8. Systemische Postinduktions-Therapien in der Erstlinientherapie – Follikuläres Lymphom
Leitung: Martin Dreyling
Ko-Leitung: Thomas Pfluger
Kai Hübel, Christoph F. Dietrich, Christian Buske, Peter Dreger, Wolfgang Hiddemann, Andreas Buck, Dirk Hellwig
Beim follikulären Lymphom in fortgeschrittenen Stadien können mit den aktuellen Therapiestrategien langanhaltende Remissionen erzielt werden, jedoch besteht prinzipiell ein nicht kurativer Ansatz. Verschiedene systemische Postinduktions-Strategien können das progressionsfreie Überleben verlängern, jedoch ist dabei der individuelle Patienten-Benefit unter Berücksichtigung der erwarteten Nebenwirkungen zu beachten.
8.1 Anti-CD20-Antikörper-Erhaltung
8.1.1 Anti-CD20-Antikörper-Erhaltung nach Immunchemotherapie
Bei Ansprechen auf eine kombinierte Immunchemotherapie soll eine anti-CD20-Antikörper-Erhaltung über 2 Jahre in der Erstlinientherapie angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Sicherheit ; Nicht berichtet: Lebensqualität
- Konsens
- Konsens
- Literatur
- [214]
Hintergrund
In einer großen, europäischen Studie (n=1217) ist der Vorteil einer Rituximab-Erhaltung über 2 Jahre im Progressions-freien Überleben gegenüber einer Nachbeobachtung auch nach 10 Jahren deutlich (PFS: HR 0,61 (95% CI: 0,44–0,68); p < 0,0001), jedoch bleibt das Gesamtüberleben unverändert (OS: HR=1,04 (95% CI 0,77-1,40); p=0,795) [215], [216] Diese Daten wurden kürzlich durch eine zweite randomisierte Studie ([217], n=206; PFS: HR 0,39; p=0,0064; OS: p=0,95) sowie in einer systematischen Metaanalyse bestätigt ([214]: n=2315; PFS: HR 0,57 (95% CI 0,51-0,64); p<0,0001; OS: HR 0,92 (95% CI 0,70-1,20)). Auch nach einer Bendamustinhaltigen Induktion ist dieser Vorteil im Studien-zu-Studien-Vergleich zu beobachten ([218]; n=734; PFS: HR 0,68 (95% CI 0,47 – 0,87); p = 0,0074; OS 1,01 (95% CI 0,69 – 1,50); p = 0,9456). Eine längere Erhaltungstherapie ist nur in der Minderheit der Patienten durchführbar [218]. Auf der anderen Seite ist in keiner der Erstlinienstudien ein verbessertes Gesamtüberleben beobachtet worden, so dass die verbesserten PFS-Raten gegen die etwas erhöhten Nebenwirkungen abzuwägen ist. Dabei steht Grad 3/4 Neutropenien (4% vs. 1%) und Infektionen (4% vs. 1%) im Vordergrund [215].
Eine s.c. anstelle der i.v. Gabe von Rituximab führt in der Kombination mit einer Chemotherapie-Induktion und Antikörper-Erhaltung zu einem vergleichbaren progressionsfreien Überleben ([219], n=410; ORR 84,4% (95% CI 78,7-89,1) vs. 84,9% (95% CI 79,2-89,5)). Aufgrund der höheren Patientenzufriedenheit und aus Praktikabilitätsgründen ist die s.c. Gabe daher speziell für die Antikörper-Erhaltung zu diskutieren.
In einer randomisierten Studie wurde darüber hinaus ein Biosimilar in der Kombination mit einer Chemotherapie-Induktion und Antikörper-Erhaltung mit dem Rituximab-Originalpräparat verglichen ([198], n=857). Beide Antikörper erzielten vergleichbare Ansprechraten (87% vs. 88%, Differenz -0,40% [95% CI -5,94 to 5,14]), vollständig publizierte Daten zum progressionsfreien Überleben liegen allerdings noch nicht vor. Insgesamt kann aber von einer vergleichbaren Wirksamkeit ausgegangen werden.
Präklinische Daten weisen auf eine höhere Wirksamkeit eines Drittgenerations-anti-CD20-Antikörpers hin. In einer großen randomisierten Studie (n=1202) führte Obinutuzumab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Induktionen gefolgt von einer zweijährigen Antikörper-Erhaltung im Vergleich zu Rituximab zu einem signifikant verlängertem progressionsfreien Überleben (HR 0,66 (95% CI 0,51 - 0,85; p=0,001) [195]. Bei bisher vergleichbarem Gesamtüberleben (HR 0,75 (95% CI 0,49 - 1,17), p=0,21) wird die Rate früher Progressionen innerhalb von 24 Monaten, die mit einem inferioren Gesamtüberleben assoziiert sind, durch Obinutuzumab gegenüber einer Rituximab-haltigen Induktion und Rituximab-Erhaltung signifikant verringert (12,53% vs. 18,94%) [197], [220]. Zusammfassend weisen auch diese klinischen Daten auf eine höhere Wirksamkeit von Obinutuzumab hin, so dass dieser Antikörper in Induktion und Erhaltung erwogen werden sollte.
8.1.2 Antiinfektiöse Prophylaxe unter anti-CD20-Antikörper-Erhaltungstherapie
Nach einer Bendamustin-haltigen Induktion sollte eine anti-infektive Prophylaxe bei infektionsgefährdeten Patienten erwogen werden.
Siehe auch Kapitel 13.1.1.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Rituximab-Erhaltung nach einer kombinierten Immunchemotherapie weist im Vergleich zu alfa Interferon eine deutlich bessere Verträglichkeit auf, im Vordergrund steht eine erhöhte Infektionsrate (Mortalität: 2,2% vs. 1,2%) [216], [214].
Nach einer Bendamustin-haltigen, jedoch nicht nach anderen Induktionschemotherapien (CHOP, CVP), sind anhaltende Leukozytopenien und
CD4+-T Lymphozytopenien während der Antikörper-Erhaltung zu beobachten [204], [218]. Gleichzeitig wurde im nichtrandomisierten Vergleich eine Übersterblichkeit in den Bendamustin-Armen (4,4%-5,6% vs. 1,6%-2,0%) nachgewiesen, so dass eine infektiöse Genese dieser Todesfälle wahrscheinlich ist [195].
Aufgrund dieser Daten sollte eine antiinfektiöse Prophylaxe (Cotrimoxazol) für die Dauer der Antikörper-Erhaltung durchgeführt werden, eine antivirale Medikation kann bei infektionsgefährdeten Patienten erwogen werden. In diesem Zusammenhang wird die Bestimmung der CD4+-T-Zellen nach Abschluss der Bendamustin-Induktion empfohlen.
8.1.3 Verkürzte Rituximab-Erhaltung
Bei Ansprechen auf eine Rituximab-Monotherapie kann eine auf 4 Gaben beschränkte Rituximab-Erhaltung erwogen werden.
CAVE: Off-label use Rituximab-Monotherapie und hiernach Erhaltungstherapie
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Sicherheit ; Nicht berichtet: Lebensqualität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [209]
Hintergrund
Nach einer Rituximab Monotherapie-Induktion (CAVE: Off-label use) führt eine verkürzte Rituximab-Erhaltung (8 Monate) gegenüber keiner weiteren Therapie zu einem verlängerten ereignisfreien Überleben (n=202; medianes EFS 24 vs. 13 Monate; p<0,001) [185]. Daher kann bei Ansprechen auf eine Rituximab-Monotherapie (CAVE: Off-label use) eine verkürzte Rituximab-Erhaltung (4 Gaben) erwogen werden.
Eine längere Erhaltungstherapie bis zu 5 Jahren führt dagegen bei guter Verträglichkeit nur zu einem nicht signifikant verbesserten ereignisfreien Überleben (n=270; 5,3 Jahre (95% CI 3,5-N/A) vs. 3,4 Jahre (95% CI 2,1–5,3); p=0,14) bei unverändertem Gesamtüberleben [209] und wird nicht empfohlen.
In „watch and wait“-Patienten führt eine längere Antikörper-Erhaltung gegenüber einer alleinigen Rituximab-Induktion zu einer verlängerten Zeit bis zur erneuten Therapie (n=379; HR 0,75 (95% CI 0,42-1,34); p=0,33), bei jedoch unverändertem Gesamt-Überleben (p=0,82) [184]. Auf der anderen Seite zeigte sich im progressions-freien Überleben (n=289; 4,3 vs. 3,9 Jahre; p=0,54) kein Vorteil gegenüber einer erneuten Rituximab-Induktion im Rezidiv [208]. Eine endgültige Bewertung der Daten ist erst nach längerer Nachbeobachtung möglich, im Kontext einer Rituximab-Induktions-Monotherapie unterstützen diese Daten aber nicht den Einsatz einer längeren Erhaltungstherapie.
8.2 Alfa-Interferon
Bei Patienten, bei denen eine anti-CD20-Antikörper-Erhaltungstherapie nicht infrage kommt, kann eine Interferon Erhaltung gegeben werden.
Hintergrund
Die Interferon-Erhaltung beruht auf dem präklinisch gut belegten immunmodulierenden Effekt des alfa-Interferons, die jedoch bei einer kontinuierlichen Gabe (in der Erhaltung) häufig mit chronischen Nebenwirkungen verbunden ist (Grippe-Symptomatik, Fatigue, Depression).
In einer Metaanalyse von 10 Studien aus der Prä-Rituximab-Ära (n=1922; 4 Studien in der Erhaltung) führt die zusätzliche Gabe einer Interferon-Erhaltung zu einem verlängerten progressionsfreien Überleben (Differenz im PFS nach 10 Jahren 10% (95% CI 6-13%); 2p<0,000001), aber nicht des Gesamtüberlebens (2p=0,20) [221]. Diese Daten wurden in einer systematischen Metaanalyse von 8 randomisierten Studien (n=1563) bestätigt (PFS: HR 0,74 (95% CI 0,61-0,91)) [222].
Lediglich wenn Patienten nicht für eine Antikörper-Erhaltung oder Radioimmuntherapie geeignet sind, kann dieser Ansatz erwogen werden.
8.3 Radioimmuntherapie
Die Radioimmuntherapie kann nach einer Chemotherapie-haltigen Induktion erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Sicherheit ; Nicht berichtet: Lebensqualität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [223]
Hintergrund
Nach einer alleinigen Chemotherapie-Induktion führt die Radioimmuntherapie-Konsolidierung mit Yttrium-90-Ibritumomab-Tiuxetan gegenüber keiner weiteren Therapie in Remission zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben (n=409; PFS nach 8 Jahren 41% vs. 22%; p<0,001) bei vergleichbarem Gesamtüberleben [223]. Die mediane Zeit bis zur nächsten Therapie lag bei 8,1 Jahren nach Radioimmuntherapie gegenüber 3,0 Jahren bei alleiniger Nachbeobachtung (p<0,001). In der Subgruppenanalyse weisen vor allem die PR-Patienten einen höheren Vorteil auf (HR 0,37 (95% CI 0,27–0,52)). Die kleine Subgruppe, die im Rahmen dieser Studie eine Immunchemotherapie erhielt (n=59), zeigt eine ähnliche Tendenz, jedoch keinen signifikanten Unterschied.
Im Vergleich zu einer kombinierten Immunchemotherapie (R-CHOP) ohne Antikörper-Erhaltung führt eine Radioimmuntherapie-Konsolidierung mit I-131-Tositumomab nach einer alleinigen Chemotherapie (CHOP) zu einem signifikant verbesserten progressionsfreien Überleben nach 10 Jahren (56% v 42%; p = 0,01), jedoch ist das Gesamtüberleben (75% v 81%; p = 0,13), am ehesten aufgrund eines Trends zu häufigeren sekundärer Neoplasien (4,9% vs 1,8%; p = 0,058), vergleichbar [224].
Im direktem Vergleich führte eine 2-jährige Rituximab-Erhaltung gegenüber einer Radioimmuntherapie mit Yttrium-90-Ibritumomab-Tiuxetan zu einem längeren progressionsfreien Überleben (HR=0,517 (95% CI: 0,269-0,996); p=0,044) bei allerdings vergleichbarem Gesamtüberleben [225].
Zusammenfassend sollte aufgrund der randomisierten Studie eine 2-jährige Rituximab-Erhaltung bevorzugt werden. Sollte dieser Ansatz jedoch nicht möglich sein, kann nach einer Chemotherapie-haltigen Induktion eine Radioimmuntherapie mit Yttrium-90-Ibritumomab-Tiuxetan erwogen werden.
8.4 Vakzinierungsstrategien
Eine Anti-Idiotyp-Vakzinierung nach einer Chemotherapie-Induktion soll außerhalb von Studien nicht eingesetzt werden.
Hintergrund
Mit dem spezifischen B-Zell-Rezeptor der monoklonalen Lymphomzelle steht eine hochselektive Zielstruktur für einen immunologischen Therapieansatz zur Verfügung.
In drei amerikanischen Studien führte jedoch eine solche aktive Anti-Idiotyp Vakzinierung gegenüber einer Placebo-Impfung nach einer Chemotherapie-Induktion zu keiner signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens ([226]: n=349; HR 1,384 (95% CI 1,053-1,819), p=0,019; [227]: n=287; HR 0,98 (95% CI 0,72 1,33); p= 0,89; [228]: n=234; HR 0,81 (95% CI, 0,56–1,16; p = 0,256).
Daher soll eine Vakzinierungsstrategie nach einer Chemotherapie-Induktion außerhalb von Studien nicht eingesetzt werden.
8.5 Autologe Stammzell-Transplantation
Bei Ansprechen auf eine anti-CD20-Antikörper/Chemotherapie Induktion soll in der Primärtherapie eine autologe Stammzell-Transplantation außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊕Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Sicherheit ; Nicht berichtet: Lebensqualität
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [229]
Hintergrund
In 3 randomisierten Studien sowie einer systematischen Metaanalyse ([229]: n=1093, PFS: HR 0,42 (95% CI 0,33-0,54), p<0,00001; OS: HR 0,97 (95% CI 0,76-1,24), p=0,81) führte die autologe Stammzelltransplantation in Chemotherapie-sensitiven Fällen zum Teil zu einem verbesserten progressionsfreien, aufgrund der Tendenz zu einer etwas erhöhten Spättoxizität (sekundäre Malignome RR 2,87 (95% CI 0,7-11,75), p=0,14) jedoch nicht zu einem verlängerten Gesamtüberleben ([230]: n=307, PFS nach 5 Jahren 64,7% vs. 33,3%, p<0,0001; [231]: n=401, medianes EFS 40 Monate (95% CI 31-64) vs. 33 Monate (95% CI 29-40), p=0,11, OS nach 7 Jahren: 76% (95% CI 69%-82%) vs. 71% (95% CI, 65%-71%), p=0,53; [241]: n=172, EFS nach 9 Jahren: 56% (95% CI 45%-67%) vs. 39% (28%-50%), p=0,03; OS 76% (95% CI 67%-85%) vs. 80% (72%-89%), p=0,55).
In einer weiteren italienischen Studie sind auch im Vergleich mit einer sequentiellen Rituximab-haltigen Induktion vergleichbare Ergebnisse beobachtet worden ([119]: n=136, EFS nach 4 Jahren 85% vs. 62%; p<0,001, OS nach 4 Jahren 81% vs. 80%, p=0,96).
Im Studien-zu-Studien-Vergleich weist eine Rituximab-Erhaltung eine ähnlich langanhaltende Wirksamkeit ohne die damit verbundene Toxizität auf.
Daher sollte bei Ansprechen auf eine Chemotherapie-haltige Induktion eine besser verträgliche Antikörper-Erhaltung in der Primärtherapie erwogen werden werden. Eine autologe Stammzell-Transplantation soll in diesen Fällen außerhalb von Studien nicht erfolgen.
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