9. Spezielle Subgruppen – Follikuläres Lymphom

Hintergrund

Die Diagnostik des follikulären Lymphoms in seinen in der WHO angegebenen Erscheinungsformen, seine Abgrenzung von anderen Lymphomentitäten und die Benennung von Subtypen nach der WHO-Klassifikation setzt Erfahrung mit diesen Tumortypen und dem nosologischen Umfeld voraus. Daher sollte die Diagnose der speziellen Subgruppen des follikulären Lymphoms durch einen hämatopathologisch erfahrenen Pathologen gestellt werden. Siehe auch Kapitel 4.2.

Hintergrund

Die In Situ follikuläre Neoplasie ist häufig ein Zufallsbefund. Sie ist durch eine nur partielle Infiltration des Lymphknotens gekennzeichnet, die auf das Keimzentrum beschränkt ist [52]. Es liegen nur retrospektive kleine Patientenserien über diese seltene Subgruppe vor [232] Klinisch weist die Krankheit einen ausgesprochen indolenten Verlauf auf, nur ca 5% der Fälle gehen in eine klinisch manifeste Lymphomerkrankung über. Häufig werden stabile Verläufe bzw. Spontanremissionen beobachtet, so dass bei Ausschluss einer systemischen Erkrankung die Patienten nicht behandelt werden sollen und auch keiner Nachsorge bedürfen. Die Diagnostik zum Ausschluss einer systemischen Erkrankung soll entsprechend der Diagnostik zur initialen Stadieneinteilung (siehe Kapitel 4.3.) erfolgen. 

Davon abzugrenzen sind die wenigen Fälle, bei denen klinisch eindeutig die Präsentation eines manifesten Lymphoms vorliegt, in der Biopsie aber nur eine partielle LK-Infiltration nachgewiesen wird [233] Hier sind die allgemeinen therapeutischen Richtlinien für follikuläre Lymphome zu beachten; bei Grenzbefunden sollte eine erneute diagnostische Biopsie einer anderen Region diskutieren werden.

Hintergrund

Die Diagnose des follikulären Lymphoms erfolgt histologisch und wird in der aktuellen WHO Klassifikation entsprechend der Anzahl der Zentroblasten in vier Subgruppen eingeteilt: dem follikulären Lymphom Grad 1, dem follikulären Lymphom Grad 2 und dem follikulären Lymphom Grad 3A und Grad 3B [52]. follikuläre Lymphome Grad 1 und 2 werden meistens nicht mehr unterschieden [52]. Die Häufigkeit des follikulären Lymphoms Grad 3A wird in der Literatur unterschiedlich angegeben (zwischen 10 und 40% aller follikulären Lymphome), was auf eine hohe Untersuchervariabilität schließen lässt [234]. Da insbesondere die Abgrenzung des follikulären Lymphoms 3A von follikulärem Lymphom 3B einer hohen Beobachtervariabilität unterliegt [41], sollte die histopathologische Diagnose durch einen hämatopathologisch erfahrenen Pathologen erfolgen (siehe auch Kapitel 4.2.). Selbst unter spezialisierten Pathologen liegt die Rate einer übereinstimmendenden Diagnose bei unter 50% [234]. 

Zur Effektivität der Therapie existieren keine prospektiven Daten. Retrospektive Datensätze weisen auf einen möglicherweise besseren klinischen Verlauf der follikulären Lymphome Grad 3A Fälle im Vergleich zu Grad 1/2 follikulären Lymphome nach Rituximab/Chemotherapie hin [234],  während andere retrospektive Berichte einen ähnlichen Verlauf beschreiben [235]. 

Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen soll das follikuläre Lymphom Grad 3A analog dem follikulären Lymphom Grad 1/2 behandelt werden. Für das lokalisierte Stadium siehe Kapitel 6., für das fortgeschrittene siehe Kapitel 7. Im Falle eines Rezidivs gelten die Empfehlungen des Kapitels 10. und 11.

Hintergrund

Ungefähr 5% aller Patienten mit einem follikulären Lymphom haben ein follikuläres Lymphom Grad 3B [39][236]. Diese Patienten sollen wie Patienten mit einem de novo DLBCL behandelt werden. Unterstützt wird diese Vorgehensweise durch retrospektive Analysen aus der Zeit vor dem regelhaften Einsatz von Rituximab. So hatten Patienten mit follikulärem Lymphom Grad 3B, die als Erstlinientherapie ein Anthrazyklin erhielten, in einer kleinen retrospektiven Analyse ein signifikant längeres Überleben als Patienten, bei denen kein Anthrazyklin eingesetzt worden war [236]. In einer post-hoc Analyse mehrerer Studien zeigten die wenigen untersuchten Patienten mit follikulärem Lymphom Grad 3B nach einer Therapie mit R CHOP ein 5 Jahres progressionsfreies Überleben von ca. 70%, bei allerdings sehr kleiner Fallzahl in dieser Studie [234].

Hintergrund

Das extranodale follikuläre Lymphom ist eine Variante des follikulären Lymphoms, die keine eigene Entität in der WHO Klassifikation darstellt [52]. Die Erkrankung beschränkt sich auf extranodales Gewebe ohne Befall von Lymphknotengewebe. Davon abzugrenzen sind nodale follikuläre Lymphome mit sekundärem Extranodalbefall. Grundsätzlich kann jedes extranodale Gewebe befallen sein [237][238][239][240].

Die Abgrenzung von Marginalzonenlymphom mit extranodalem Befall (MALT Lymphom) ist in extranodalen Geweben von besonderer Bedeutung, weil letzteres in diesen Lokalisationen häufiger ist als das follikuläre Lymphom.

Als klinisch und biologisch besser definiertes extranodales follikuläre Lymphom gelten das primär kutane Follikelzentrumslymphom [241] (siehe S2k-Leitlinie - Kutane Lymphome Update 2016, https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-027l_S2k_Kutane_Lymphome_2017-10.pdf ), und das follikuläre Lymphom vom duodenalen Typ. Letzteres wird in der aktuellen WHO-Klassifikation als Sonderform herausgestellt, die auf die duodenale Mukosa beschränkt ist [52]. Dieses Lymphom weist kaum Tendenz zur Dissemination und Transformation auf.

Das testikuläre follikuläre Lymphom ist in Erwachsenen äußerst selten. 

Die Diagnostik erfolgt wie beim nodalen Lymphom mit dem Ziel weitere Lymphommanifestionen auszuschließen und einen primär lokalisierten Befall von einem disseminierten Befall abzugrenzen (siehe Kapitel 4.3.). Bei Befall des Gastro-intestialtraktes gelten die diagnostischen Empfehlungen wie beim intestinalen follikulären Lymphom (siehe Kapitel 9.6.). 

Die Therapie richtet sich zunächst danach, ob ein lokalisierter oder disseminierter Befall vorliegt: beim lokalisierten Befall ist die Strahlentherapie eine hocheffektive Therapieoption. Bei multiplem Befall eines Organs (z.B. Lunge) oder im Falle einer für die Strahlentherapie in klassischer Dosierung ungünstigen Lokalisation, ist eine systemische Therapie zu empfehlen (z.B. Rituximab Monotherapie). Bei einem lokalisierten extranodalen Befall kann insbesondere bei Befall von strahlentherapeutischen Risikoorganen (z.B. Konjunktiven, Tränendrüse, Parotis) aber auch eine low-dose Radiotherapie mit 2 x 2 Gy in Erwägung gezogen werden. Zwei retrospektive Auswertungen bestätigen für den Orbitabefall die hohe Effektivität bei geringem Nebenwirkungsprofil ohne dass im Falle eines lokalen Therapieversagens eine Wiederholung der LDRT oder eine höhere Dosierung nicht mehr möglich wäre [242][243][244] (siehe Kapitel 6.). Bei disseminiertem Befall gelten die Empfehlungen zur Behandlung des fortgeschrittenen follikulären Lymphoms (siehe Kapitel 7.). 

Hintergrund

Das primär intestinale follikuläre Lymphom ist eine seltene und atypische Variante des follikulären Lymphoms [39]. Definitionsgemäß beschränkt sich die Erkrankung auf den Intestinaltrakt ohne Beteiligung der Lymphknoten. Häufig ist das Duodenum betroffen. Die Erkrankung kann uni- oder multifokal auftreten, mit granulären Läsionen und kleinen Polypen [245]. In der revidierten Fassung der WHO Klassifikation wird die Variante als duodenaltype follikuläres Lymphom (DTFL) bezeichnet [52].

Die Diagnose wird meist zufällig im Rahmen einer Endoskopie gestellt. In der histopathologischen Routinediagnostik ist das DTFL anhand von Morphologie und Immunphänotyp nicht vom typischen follikulären Lymphom zu unterscheiden. Klinisch und molekular bestehen Ähnlichkeiten zur in Situ follikulären Neoplasie (Kapitel 9.2.) und zum MALT Lymphom [52]. Zur Diagnose eines DTFL soll eine Lymphknotenbeteiligung und eine sekundäre Infiltration des Gastrointestinaltrakts durch ein typisches follikuläres Lymphom ausgeschlossen werden (vgl. Kapitel 4.3.). PET/CT Untersuchungen sind häufig negativ [246]. Der FLIPI hat keinen klinischen Stellenwert [247].

Das DTFL zeigt einen ausgesprochen indolenten klinischen Verlauf, insbesondere bei duodenaler Lokalisation. Es liegen keine prospektiven Studien zur Therapie vor. In der bislang größten retrospektiven Analyse (n=63) wurden Spontanremissionen in bis zu 30% der Fälle beobachtet [247], so dass den meisten Patienten eine „watch and wait“-Strategie empfohlen werden kann. Bei Lymphomassoziierten Symptomen kann eine lokale oder systemische Therapie durchgeführt werden. Mögliche Optionen sind die lokale Strahlentherapie (mit oder ohne begleitende anti-CD20-Antikörpertherapie) und eine anti-D20-Antikörpertherapie (mit oder ohne begleitende Chemotherapie) (vgl. auch Therapieempfehlungen zum typischen follikulären Lymphom in Kapitel 6. und 7.). Im Falle einer Strahlentherapie sollte zur Reduktion der Kurz- und Langzeit-Toxizität nicht das gesamte Abdomen bestrahlt werden [246]. Bislang hat keine Therapiestrategie einen eindeutigen Vorteil gezeigt. Die Ansprechraten und Therapieergebnisse sind jeweils exzellent. Daten zur Erhaltungstherapie liegen nicht vor. Vereinzelt kommt es im Verlauf zu einem Progress oder Rezidiv der Erkrankung, in Ausnahmefällen auch zu Lymphknotenbefall und systemischen Manifestationen [246][247][248][249][250]. Bei Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung oder systemischen Befall soll die Behandlung entsprechend der Therapie-Empfehlungen zum typischen follikulären Lymphom erfolgen (vgl. auch Therapieempfehlungen zum typischen follikulären Lymphom in Kapitel 6. und 7.).

Hintergrund

Kutane follikuläre Lymphome sind in der WHO-Klassifikation von 2017 unter der Diagnose „primary cutaneous follicle center lymphoma“ zusammengefasst [52]. Hier handelt es sich um Hautläsionen, die in 85% der Fälle isoliert mit typischer Prädilektionsstelle an Kopf und Stirn auftreten. Morphologisch sind sie sehr heterogen (follikuläre oder diffuse Infiltration), in der Immunhistochemie fehlt häufig die für nodale Lymphome charakteristische BCL2– und CD10 Expression; eine t(14;18) Translokation lässt sich ebenfalls meist nicht nachweisen [52][251]. 

Kutane follikuläre Lymphome haben eine exzellente Prognose, das krankheitsspezifische Überleben liegt nach 5 Jahren über 95% [252][253]. Lokalisierte Lymphome lassen sich durch Exzision behandeln. Wenn dies nicht möglich ist, wird durch eine Strahlentherapie eine komplette Remission in 99% der Fälle erreicht [254]. Allerdings ist das Risiko für einen Rückfall hoch und wird zwischen 22% [251] und 47% [254] angegeben. Auch diese Rezidive sind in der Regel auf die Haut begrenzt.

Wenn von Anfang an multiple Läsionen vorhanden sind, oder es zu häufigen Rückfällen kommt, so dass eine alleinige lokale Therapie nicht mehr sinnvoll erscheint, kann eine Monotherapie mit Rituximab 375mg/m² 4x in wöchentlichen Abständen versucht werden. In kleinen Fallserien [255] zeigt sich eine hohe Responserate (100%) aber häufige Rückfälle (81%, Zeit bis zum Rückfall ca. 25 Monate). Nur in Fällen, in denen eine alleinige Rituximab-Therapie nicht anspricht und ausgeprägte Symptome vorliegen, ist eine Chemotherapie oder Chemoimmuntherapie sinnvoll (siehe S2k-Leitlinie - Kutane Lymphome Update 2016) [241].

Hintergrund

Histologisch weist dieser Subtyp eine eher hohe Zellproliferation und zahlreiche Blasten entsprechend einem Typ Grad 3A auf. Charakteristischerweise zeigen die Fälle keine chromosomale Translokation t(14;18) oder BCL-2 Überexpression [52]. 

Im Gegensatz dazu ist der klinische Verlauf sehr indolent, häufig liegt ein lokalisiertes Stadium I der Kopf/Hals-Region vor. In den publizierten retrospektiven Patientenserien führt eine abwartende oder lokale Therapie zu langanhaltenden Remissionen [256][257][258].

Hintergrund

Von einer histologischen Transformation (HT) eines follikulären Lymphoms spricht man, wenn nach initialer Diagnose eines follikulären Lymphoms zu einem späteren Zeitpunkt, d.h. nach mindestens 6 Monaten, ein aggressives Lymphom diagnostiziert wird. Der genaue Zeitpunkt der Transformation auf klonaler Ebene lässt sich nicht festlegen. Die Rate der HT liegt bei unter 1 bis 3 % pro Jahr [45][259][260][261][262]. In den meisten Fällen handelt es sich um eine Transformation in ein diffuses großzelliges B Zell Lymphom (DLBCL). Klinische Hinweise auf eine HT sind ein rasches Lymphknotenwachstum, eine erhöhte Serum-LDH, neu auftretende B-Symptome, neu vorhandene extranodale Manifestationen außer im Knochenmark oder eine Hyperkalzämie [45] (siehe auch Kapitel 4.3.5.). Transformierte follikuläre Lymphome haben häufig in der Positronen-Emissionstomographie (PET) eine vergleichsweise hohe SUV (standardized uptake value) [56][58]. Ein Umstand, der bei Verdacht auf HT bei der Diagnosesicherung helfen kann (siehe Kapitel 4., Empfehlungen 2.18.). Eine PET mit hoher SUV ersetzt jedoch nicht die histologische Sicherung (siehe Kapitel 4., Empfehlungen 4.17.). Es gibt verschiedene Faktoren von denen angenommen wird, dass sie mit einem erhöhten Risiko einer HT vergesellschaftet sind, so beispielsweise ein reduzierter Allgemeinzustand (ECOG>1) und ein Hämoglobinwert unter 12 g/dl [261]. In der multivariaten Analyse einer großen retrospektiven Untersuchung waren ein FLIPI von 2 bzw. von 3 bis 5 mit einem höheren Risiko für eine Transformation verbunden [262]. Gegenwärtig gibt es keine sicheren Hinweise, dass eine vorgezogene Therapie bei Patienten ohne Behandlungsindikation, etwa Patienten mit low tumor burden follikulären Lymphomen, die Rate an HT senkt [184]. Bezüglich eines Einflusses verschiedener Therapieregime auf die HT-Häufigkeit bei Patienten, die eine Therapieindikation haben, wurde bisher zumindest für die Therapie mit R-CHOP im Vergleich zu R CVP kein Unterschied gezeigt [260][261][262]. Daten zu einem Vergleich von R Bendamustin mit R-CHOP liegen derzeit nicht vor. Eine große retrospektive Untersuchung [262] zeigte jedoch in einer multivariaten Analyse eine signifikante Risikoreduktion für das Eintreten einer HAT durch eine Induktionstherapie mit einem Rituximab-haltigen Regime im Vergleich zur Behandlung ohne Rituximab (HR 0,59 [0,42-0,85]) und eine weitere signifikante Risikoreduktion durch eine Rituximab-Erhaltungstherapie (HR 0,33 [0,19-056] im Vergleich zur Behandlung ohne Rituximab bzw. HR 0,55 [0,34-0,89] im Vergleich zur Rituximab-haltigen Induktionsbehandlung ohne Rituximab-Erhaltung).

Patienten mit einer Transformation innerhalb der ersten 18 Monate nach Erstdiagnose scheinen eine schlechtere Prognose als Patienten mit späterer HT zu haben [259]. Patienten, die zum Zeitpunkt der HT noch keine Therapie erhalten haben, sind wahrscheinlich mit R-CHOP ausreichend behandelt [259][260][263][264]. Diese Patienten hatten in einer Analyse nach Therapie mit R-CHOP die gleiche Prognose wie Patienten mit einem de novo DLBCL [259]. Ob dies in gleicher Weise für Patienten gilt, die zuvor lediglich eine Rituximab Monotherapie erhalten haben oder nur bestrahlt wurden und außerhalb des Strahlenfeldes transformieren, ist unklar. Patienten, die nach einer Chemoimmuntherapie transformieren, sollten, wenn möglich in klinischen Studien behandelt werden. Außerhalb von Studien sollte, insbesondere bei HT nach Therapie mit einem Anthrazyklin-haltigen Regime, nach erfolgreicher Salvagetherapie eine hochdosierte Chemotherapie (HDT) mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASZT) bei hierfür geeigneten Patienten zum Einsatz kommen. Für dieses Vorgehen wurde in jüngeren Analysen (in der Rituximab-Zeit) eine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu einer Behandlung ohne HDT und ASZT gezeigt [261][265][266]. Allerdings handelt es sich hierbei um Datenbankanalysen mit einem möglichen Selektionsfehler, außerdem sind die Unterschiede zum Teil nur gering [265][267]. Unklar ist auch welche Salvagetherapie vor HDT und ASZT eingesetzt werden sollte. Insbesondere bei Patienten, die schon eine Behandlung mit R-CHOP für das nicht transformierte follikuläre Lymphom erhalten haben, sollte das eine Salvagetherapie wie im Rezidiv eines de novo DLBCL sein, also R-DHAP, R-ICE oder R-GDP. Für Patienten, die initial mit R-Bendamustin behandelt wurden, stellt möglicherweise eine Salvagetherapie mit R-CHOP eine Alternative dar. Bei Patienten, bei denen bei Diagnose der Transformation auch nicht transformierte Läsionen des follikulären Lymphoms bestanden und die keiner ASZT zugeführt werden können, kann eine Rituximab–Erhaltungstherapie nach der Salvagetherapie zur Behandlung der indolenten Anteile durchgeführt werden. 

Hintergrund

Zahlreiche Patienten mit follikulärem Lymphom und angezeigter Primärtherapie sind über 70 Jahre alt [268]. Der Anteil von stark begleiterkrankten und/oder funktionell eingeschränkten Patienten ist in dieser Altersgruppe höher als bei jüngeren Patienten.

Schwere Begleiterkrankungen oder Einschränkungen können die Durchführung einer Lymphomtherapie erschweren. Grundsätzlich ist es das Ziel, auch Patienten mit funktionellen Einschränkungen eine möglichst wirksame Therapie anzubieten. Vor allem Einschränkungen, welche überwiegend durch die Lymphomerkrankung statt durch chronische Begleiterkrankungen verursacht werden, sprechen für den Einsatz möglichst wirkungsvoller Lymphomtherapien. Aus chronischer Komorbidität resultierende Einschränkungen oder exazerbierte Begleiterkrankungen können hingegen Anlass dazu sein, eine weniger intensive Primärtherapie einzusetzen, um das Risiko der Therapietoxizität auch unter Inkaufnahme einer Abnahme der Therapieeffektivität zu senken. 

Für den funktionell eingeschränkten Patienten mit follikulärem Lymphom gelten die gleichen Grundsätze wie für den fitten Patienten (siehe Kapitel 6. und 7.). Die in limitierten Krankheitsstadien zur follikulären Lymphombehandlung regelhaft eingesetzte lokale Radiotherapie zeigt insgesamt ein geringes Wechselwirkungspotential mit Begleiterkrankungen bzw. Einschränkungen. Sie kann auch bei hohem Lebensalter und gleichzeitigem Vorliegen solcher Merkmale meist sicher eingesetzt werden.

Asymptomatische Patienten im fortgeschrittenen Stadium sollen analog zu fitten Patienten nicht behandelt werden („watch and wait“), siehe Kapitel 7. Bei Auftreten von lymphombedingten Symptomen ist eine Therapie indiziert. Bei milden Symptomen und niedriger Tumorlast sollte eine Chemotherapie vermieden werden. Eine Rituximab Monotherapie ist eine valide Therapieoption (als 4-wöchentliche Gabe, 375 mg/m2 oder als Induktion gefolgt von einer Erhaltungstherapie [185]. Eine Monotherapie mit Obinutuzumab ist medizinisch ebenfalls sinnvoll, für diese Indi-kation aber nicht zugelassen.

Bei höherer Tumorlast sind dosisreduziertes Bendamustin/Rituximab (50 oder 70 mg/m2 Bendamustin an Tag 1 und 2 eines 28-Tages Zyklus über 4 Zyklen) oder Rituximab/Cyclophosphamid/Vincristin/Prednison (R CVP) weitere Therapieoptionen [201][202]. Eine anschließende Erhaltungstherapie mit Rituximab insbesondere nach Bendamustin/Rituximab Induktion  ist optional und eine mögliche Verlängerung des PFS sollte gegen die zusätzliche Toxizität (Neutropenie, Infektionen) abgewogen werden [195], siehe auch Kapitel 8.1.1. Rituximab ist bei guter Verträglichkeit bei intravenöser Erstgabe ab dem zweiten Zyklus zur subkutanen Gabe zugelassen. Erfahrungen zur Anwendung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie bei älteren komorbiden Patienten liegen bei der CLL vor. Alternativ zu Rituximab kann daher auch Obinutuzumab zum Einsatz kommen, ist für diese Indikation jedoch nicht zugelassen [269], [270].

Im Rezidiv kann bei langer Remissionsdauer von über 24 Monaten die initiale Therapie wiederholt werden. Bei kürzerer Remissionsdauer sollte ein Wechsel der initialen Therapie erfolgen, z.B. nach initialer R-CVP Therapie auf R-Bendamustin oder nach Rituximab Monotherapie auf R-CVP. Ebenso sollte im Rezidiv insbesondere während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer Rituximab-Therapie bei Indikation zur erneuten Chemoimmuntherapie Obinutu-zumab als Antikörper in Betracht gezogen werden. CAVE: Zulassung von Obinutuzumab im Rezidiv nur mit Bendamustin. Die Therapiewahl sollte jeweils unter Berücksichtigung der funktionellen Einschränkungen des Patienten erfolgen. Idelalisib ist eine zugelassene orale Therapieoption für Patienten nach zwei vorherigen Therapielinien. Allerdings weist die Substanz zum Teil erhebliche Toxizitäten auf (Diarrhoen, Pneumonien), die die Anwendbarkeit als ambulante Therapie bei älteren Patienten mit Ko-morbiditäten erheblich erschweren und eine obligate anti-bakterielle Prophylaxe und CMV-Monitoring erfordert [271]. Der Hauptmetabolit von Idelalisib ist ein CYP3A4-Substrat. Der gleichzeitige Einsatz anderer Arzneimittel (CYP3A4-Induktoren und CYP3A4/P-gp-Inhibitoren; z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Ketoconazol) bei stark begleiterkrankten Patienten kann sich advers auf die Pharmakokinetik und damit Wirkung bzw. Nebenwirkungen von Idelalisib auswirken.