfolgte nach Intention to treat. Der Unterschied war in Bezug auf die Hazard Ratio nicht statistisch signifikant zugunsten von Denosumab – im Sinne der Nichtunterlegenheit, aber auch bei Prüfung auf Überlegenheit. Das Ergebnis wird so eingeschätzt, dass aus den Studienergebnissen die Gleichwertigkeit von Denosumab mit Zoledronsäure hinsichtlich der Zeitdauer bis zum Auftreten skelettaler Ereignisse sicher abgeleitet werden kann, nicht jedoch die Überlegenheit.
Im Hinblick auf einzelne unerwünschte Wirkungen zeigten sich unter Denosumab statistisch signifikant mehr Hypokalzämien (10,8 % Denosumab, 5,8 % Zoledronsäure). In einem Rote-Hand-Brief der Herstellerfirma wurde bei Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, über schwere symptomatische Hypokalzämien, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang, berichtet [1245]. Zur Minimierung des Risikos wurde von der Herstellerfirma bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten eine Überwachung der Kalziumspiegel empfohlen.
Unter Denosumab und unter Zoledronsäure traten Kieferosteonekrosen und sekundäre Malignome in gleicher Häufigkeit auf. Die Unterschiede sind nicht statistisch signifikant. Zu bedenken ist die relative kurze Nachbeobachtungszeit. Das Risiko für Kieferosteronekrosen steigt bei längerer Behandlungs- bzw. Nachbeobachtungsdauer [1244].
Hintergrund zu 10.30
Osteonekrosen des Kiefers wurden erstmals 2003 unter Therapie mit Bisphosphonaten beschrieben und als „OsteoNecrosis of the Jaw (ONJ)“ bezeichnet [1243]. Inzwischen wurde deutlich, dass es sich nicht um eine spezifische Komplikation der Bisphosphonate handelt, sondern um Nebenwirkungen der Gruppe von Knochen-modifizierenden Substanzen [1229]. Die Daten zur Häufigkeit von Kiefernekrosen z. B. bei Patienten mit Prostatakarzinom reichen von 0–18,6 % [1246]. In der 2011 publizierten Studie bei 1904 Patienten zum Vergleich des RANKL Antikörpers Denosumab mit dem Bisphosphonat Zoledronat betrug die Rate von Kiefernekrosen 2 % unter Denosumab und 1 % unter Zoledronat (p = 0,09) [1229]. Patienten mit geplanten dentalen Interventionen wurden in dieser Studie und auch in der Studie zu Zoledronsäure versus Placebo von Saad et al. ausgeschlossen [1241].
Bei Patienten mit Prostatakarzinom und anderen Malignomen, vor allem Mammakarzinom oder multiplem Myelom, sind unter anderem folgende Risikofaktoren für Kiefernekrosen identifiziert worden: Dauer der Behandlung mit knochenmodifizierenden Substanzen, kumulative Dosis, gleichzeitige Behandlung mit Antiangiogenese-Inhibitoren, lokale Bestrahlung, schlechter Zahnstatus, invasive zahnärztliche Eingriffe während der Behandlung mit knochenmodifizierenden Substanzen [1229][1243].
Es gibt nur wenige prospektive Studien zum Umgang mit Kiefernekrosen bei onkologischen Patienten. Bei Patienten mit Blasenkarzinomen gibt es keine randomisierten Studien zu Präventions- oder Interventionsstrategien. Aus Verlautbarungen internationaler Fachgesellschaften, aus den Zulassungsbestimmungen der betroffenen Medikamente, aus Erfahrungen und der S3-LL zur Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose (BP-ONJ) und anderen medikamentenassoziierten Kiefernekrosen lassen sich folgende Empfehlungen ableiten [1246][1247]:
- Erfassung individueller Risikofaktoren
- Erhebung des Zahnstatus und ggfs. präventive Therapie vor Beginn der Behandlung mit knochenmodifizierenden Substanzen. Bei präventiven Maßnahmen, z. B. Zahnextraktion, ist das onkologische Behandlungsziel zu beachten
- Anleitung zu optimaler Mundhygiene während der Behandlung
- Vermeidung invasiver zahnärztlicher/kieferchirurgischer Eingriffe unter der Therapie mit knochenmodifizierenden Substanzen
Hintergrund zu 10.31
Die lokale perkutane Bestrahlung von schmerzhaften Knochenmetastasen ist eine palliative Maßnahme. Die vorliegenden randomisierten kontrollierten Studien zeigen eine partielle oder komplette Schmerzlinderung bei 53-86 % der Patienten mit ossären Metatasen unterschiedlicher Genese [1233][1248]. Die Dauer der palliativen Schmerzkontrolle beträgt bei der Hälfte der Patienten mindestens 6 Monate [1249]. International wird häufig eine Einzeitbestrahlung mit 4-15 Gy durchgeführt. Eine Metaanalyse untersuchte die optimale Einzeldosis für die Einzeitbestrahlung bei 3233 Patienten aus 24 randomisierten Studien mit insgesamt 28 Kollektiven mit Einzeitbestrahlung [1250]. Die überwiegende Mehrheit der Patienten (84%) erhielt 8 Gy. Generell führten höhere Bestrahlungsdosen zu einer besseren Schmerzkontrolle. Im direkten Vergleich war eine Bestrahlung mit 8 Gy einer Bestrahlung mit 4 Gy überlegen, daher empfehlen die Autoren 8 Gy als Standarddosis für die Einzeitbestrahlung zu betrachten.
Eine Einzeitbestrahlung mit einer Dosis von zumeist 8 Gy führt im Vergleich zu fraktionierten Bestrahlungskonzepten (z. B. 10x3 Gy, 5x4 Gy, 6x4 Gy) zu einer äquivalenten Schmerzkontrolle [1233][1251]. Eine Metaanalyse mit 25 randomisierten kontrollierten Studien und 5617 Patienten zeigte bzgl. des Schmerzansprechens nach Bestrahlung von schmerzhaften Knochenmetastasen keine Unterschiede zwischen einer Einzeit- oder fraktionierten Radiotherapie (60% vs. 61%, Odds Ratio 0.98), die kompletten Ansprechraten betrugen vergleichbare 23% bzw. 24% (Odds Ratio 0.97) [1251]. Die Inzidenz pathologischer Frakturen im bestrahlten Areal ergab ebenfalls keine signifikanten Unterschiede (3,3% vs. 3,0%, Odds Ratio 1,10). Es fand sich ein nicht signifikanter Trend für weniger Myelonkompressionen für die fraktioniert bestrahlten Patienten (2.8% vs. 1.9%, p=0.13). Die Rate der durchgeführten Re-Bestrahlungen war jedoch im Einzeitbestrahlungsarm 2,6-fach höher (20% vs. 8%, p<0.00001). In einer Subgruppenanalyse mit schmerzhaften Wirbelkörpermetastasen bestätigten sich diese Ergebnisse [1252]. 235 Patienten erhielten entweder 1x8 Gy oder 10x3 Gy. Auch hier gabe es keine Unterschiede im globalen Schmerzansprechen (70% vs. 62%, p=0,59). Die Rate der Re-Bestrahlungen war in der Einzeitbestrahlungsgruppe erhöht (15% vs. 5%, p=0,01) und es fanden sich häufiger Grad 2-4 Akutnebenwirkungen im fraktionierten Arm (20% vs. 10%, p=0,01).
In einer bereits zitierten großen Metaanalyse ergaben sich bezüglich der Akuttoxizität keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Einzeit- oder einer fraktionierten Bestrahlung [1251]. Typische akute unerwünschte Wirkungen der Bestrahlung, wie z. B. Appetitverlust, Diarrhoe oder Radiodermatitis, treten in den vorliegenden Studien in 5-37% der Fälle auf [1233][1249].
Bei tumorbedingter Spinalkanalstenose bzw. bei Rückenmarkskompression sind die frühe Diagnosestellung und die Strahlenempfindlichkeit des Tumors entscheidend für einen möglichen Erfolg der Therapie. Die vorliegenden Studien beschreiben eine Verbesserung der neurologischen Defizite bei etwa 25-64 % der Patienten [1249]. Zum Vergleich einer primären kombinierten Therapie mit operativer Dekompression und perkutaner Strahlentherapie (10x3 Gy) vs. alleiniger Bestrahlung (10x3 Gy) liegt eine kleine randomisierte Studie vor [1253]. Die Studie zeigte bei 101 Patienten mit einer nachgewiesenen Spinalkanalkompression und seit kurzem bestehenden neurologischen Symptomen (< 48 Stunden) signifikant bessere Ergebnisse in Bezug auf die Erhaltung oder Wiedererlangung der Gehfähigkeit bei kombinierter Therapie (84% vs. 57 %, p=0,001 bzw. 62% vs. 19%, p=0.01). Der chirurgische Eingriff nach erfolgloser alleiniger Strahlentherapie zeigte deutlich schlechtere Ergebnisse als die primär kombinierte Behandlung. Widersprüchliche Daten zu der Fragestellung ergeben sich aus einer matched-pair Analyse mit 108 Patienten mit Dekompressionsoperation und Bestrahlung und 216 Patienten mit alleiniger Radiotherapie [1254]. Hier fanden sich keine Vorteile für die primär operierte und nachbestrahlte Gruppe.
Eine Re-Bestrahlung von schmerzhaften Knochenmetastasen bei Non-Respondern oder bei Patienten mit im weiteren Krankheitsverlauf erneut auftretenden Schmerzen kommt bei bis zu 42% der Fälle in Frage. Eine Metaanalyse beschreibt bei 527 Patienten ein Schmerzansprechen von 58% [1255]. In der einzigen vorliegenden randomisierten kontrollierten Studie wurde das Schmerzansprechen von Knochenmetastasen nach einer erneuten Bestrahlung mit einer Einzeitbestrahlung von 8 Gy (Arm A) oder einer fraktionierten Dosis von 20 Gy (Arm B) untersucht [1256]. Eine vergleichbares Schmerzansprechen wurde in der per-Protokoll-Analyse bei 45% bzw. 51% der beiden Dosisarme beschrieben (p=0.16). Akutnebenwirkungen traten im Arm A seltener auf: Appetitverlust 56% vs. 66% (p=0.011) sowie Diarrhoe 23% vs. 31% (0.018). Im weiteren Verlauf nach der Zweitbestrahlungen zeigten sich keine Unterschiede bzgl. der Entwicklung von pathologischen Fakturen (7% vs. 5%, p=0.15) oder Myelonkompressionen (2% vs. 1%, p=0.094).
Der Einsatz nuklearmedizinischer Radiopharmaka zur palliativen Schmerztherapie ossärer Metastasen ist abseits vom Prostatakarzinom in der klinischen Routine wenig etabliert [1257][1258]. Die Anwendung sollte im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden.
Literaturhinweise
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