10. Rezidivdiagnostik, Stadieneinteilung und Verlaufsbeurteilung – Follikuläres Lymphom
Leitung: Michael Herold
Christian Schmidt, Wolfram Klapper, Falko Fend, Peter Möller, Christian Scholz, Andreas Viardot, Christian Görg, Ernst Rummeny, Thomas Pfluger, Andreas Buck, Dirk Hellwig, Manfred Wick, Christoph F. Dietrich, Valentin Goede, Eva Hoster
10.1 Diagnostik des Rezidivs
Christian Schmidt, Michael Herold
Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv sollen die bereits bei der initialen Diagnostik beschriebenen Verfahren zur Anwendung kommen.
Siehe Kapitel 4.3.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Follikuläre Lymphome sprechen auf verschiedene Therapiemodalitäten gut an, allerdings kommt es zu regelmäßigen Rezidiven der Erkrankung [272][273].
Rezidive werden entweder im Rahmen der spezifischen Nachsorgeuntersuchung oder bei Untersuchungen aus anderem Anlass diagnostiziert (siehe dazu Kapitel 12.).
10.2 Die histologische Diagnostik
Wolfram Klapper, Falko Fend, Peter Möller
Bei Verdacht (klinisch, laborchemisch, bildgebend) auf eine Transformation in ein aggressives Lymphom soll die Manifestation histologisch untersucht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei einem Rezidiv mit Therapieindikation sollte eine histologische Untersuchung des betroffenen Gewebes erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Die histologische Diagnostik im Rezidiv soll in Bezug auf Methode, Materialart und Referenzpathologie wie bei der Primärdiagnostik erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Das Risiko einer Transformation zu einem hochmalignen Lymphom, wie einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, beträgt nach einer Immunchemotherapie etwa 2% pro Jahr, die Transformationsrate nach 5 Jahren liegt bei 3–5%, nach 10 Jahren bei 6–9% [45][259][262][274]. Dabei konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Rituximab das Transformationsrisiko senkt, insbesondere, wenn es in der Induktions- und in der Erhaltungstherapie gegeben wird [262]. Die Diagnostik im Rezidiv oder beim Progress der Erkrankung dient dazu, die Diagnose zu verifizieren und eine histologische Transformation in ein hochmaliges Lymphom oder eine andere Erkrankung nachzuweisen oder auszuschließen. Auch bei einem Rezidiv ohne klinischen Verdacht auf Transformation sollte eine histologische Diagnostik erfolgen, wenn eine Behandlungsindikation vorliegt [188] (siehe auch Kapitel 4.3.5.).
10.3 Anforderung an die Diagnostik
Andreas Viardot, Christian W. Scholz, Christian Görg, Ernst Rummeny, Thomas Pfluger, Andreas Buck, Dirk Hellwig, Manfred Wick, Christoph F. Dietrich, Valentin Goede, Ulrich Dührsen
10.3.1 Zeitpunkt und Diagnostik
Bei Verdacht auf ein Rezidiv sollten die diagnostischen Maßnahmen innerhalb von vier bis sechs Wochen erfolgen.
- Konsens
- Konsens
Bei Verdacht auf ein Rezidiv sollten zur Bestimmung des Ausmaßes des Rezidivs adäquate bildgebende und laborchemische Untersuchungen durchgeführt werden.
Siehe Kapitel 4.3.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei der Diagnostik des Rezidivs sollte eine Knochenmarkbiopsie durchgeführt werden, falls sich hieraus therapeutische Konsequenzen ergeben.
- Konsens
- Konsens
Vor Einleitung einer systemischen Therapie soll eine Hepatitis B, C und HIV Serologie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei komorbiden Patienten kann bei fehlender therapeutischer Konsequenz eine reduzierte / keine Stadien-Diagnostik erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei klinischen Hinweisen auf eine Transformation und Unsicherheiten bezüglich der Lokalisation der Transformation kann beim follikulären Lymphom zur Festlegung des Biopsieortes eine PET/CT durchgeführt werden.
CAVE: Eine PET/CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die diagnostischen Maßnahmen, einschließlich bildgebender Untersuchungen und Laboruntersuchungen sollten im Falle eines Rezidivs bzw. einer Erkrankungsprogression analog den Empfehlungen bei der Primärdiagnostik innerhalb von 4 bis 6 Wochen durchgeführt werden (siehe Kapitel 4.3. bzw. Kapitel 10.1.).
Die Stadienzuordnung im Rezidiv erfolgt analog zur Primärdiagnostik entsprechend der Ann Arbor-Stadieneinteilung, zuletzt aktualisiert in der Lugano-Klassifikation [51] (Kapitel 4.8).
Wichtige Laboruntersuchungen sind vor allem das Blutbild und der LDH-Wert. Weitere Blutwerte (z.B. Leber- und Nierenwerte) sind sinnvoll zur Erfassung von Komorbiditäten. Eine erhöhte LDH sowie ein erhöhtes Calcium, ausgeprägte B Symptome, rasch wachsende Lymphom-Manifestationen und extranodale Herde sind mögliche Surrogatparameter für das Vorliegen einer histologischen Transformation in ein aggressives Lymphom [55].
Eine Ermittlung des HIV, HBV und HCV-Infektionsstatus ist vor Einleitung einer erneuten Therapie erforderlich, insbesondere beim geplanten Einsatz von monoklonalen Antikörpern. Eine CT-Untersuchung von Hals, Thorax und Abdomen (ggf. alternativ MRT) ist vor geplanter Therapie sinnvoll, um das Ausmaß des Rezidivs zu bestimmen sowie zur frühzeitigen Erkennung von Komplikationen durch das Lymphom. Klinisch verdächtige Extranodalbefälle oder Organbefälle werden mit geeigneten Methoden (Endoskopie u.ä.) abgeklärt (siehe Kapitel 4.3.).
Bei älteren oder komorbiden Patienten kann bei fehlender therapeutischer Konsequenz hierauf verzichtet werden.
Bei klinischem und/oder laborchemischem Verdacht auf eine histologische Transformation (HT) kann eine PET/CT bei der Auswahl des zu entnehmenden Lymphknotens/Materials helfen. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass den metabolisch sehr aktiven Läsionen mit höherer Wahrscheinlichkeit ein histologisch transformiertes follikuläres Lymphom zugrunde liegt (siehe Kapitel 4.3.5.). Der positive prädiktive Wert jedoch war mit 81% bis 93% zu niedrig und eine histologische Sicherung bleibt deshalb notwendig [56][58][59][60][61] (siehe Kapitel 10.1., Empfehlung 10.2).
Eine Knochenmarkbiopsie ist im Rahmen der Rezidivdiagnostik fakultativ. Sie ist indiziert insbesondere bei ungeklärter Zytopenie oder vor Durchführung bestimmter Therapieformen (geplante Stammzellapherese vor Hochdosistherapie oder Radioimmuntherapie).
10.4 Prognostische/prädiktive Faktoren
Eva Hoster, Christian Schmidt, Falko Fend
Im ersten Rezidiv des follikulären Lymphoms nach Immunchemotherapie sollte die vorausgegangene progressionsfreie Zeit seit Therapiebeginn nach Erstdiagnose zur Abschätzung des möglichen weiteren Krankheitsverlaufs herangezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
In der Rezidivsituation beim follikulären Lymphom (ohne hochmaligne Transformation) sind keine umfassenden Untersuchungen von Prognosefaktoren durchgeführt worden, die die Heterogenität in Bezug auf den vorausgehenden Krankheitsverlauf, prognostische Faktoren bei Erstdiagnose und mögliche prognostische Faktoren im Rezidiv berücksichtigen. In mehreren aktuellen Studien zeigte sich jedoch, dass nach initialer Immunchemotherapie ein frühes Therapieversagen mit einem deutlich kürzeren Gesamtüberleben verbunden ist. So zeigten die Daten der National LymphoCare Study aus den USA [220], dass die 19% der mit R-CHOP behandelten Patienten, die innerhalb von 2 Jahren nach Erstdiagnose progredient wurden, mit einem medianen Gesamtüberleben von 5 Jahren ab Progress einen deutlich ungünstigeren weiteren Krankheitsverlauf aufwiesen, als diejenigen, die 2 Jahre lang rezidivfrei blieben und eine Wahrscheinlichkeit von 90% hatten, weitere 5 Jahre zu überleben. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in einer Analyse zweier prospektiver Kohorten aus den USA und Frankreich für Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach Immunchemotherapie progredient wurden [275]. Eine Metaanalyse an 5453 Patienten aus 13 klinischen Studien (FLASH) bestätigte diese Erkenntnisse [276], wobei allerdings zu berücksichtigen ist, dass in diese Analyse auch reine Chemotherapiestudien eingeschlossen wurden. Auch in einer großen Phase III Studie (GALLIUM-Studie) konnte gezeigt werden, dass die Prognose für Patienten, die in den ersten 24 Monaten einen Erkrankungsprogress erleiden (POD24), deutlich schlechter ist [196].
Der Zusammenhang zwischen frühem Progress nach Erstlinientherapie und schlechterer weiterer Prognose kann als Information für Patienten und Behandler dienen. Für eine mögliche Therapiesteuerung sind jedoch bisher auch in der Rezidivsituation weder prognostische noch prädiktive Faktoren belegt.
Literaturhinweise
[272] Friedberg, J. W., Taylor, M. D., Cerhan, J. R., Flowers, C. R., Dillon, H., Farber, C. M., et.al. Follicular lymphoma in the United States: first report of the national LymphoCare study, J Clin Oncol, 2009. 27(8): p. 1202-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19204203
[273] Hiddemann, W., Cheson, B. D., How we manage follicular lymphoma, Leukemia, 2014. 28(7): p. 1388-95., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24577532
[45] Al-Tourah, A. J., Gill, K. K., Chhanabhai, M., Hoskins, P. J., Klasa, R. J., Savage, K. J., et.al. Population-based analysis of incidence and outcome of transformed non-Hodgkin's lymphoma, J Clin Oncol, 2008. 26(32): p. 5165-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18838711
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[275] Maurer, M. J., Bachy, E., Ghesquieres, H., Ansell, S. M., Nowakowski, G. S., Thompson, C. A., et.al. Early event status informs subsequent outcome in newly diagnosed follicular lymphoma, Am J Hematol, 2016. 91(11): p. 1096-1101., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27465588
[276] Casulo, Carla, Le-Rademacher, Jennifer, Dixon, Jesse, Salles, Gilles, Hoster, Eva, Herold, Michael, et.al. Validation of POD24 As a Robust Early Clinical Endpoint of Poor Survival in Follicular Lymphoma: Results from the Follicular Lymphoma Analysis of Surrogacy Hypothesis (FLASH) Investigation Using Individual Data from 5,453 Patients on 13 Clinical Trials, Blood, 2017. 130(Suppl 1): p. 412-412.
[196] Launonen, Aino, Hiddemann, Wolfgang, Duenzinger, Ulrich, Fingerle-Rowson, Günter, Nielsen, Tina, Marcus, Robert, Early Disease Progression Predicts Poorer Survival in Patients with Follicular Lymphoma (FL) in the GALLIUM Study, Blood, 2017. 130(Suppl 1): p. 1490-1490.