9. Perioperative Systemtherapie – Harnblasenkarzinom

Einleitung

Beim lokalisierten muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (T2-T4a N0 M0) verbessert die Einbeziehung einer perioperativen Systemtherapie in die primäre Therapie das Überleben des Patienten. Es gibt keine Studien, die eine neoadjuvante und adjuvante Therapie direkt verglichen haben oder gerade vergleichen. 

Beim indireken Vergleich der Studien ist es wesentlich, die unterschiedlichen Randomisierungszeitpunkte zu berücksichtigen, zu denen Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder Komorbiditäten ausgeschlossen werden. Nach einer Zystektomie brauchen Patienten häufig etwas länger, ehe sie in Studien eingeschlossen werden können, um einen studiengeeigneten Allgemeinzustand zu erreichen, so dass mutmasslich mehr Patienten nach der Zystektomie als davor aufgrund eines schlechten Allgemeinzustandes nicht eingeschlossen werden können. Dieses Problem muss auch bei der Therapieplanung in einem interdisziplinären Konsens zumindest zwischen Urologen, internistischen Onkologen und Radiotherapeuten berücksichtigt werden. 

Hintergrund zu 9.1 bis 9.3

Die Entscheidung für eine perioperative Systemtherapie ist wesentlich von individuellen Patientenfaktoren (z.B. Allgemeinzustand, Komorbiditäten, klinischer Verlauf der Tumorerkrankung, etc.) sowie den Vortherapien abhängig. Dieses geschieht individuell für jeden Patienten in einem interdisziplinären Konsens zwischen Urologen, internistischen Onkologen und Radiotherapeuten unter Berücksichtigung des Pathologen, der Interpretation der Bildgebung durch den Radiologen und ggf. weiterer Einschätzungen der Bildgebung durch z.B. den Nuklearmediziner. Da jedes Fachgebiet einen speziellen Blick auf die Patientenproblematik entwickelt, ist die Einbeziehung aller beteiligten Disziplinen essentiell, auch wenn es hierfür keine randomisierten Studien mit hoher Evidenz gibt. Im Rahmen retrospektiver Arbeiten und nicht-randomisiserter prospektiver Studien bestätigt sich allerdings, dass Entscheidungen in einer Tumorkonferenz zu Veränderungen der spezifischen Diagnose (z.B. genauere Beschreibung des Tumorstadiums und der Therapie (patientenindividuellere Vorgehensweisen), aber auch die Überlebensrate positiv beeinflusen können [914]. In diesem Kontext konnte speziell für das Harnblasenkarzinom in einer deutschen Registerstudie gezeigt werden, dass bei Patienten, deren Therapieplanung ohne Beteiligung einer Tumorkonferenz erfolgt, eine höhere wahrscheinlichkeit aufweisen, keine perioperative Systemtherapie zu erhalten.

Hintergrund zu 9.4

Zum aktuellen Zeitpunkt können keine klinischen oder molekularen Marker identifiziert werden, die es im klinischen Alltag zuverlässig ermöglichen, diejenigen Patienten zu ermitteln, die von einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie profitieren. Ebenso stehen keine entsprechenden Marker zur Verfügung, die ein Versagen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie mit ausreichender Sicherheit vorhersagen.

Ursächlich hierfür ist die meist geringe Patientenzahl in den jeweiligen Studien, der überwiegend retrospektive Charakter der Studien, die fehlende Validierung der identifizierten Marker sowie die aktuell noch schwierige technische Durchführbarkeit der Analysen in der klinischen Routine. Verschiedene prädiktive Biomarker und Markerkonstellationen sind jedoch vielversprechend und sollten in künftigen Studien prospektiv überprüft werden.

Auch die EAU spricht keine Empfehlung hinsichtlich der Verwendung prädiktiver Marker für eine perioperative Systemtherapie in der klinischen Routine aus (EAU-Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress 2021). Weder für eine neoadjuvante noch für eine adjuvante Chemotherapie konnten im Rahmen der systematischen Literaturrecherche prospektive Untersuchungen identifiziert werden, die den Nutzen einer Therapiesteuerung unter zu Hilfenahme solcher molekularer Marker hinreichend belegen konnten.

Eine gute Übersicht über den aktuellen wissenschaftlichen Stand zu Gewebe- und Blut-basierten Biomarkern geben drei systematische Übersichtsarbeiten aus dem Jahr 2021 [246][921][922].

Die erste Arbeit befasst sich mit der Bedeutung unterschiedlicher gewebebasierter Biomarker für die Prädiktion des Therapieansprechens einer neoadjuvanten Systemtherapie [921]. In diese Arbeit konnten 44, vorwiegend retrospektive Studien mit 3620 Patienten eingeschlossen werden. Eine Unterteilung der Studien erfolgte anhand ihrer jeweiligen Detektionsmethode. 23 der 44 Studien befassten sich mit immunhistochemischen Markern. 19/44 mit Genexpressionsanalysen, 2/44 mit next generation sequenzing (NGS) sowie 3/44 mit quantitativer PCR-Analytik. Bezogen auf eine neoadjuvante Chemotherapie fanden sich Hinweise für ein besseres Ansprechen mit den unterschiedlichen Methoden für Marker der DNA Reparatur wie ERCC1, ERCC2, ATM, RB1, FANCC, ERBB2 sowie BRCA, des Zellzyklus sowie der Proliferation (p53, Ki67), wobei die Ergebnisse zwischen den einzelnen Studien und den einzelnen Methoden durchaus variabel sind. Hinsichtlich der Unterteilung in molekulare Subtypen zeigt sich, dass luminale und basale Tumorsubtypen eher gut, claudin-armen und luminal-infiltrierten Tumorsubtypen eher schlechte ansprechen. Auch hier sind die Ergebnisse jedoch nicht eindeutig. Insgesamt kommen die Autoren zum Schluss, dass gewebe-basierte Biomarker zur Prädiktion des Therapieansprechens auf eine neoadjuvante Chemotherapie zwar weiter vielversprechend sind, aufgrund des Fehlens von prospektiven, gut konzipierten, groß angelegten Untersuchungen für den Routineeinsatz nicht empfohlen werden können.

In diesem Kontext befasst sich die zweite Übersichtsarbeit [246] mit der Bedeutung blutbasierter Biomarker für die Prädiktion des Therapieansprechens einer neoadjuvanten Chemotherapie. In der systematischen Literaturrecherche konnten 3 prospektive und 7 retrospektive Arbeiten mit insgesamt 966 Patienten eingeschlossen werden. Die eingeschlossenen Studien untersuchten ganz unterschiedliche Biomarker, wie etwa die Neutrophilen/Lymphoozyten-Ratio, die Plättchen/Lymphozyten-Ratio, die Häufigkeit unterschiedlicher Immunzellsubtypen, sowie die Konzentration aus anderen Entitäten bekannter Tumormarker. Die Ergebnisse hinsichtlich der prädiktiven Bedeutung der einzelnen Marker war auch hier heterogen, einzelne Korrelationen wie z. B. die einer Erhöhung von hCGß mit einem verbesserten Gesamtüberleben nach neoadjuvanter Chemotherapie waren nicht validiert. Auch hier kommen die Autoren daher zum Schluss, dass diese Marker aktuell nicht in der klinischen Routine eingesetzt werden sollten.

De Kruijff und Mitautoren [922] haben sich mit der Bedeutung zirkulierender Tumorzellen (CTCs) und zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA) in ihrer systematischen Übersichtsarbeit befasst. Dabei konnten 22 Studien mit 1554 Patienten (CTCs 13 Studien, cfDNA 9 Studien) identifizieren. Zusammengefasst zeigen die Autoren, dass das Vorhandensein von einer oder mehr CTCs ein robuster Marker für ein schlechtes rezidivfreies und Gesamtüberleben ist, was potentiell die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie triggern könnte. Hinsichtlich der prognostischen Bedeutung von cfDNA werden unterschiedliche Ergebnisse berichtet. Die Autoren schlussfolgern, dass die bisherigen Studienergebnisse einzig hypothesengenerierend sind und noch keine Bedeutung im klinischen Alltag haben.

PD-L1-Status im Kontext der perioperativen Immuntherapie

Mit der Option einer adjuvanten Immuncheckpoint-Inhibitortherapie stellt sich aktuell erstmalig die Frage, ob es auch in diesem Kontext der perioperativen Immuntherapie prädiktive Faktoren gibt. Zur Beantwortung dieser Frage wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt, die 2 randomisierte Phase III Studien einschließlich einer post-hoc-Analyse [923][924][925] sowie eine systematische Übersichtsarbeit [921] identifizieren konnte.

Prädiktive Marker bei der neoadjuvanten Immuntherapie

Zum aktuellen Zeitpunkt gibt es keine ausreichende Evidenz für den Einsatz einer neoadjuvanten Immuntherapie vor radikaler Zystektomie, auch wenn wie zuvor bereits beschrieben, hypothesengenerierende Untersuchungen vorliegen sowie entsprechende klinische Studien durchgeführt werden (siehe Kapitel ***). Entsprechend wenig Daten gibt es daher auch bezüglich möglicher Prädiktoren für das Ansprechen einer neoadjuvanten Immuntherapie. Die wesentlichen Befunde werden aktuell, wie auch zur neoadjuvanten Chemotherapie, in der bereits vorgestellten Arbeit von Laukhtina et al. zusammengefasst [921]. Neben der PD-L1-Expression selbst werden aktuell die Tumor-Mutationslast (tumor mutational burden, TMB) sowie die molekularen Subtypen als prädiktive Faktoren untersucht.

Prädiktive Marker bei der adjuvanten Immuntherapie

Die beiden randomisierten Phase III Studien (CheckMate 274, IMVigor010) werden ausführlich im Kapitel 9.6 besprochen, daher wird hier nur nochmals auf die wesentlichen Befunde zur Frage der Prädiktion eines Therapieansprechens eingegangen [923][924].

In der CheckMate-274 Studie wurde in einer explorativen Subgruppenanalyse das Therapieansprechen bei Patienten mit „negativer“ PD-L1-Expression (n=419) und „positiver“ PD-L1-Expression (n=280) untersucht. Gemessen wurde die PD-L1-Expression als prozentualer Anteil der PD-L1 positiven Tumorzellen an der Gesamtzahl der Tumorzellen (entspricht dem tumor proportion score [TPS]). Bei einer PD-L1-Expression in ≥ 1% der Tumorzellen wurde der Tumor als PD-L1-positiv angesehen.

Bei Patienten mit „negativer“ PD-L1-Expression betrug die nicht-stratifizierte DFS -Hazard-Ratio-Schätzung 0,82 (95% CI: 0,63 - 1,06), bei „positiven“ Patienten dagegen 0,56 (95% CI: 0,40 – 0,80). Dies könnte auf einen fehlenden Nutzen der adjuvanten Nivolumab-Therapie bei PD-L1-negativen Patienten hinweisen. Basierend auf dieser Subgruppenanalyse hat die EMA eine Zulassungseinschränkung beschlossen (Patienten müssen eine PD-L1-Expression von ≥ 1% der Tumorzellen aufweisen), während die FDA eine all-comer -Zulassung erteilt hat.

In der negativen IMvigor010-Studie [Bellmunt, J et al. 2021] dagegen hatte der PD-L1-Status keinen Einfluss auf das DFS. Die Patienten wurden hier entsprechend ihres IC scores in PD-L1-„negative“ (IC 0-1) und „positive“ (IC 2-3) Patienten eingeteilt. Allerdings zeigte sich in dieser Studie in einer post-hoc Analyse ein interessanter Befund bezüglich eines neuen blut-basierten Biomarkers. In der ebenfalls prospektiv erhobenen explorativen ctDNA-Analyse zeigte sich, dass ctDNA positive Patienten ein statistisch signifikant erhöhtes Rezidivrisiko im Vergleich zu ctDNA negativen Patienten (Beobachtungsarm DFS HR 6,3 (95% CI 4,45–8,92); p < 0,0001) hatten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass ctDNA positive Patienten durch Gabe von Atezolizumab ein statistisch signifikant verringertes Rezidivrisiko im Vergleich zur ctDNA positiven Beobachtungsgruppe hatten (HR 0,58 (95% CI 0,43–0,79); p = 0,0024; medianes DFS: 5,9 versus 4,4 Monate), während die Atezolizumab-Gabe bei ctDNA negativen Patienten keinen Vorteil aufwies. Aktuell werden diese Befunde in einer klinischen Phase-III-Studie validiert.

Hintergrund 9.5. bis 9.8.

Zur Beantwortung der Schlüsselfragen zum Themenkomplex der neoadjuvanten Therapie erfolgte eine Leitlinienadaptation der EAU Leitlinie „Muscle-invasive and metastatic bladder cancer“) aus dem Jahr 2023 [252]. Weiterhin wurde die für die Version V1.0 der S3-Leitlinie Harnblasenkarzinom durchgeführte systematische De Novo Literaturrecherche mit einer Metaanalyse zur Beantwortung der Schlüsselfragen herangezogen[Leilinienprogramm Onkologie [932] [933].

Metaanalyse 2016

Im Rahmen der Leitlinienerstellung 2016 wurde zur Untersuchung der Schlüsselfragen zur neoadjuvanten Chemeotherapie eine systematische De Novo Literaturrecherche mit einer Subgruppenanalyse durchgeführt [932][933]. Da diese umfassende Untersuchung der Leitliniengruppe nicht als englische Volltextpublikation vorliegt und somit nicht in die EAU -Leitlinie einfließen konnte, sollen an dieser Stelle die Ergebnisse kurz zusammengefasst werden.

In dieser Analyse wurden Studien mit 3135 Patienten, die bis 2014 im Rahmen von insgesamt 12 auswertbaren Studien mit neoadjuvanten Therapien behandelt wurden, eingeschlossen [845][934][935][446][936][937][938][939][940] [941][942][943][944][945]. Zur Wirksamkeit lagen für die Endpunkte „Gesamtmortalität“ und „progressionsfreies Überleben“ bzw. „Rezidiv“ gepoolte Ergebnisse aus Meta-Analysen vor. Zu subgruppenspezifischen Unterschieden lagen Ergebnisse aus Interaktionstests vor. Zu tumorassoziierter Mortalität lagen nur Ergebnisse aus einer Studie vor und zur Toxizität wurden die Daten nur sehr unvollständig berichtet: Sie wurden daher deskriptiv abgehandelt.

Es zeigte sich, dass eine neoadjuvante Kombinations-Chemotherapie vor Zystektomie zu einer relativen Reduktion der Gesamtmortalität von 14 % (95 % KI 2-25 %) während einer medianen Nachsorgezeit von 6,4 Jahren führte, d. h. von 1000 behandelten PatientInnen würden während dieser Zeit 54 (95 % KI 7-103) PatientInnen weniger versterben. Somit hätte jeder 18. Patient (number needed to treat (NNT) = 18) von der Behandlung in Bezug auf das Gesamtüberleben profitiert. Bezüglich des absoluten Progressionsrisikos konnte eine Verbesserung von 22 % (95 % KI 0,71-0,86) gezeigt werden, dies entspricht einer NNT von 13. Die Qualität der Evidenz nach GRADE (d. h. Vertrauen in die Studienergebnisse) wurde mit „moderat“ bewertet. Eine bevorzugte Kombination von Chemotherapeutika konnte nicht identifiziert werden, eine Behandlung mit 3-4 Zyklen war die übliche Behandlung in den Studien. Belastbare Daten konnten nur für Kombinationstherapien mit Cisplatin identifiziert werden, also nur für Patienten mit guter Nierenfunktion (GFR > 60 ml/min/1,73 qmKO) und mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1).

Leitlinienadaptation

Die EAU empfiehlt die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie bei Patienten mit einem lokalisierten muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (T2 – T4a, N0, M0), die für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie geeignet sind [252].

Die Empfehlungen der EAU Leitlinie basieren auf einer systematische Literaturrecherche, eine Bewertung der Evidenz erfolgte nach der GRADE Methodik [946]. Bei der systematischen Literaturrecherche konnten mehrere prospektiv randomisierte Phase III Studien [132] [940] [941][943][942][947][829][948][935][936][949][937][945], 4 Meta-Analysen [950][951][952][953], 1 randomisierte Phase-III-Studie[941], 5 prospektive Phase II Studien [954][955][956][939][957] sowie mehrere retrospektive Arbeiten [958][959][960][961][962][963] [964] identifiziert werden. Aufgrund der Heterogenität der randomisierten Phase III Studien und der damit verbundenen Schwierigkeit einer gepoolten Analyse leiten sich die Empfehlungen der EAU im Wesentlichen von den Metaanalysen ab. Zusammengefasst zeigten alle Metaanalysen einen signifikanten Überlebensvorteil für die Patienten, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt worden waren im Vergleich zur alleinigen Zystektomie [950][951][952][953], wobei dieser Vorteil in der aktuellen Metaanalyse von 2016 mit einer absoluten Verbesserung des 5 Jahres-Überlebens von 8% beziffert wird [953]. Weiterhin konnte in den Metaanalysen gezeigt werden, dass ein Überlebensvorteil ausschließlich für die Patienten besteht, die mit einer cisplatin-basierten Kombinationstherapie behandelt wurden [950][952]. Zusätzlich analysierte die EAU die Ergebnisse einer randomisierten Phase III-Studie zum perioperativen Einsatz von 6 Zyklen eines dosisintensivierten MVAC-Regimes (dose-dense MVAC, ddMVAC) oder von 4 Zyklen Gemcitabin-Cisplatin (GC) (GETUG-VESPER-Studie) [928][929][927]. Diese Studie ist im weiteren Text (siehe ergänzende Literaturrecherche) näher erläutert.

Die EAU Leitlinie bezieht keine Stellung hinsichtlich eines bevorzugten Chemotherapieregimes. Betont wird auch hier, dass in der perioperativen Situation nur der Einsatz einer Cisplatin-basierten, bei Patienten mit grenzwertig eingeschränkter Nierenfunktion ggf. auch als split-dose, sinnvoll ist und Carboplatin kein adäquater Ersatz ist.

Darüber hinaus erläutert die EAU, dass GC in retrospektiven Serien und gepoolten Datenanalysen ähnliche pT0/pT1-Raten wie MVAC zeigen konnte [958][959][960][961]. Dagegen zeigte dd-MVAC in zwei kleinen einarmigen Phase-II-eine hohe Rate pathologischer Komplettremissionen [954][Plimack, E. R. et al. 2017][955]. Zusätzlich konnten randomisierten GETUG-VESPER-Studie sowie in eine große Querschnittsanalyse höhere down-staging-Raten und ein höheres pathologisches komplettes Ansprechen für dd-MVAC beobachtet werden [928][929][927][962].

Die EAU Leitlinie spricht keine Empfehlungen hinsichtlich eines bevorzugten Cisplatin-basierten Chemotherapieregimes oder der Zahl der eingesetzten Chemotherapiezyklen aus. Lediglich die von der EAU-Leitliniengruppe identifizierte Evidenz wird, wie oben zusammengefasst, dargestellt.

Daher erfolgte zur Beantwortung der Schlüsselfragen nach den in der neoadjuvanten Chemotherapie einzusetzenden Substanzen sowie der Zyklenzahl für den Zeitraum vom 01.01.2021 bis zum 21.01.2024 ergänzend eine systematische Literaturrecherche. Hier konnten vier systematische Reviews und Metaanalysen [927][965][931][966], eine randomisierte Phase II-Studie [967] sowie eine randomisierte Phase III-Studie [928][929] als relevant identifiziert werden.

In Bezug auf den Einsatz konventioneller, nicht dosis-intensivierter Chemotherapieregime scheint die Wirksamkeit Cisplatin-basierter Kombinationstherapien vergleichbar zu sein.  Aydh et al. [965] untersuchten die Wirksamkeit unterschiedlicher neoadjuvanten Chemotherapien (Cisplatin Monotherapie, Cisplatin/Doxorubicin, Gemcitabin/Cisplatin, Cisplatin/Methotrexat, Methotrexat/Cisplatin/Vinblastin, Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin) auf das Gesamtüberleben (OS) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu einer alleinigen Zystektomie mithilfe einer Netzwerk-Metaanalyse [968]. Eingeschlossen wurden 15 kontrolliert randomisierte Studien (n= 4276 Patienten). Weder hinsichtlich des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens noch der lokalen Kontrollrate im Vergleich zur alleinigen Zystektomie konnten die Autoren einen signifikanten Vorteil für eines der sechs untersuchten Chemotherapie-Regime feststellen. Insgesamt zeigte sich MVAC als das wirksamste Regime während eine alleinige Cisplatin-gabe sowie Cisplatin/Methotrexat am wenigsten wirksam waren.

Wu et al. [966] verglichen in ihrer Metaanalyse den Einfluss von Gemcitabin/Cisplatin und MVAC auf das Gesamtüberleben (OS) und die pathologische Komplettremissionsrate. Eingeschlossen wurden in diese Untersuchung 14 retrospektiv Arbeiten sowie 4 randomisierte kontrollierte Studien (insgesamt 3116 Patienten). Zusammenfassend konnten die Autoren keinen Unterschied zwischen den beiden Therapieregimen in Bezug auf das Gesamtüberleben sowie die pathologische Komplettremissionsrate feststellen.

Einen Unterschied hinsichtlich des Tumoransprechens sowie des Gesamtüberlebens scheint es jedoch im Vergleich von Gemcitabin/Cisplatin mit dem akzelerierten (dose-dense) MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin)-Schema (ddMVAC) zu geben. Dies scheint jedoch wesentlich durch die Dosis-Intensität bedingt zu sein. Liu et al. [931] verglichen in ihrer Arbeit eine neoadjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin oder ddMVAC in Bezug auf die pathologische Komplettremissionsrate, das Gesamtüberleben sowie hinsichtlich auftretender Toxizitäten Für die Metaanalyse konnten 4 retrospektive Kohortenstudien sowie eine  kontrolliert randomisierte Studien identifiziert werden (458 ddMVAC-Patienten [3-6 Zyklen] sowie 748 GC-Patienten [4 Zyklen]. Sowohl hinsichtlich der pathologischen Komplettremissionsrate in allen 5 Studien als auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens in zwei Studien zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten einer Behandlung mit ddMVAC. Ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der Toxizitäten in zwei Studien konnte nicht festgestellt werden.

In der französischen Phase III-Studie (VESPER) wurde die perioperativen Gabe von 4 Zyklen Gemcitabin/Cisplatin mit 6 Zyklen ddMVAC verglichen [928][929]. Während die Studie hinsichtlich des primären Endpunkts (PFS nach 3 Jahren bei allen Patienten) negativ war, zeigte eine Subgruppenanalyse der 437 neoadjuvant behandelten Patienten (218 dd-MVAC, 219 GC) sowohl eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (66 vs. 56 %, HR 0,70 [95 % KI, 0,51 – 0,096], p= 0,025) als auch des Gesamtüberlebens (HR 0,71 [95 % KI, 0,52 – 0,97], p= 0,032) zugunsten der dosisintensivierten Therapie. Auch ein Downstaging wurde häufiger beobachtet, die Rate an pathologischen Komplettremissionen war vergleichbar. Das Gesamtüberleben war abhängig von der kumulativen Cisplatin-Dosis, welche in der ddMVAC Gruppe bei Komplettierung aller 6 geplanten Zyklen deutlich höher lag als in der GC-Gruppe. Während 84 % der Patienten mit GC die geplanten Zyklen komplettieren konnten, war dies aufgrund von Toxizitäten nur bei 60 % der ddMVAC möglich. Vor dem Hintergrund, dass ein Großteil der Patienten in der Regelversorgung nicht mit dem eingeschlossenen Patientenkollektiv der VESPER-Studie (z. B. medianes Alter 63 Jahre, keine Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung, zwei Drittel ECOG 0) vergleichbar ist, bleibt abzuwarten, inwieweit ddMVAC in der Regelversorgung eingesetzt werden kann oder ob diese Therapie einem selektierten Patientenkollektiv vorbehalten bleibt.

GC und ddMVAC wurde weiterhin in einer randomisierten Phase 2 Studie (SWOG S1314) verglichen [930]. Eingeschlossenen Patienten wurden nach Randomisation mit 4 Zyklen GC (q3w, n=120) oder 4 Zyklen MVAC (q4w, n=117) behandelt. Primärer Endpunkt war die Bewertung des vordefinierten dichotomen behandlungsspezifischen COXEN-Scores (ein durch den Algorithmus COXEN [Coexpression Extrapolation] generiertes Genexpressionsmodell) als Prädiktor für eine pT0-Rate oder ≤ pT1 (Downstaging) bei der radikalen Zystektomie. Hinsichtlich dieses primären Endpunktes war die Studie negativ (keine behandlungsspezifische Prädiktion des Tumoransprechens durch den COXEN Score möglich). Bezogen auf die sekundären Endpunkte Gesamtüberleben (HR 0,87, 95 % KI 0,54–1,40; p = 0,57), Event-freies Überleben (HR 0,86, 95 % KI 0,59–1,26; p = 0,45) sowie hinsichtlich des Tumoransprechens (pT0-Raten: ddMVAC: 28 %, GC: 30- % [p=0,75]; ≤pT1-Rate: MVAC: 47 %, GC: 40 % [p= 0,27]) fand ebenfalls sich kein Unterschied zwischen GC und ddMVAC.

Speziell mit der Frage nach der Zahl der erforderlichen Therapiezyklen der neoadjuvanten Chemotherapie setzt sich die systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Wang et al. [927] auseinander. In diese Untersuchung wurden 5 retrospektive Kohorten-Studien (n=2190 Patienten, 3 Studien: GC, 2 Studien: GC, MVAC, ddMVAC, andere) eingeschlossen. Ziel der Arbeit war ein umfassender Vergleich der Wirksamkeit zwischen drei und vier Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie gemessen an des Parametern Tumor-spezifisches und Gesamtüberleben sowie hinsichtlich des pathologischen Tumoransprechens. Sowohl die pathologische Ansprechrate (downstaging: RR=0,95, 95 % kI=0,81–1,11, p = 0,515, pathologische Komplettremission: RR=0,87, 95 % KI =0,69-1,11, p = 0,256) als auch das Gesamtüberleben (HR=1,18, 95 % KI=0,83–1,69, p =0,345) war bei drei und vier Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie vergleichbar. Ein möglicher Unterschied fand sich lediglich hinsichtlich des tumorspezifischen Überlebens zugunsten der Applikation von 4 Therapiezyklen (HR: 1,31, 95 % KI =1,03–1,67, p = 0,029).

Hintergrund 9.9 bis 9.10

Zur Beantwortung der Schlüsselfragen zum Themenkomplex der adjuvanten Therapie erfolgte eine Leitlinienadaptation der EAU-Leitlinie „Muscle-invasive and metastatic bladder cancer) aus dem Jahr 2021 [926]. Zusätzlich wurde eine ergänzende Literaturrecherche für den Zeitraum vom 01.01.2021 bis zum 14.09.2021 sowie eine Update-Leitlinienrecherche für den Zeitraum 09/2021 – 01/2024 durchgeführt. Weiterhin wurde die für die Version V1.0 der S3-Leitlinie Harnblasenkarzinom durchgeführte systematische De Novo Literaturrecherche mit einer Metaanalyse zur Beantwortung der Schlüsselfragen herangezogen [932][969].

Metaanalyse 2016

Im Rahmen der Leitlinienerstellung 2016 wurde zur Untersuchung der Schlüsselfragen zur adjuvanten Chemotherapie eine systematische De Novo Literaturrecherche mit einer Subgruppenanalyse durchgeführt [932]. Da diese umfassende Untersuchung der Leitliniengruppe nicht als englische Volltextpublikation vorliegt und somit nicht in die EAU einfließen konnte, sollen an dieser Stelle die Ergebnisse kurz zusammengefasst werden.

In dieser Analyse wurden Studien mit insgesamt 1229 Patienten, die bis 2014 im Rahmen von insgesamt 10 auswertbaren Studien mit adjuvanten Chemotherapien nach radikaler Zystektomie behandelt wurden, eingeschlossen. 9 dieser Studien wurden 2013 in eine Metaanalyse eingeschlossen [932], deren Daten reanalysiert wurden. Diese Ergebnisse wurden im Weiteren um eine 2014 erschienene Studien [932] ergänzt und erneut analysiert.

Es zeigte sich, dass eine adjuvante Kombinations-Chemotherapie zu einer relativen Reduktion der Gesamtmortalität von 26% (95% CI 1-45%) während einer medianen Nachsorgezeit von 2,5 bis 5,75 Jahren führt, d. h. von 1000 PatienInnen würden während dieser Zeit 101 (95% CI 4-188) PatientInnen weniger versterben. Somit profitiert jeder 9. Patient (number needed to treat (NNT) = 9) von der Behandlung in Bezug auf das Gesamtüberleben. Die Qualität der Evidenz nach GRADE (d.h. Vertrauen in die Studienergebnisse) zur adjuvanten Therapie in Bezug auf die Gesamtmortalität wird mit „moderat“ bewertet. Es gibt keine bevorzugte Kombination von Chemotherapeutika und die Zahl der Zyklen ist nicht festgelegt. Wichtig ist hingegen eine Kombination mit Cisplatin, sodass für eine adjuvante Chemotherapie nur Patienten mit guter Nierenfunktion (GFR > 60 ml/min/1,73 qmKO) und mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) infrage kommen.

Hintergrund 9.11.

Bezüglich der Frage, ob Patienten von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren, wenn bereits eine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt worden ist, liegen zum aktuellen Zeitpunkt keine Daten randomisiert prospektiver Studien, sondern lediglich aus retrospektiven Untersuchungen mit z. T. divergierenden Resultaten vor [970] [971]. Um eine zusammenfassende Analyse dieser retrospektiven Daten haben sich in jüngster Vergangenheit zwei systematische Übersichtsarbeiten inkl. Metaanalysen bemüht [972] [973]. 

In der Arbeit von Cai et al. [973] konnten 6 retrospektive Kohortenstudien mit insgesamt 4346 Patienten eingeschlossen werden. In alle Studien waren lediglich Patienten mit einem residuellen pT3/pT4 und/oder pN+ Befund nach neoadjuvanter Chemotherapie eingeschlossen worden. In der Arbeit von Krajewski et al. [972] konnten ebenfalls 6 retrospektive Kohortenstudien mit insgesamt 3096 Patienten eingeschlossen werden. Auch hier waren in allen Studien lediglich Patienten mit einem residuellen pT3/pT4 und/oder pN+ Befund nach neoadjuvanter Chemotherapie eingeschlossen worden. In diese Untersuchung sind die gleichen Arbeiten wie in die o.g. Untersuchung von Cai et al. eingegangen. Für das Gesamtüberleben sowie das tumorspezifische Überleben zeigte sich in den Metaanalysen zwar ein Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie bei diesen Patienten, dass rezidivfreie Überleben wurde hingegen nicht beeinflusst. In der Studie von Krajewski et al. wurde außerdem eine Subgruppenanalyse der lymphonodal positiven Patienten durchgeführt. Für diese Patientengruppe konnte kein Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie gezeigt werden.

Zwar lassen diese Hypothesen-generierenden retrospektiven Untersuchungen bei ausgewählten Patienten, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie noch einen residuellen Tumorbefund aufweisen, einen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des Tumor-spezifischen Überlebens vermuten. Allerdings ist ein solcher Vorteil weder durch prospektive Untersuchungen belegt noch ist es klar, welche Patienten genau für einen solchen Ansatz infrage kommen. Unklar ist insbesondere auch, wie die Gruppe der ypT2 pN0 Patienten zu betrachten ist. Vor dem Hintergrund positiver Daten mit einem hohen Evidenz- und Empfehlungsgrad für den Einsatz einer adjuvanten Immuntherapie in diesem Behandlungssetting kann eine adjuvante Chemotherapie nach vorangegangener neoadjuvanter Chemotherapie daher nicht empfohlen werden.

Leitlinienadaptation

Die EAU empfiehlt die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie bei Patienten, die histologisch nach radikaler Zystektomie ein organüberschreitendes Wachstum (pT3, pT4) und/oder einen positiven Lymphknotenstatus (pN1-3) aufweisen, für eine platin-basierte Chemotherapie geeignet sind und keine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben [926].

Die Empfehlungen der EAU Leitlinie basieren auf einer systematischen Literaturrecherche, eine Bewertung der Evidenz erfolgte nach der GRADE Methodik [946]. Bei der systematischen Literaturrecherche konnten mehrere prospektiv randomisierte Phase III Studien [576][974][975][976][977][978][979][980][981], 2 Meta-Analysen [982][983] sowie mehrere retrospektive Arbeiten [984][985][986] als relevant identifiziert werden.

Aufgrund der Heterogenität der randomisierten Phase III Studien und der damit verbundenen Schwierigkeit einer gepoolten Analyse leiten sich die Empfehlungen der EAU im Wesentlichen auch hier von den Metaanalysen ab. Dabei ist zu beachten, dass hier lediglich zwei Metaanalysen [982][983] berücksichtigt werden, wobei die jüngere drei zusätzliche aktuelle prospektiv-randomisierte Studien enthält. In der Metaanalyse von 2005, in der sechs RCTs mit Daten von insgesamt 491 Patienten eingeschlossen wurden, konnte zunächst kein klarer Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie nach radikaler Zystektomie gegenüber einer alleinigen Zystektomie hinsichtlich des Gesamt- und krankheitsfreien Überlebens festgestellt werden (472). In besagtem Update dieser Untersuchung aus dem Jahr 2014, in welchem Daten aus 3 weiteren RCTs inkludiert werden konnten (n=945 Patienten), konnte eine solcher Vorteil dagegen gezeigt werden. Die hazard ratio für das Gesamtüberleben betrugt 0,77 (95% CI: 0,59–0,99, p = 0.049), die hazard ratio für das krankheitsfreie Überleben zeigte ebenfalls einen Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie (HR 0,66 [95% CI: 0,45–0,91, p = 0,014] (473). Wichtig zu bemerken ist, dass in allen eingeschlossenen Studien Cisplatin-basierte Kombinationen (in einer Studie Cisplatin mono) eingesetzt wurde.

Auch die drei retrospektiven Untersuchungen, die in die Evidenzsynthese der EAU diskutiert werden (Quellen EAU 483, 485, 486), zeigen einen Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie hinsichtlich des OS gegenüber einer Nachsorge bzw. einer palliativen Chemotherapie im Rezidivfall. In diese Untersuchungen wurden ausschließlich Patienten mit pT3/4 und/oder pN+ Blasenkarzinom eingeschlossen.

Während sich in der Metaanalyse sowie in den drei retrospektiven Untersuchungen sowohl ein OS- als auch ein DFS-Vorteil insbesondere bei Patienten mit einer lokalen lymphonodalen Metastasierung zeigen ließ, gelang dies in einer 2015 veröffentlichten prospektive-randomisierten Studie (EORTC 30994) nur in Bezug auf das krankheitsspezifische Überleben. Ein Vorteil im Gesamtüberleben zugunsten einer adjuvanten Chemotherapie verglichen mit einer palliativen Chemotherapie im Rezidivfall konnte hier ebenso wenig gezeigt werden wie eine Vorteil einer adjuvanten Chemotherapie bei lymphonodal metastasierten Patienten [847].

Die EAU-Leitlinie empfiehlt eine Cisplatin-basierte Kombinations-Chemotherapie, bezieht aber keine Stellung hinsichtlich eines bevorzugten Chemotherapieregimes [926].

Insgesamt beurteilt die EAU die vorhandene Evidenz kritisch („From the currently available evidence it is still unclear whether immediate adjuvant chemotherapy or chemotherapy at the time of relapse is superior, or if the two approaches are equivalent with respect to the endpoint of OS.“) und empfiehlt daher, Patienten über die eingeschränkte Datenlage aufzuklären und bei geeigneten Patienten bevorzugt eine neoadjuvante Chemotherapie einzusetzen.

Ergänzende systematische Literaturrecherche

Für den Zeitraum vom 01.01. bis zum 14.09.2021 wurde ergänzend eine systematische Literaturrecherche zur Beantwortung der Schlüsselfragen durchgeführt. Hier konntenur eine Arbeit für die Beantwortung der Schlüsselfrage als relevant identifiziert werden [987].

In der retrospektiven Arbeit von Zamboni et al. [987] wurde in einem multizentrischen Datensatz untersucht, inwieweit der histologische Subtyp eines Harnblasenkarzinoms einen Einfluss auf die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie hat. Bei insgesamt 723 eingeschlossenen Patienten, die abhängig vom histologischen Subtyp in Gruppen eingeteilt wurden, zeigte sich bei beiden untersuchten Endpunkten (Rezidivrisiko und tumor-spezifisches Überleben) nur bei plasmoacytoiden urothelialen Karzinomen ein Vorteil in Bezug auf das Rezidivrisiko. Insgesamt ist diese Arbeit aufgrund ihres retrospektiven Designs und des damit verbundenen Bias-Risikos lediglich als Hypothesen-generierend anzusehen.

Hintergrund zu 9.12

Zur Beantwortung der Schlüsselfragen zum Themenkomplex der perioperativen Immuntherapie erfolgte eine Leitlinienadaptation der EAU Guideline „Muscle-invasive and metastatic bladder cancer) aus dem Jahr 2021 [926]. Zusätzlich wurde eine ergänzende Literaturrecherche für den Zeitraum vom 01.01.2021 bis zum 14.09.2021 durchgeführt. Außerdem gab es eine Update-Leitlinien-Recherche für den Zeitraum 09/2021 und 01/2024.

Daten für den Einsatz einer neoadjuvanten Immuntherapie liegen aus mehreren Phase-II Studien vor. Zu nennen sind hier insbesondere die ABACUS-Studie sowie die PURE-01 Studie [990][991][992][993]. In der einarmigen ABACUS-Studie wurden 95 Patienten mit einem muskelinvasiven Urothelkarzinom, die nicht für einen Cisplatin-basierte Chemotherapie geeignet waren oder diese ablehnten, mit zwei Zyklen Atezolizumab vor einer radikalen Zystektomie behandelt. Primärer Endpunkt war die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR). Die Ergebnisse ergaben eine pCR-Rate von 31 % (95 % Konfidenzintervall: 21-41 %) [994][990][991]. In der einarmigen PURE-01-Studie wurden 55 Patienten mit einem muskelinvasiven Urothelkarzinom unabhängig von ihrer Cisplatin-Eignung, mit drei Zyklen Atezolizumab vor einer radikalen Zystektomie behandelt. Bei Patienten mit einem bildgebenden Nicht-Ansprechen war die Gabe von 3 Zyklen ddMVAC erlaubt. Primärer Endpunkt war auch hier die pCR-Rate. Es zeigte sich eine pCR-Rate von 42 % (95 % Konfidenzintervall: 28-47 %) [992][993]. Eine weitere Studie (NABUCCO, NCT03387761, Phase I, Daten teilweise nach Abschluss der Literaturrecherche publiziert) wurde der Einsatz einer kombinierten Immuntherapie aus Ipilimumab und Nivolumab bei 54 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder primär lymphogen metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase oder des oberen Harntrakts (cT3-4a cN0 cM0 oder cT1-4a cN+ cM0) untersucht. Die Patienten wurden in 2 Kohorten aufgeteilt. In der Kohorte 1 wurde Ipilimumab an Tag 1 und 22 in einer Dosis von 3 mg/kg, Nivolumab an Tag 22 mit 1 mg/kg sowie an Tag 43 mit 3 mg/kg verabreicht. Primärer Endpunkt war die Rate an Patienten, bei denen innerhalb von 9-12 Wochen nach Beginn der Systemtherapie die radikale Resektion erfolgte. Dieser wurde bei 96% der Patienten (95%KI: 79-100) erreicht. Als sekundärer Endpunkt wurde die Rate an pathologischen Komplettremissionen ausgewertet, diese betrug 46 % (95%-KI: 26-67) [995].  In der Kohorte 2 wurden 30 Patienten im Verhältnis 1:1 in 2 Arme randomisiert. Beide Arme erhielten an Tag 1 und 22 Nivolumab und Ipilimumab, in Arm A wurde Ipilimumab mit 3 mg/kg und Nivolumab mit 1 mg/kg, in Arm B wurde Ipilimumab mit 1 mg/kg und Nivolumab mit 3 mg/kg verabreicht. An Tag 43 erhielten die Patienten in beiden Armen Nivolumab mit 3 mg/kg. Die radikale Resektion erfolgte 9-12 Wochen nach Beginn der Systemtherapie. Die Rate an pathologischen Komplettremissionen betrug in Arm A 43% (n=6) und in Arm B 7% (n=1). Der Anteil an partiellen Remissionen zu einem nicht muskelinvasiven Tumorstadium (< ypT1) betrug in Arm A 57% (n=8) sowie in Arm B 29% (n=4) [996].

In den vorgestellten Studien wurden, bei jeweils kleiner Fallzahl, pathologische Remissionsdaten beobachtet, die durchaus mit den Ergebnissen einer neoadjuvanten Cisplatin-basierten Chemotherapie vergleichbar sind. Sollten sich diese Daten in weiteren grösseren Phase-II bzw. Phase-III Studien bestätigen, wäre der Einsatz einer neoadjuvanten Immuntherapie eine Option für Cisplatin-ungeeigneten Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom. Da bisher keine Zulassung für eine neoadjuvante Immuntherapie vorliegt, muss eine Kostenübernahme bei den Krankenkassen angefragt werden.

In der systematischen Literaturrecherche konnte zusätzlich eine weitere Phase II Studie identifiziert werden, bei dem der Einsatz einer Immuntherapie (Atezolizumab) kombiniert mit einer platinbasierten Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin) untersucht wurde [997]. In diese Studie wurden 39 Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom eingeschlossen, primärer Endpunkt war das pathologische downstaging (

Hintergrund zu 9.13 bis 9.14

Zur Beantwortung der Schlüsselfragen zum Themenkomplex der perioperativen Immuntherapie erfolgte eine Leitlinienadaptation der EAU Guideline „Muscle-invasive and metastatic bladder cancer) aus dem Jahr 2021 [926]. Zusätzlich wurde eine ergänzende Literaturrecherche für den Zeitraum vom 01.01.2021 bis zum 14.09.2021 durchgeführt. Außerdem gab es eine Update-Leitlinien-Recherche für den Zeitraum 09/2021 und 01/2024.

Mit der Frage nach der Bedeutung einer adjuvanten Immuntherapie nach radikaler Zystektomie liegen aktuell Daten zweier randomisierter Phase-III Studien (CheckMate 274, IMVigor010) vor.

In der randomisierten Phase-III Studie CheckMate 274 [923] wurden 709 Patienten eingeschlossen. Es wurden 2 unterschiedliche Patientengruppen untersucht: In der ersten Gruppe wurden Blasentumorpatienten eingeschlossen, die keine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten hatten entweder keine Cisplatin-Eignung oder eine neoadjuvante Chemotherapie wurde von den Patienten abgelehnt. Nach Zystektomie zeigte sich ein postoperatives Tumorstadium mit pT3-pT4a und/oder pN+. Die zweite Patientengruppe hatte eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie erhalten, allerdings zeigte das postoperative Tumorstadium nach radikaler Zystektomie weiterhin einen residuellen Tumorbefund mit ypT2-ypT4a und/oder ypN+ aufweisen. Nach einer 1:1 Randomisierung wurden 353 Patienten mit Nivolumab (240 mg, 14-tägige Gabe, bis zu 1 Jahr) behandelt und 356 Patienten erhielten eine Placeboinfusion. Die beiden primären Endpunkte waren das krankheitsfreie Überleben bei allen Patienten, die randomisiert wurden (intention-to-treat-Population, ITT), und bei den Patienten mit einer PD-L1-Expression im Tumor von TPS 1 % oder mehr. Hinsichtlich der klinischen Charakteristika waren beide Gruppen ausgeglichen, der Anteil der Patienten mit Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes betrug in beiden Kohorten jeweils 21 %. Jeweils 40 % der Patienten wiesen eine PD-L1-Expression im Tumor ≧1 % auf. Insgesamt hatten 43,1 % und 43,5 % der Patienten eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie erhalten. Nach einem medianen Nachbeobachtungszeit von 20,9 (0,1 – 48,3) Monaten zeigte sich in der ITT-Population ein signifikanter Vorteil für die Gabe von Nivolumab. Verglichen mit der Placebo-Gruppe wurde das krankheitsfreie Überleben um 10 Monate verlängert (Nivolumab: 20,8 [95 % KI, 16,5 - 27,6] Monate, Plazebo: 10,8 [95 % KI 8,3 – 13,9] Monate, HR 0,7 [98,72 % KI 0,57-0,86], P<0,001). Bei den Patienten mit einer PD-L1-Expression im Tumor ≧1 % zeigte sich dieser Vorteil ebenfalls (HR 0,55 [98,72 % KI, 0,35 to 0,85], P<0,001), das mediane krankheitsfreie Überleben für die Nivolumab-Gruppe ist hier noch nicht erreicht. Somit hat die Studie Ihren primären Endpunkt erreicht. Allerdings fehlen noch Daten zum Gesamtüberleben. Bei fehlendem Nachweis eines Überlebensvorteils mit einer adjuvanten Nivolumab Therapie, muss dann eine ausführliche Diskussion mit dem Patienten zur individuellen Entscheidung erfolgen.

Therapiebezogenen Nebenwirkungen ≧ CTCAE Grad 3 wurden bei 17,9 % in der Nivolumab und 7,2 % in der Plazebo-Gruppe beobachtet, therapiebedingte Todesfälle traten bei 2 Patienten (Darmperforation, Pneumonitis) in der Nivolumab-Gruppe auf. In Bezug auf die Lebensqualität, die mit dem EORTC QLQ-C30 Fragebogen erfasst wurde, fand sich kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Verschlechterung der Lebensqualität.

In einer explorativen Subgruppenanalyse bei Patienten mit einer negativen PD-L1-Expression (n=414), definiert als TPS von <1 % auf den Tumorzellen, betrug die nicht-stratifizierte DFS-Hazard-Ratio-Schätzung 0,83 (95 % KI, 0,64 - 1,08). Dies könnte einen fehlenden Nutzen einer adjuvanten Nivolumab-Therapie bei dieser Patientengruppe hinweisen. Basierend auf dieser Subgruppenanalyse hat die EMA eine Zulassungseinschränkung beschlossen: Es dürfen nur Patienten mit einer positiven PD-L1-Expression von ≥ TPS 1 % eine adjuvante Nivolumab-Therapie erhalten. Hingegen hat die FDA eine Zulassung für alle Blasentumorpatienten unabhängig vom PDL1 Status erteilt.

Wichtig zu bemerken ist weiterhin, dass insbesondere Patienten, bei denen eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie durchgeführt worden ist, von einer adjuvanten Nivolumab-Gabe zu profitieren scheinen. Während für diese Patienten das Risiko eines Rezidivs und/oder Tod signifikant verringert (-48%) werden konnte (HR 0,52 [95 % KI 0,38-0,71]), war dies bei Patienten ohne vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie nicht der Fall (HR 0,92 [95 % KI 0,69-1,21]). Daher sollte bei Cisplatin-geeigneten Patienten trotz der Möglichkeit einer adjuvanten Immuntherapie, wenn immer möglich, eine neoadjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie durchgeführt werden. Auch bietet diese Studie keine Grundlage dafür, bei Patienten die Cisplatin-geeignet sind, bei denen, aus welchen Gründen auch immer, keine neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt worden ist und die nach radikaler Zystektomie einen pT3-pT4a und oder pN+ Befund aufweisen, auf eine adjuvante Cisplatin-basierte Chemotherapie zugunsten einer adjuvanten Immuntherapie zu verzichten.

Dieser Einschränkung trägt auch die Nutzenbewertung im Rahmen des AMNOG-Verfahrens des Gemeinsamen Bundesausschuss Rechnung. In seinem Beschluss vom 20. Oktober 2022 [441233 et al. 2022] (https://www.g-ba.de/downloads/39-261-5661/2022-10-20_AM-RL-XII_Nivolumab_D-821_BAnz.pdf) erläutert der G-BA, dass bei der Bewertung des Zusatznutzens einer adjuvanten Nivolumab-Therapie in Bezug zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (ZVT) zwischen zwei Patientengruppen unterschieden werden muss. Bei „Erwachsene [...], die für eine Cisplatin-haltige Therapie geeignet sind“, ist die ZVT eine platin-basierte Chemotherapie. Da eine solche im Vergleichsarm der CheckMate-274 nicht eingesetzt wurde, ist nach Ansicht des G-BA kein Zusatznutzen für die adjuvante Nivolumab-Gabe belegt. Bei „Erwachsene [...], die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht geeignet sind oder bereits eine neoadjuvante Behandlung erhalten haben“ ist die ZVT ein beobachtendes Abwarten entsprechend dem Vergleichsarm der CheckMate-274-Studie. Hier sieht der G-BA Anhaltspunkte für einen „nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen“.

In der randomisierten Phase-III Studie IMVigor010 [998] wurden 809 Patienten eingeschlossen. Die Einschlusskriterien waren mit denen der CheckMate-214-Studie vergleichbar. Patienten, die keine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten (Cisplatin-ungeeignete Patienten, Ablehnung einer perioperativen Chemotherapie) mussten nach Zystektomie einen residuellen Tumorbefund im pathologischen Stadium pT3-pT4a oder pN+ aufweisen. Patienten, bei denen eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie erfolgt war, mussten einen residuellen Tumorbefund im pathologsichen Stadium ypT2-ypT4a oder ypN+ aufweisen. Nach einer 1:1 Randomisierung wurden 406 Patienten mit Atezolizumab (1200 mg, dreiwöchentliche Gabe, 16 Zyklen oder bis zu 1 Jahr) behandelt, 403 Patienten erhielten keine Therapie und wurden entsprechend dem Nachsorgeschema beobachtet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS) in der intention-to-treat-Population. Hinsichtlich der klinischen Charakteristika waren beide Gruppen ausgeglichen, der Anteil der Patienten mit Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes betrug in beiden Kohorten jeweils 7 % und 6 %. Insgesamt hatten 48 % und 47 % der Patienten eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie erhalten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,9 (IQR 13,2-29,8) Monaten zeigte sich in der ITT-Population lediglich ein numerischer, nicht aber ein statistisch signifikanter Vorteil für die Gabe von Atezolizumab verglichen mit der Kontroll-Gruppe (Atezolizumab: 19,4 (95 % KI 15,9–24,8) Monate, Kontrollgruppe: 16,6 (95 % KI 11.2–24.8) Monate, HR: 0,89 [95 % KI 0,74–1,08]; p=0,24). Der primäre Endpunkt DFS wurde nicht erreicht und die Studie ist damit negativ. Bezüglich weiterer sekundärer Endpunkte wurde sowohl das Gesamtüberleben als auch das Überleben zu verschiedenen vordefinierten Zeitpunkten (nach 12 und 18 Monaten) untersucht. Hier zeigte sich kein Unterschied zwischen der Behandlungs- und der Kontrollgruppe. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) waren in der Atezolizumab-Gruppe häufiger (Atezolizumab: 122/390 (31%), Kontrollgruppe: 71/397 (18%)), Therapie-bezogene SAEs wurden ausschließlich in der Atezolizumab-Gruppe (11% vs. <1%) beobachtet. Ein Patient in der Atezolizumab-Gruppe starb aufgrund eines therapiebedingten ARDS.

Hintergrund zu 9.15

Zur Beantwortung der Schlüsselfragen zum Themenkomplex der neoadjuvanten Therapie erfolgte eine Leitlinienadaptation der EAU-Leitlinie „Muscle-invasive and metastatic bladder cancer“) aus dem Jahr 2021[926]. Zusätzlich wurde eine ergänzende Literaturrecherche für den Zeitraum vom 01.01.2021 bis zum 14.09.2021 durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass sich die Evidenzlage insbesondere zur adjuvanten Radiotherapie im Vergleich zu vorherigen Leitlinienversion geändert hat und die Empfehlungen somit angepasst werden musste.

Neoadjuvante Radiotherapie

Die systematische Literaturecherche der EAU konnte bezüglich der Frage nach einer neoadjuvanten Radiotherapie sechs randomisierte Studien [1001][1002][1003][1004][1005][989] sowie eine Metaanalyse, die die älteren 5 Studien zusammenfasst [1006] als relevant identifizieren. In der Metaanalyse zeigte sich zwar ein Unterschied im 5-Jahresüberleben (OR: 0,71, 95% CI: 0,48–1,06) zugunsten einer neoadjuvanten Radiotherapie. Allerdings muss dabei berücksichtig werden, dass dieser Unterschied wesentlich durch die größte der randomisierten Studien beeinflusst ist, die aus mehreren Gründen einen inhärenten Bias birgt. Nur bei einem kleinen Teil der Patienten wurde eine begleitende Chemotherapie durchgeführt, mehr als die Hälfte der ursprünglichen Patienten wurde von der Effektivitätsanalyse ausgeschlossen, da sie nicht protokollkonform behandelt werden konnten. Wird diese Studie aus der Metaanalyse ausgeschlossen, zeigt sich kein Vorteil für eine neoadjuvante Radiotherapie mehr (OR: 0.94 (95% CI: 0.57–1.55)). Auch die Ergebnisse der neuere Studie [989] tragen nicht zu einer Verbesserung der Evidenzlage bei. Zum einen wurden in dieser Arbeit Patienten verglichen, die entweder einer neoadjuvanten oder einer adjuvanten Radiotherapie zugeführt wurden, zum anderen waren die Hälfte der Patienten an einem Plattenepithelkarzinom der Harnblase erkrankt, ein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen fand sich für keinen der relevanten Endpunkte. Konsistent über die meisten Studien hinweg scheint lediglich zu sein, dass durch eine präoperative Radiotherapie ein down-staging erreicht werden kann [1001][1004][1005][989].

Die ergänzende eigene Literaturrecherche konnte eine für die Fragestellung relevante Publikation identifizieren [1007]. In der retrospektiven Multicenter Studie wurden von 5517 eingeschlossenen Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom 195 mit einer neoadjuvante Radiotherapie behandelt. Untersucht wurde die Häufigkeit eines vollständige pathologische Downstagings (≤(y)pT1N0) und das OS bei Patienten mit cT2 versus cT3-4aN0M0 Urothelkarzinom der Harnblase nach radikaler Zystektomie mit oder ohne neoadjuvante Chemo- oder Strahlentherapie. Ein Einfluss der neoadjuvanten Radiotherapie auf das Gesamtüberleben konnte nicht nachgewiesen werden.

Adjuvante Radiotherapie

Bezüglich der Fragestellung nach einer adjuvanten Radiotherapie konnte die EAU Leitliniengruppe eine aktuellere Phase II Studie [999] sowie eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit [1000] als relevant identifizieren.

In der Phase II Studie von Zaghloul und Mitarbeitern wurden Patienten mit mindestens einem Risikobefund (≥ pT3b, grade 3, oder pN+) nach radikaler Zystektomie eingeschlossen. Nach Ranndomisation wurden 75 Patienten mit einer adjuvanten Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin, q4w) und einer adjuvanten Radiotherapie (2x1,5 Gy/Tag, 3 Wochen, max. 45Gy) behandelt, 45 Patienten alleine mit einer adjuvanten Chemotherapie. 53% der Patienten waren an einem Urothelkarzinom, die übrigen an einem Plattenepithelkarzinom der Harnblase erkrankt. Für die lokale Tumorkontrolle gemessen am lokales rezidivfreies Überleben nach 2 Jahren zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der Radiotherapie (96% vs. 69% [HR, 0,08; 95% CI, 0,02-0,39; P < .01]). Auch in Bezug auf das tumorspezifische sowie das Gesamtüberleben scheint die Radiotherapie im Vorteil zu sein, allerdings waren die Unterschiede im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie nicht signifikant (DFS: HR, 0,53; 95% CI, 0,27-1,06; P = 0,07; OS: HR, 0,61; 95% CI, 0,33-1,11; P = 0,11). Nur wenige Patienten (7%) waren von relevanten (CTCAE ≧ Grad 3) gastrointestinalen Toxizitäten betroffen. Die systematische Übersichtsarbeit konnte 14 Studien zur adjuvanten Radiotherapie bei Harnblasenkarzinompatienten identifizieren. Für eine Metaanalyse war die Datengrundlage der identifizierten Studien zu heterogen. Die Autoren kommen zum Schluss, dass für eine klare Empfehlung in jedem Fall weitere prospektive Studie erforderlich sind, dass bei ausgewählten Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Tumor eine adjuvante Radiotherapie wahrscheinlich sinnvoll ist.

In der eigenen ergänzenden Literaturrecherche konnten weiterhin zwei retrospektive Untersuchungen der National Cancer Data Base identifiziert werden [1008][1009], die die Empfehlung der EAU zu einer möglichen Radiotherapie bei Patienten mit einem erhöhten Rezidivrisiko unterstützen. In der Arbeit von Bateni et al. wurden Patienten mit und ohne adjuvante Radiotherapie verglichen, die nach einer radikalen Zystektomie ungünstige pathologische Risikofaktoren aufwiesen (pT3/pT4 und/oder positive Schnittränder). Während sich im Gesamtüberleben insgesamt kein Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen zeigte, profitierten Patienten mit positiven Schnitträndern hinsichtlich de Gesamtüberlebens von einer adjuvanten Radiotherapie (Hazard ratio 0.73; p=0,047). Eine Analyse potentieller Nebenwirkungen einer adjuvanten Radiotherapie wurde in dieser Arbeit nicht durchgeführt. Fischer-Valuck et al. untersuchten ein vergleichbares Patientenkollektiv. Zusätzlich zum direkten Vergleich der gesamten Patientenkohorten mit und ohne adjuvante Radiotherapie (kein Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens) wurde in dieser Arbeit ein Vergleich nach propensity-score matching der beiden Patientengruppen durchgeführt. Hier zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil zugunsten einer adjuvanten Radiotherapie (medianes OS 19,8 Monate (95% CI, 18,0-21,6) vs. 16,9 Monaten (95% CI, 15,6-18,1, p = 0,030). Insbesondere In Urothelkarzinom-Patienten mit einem pT4-Befund, pN+-Befund und/oder positiven Schnitträndern profitierten hinsichtlich des Gesamtüberlebens von einer adjuvanten Radiotherapie. Auch in dieser Arbeit wurde keine Analyse potentieller nebenwirkungen der adjuvanten Radiotherapie durchgeführt.