4. Initiale Diagnostik, Stadieneinteilung und Verlaufsbeurteilung – Follikuläres Lymphom
Leitung: Wolfram Klapper
Ko-Leitung: Eva Hoster
Falko Fend, Peter Möller, Christian Scholz, Andreas Viardot, Christian Görg, Ulrich Dührsen, Ernst Rummeny, Thomas Pfluger, Andreas Buck, Dirk Hellwig, Manfred Wick, Rainer Göbel, Christoph F. Dietrich, Valentin Goede, Christian Schmidt, Michael Unterhalt, Christiane Pott, Pia Heußner, Andreas Schüring, Frank-Michael Köhn, Sabine Kliesch
4.1 Typische Symptome
Christian Schmidt, Wolfram Klapper
Follikuläre Lymphome zeichnen sich klinisch durch ein langsames, aber stetig progredientes Wachstum aus. Entsprechend können viele Patienten gerade in frühen Stadien lange Zeit asymptomatisch sein. In einer deutschlandweiten Erhebung im Jahr 2009 zeigte sich, dass die charakteristischen Lymphknotenschwellungen bei knapp über der Hälfte der Patienten beobachtet werden [34].
Neben den charakteristischen, oft schmerzlosen Lymphknotenschwellungen treten bei einem Teil der Patienten unspezifische Leistungseinbußen (38%) und Müdigkeit (34%) auf [34]. B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) sind bei weniger als einem Viertel der Patienten nachweisbar, wobei Nachtschweiß mit 24% das häufigste der drei B-Symptome ist (gefolgt von Gewichtsverlust bei 19% und Fieber bei 8% der Patienten) [34].
Laborchemisch können durch Knochenmarkinfiltration mit konsekutiver Verdrängung der normalen Hämatopoese Zeichen der hämatopoetischen Insuffizienz wie Leukopenie, Thrombopenie und/oder Anämie auftreten.
Weniger häufig sind extranodale Manifestationen, die alle Organsysteme betreffen können und je nach Lokalisation zu entsprechenden klinischen Beschwerden führen. In einer retrospektiven Auswertung von über 600 Patienten mit der Erstdiagnose eines follikulären Lymphoms in einem frühen Stadium lag in 20% der Fälle eine extranodale Läsion vor. Am häufigsten befallen waren hier der Kopf-Hals Bereiche (42%), der Gastrointestinaltrakt (14.6%), und die Haut (10.8%) [35].
4.2 Die histologische Diagnostik
Wolfram Klapper, Falko Fend, Peter Möller
Zur Diagnosesicherung soll eine histologische und immunhistochemische Untersuchung einer Gewebebiopsie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Zur Diagnosesicherung soll eine möglichst große Gewebebiopsie gewonnen werden, wobei ein ganzer exzidierter Lymphknoten einer Stanzbiopsie vorzuziehen ist.
- Konsens
- Starker Konsens
Ein zytologisches Aspirat ist für eine Diagnosestellung nicht ausreichend.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Indikation zur Initialdiagnostik ergibt sich aus dem klinischen, labormedizinischen (z.B. Anämie) oder bildgebenden Verdacht auf ein Lymphom oder eine andere hämatologische Neoplasie. Hierzu zählen unter anderem eine ätiologisch unklare Lymphadenopathie und/oder Splenomegalie oder extranodale Tumormanifestationen mit begleitender Symptomatik (z. B. im Gastrointestinaltrakt). Die Indikation zur Initialdiagnostik kann sich auch aus einer histologischen Analyse ergeben, die aus anderem Grunde durchgeführt wurde (z.B. lymphomverdächtige Morphologie bei histologischer Untersuchung auf andere Erkrankungen, wie Metastasen solider Tumore).
Eine rein zytologische Untersuchung eines Aspirates ist für eine Diagnosestellung nicht ausreichend [36], [37]. Die diagnostische Qualität wird durch die Kombination der zytologischen Analyse mit einer Durchflusszytometrie des Lymphknotens verbessert [38]. Diese Diagnostik kann allerdings nur an frischen Aspiraten durchgeführt werden und steht in Deutschland, Österreich und der Schweiz in der Regel nicht zur Verfügung. Ferner ist weder durch die Zytologie noch durch die Durchflusszytometrie ein Grading von follikulären Lymphomen nach der WHO-Klassifikation möglich. Aus diesem Grund wird eine histologische Untersuchung einer Gewebebiopsie die Methode der Wahl, um die Diagnose eines follikulären Lymphoms zu sichern.
Die Histologie soll in jedem Fall durch eine Immunhistochemie ergänzt werden, um die B-Zell-Natur des Lymphoms (CD20, CD79a), den Keimzentrumsphänotyp (CD10, BCL6) und Malignitätskriterien (z.B. erniedrigte intrafollikuläre Proliferation, BCL2 Expression) nachzuweisen. Eine Analyse von B-Zellklonalität, Mutationen und Translokationen (z.B. von Brüchen im BCL2, BCL6 oder MYC Gen) sind für die Diagnosestellung in der Regel nicht notwendig. Sie werden eingesetzt, wenn histologische und immunhistochemische Befunde (z.B. BCL2 Negativität) nicht eindeutig sind oder wenn klinische/histologische Befunde vorliegen (z.B. junges Patientenalter, diffuses Wachstumsmuster), die auf einen speziellen klinisch-pathologisch/genetischen Subtyp des follikulären Lymphoms hinweisen. Zu diesen Subtypen gehören vor allem das follikuläre Lymphom pädiatrischer Typ, das primär kutane Follikelzentrumslymphom, das duodenale follikuläre Lymphom und die in situ follikuläre Neoplasie (siehe auch Kapitel 9). Diese wesentlichen pathologischen und genetischen Eigenschaften sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 6: Histologische Klassifikation follikulärer Lymphome
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Follikuläres Lymphom, nicht weiter spezifiziert |
In-situ follikuläre |
Follikuläres Lymphom, pädiatrischer Typ |
duodenaler Typ des follikulären Lymphoms |
Primär kutanes Follikelzentrumslymphom |
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Prä-dominante klinische Präsentation |
Lymphknoten und Knochenmark |
Zufallsbefund in entzündlich/ |
Lokalisiertes Stadium, zervikale Lymphknoten, Kinder/junge Erwachsene, M>>F |
Lokalisierte, auf Duodenum oder Gastrointestinaltrakt beschränkte Erkrankung |
Lokalisierte, auf Dermis und Subkutis beschränkte Erkrankung, häufig Kopf/Halsbereich |
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Histologie |
variabler Blastengehalt (Grad 1, 2 oder 3A), follikulär oder diffus |
Neoplastische Zellen ausschließlich in Keimzentren und dort heterogen nachweisbar, unauffällige Lymphknotenarchitektur |
Expansive Follikel, meist blastenreich |
Follikulär, diffus Zellen bis in Zottenspitzen, wenige Blasten (Grad 1 oder 2) |
Follikulär, oft diffus. Blastengehalt variabel. |
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Immun-phänotyp |
CD20+/BCL6+/CD10+ oder -/BCL2 + oder-/ Ki67 sehr variabel |
CD20+/BCL6+/CD10+ /BCL2 + Ki67 meist erniedrigt |
CD20+/BCL6+/CD10+ /BCL2 meistens negativ oder nur schwach / Ki67 variabel, eher hoch (>50%) |
CD20+/BCL6+/CD10+ /BCL2 + Ki67 niedrig |
CD20+/BCL6+/CD10 überwiegend negativ /BCL2 oft negativ, Ki67 variabel |
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Genetik |
t(14;18) in ca. 85% der Fälle nachweisbar |
Meist t(14;18) nachweisbar |
per Definition kein Nachweis von t(14;18) |
nahezu immer t(14;18) |
selten oder nie t(14;18) |
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Besonderheit |
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geringe Wahrscheinlichkeit der Progredienz zu manifestem follikulären Lymphom |
Keine Dissemination, keine Transformation |
Keine Dissemination, Transformation extrem selten |
Keine Dissemination, keine Transformation |
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Tabelle angepasst nach Angaben in der WHO-Klassifikation [39] und den Erfahrungen der Autoren. |
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Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Diagnose gestellt werden kann, ist abhängig von der Größe der Gewebebiopsie. Klinisch relevante histologische Eigenschaften, wie z.B. die Transformation eines Lymphoms werden in großen Biopsien (Lymphknotenexzisaten) häufiger detektiert als in Stanzbiopsien [40]. Allerdings ist die Methode der Gewebeentnahme und damit die Gewebegröße im klinischen Alltag abhängig von der Zugänglichkeit der Läsionen und der Komorbiditäten [40]. Prospektive randomisierte multizentrische Studien, welche eine Exzision mit der Core-biopsie des Lymphknotens bei Verdacht auf Lymphom vergleichen, liegen dem Wissen der Autoren nach nicht vor.
4.2.1 Referenzpathologie
Die histologische Diagnose sollte durch einen hämatopathologisch erfahrenen Pathologen gestellt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Die Diagnostik des follikulären Lymphoms in seinen in der WHO angegebenen Erscheinungsformen, seine Abgrenzung von anderen Lymphomentitäten und die Benennung von Subtypen nach der WHO-Klassifikation setzt Erfahrung mit diesem Tumortyp und seinem nosologischen Umfeld voraus. Diskrepanzen in der Bewertung durch nicht-spezialisierte Pathologen auf der einen und spezialisierte Hämatopathologen auf der anderen Seite treten vor allem bei follikulären Lymphomen mit hohem Blastengehalt (Grad 3) und damit bei der Frage nach Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom auf [41], [42]. Die Konkordanz zwischen nicht-spezialisierter Pathologie und einem spezialisierten hämatopathologischen Zentrum lag bei follikulären Lymphomen Grad 1, 2 und 3A in einer großen nationalen Studie in Frankreich bei 85,5%, bei Grad 3B nur bei 46,3% [42].
4.3 Anforderung an die Diagnostik
Christian Scholz, Andreas Viardot, Christian Görg, Ernst Rummeny, Thomas Pfluger, Andreas Buck, Dirk Hellwig, Manfred Wick, Christoph F. Dietrich, Valentin Goede, Michael Unterhalt
Nach histologischer Diagnosestellung sollten Untersuchungen zum Staging und Therapiebedarf innerhalb von 4-6 Wochen abgeschlossen sein.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Nach Diagnosestellung eines follikulären Lymphoms werden durch entsprechende Untersuchungen das Stadium und der Therapiebedarf ermittelt. Weil bei den meisten Patienten keine klinische Symptomatik besteht, die einen frühzeitige Therapieeinleitung notwendig macht, sollten die Untersuchungen in einem Zeitraum von 4-6 Wochen erfolgen.
4.3.1 Untersuchungen bei Diagnosestellung
Nach Diagnosestellung sollten die folgenden Untersuchungen zum Staging und Bestimmung des Therapiebedarfs erfolgen:
- Anamnese
- Körperliche Untersuchung
- Computertomographie des Hals, Thorax, Abdomen mit Kontrastmittel (wenn möglich)
- ggf. ergänzend Sonografie
- Laborchemische Untersuchungen:
- Blutbild - einschließlich Differenzialblutbild
- Laktat Dehydrogenase
- Leber- und Nierenwerte
- ß2 Mikroglobulin
- Konsens
- Starker Konsens
Wenn nach klinischer Einschätzung relevante Komorbiditäten bestehen und sich aus einem Staging keine therapeutischen Konsequenzen ergeben könnten, kann auf eine CT-Untersuchung verzichtet oder diese durch eine Sonographie in Kombination mit einem Röntgen Thorax ersetzt werden.
- Konsens
- Konsens
Nach Diagnosestellung sollte als prognostischer Parameter der Follicular Lym-phoma International Prognostic Index (FLIPI) errechnet und interpretiert wer-den.
Siehe auch Kapitel 4.5.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei Verdacht auf eine in der klinischen und bildgebenden Untersuchung nicht ausreichend erfasste Krankheitsmanifestation, klinisch unklaren Symptomen oder Laborwertveränderungen sollten weitere Verfahren durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Vor der Therapie mit Anthrazyklinen soll eine Echokardiographie zur Bestimmung der ventrikulären Funktion durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens
Vor Einleitung einer systemischen Therapie soll eine Hepatitis B, C und HIV Serologie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Nach Diagnosestellung eines follikulären Lymphoms werden durch entsprechende Untersuchungen das Stadium und der Therapiebedarf ermittelt. Aufgrund der überwiegend nodalen Präsentation der Erkrankung erfolgt dies überwiegend über eine angemessene Bildgebung und Laborparameter.
Eine CT Untersuchung von Hals, Thorax und Abdomen erfolgt zur Identifizierung von Patienten mit lokalisiertem Befall, zur Bestimmung des Risikoscores Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI, Kapitel 4.5) sowie zur frühzeitigen Erkennung von Komplikationen durch das Lymphom.
Laboruntersuchungen wie Leber- und Nierenwerte sind sinnvoll zur Erfassung von Komorbiditäten, die Laktat Dehydrogenase (LDH) und das Blutbild sowohl zur Einschätzung des Therapiebedarfs als auch für die Berechnung des Risikoscores FLIPI (siehe Kapitel 4.5).
Eine Ermittlung des HIV-, HBV- und HCV-Infektionsstatus soll vor Einleitung einer systemischen Therapie erfolgen, insbesondere vor einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern. Zur Erhebung des Vakzinierungsstatus siehe Kapitel 13.
Follikuläre Lymphome treten zum einen oft bei älteren Patienten auf, bei denen therapielimitierende Komorbiditäten (z.B. eingeschränkte Nierenfunktion) vorliegen. Da bei Diagnosestellung oft auch kein Therapiebedarf besteht, ist es gerade bei dieser Patientengruppe möglich die therapiefreie Zeit unter Beobachtung, ohne alle diagnostischen Untersuchungen durchzuführen. Aufgrund fehlender therapeutischer Konsequenz bei Abwesenheit von Symptomen kann das Staging erst bei Auftreten von Symptomen durchgeführt werden (siehe auch 4.4).
Untersuchungen zur Toxizitätsbeurteilung sollten vor Therapieeinleitung durchgeführt werden, um die individuelle Therapiefähigkeit des Patienten abschätzen zu können und um gegebenenfalls das Therapieregime anzupassen. Insbesondere bei geplanter Gabe eines Anthrazyklins soll eine Echokardiographie erfolgen. Zu Empfehlungen zu neurologischen Untersuchungen vor Einleitung einer potentiell neurotoxischen Tumortherapie siehe Kapitel 13.
Die klinische Indikation zu weiteren diagnostischen Untersuchungen kann z. B. auch durch neu aufgetretene Beschwerden im Krankheitsverlauf entstehen. Bei Patienten in denen die empfohlenen Standarduntersuchungen in der klinischen Bewertung die Symptomatik nicht ausreichend erfassen und/oder erklären können, kann die Diagnostik entsprechend erweitert werden. [43], [44], [45]
Der Stellenwert der PET/CT in der Diagnostik nach Diagnosestellung wird in Kapitel 4.6. diskutiert.
Die Diagnostik beim Verdacht auf eine histologische Transformation wird in Kapitel 4.3.5. diskutiert.
Bezüglich fertilitätsprotektiver Maßnahmen siehe Kapitel 4.10.
4.3.2 Knochenmarkpunktion
Christian Scholz, Andreas Viardot, Falko Fend
Im Rahmen des Stagings nach Diagnosestellung des follikulären Lymphoms sollte eine Knochenmarkstanzbiopsie und Knochenmarkaspiration zur Feststellung eines Knochenmarkbefalls erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Im Rahmen des Staging nach Diagnosestellung des follikulären Lymphoms kann bei den folgenden Erkrankungsvarianten auf eine Knochenmarkbiopsie zur Feststellung des Knochenmarkbefalls verzichtet werden.
- In Situ follikuläre Neoplasie ohne Nachweis eines manifesten follikulären Lymphoms
- Primär kutanes Follikelzentrumslymphom
- Primär duodenales follikuläres Lymphom
- Nicht therapiebedürftiger Patient mit einem Stadium nach Ann Arbor von mindestens III
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Im Rahmen des primären Staging des follikulären Lymphoms nach der Ann Arbor Klassifikation [46] ist eine einseitige Knochenmarkstanzbiopsie von ausreichender Größe (optimalerweise 2,5 cm beurteilbarer Markraum) erforderlich, da häufig eine stadienabhängige Stratifizierung der Therapie erfolgt. Insbesondere im Stadium I und zum Teil im Stadium II wird vor einer Bestrahlung durch die Biopsie auf Knochenmarkbefall geprüft, da dies das Stadium erhöhen und ggf. eine andersartige Therapie notwendig machen würde. Die zytologische Untersuchung eines Knochenmarkaspirats ist für die Diagnose einer Knochenmarkinfiltration nicht ausreichend. Die Durchflusszytometrie kann in vielen Fällen zwar einen Knochenmarkbefall feststellen, zeigt im Vergleich zur Knochenmarkbiopsie aber häufiger falsch negative Befunde und erlaubt keine gute Quantifizierung, da Infiltrate des follikulären Lymphoms typischerweise paratrabekulär liegen und oft von deutlicher Fibrose begleitet werden, was die Aspiration erschwert [47], [48], [49], [50]. Falsch negative Befunde der Knochenmarkbiopsie im Vergleich zur Durchflusszytometrie sind selten, insbesondere wenn ein ausreichend großes Trepanat vorliegt. Die PET/CT weist beim follikulären Lymphom wie bei anderen indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen nur eine geringe Sensitivität in Bezug auf die Feststellung des Knochenmarkbefalls auf [51] (siehe auch Kapitel 4.6.2.1).
In Situ follikulären Neoplasien sind meistens Zufallsbefunde bei histologischer Untersuchung von Lymphknoten in einem anderen Kontext. Wenn keine weiteren lymphomverdächtigen Läsionen in der Bildgebung vorliegen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Knochenmarksbeteiligung sehr gering [52]. Gleiches gilt für primär kutane Follikelzentrumslymphome [53], [54]. Die Festlegung auf die beschriebenen Varianten setzt also voraus, dass die Ausbreitungsdiagnostik mittels Bildgebung erfolgt ist (siehe Kapitel 4.3. und Kapitel 9.).
Wenn bildgebende Verfahren für ein primär duodenales follikuläres Lymphom sprechen, kann bei unauffälligem Blutbild auf eine Knochenmarkspunktion verzichtet werden, da ein Knochenmarkbefall unwahrscheinlich ist und sich in der Regel keine therapeutischen Konsequenzen ergeben (siehe auch Kapitel 9.6.). Ebenso kann bei einem Patienten, der klinisch oder anhand bildgebender Verfahren ein Stadium von mindestens III hat, auf eine Knochenmarkspunktion verzichtet werden, wenn er beim Diagnosezeitpunkt keine Behandlungsindikation hat und zunächst abgewartet wird („watch and wait“).
4.3.3 Untersuchungen bei „watch and wait“
Christian Scholz, Andreas Viardot
Bei Patienten, bei denen nach Initialdiagnose keine Therapie eingeleitet wird („watch and wait“), sollten sich der zeitliche Abstand und der Umfang der Verlaufsuntersuchungen nach dem klinischen Bild, dem Risikoprofil (z.B. FLIPI-Score) und den therapeutischen Konsequenzen richten.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Regelmäßige CT-Untersuchungen bei asymptomatischen Patienten sind in den meisten Fällen nicht notwendig. In vielen Fällen werden Kontrolluntersuchungen in den ersten zwei Jahren im Abstand von 3 Monaten durchgeführt. Hierbei erfolgen vor allem Anamnese, klinische Untersuchungen und ggf. sonographische Kontrollen von geeigneten Referenzläsionen. Entsprechend dem klinisch indolenten Verlauf können diese Abstände nach klinischem Ermessen verändert werden.
4.3.4 Erneute Untersuchung vor Therapieeinleitung
Christian Scholz, Andreas Viardot
Bei klinischer Symptomatik, die eine Therapieeinleitung nach einer „watch and wait“ Periode erfordert, sollen erneut Diagnostikuntersuchungen einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Laboruntersuchungen und bildgebende Verfahren angewendet werden.
Siehe Kapitel 4.3.1.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Bei 20-50% aller Patienten mit neudiagnostiziertem follikulärem Lymphom wird bei Symptomfreiheit keine Therapie eingeleitet („watch and wait“). Treten neue Symptome auf, sollen die Untersuchungen analog der Initialdiagnose wiederholt werden, um neue potentielle Komplikationen zu erkennen und einen Ausgangsbefund für eine Therapie zu haben. Der Zeitraum, der neue Untersuchungen notwendig macht wird patientenindividuell festgelegt. Die Untersuchungen nach einer „watch and wait“ Periode unterscheiden sich grundsätzlich nicht von denen unmittelbar nach Diagnosestellung, weil sie erneut Stadium und Therapiebedarf erfassen sollen [51].
4.3.5 Verdacht auf eine Transformation in ein aggressives Lymphom
Christian Scholz, Andreas Viardot, Ulrich Dührsen, Dirk Hellwig
Bei Verdacht (klinisch, laborchemisch, bildgebend) auf eine Transformation sollte eine Staging-Untersuchung / weiterführende Diagnostik innerhalb von 2-4 Wochen durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens
Bei Verdacht (klinisch, laborchemisch, bildgebend) auf eine Transformation in ein aggressives Lymphom soll die Manifestation histologisch untersucht werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei klinischen Hinweisen auf eine Transformation und Unsicherheiten bezüglich der Lokalisation der Transformation kann beim follikulären Lymphom zur Festlegung des Biopsieortes eine PET/CT durchgeführt werden.
CAVE: Eine PET/CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Eine erhöhte LDH sowie ein erhöhtes Calcium, ausgeprägte B-Symptome, rasch wachsende Lymphom-Manifestationen und extranodale Herde sind mögliche Surrogatparameter für das Vorliegen einer histologischen Transformation in ein aggressives Lymphom [55]. Aufgrund der therapeutischen Relevanz sollte bei Verdacht (klinisch, laborchemisch, bildgebend) auf eine Transformation innerhalb von 2-4 Wochen eine Staging Untersuchung/weiterführende Diagnostik durchgeführt werden. Je nach klinisch auffälligen Befunden/Manifestationen sollten, wenn notwendig, weitere Verfahren (z.B. Endoskopie, MRT, PET/CT) durchgeführt werden (siehe Empfehlung 4.9.).
Zur Bestätigung/Ausschluss der Transformation in ein aggressives Lymphom soll die auffällige Manifestation histologisch untersucht werden.
Bei Verdacht (klinisch, laborchemisch, bildgebend) auf eine histologische Transformation kann eine PET/CT bei der Auswahl des zu entnehmenden Lymphknotens/Materials helfen. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass den metabolisch sehr aktiven Läsionen mit höherer Wahrscheinlichkeit ein histologisch transformiertes follikuläres Lymphom zugrunde liegt.
In einer prospektiven Studie wurde bei 36 Patienten mit indolenten, davon 23 follikulären Lymphomen und klinischem Verdacht auf eine Transformation eine PET/CT-Untersuchung durchgeführt [56]. Zum Nachweis der Transformation wurde die Läsion mit dem höchsten SUV biopsiert. Fünfzehn Patienten mit nachgewiesener hochmaligner Transformation wiesen signifikant höhere maximale SUV (Medi-an 13,6; Spanne 7,1-41,2) auf als 21 Patienten, bei denen die Biopsie keine Transformation zeigte (Median 8,6; Spanne 1,7-17,0). Der aussagefähigste Grenzwert lag bei einem SUV von 14, oberhalb dessen Transformationen fast immer (94% der Fälle) und unterhalb dessen Transformationen fast nie (lediglich 5% der Fälle) vorlagen. Ein maximaler SUV >17 war immer mit einer Transformation vergesellschaftet. In einer retrospektiven, auf follikuläre Lymphome beschränkten Untersuchung betrug der maximale SUV in 80 Läsionen von 17 nicht transformierten Lymphomen 7,7±4,6 und in 23 Läsionen von 2 transformierten Lymphomen 13,9±10,2 [57]. Bei klinischem Verdacht auf eine Transformation und Unsicherheit hinsichtlich ihrer Lokalisation kann die PET/CT Hinweise auf einen für eine Biopsie geeigneten Ort geben.
Der positive prädiktive Wert jedoch war niedrig und eine histologische Sicherung bleibt deshalb notwendig [56], [58], [59], [60], [61].
4.4 Geriatrisches Screening und Assessment
Valentin Goede
Bei älteren Patienten oder Patienten mit erheblicher Komorbidität sollte bei Erst- oder Rezidivdiagnose eines therapiepflichtigen follikulären Lymphoms ein geriatrisches Screening (z.B. mit Geriatrics 8) und ggf. auch Assessment vorgenommen werden und das Ergebnis bei der Therapieplanung berücksichtigt werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Alte Patienten mit follikulärem Lymphom bilden eine sehr heterogene Gruppe hinsichtlich weiterer altersassoziierter Gesundheitsprobleme wie Ko- bzw. Multimorbidität, Polypharmazie und geriatrischer Syndrome.
Entitätsspezifisch liegen für das follikuläre Lymphom bislang weder retrospektive noch prospektive Untersuchungen zum Einsatz und Nutzen geriatrischer Screenings bzw. Assessments im Rahmen der Diagnostik vor. Eine Extrapolation der nachfolgend zusammengefassten, an Patientenkollektiven mit verschiedenartigen Neoplasien und Therapien gewonnenen Evidenz auf ältere Patienten mit follikulärem Lymphom ist zwar Unsicherheiten unterworfen, aber grundsätzlich geboten.
Allgemein wird von mehreren Fachgesellschaften bei älteren Patienten mit neoplastischer Erkrankung vor Beginn einer antineoplastischen Therapie ein geriatrisches Screening und - bei pathologischem Screeningergebnis - ein umfassenderes geriatrisches Assessment mit gezielter Quantifizierung sowie ggf. auch Einleitung von Maßnahmen zum Management von Komorbiditäten sowie kognitiven, nutritiven, lokomotorischen und anderen funktionellen Einschränkungen empfohlen [62], [63], [64]. Insbesondere für ältere Patienten mit soliden Tumoren, aber zum Teil auch für Patienten mit leukämischen oder lymphatischen Neoplasien konnte gezeigt werden, dass ein geriatrisches Screening bzw. Assessment andernfalls unerkannt bleibende Gesundheitsprobleme aufdecken kann, deren Kenntnis eine genauere Abschätzung der individuellen Restlebenserwartung sowie des Toxizität- und Mortalitätsrisiko erlaubt und das hämato-onkologische Behandlungsvorgehen sowie der geriatrischen Mitbehandlung beeinflussen kann [64], [65], [66], [67], [68], [69].
Im Krankheits- und Therapiekontext des follikulären Lymphoms können aufgrund der gegenwärtigen Datenlage weder die Fokussierung auf bestimmte Assessmentbereiche unter Ausklammerung anderer empfohlen, noch obligatorisch zu verwendende Assessmentinstrumente sicher benannt werden [63]. Bei Vornahme eines geriatrischen Assessments sind gegenwärtig bis zum Vorliegen einer spezifischeren Evidenzbasis daher am ehesten altersmedizinische Standardwerkzeuge einzusetzen. Das am meisten im hämato-onkologischen Kontext untersuchte geriatrische Screening ist derzeit Geriatric 8 (G8) [62].
4.5 Prognostische/prädiktive Faktoren
Eva Hoster, Falko Fend, Christian Schmidt
Bei Erstdiagnose eines follikulären Lymphoms sollte der FLIPI zur Abschätzung des möglichen Krankheitsverlaufs herangezogen werden.
- Konsens
- Starker Konsens
FLIPI, FLIPI-2 und m7-FLIPI sollen nicht zur Therapiesteuerung eingesetzt werden.
- Konsens
- Konsens
Hintergrundtext
Die Bedeutung des Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI, manchmal auch mit FLIPI-1 bezeichnet) [43] (s. Tabellen 8 und 9) zur Beschreibung der prognostischen Heterogenität beim follikulären Lymphom wurde seit seiner Entwicklung 2004 in zahlreichen Studien untersucht. Die größte Studie zur Bedeutung des FLIPI unter den aktuell eingesetzten Therapien stellt die Untersuchung zur National LymphoCare Study aus den USA dar [70], einer prospektiven Kohortenstudie, in der Patienten mit Erstdiagnose eines follikulären Lymphoms in 265 akademischen oder kommunalen onkologischen Zentren beobachtet wurden. Die Ergebnisse zeigten eine Auftrennung der Wahrscheinlichkeiten für Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben der drei FLIPI-Prognosegruppen sowohl in der Gesamtgruppe als auch in den Patientengruppen, die therapiefrei beobachtet wurden, eine Rituximab-Monotherapie, R-CVP oder R-CHOP erhalten hatten.
Der FLIPI gibt einen Anhalt dafür, wie sich Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben im Vergleich zu anderen Patienten mit follikulärem Lymphom darstellen (s. Tabelle 9). Eine genaue Abschätzung von Überlebenswahrscheinlichkeiten für individuelle Patienten ist auf Basis der publizierten Daten nicht möglich.
Der nach der Einführung der CD20-Antikörpertherapie entwickelte Follicular Lymphoma International Prognostic Index -2 (FLIPI-2) [44] wurde deutlich seltener als der FLIPI auf seine prognostische Relevanz untersucht. In einem Vergleich beider prognostischer Indizes basierend auf den Daten einer randomisierten Studie aus den USA [71], in der Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium II mit Bulk oder in den Stadien III oder IV R-CHOP mit oder ohne Radioimmuntherapie erhielten, zeigte der FLIPI-2 eine stärkere Auftrennung der Wahrscheinlichkeiten für Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben als der FLIPI. Jedoch fehlen bislang weitere Untersuchungen mit größeren Patientenzahlen. Aktuell wurde als Vereinfachung des FLIPI-2 der PRIMA-PI vorgestellt [72]. Ob der PRIMA-PI dem FLIPI und FLIPI-2 überlegen ist und auch für das Gesamtüberleben prognostisch ist, bleibt noch zu zeigen.
Neben diesen rein klinischen Prognoseindizes wurde eine Vielzahl von morphologischen, immunphänotypischen und molekularen Markern hinsichtlich ihrer prognostischen Relevanz untersucht [73], [74]. Bezüglich des histologischen Gradings gibt es unter modernen Standardtherapien keinen sicheren Anhalt dafür, dass sich Grad 1/2 und Grad 3A prognostisch unterscheiden. Das follikuläre Lymphom Grad 3B zeigt phänotypische Besonderheiten, ist häufig mit einem DLBCL assoziiert und wird daher im Allgemeinen wie ein DLBCL therapiert. Von den zahlreichen hinsichtlich ihrer prognostischen Relevanz untersuchten immunhistochemischen Markern einschließlich der mit MIB1 bestimmten Proliferationsrate ist derzeit keiner hinreichend validiert, um therapeutische Entscheidungen zu beeinflussen. Dies gilt auch für die Zusammensetzung des Mikroenvironment, obwohl Studien auf eine prognostische Relevanz hindeuten [75].
Die prognostische Wertigkeit der Gesamtzahl genetischer Alterationen sowie spezifischer Mutationen wurde in zahlreichen Studien untersucht. Mutationen von TP53, die bei Diagnosestellung in weniger als 5% der Patienten mit follikulärem Lymphom vorkommen, treten bei Patienten mit Transformation gehäuft auf und sind insgesamt mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Mutationen in EZH2 sind prognostisch günstig [76]. Pastore et al. haben durch die Integration von Mutationen in 7 Genen (EP300, FOXO1, CREBBP, CARD11, EZH2, ARID1A und MEF2B) in den FLIPI einen klinisch-genetischen Risikoklassifikator geschaffen, den m7 FLIPI, der eine verbesserte Stratifikation der Patienten in niedriges und hohes Risiko ermöglichte [77].
Bislang sind jedoch keine klaren prädiktiven Faktoren [78] für die Effektivität bestimmter Therapiestrategien beim follikulären Lymphom belegt, so dass auch etablierte prognostische Faktoren und insbesondere FLIPI, FLIPI-2 und m7-FLIPI nicht zur Therapiesteuerung eingesetzt werden sollen.
Tabelle 7: Risikofaktoren zur Bestimmung des FLIPI
(nach [43])
|
Eigenschaft bei Diagnose oder vor Beginn der Erstlinientherapie |
FLIPI-Risikofaktor |
|
Alter |
≥ 60 Jahre |
|
Serum-LDHS |
> oberer Normalwert |
|
Hämoglobin |
<120 g/l |
|
Ann Arbor Stadium |
III oder IV |
|
Anzahl befallener Lymphknotenregionen (zervikal links, zervikal rechts, axillär links, axillär rechts, mediastinal, mesenterial, paraaortal, inguinal links, inguinal rechts, andere) |
> 4 |
Tabelle 8: Bestimmung der FLIPI-Risikogruppe und publizierte Daten zum 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) und 5-Jahres-progressionsfreien-Überleben (PFS) bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mit Immunchemotherapie als Erstlinientherapie behandelt wurden.
|
FLIPI Risikogruppe |
Anzahl Risikofaktoren |
5-Jahres OS |
5-Jahres OS |
5-Jahres PFS |
5-Jahres PFS |
|
Niedrig |
0 oder 1 |
ca. 95% |
ca. 93% ca. 83% |
ca. 79% |
68% |
|
Mittel |
2 |
ca. 93% |
ca. 62% |
58% |
|
|
Hoch |
3, 4 oder 5 |
ca. 79% |
ca. 51% |
44% |
4.6 Prognostische Relevanz in Initial- und Verlaufsdiagnostik von PET/CT und CT
Ulrich Dührsen, Christiane Pott, Eva Hoster, Christian Görg, Andreas Buck, Dirk Hellwig, Ernst Rummeny, Thomas Pfluger
4.6.1 Positronen-Emissionstomographie und Computertomographie (PET/CT und CT)
Die Größe nodaler und extranodaler Lymphom-Manifestationen wird mit Hilfe der CT, ihre metabolische Aktivität mit Hilfe der PET ermittelt. Soweit nicht anders angegeben, wird hierzu der Tracer (18F)-Fluordesoxyglukose (FDG) verwendet. Mindestens 95% der follikulären Lymphome reichern vermehrt FDG an [60], [79], [80]. Größe und metabolische Aktivität können in einem einzigen Untersuchungsgang mit Hilfe der FDG-PET/CT ermittelt werden. Bei indolenten Lymphomen ist diese der alleinigen PET oder CT hinsichtlich Sensitivität und Spezifität überlegen [81].
Die PET/CT erlaubt eine Bestimmung der Gesamttumormasse (metabolisches Tumorvolumen), der Tumorverteilung (Ann Arbor-Klassifikation) und des Ansprechens auf die Therapie (Rückgang der Größe und/oder metabolischen Aktivität der Tumormanifestationen) [51], [82]. Die histologischen Grade 1, 2 und 3 des follikulären Lymphoms unterscheiden sich nicht in ihrer Stoffwechselaktivität (gemessen mit dem „Standardized Uptake Value“, SUV) [57], [83]. Da der SUV bei aggressiven Lymphomen meist höher ist als bei indolenten [59], [60], kann die PET/CT Hinweise auf eine Transformation geben.
Die Bestimmung der Masse, Verteilung und Stoffwechselaktivität der Lymphom-Manifestationen dient der Steuerung der Therapie und der Abschätzung der Prognose. Letztere beeinflusst das Versorgungskonzept des Arztes und die Lebensplanung des Patienten. Die Steuerung der Therapie und die Abschätzung der Prognose können bei Diagnosestellung, während der Behandlung, nach Abschluss der Behandlung und im Rezidiv erfolgen.
4.6.2 Initialdiagnostik
4.6.2.1 PET/CT zur Abschätzung des Knochenmarkbefalls
Die PET/CT kann die Knochenmarkbiopsie in der Initialdiagnostik des follikulären Lymphoms nicht ersetzen.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
In einer Meta-Analyse von drei bei indolenten Lymphomen durchgeführten retrospektiven Studien fand sich für die PET/CT eine Sensitivität von 46% für die Erkennung einer durch eine Beckenkammbiopsie nachgewiesenen Knochenmarkinfiltration [84]. Beim follikulären Lymphom schwankte die Sensitivität für die Erkennung einer Knochenmarkinfiltration in fünf 11-68 Patienten umfassenden retrospektiven Studien bei visueller Auswertung zwischen 0% und 100% [85], [86], [87], [88], [89]. Aufgrund geringer Sensitivität und inkonsistenter Studienergebnisse kann die PET/CT die Knochenmarkbiopsie beim follikulären Lymphom nicht ersetzen [51].
4.6.2.2 PET/CT im Stadium I/II
Sofern die körperliche Untersuchung, die Knochenmarkbiopsie und bereits vorliegende bildgebende Untersuchungsbefunde einschließlich CT und ggf. alternativ auch MRT keinen Hinweis auf ein Stadium III oder IV ergeben, sollte vor geplanter kurativer Bestrahlung des follikularen Lymphoms eine PET/CT zur genauen Bestimmung des Ausbreitungsstadiums und zur Festlegung der Größe des Strahlenfelds durchgeführt werden.
CAVE: Eine PET/CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Limitierte Stadien (I und II) des follikulären Lymphoms können einer kurativ intendierten Strahlentherapie unterzogen werden. Da mit Hilfe der PET/CT bei Diagnosestellung mehr nodale und extranodale Manifestationen entdeckt werden als mit der CT [80], [83], [90], [91], muss die Annahme eines limitierten Stadiums bei Anwendung der PET/CT in manchen Fällen revidiert werden. In je zwei prospektiven [83], [92] bzw. retrospektiven [80], [91], 24-133 Patienten umfassenden Studien veränderte die PET/CT bei 25-62% der Patienten die Annahme eines limitierten zugunsten eines fortgeschrittenen Stadiums. Wenn Biopsien PET-positiver Läsionen durchgeführt wurden, bestätigten sie das Vorliegen von Lymphom-Manifestationen [80]. Der Nachweis eines fortgeschrittenen Stadiums führte zur Anpassung des Strahlenfeldes oder zum Verzicht auf die Strahlentherapie zugunsten einer therapiefreien Beobachtung oder Immunchemotherapie [80]. Die PET/CT stellt eine geeignete Methode dar, um fortgeschrittene Krankheitsstadien zu erkennen und den betroffenen Patienten eine nicht indizierte Strahlentherapie zu ersparen
4.6.2.3 PET/CT zur Abschätzung der Prognose
Zur Abschätzung der Prognose kann vor Erstlinientherapie beim follikulären Lymphom eine PET/CT durchgeführt werden.
CAVE: Eine PET/CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)
Hintergrund
Die PET/CT erkennt in der Ausgangsuntersuchung oft mehr Läsionen als die CT. Daher kann sich die Zuordnung zu den Risikogruppen des FLIPI bei Zugrundelegung des PET/CT-Befundes ändern [83]. Die Ausgangs-PET/CT kann zur Abschätzung der Prognose herangezogen werden. In einer 45 Patienten umfassenden retrospektiven Studie erwies sich ein aus fünf PET/CT-Parametern bestehender Prognose-Score als aussagekräftiger als der FLIPI [90]. In einer 185 Patienten umfassenden Untersuchung, der Daten aus drei prospektiven Behandlungsstudien zugrunde lagen [61], [94], [95], korrelierten das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei multivariater Analyse statistisch signifikant mit dem metabolischen Tumorvolumen vor Therapiebeginn, nicht dagegen mit dem FLIPI oder dem Vorliegen einer Knochenmarkinfiltration [93]. Sofern die erst in den letzten Jahren eingeführte Bestimmung des metabolischen Tumorvolumens eine breite Anwendung findet, liefert sie Informationen für die Lebensplanung des Patienten und die Entwicklung von Therapieverfahren für prognostisch ungünstige Krankheitsfälle.
4.6.2.4 Diagnostik während der Induktionstherapie
Außerhalb klinischer Studien sollte beim follikulären Lymphom eine PET/CT während der Induktionstherapie nicht durchgeführt werden.
Hintergrund
In einer Metaanalyse, die eine prospektive und zwei retrospektive Studien umfasste, schwankte der Anteil Interim-PET-negativer Patienten zwischen 64% und 76% [96]. In zwei 44 bzw. 11 Patienten umfassenden retrospektiven Studien zeigte sich keine Korrelation zwischen dem Ergebnis der Interim-PET/CT und dem progressionsfreien Überleben [97], [98], in einer prospektiven Studie mit 111 Patienten fand sich ein statistisch signifikanter Vorteil bei Vorliegen eines negativen Interim-PET/CT-Befundes [95]. Ein Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben wurde nicht beobachtet [95], [97]. Aufgrund ihrer unsicheren prognostischen Bedeutung und fehlender Daten zur Therapiesteuerung wird die Interim-PET/CT außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen [51], [95].
4.6.2.5 Diagnostik nach Abschluss der Induktionstherapie
Nach Abschluss der Induktionstherapie sollte eine PET/CT durchgeführt werden.
CAVE: Eine PET/CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)
Hintergrund
Die vorliegenden Daten zur Abschluss-PET/CT beziehen sich auf Patienten mit oder ohne Erhaltungstherapie. Falls letztere durchgeführt wurde, lag der Zeitpunkt der Abschluss-PT/CT nach der Induktions- und vor der Erhaltungstherapie.
In einer 37 Patienten mit follikulärem Lymphom und je 72 Patienten mit Hodgkin- bzw. diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom umfassenden randomisierten Studie, in dem die CT mit oder ohne begleitende PET mit einem aus allen verfügbaren Informationen bestehenden Goldstandard verglichen wurde, erwies sich die PET/CT der CT bei der Abschlussuntersuchung signifikant überlegen [103]. Das Therapieergebnis wurde durch die PET/CT in 98%, mit der CT dagegen nur in 78% der Fälle korrekt beschrieben. Obwohl Einzelheiten zu den verschiedenen Entitäten und ihrer Therapie nicht berichtet wurden, zeigt die Studie, dass die PET/CT das Therapieergebnis bei den genannten Lymphomen am verlässlichsten abbildet.
Das Ergebnis der Primärtherapie erlaubt eine für Patient und Arzt wichtige Abschätzung des weiteren Krankheitsverlaufs. In einer auf das follikuläre Lymphom beschränkten Metaanalyse, in die zwei prospektive und sechs retrospektive Studien eingingen, war die PET/CT der CT im Hinblick auf die prognostische Bedeutung einer durch die jeweiligen Verfahren definierten kompletten Remission signifikant überlegen [99]. Die Behandlung erfolgte mit verschiedenen Chemo-, Immunchemo- oder Radioimmunchemotherapie-Protokollen. Das aus den Daten aller acht Studien abgeschätzte durchschnittliche Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben lag bei Vorliegen einer kompletten Remission gegenüber einem anders lautenden Therapieergebnis bei Verwendung der PET/CT bei 5.1, bei Verwendung der CT dagegen nur bei 2.6. In einer zweiten Metaanalyse, die drei 119 202 Patienten umfassende prospektive und fünf 16-142 Patienten umfassende retrospektive Studien einschloss, schwankte der Anteil an Patienten mit negativer Abschluss-PET/CT zwischen 71% und 88% [96]. Alle Studien stimmten in der Schlussfolgerung überein, dass das Erreichen einer kompletten metabolischen Remission mit einem Vorteil im progressionsfreien Überleben (6 Studien) und/oder Gesamtüberleben (3 Studien) korreliert. In acht von neun Fällen erreichten die Überlebensunterschiede statistische Signifikanz. Die durch die Abschluss-PET/CT ermöglichte Krankheitsvorhersage erwies sich in einer 447 Patienten umfassenden Registerstudie als unabhängig vom FLIPI [100].
In den genannten Studien wurde die Abschluss-PET/CT nach unterschiedlichen Kriterien bewertet. In einer 246 Patienten umfassenden gemeinsamen Auswertung von drei prospektiven Studien [61], [94], [95] wurden die PET/CT-Scans einer Referenzbeurteilung nach den Deauville-Kriterien [82] unterzogen, die die Grundlage für einen Vergleich mit der Abschluss-CT bildete [101]. Die Behandlung erfolgte mit mindestens 6 Zyklen R-CHOP, R-CVP oder R-FM. Bei einem Teil der Patienten schloss sich an die Abschlussuntersuchung eine Rituximab-Erhaltungstherapie an. Als komplette metabolische Remission (83% der Patienten) wurden die Deauville-Stadien 1-3, als Hinweis auf residuelle vitale Lymphom-Manifestationen (17%) die Stadien 4 und 5 (FDG-Aufnahme≥Leber) gewertet. Der Anteil 4 Jahre progressionsfrei überlebender Patienten lag bei Erreichen einer kompletten metabolischen Remission statistisch signifikant höher als bei Vorliegen residueller FDG-Aktivität (63% versus 23%). Das gleiche galt für das Gesamtüberleben (97% versus 87%). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei vorhandener FDG-Restaktivität bei 17, bei Erreichen einer kompletten metabolischen Remission dagegen bei 74 Monaten. Prognostisch günstige bzw. ungünstige Patientengruppen wurden mit der PET/CT zuverlässiger erkannt als mit der CT. Wenn nur die Deauville-Stadien 1 und 2 als komplette metabolische Remission und die Stadien 3-5 (FDG Aktivität≥mediastinaler Blutpool) als vitale Lymphom-Manifestation gewertet wurden, war die Trennung der Überlebenskurven geringer ausgeprägt als bei der zuvor genannten Aufteilung. Auch war die interindividuelle Reproduzierbarkeit seitens der in die Befundung involvierten Nuklearmediziner schlechter. Es wird daher empfohlen, die Deauville-Stadien 1-3 als komplette metabolische Remission zu werten [101]. Die Überlegenheit der Prognoseabschätzung mit diesem Verfah-ren wird durch die GALLIUM-Studie bestätigt, in der die PET/CT-Scans von 595 Patienten nach unterschiedlichen Regeln beurteilt wurden [102]. Bei Anwendung der Deauville-Kriterien in der genannten Form ergab sich für das progressionsfreie Überleben ein Hazard Ratio von 5.0, bei Anwendung der früher üblichen International Harmonization Project-Kriterien von nur 2.5.
Bei multivariater Analyse korrelierte die mit den Deauville-Kriterien ausgewertete Abschluss-PET/CT, nicht dagegen der FLIPI statistisch signifikant mit dem progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben.
Um falsch positive PET/CT-Befunde durch therapieinduzierte Entzündungsreaktionen zu vermeiden, sollte die Abschluss-Untersuchung frühestens 3, vorzugsweise 6-8 Wochen nach dem letzten Zyklus einer Immunchemotherapie, frühestens 2 Wochen nach einer G-CSF-Behandlung und frühestens 3 Monate nach einer Strahlentherapie durchgeführt werden [82].
Da die PET/CT der CT hinsichtlich der Erkennung residueller Lymphom-Manifestationen überlegen ist und eine für den Patienten und den behandelnden Arzt wichtige Vorhersage des weiteren Krankheitsverlaufs erlaubt, gilt sie beim follikulären Lymphom als bildgebendes Verfahren der Wahl bei der Abschlussuntersuchung [51].
4.6.3 Diagnostik im Rezidiv
Zur Definition des Therapieergebnisses und Abschätzung der Prognose kann beim rezidivierten follikulären Lymphom nach Abschluss der Rezidiv-Induktionstherapie eine PET/CT durchgeführt werden.
CAVE: Eine PET/CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)
Hintergrund
Zur prognostischen Bedeutung der PET/CT nach Abschluss der Rezidivbehandlung liegen Daten für die Antikörper-Monotherapie, die (Immun)chemotherapie, die autologe Transplantation und die allogene Transplantation vor. In einer 72 Rezidivpatienten umfassenden prospektiven Studie erwies sich die Abschluss-PET/CT nach 4 wöchentlichen Rituximab- oder Obinotuzumab-Gaben als prädiktiv für den weiteren Krankheitsverlauf [104]. Nach der Abschlussuntersuchung erhielten alle Patienten eine zweijährige Antikörper-Erhaltungstherapie. Bei Erreichen einer kompletten metabolischen Remission war das progressionsfreie Überleben statistisch signifikant länger als bei Vorliegen residueller FDG-Aktivität (Hazard Ratio 0.25). In einer 91 Patienten umfassenden retrospektiven Studie erhielten 52 Patienten nach Abschluss der Primär- und 38 Patienten nach Abschluss der Rezidivtherapie eine PET/CT [105]. Bei multivariater Analyse korrelierte die PET/CT mit dem progressionsfreien Überleben. Eine getrennte Auswertung der primär bzw. im Rezidiv behandelten Patienten erfolgte nicht. In einer anderen retrospektiven Studie war die Abschluss-PET/CT nach einer Hochdosistherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation bei 65 von 144 Rezidivpatienten (65%) positiv [106]. In 59 Fällen (91%) bestätigte die Biopsie das Vorliegen vitaler Lymphom-Manifestationen. Die Beobachtungen lassen vermuten, dass die Abschluss-PET/CT im Rezidiv, unabhängig von der Art der durchgeführten Behandlung, eine ähnliche Aussagekraft besitzt wie nach der Primärtherapie. Sie kann daher auch in dieser Situation zur Beschreibung des Therapieergebnisses und zur Abschätzung der Prognose herangezogen werden. Eine Ausnahme stellt die allogene Transplantation dar, bei der die Abschluss-PET/CT oft falsch positive Befunde liefert [106]. In einer retrospektiven Studie war die PET/CT bei 50 von 107 allogen transplantierten Lymphompatienten (47%) positiv. Nur bei 29 Patienten mit positiver PET/CT (58%) zeigte die Biopsie jedoch vitales Lymphomgewebe. Negative Biopsien stammten meist aus FDG-speichernden Lymphknoten≤1,5 cm Durchmesser, die – vermutlich als Ausdruck eines Transplantat-gegen-Lymphom-Effekts oder einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion – entzündlich verändert waren und das Langzeitergebnis der Behandlung nicht beeinflussten.
4.7 Die Erfassung und prognostische Relevanz in Initial- und Verlaufsdiagnostik der minimalen Resterkrankung (MRD)
Christiane Pott
Außerhalb klinischer Studien sollen Therapieentscheidungen nicht anhand von MRD Befunden getroffen werden.
- Konsens
- Konsens
Außerhalb klinischer Studien sollte eine MRD Bestimmung nicht erfolgen.
- Konsens
- Konsens
Hintergrund
Die Erfassung zirkulierender Lymphomzellen bei Diagnose zur Ausbreitungsdiagnostik bzw. im Therapieverlauf zum Nachweis minimaler Resterkrankung (minimal detectable/residual disease, MRD) kann aus Blut und/oder Knochenmark erfolgen. Hier stehen molekulargenetische und durchflusszytometrische Verfahren zur Verfügung.
Als methodischer Standard für die MRD-Erfassung gilt die DNA-basierte quantitative Real-Time (RQ) -PCR, welche als molekulare Zielstruktur die für follikuläre Lymphome charakteristische t(14;18) Translokation oder klonale Immunglobulinschwerkettengenumlagerungen nachweist [107], [108].
Durchflusszytometrische Verfahren mit 6- oder 8-Farben Assays sind für die MRD Erfassung bislang nicht mit ausreichender Sensitivität routinemäßig etabliert. Molekulargenetische Verfahren sind wesentlich sensitiver als bildgebende Verfahren zur Erfassung residueller Lymphomzellen. Die Sensitivität von Methoden zur MRD Erfassung soll mindestens 10–4 erreichen (entspricht dem Nachweis einer Lymphomzelle in 10.000 normalen Zellen), die Nachweisgrenze PCR-basierter Methoden liegt im Allgemeinen bei 10-5 [107]. Die quantitative RQ-PCR hat neben der höchsten Sensitivität auch den höchsten Grad der Standardisierung im Rahmen von reproduzierbarer Sensitivität und Spezifität im Rahmen europäischer Ringversuche erreicht [109].
In mehreren Phase III Studien wurde gezeigt, dass die Erfassung zirkulierender Lymphomzellen bei Diagnose und im Therapieverlauf eine Abschätzung der Prognose follikulärer Lymphome erlaubt. Außerhalb klinischer Studien werden Therapieentscheidungen anhand von MRD Befunden aktuell routinemäßig nicht empfohlen, da klare Entscheidungsrichtlinien zur Weiterbehandlung nach MRD-Status fehlen. Für spezielle klinische Fragestellungen, z.B. die submikroskopische Infiltration von Knochenmark oder anderer Kompartimente kann der molekulare Nachweis von Lymphomzellen hilfreich sein.
4.7.1 Initialdiagnostik
Die durchflusszytometrische Erfassung einer peripheren Ausschwemmung oder Knochenmarkinfiltration bei Diagnosestellung gehört aktuell nicht zur Initialdiagnostik follikulärer Lymphome. Die Durchflusszytometrie erlaubt prinzipiell den Nachweis auch kleinerer follikulärer Lymphome Populationen im Blut oder Knochenmark und ist sensitiver als die reine Zytologie, im Knochenmark kann jedoch der durchflusszytomterische Nachweis von follikulären Lymphom Zellen aufgrund des paratrabekulären Wachstumsmusters falsch negativ sein [110].
Molekulare und durchflußzytometrische Methoden in der Primärdiagnostik können zur Ausbreitungsdiagnostik des follikulären NHL in Blut und Knochenmark verwendet werden. Molekulargenetische Untersuchungen sollten hier eine Klonalitätsanalyse von Immungenrearrangements und/oder der Chromosomentranslokation t(14;18) (q32;q21) beinhalten.
Bei Initialdiagnostik sind PCR-basierte Methoden deutlich sensitiver in der Erfassung einer Knochenmarkinfiltration als die Knochenmarkhistologie [111]. Der molekulargenetisch bestimmte Infiltrationsgrad im Knochenmark und die Menge zirkulierender Lymphomzellen im Blut bei Diagnose reflektieren die prätherapeutische Tumormasse, ihre quantitative Erfassung hat eine prognostische Relevanz im Hinblick auf das Therapieansprechen und das erkrankungsfreie bzw. progressionsfreie Überleben nach 5 Jahren [111], [112].
Da ein Teil von Patienten nach einer kurativ intendierten Strahlentherapie ein Rezidiv erleidet, ist davon auszugehen, dass die Erkrankung bereits bei Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium vorlag. In einer 24 Patienten umfassenden Studie mit Patienten im Stadium I/II konnte bei 66,6% der Patienten mittels PCR eine periphere Ausschwemmung von Lymphomzellen in das periphere Blut und/oder Knochenmark gezeigt werden [113] dies dokumentiert eine disseminierte Erkrankung. In einer aktuellen Untersuchung im Rahmen der MIR-Studie [114] zeigten 36% der Patienten eine periphere Ausschwemmung und somit ein fortgeschritteneres Stadium. Bei 7 von 15 analysierten Knochenmarkproben zeigte sich darüber hinaus molekulargenetisch eine Knochenmarkinfiltration bei ansonsten histologisch unauffälligem Knochenmark.
4.7.2 Bestimmung von MRD im Therapieverlauf und zur Prognoseerfassung
Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung während und nach einer Therapie sowie im Remissionsverlauf erfolgt zur sensitiveren Erfassung des Therapieansprechens und zur Prognoseabschätzung.
Die Feststellung eines molekularen Ansprechens setzt voraus, dass individuell eine ausreichende Sensitivität der Methode erreicht wird (mindestens 0.01%). Das molekulare Rezidiv wird als erneuter, quantitativer Nachweis von MRD nach Erreichen einer molekularen Remission definiert.
Das Erreichen einer klinischen und molekularen Remission nach der Erstbehandlung ist mit einer günstigen Prognose bei follikulären Lymphomen verbunden. Ein prognostisch relevanter Zeitpunkt ist dabei die Remissionsuntersuchung nach der Induktionstherapie.
Die Verwendung von Blut und Knochenmark als Ausgangsmaterial spielt eine Rolle für die Aussagekraft der Untersuchung. Generell gilt, dass eine Untersuchung aus dem Knochenmark nach einer kombinierten Immunchemotherapie oder unter einer Erhaltungstherapie mit einem monoklonalen B-Zell Antikörper eine größere Sensitivität aufweist als eine Analyse aus dem Blut [115].
Patienten in klinischer Remission nach Induktion und ohne Nachweis residueller Lymphomzellen auf einem Sensitivitätsniveau von 0,001% haben ein verbessertes progressionsfreies Überleben [108], [111], [115], [116], [117]. und ein verlängertes Gesamtüberleben [118], [119]. Dabei wird die Prognose nicht dadurch beeinflusst, mit welcher Therapie das molekulare Ansprechen erreicht wurde [115], [118], [119].
Ein anhaltend MRD-negativer Status unter einer Erhaltungstherapie mit einem anti-CD20-Antikörper ist mit einer langanhaltenden Remission und günstigen Prognose assoziiert [118], [120]. Ein Wiederauftreten messbarer Lymphomzellen (MRD-Rezidiv) unter der Erhaltungstherapie ist jedoch mit einem klinischen Rezidiv in einem Zeitraum von 12-18 Monaten assoziiert [118]. In klinischen Studien sollte auf Basis des molekularen Ansprechens eine Therapieumstellung oder der Einsatz zielgerichteter Therapien geprüft werden.
Auch in der Rezidivsituation kommt dem molekularen Therapieansprechen eine große prognostische Bedeutung zu, insbesondere im Hinblick auf die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie. Es konnte in einer Phase III Studie gezeigt werden, dass nur Patienten mit einem klinischen und MRD Ansprechen nach der Induktionstherapie von einer nachfolgenden Erhaltungstherapie profitierten [121].
4.8 Stadieneinteilung von Patienten mit einem follikulären Lymphom
Christian Scholz, Andreas Viardot
Patienten mit einem follikulären Lymphom sollen nach der Ann Arbor Klassifikation in Stadien eingeteilt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Ein diffuser extralymphatischer Befall oder ein Befall mit ≥ 2 Läsionen in einem extralymphatischen Organ soll als ein Stadium IV gewertet werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Obwohl die Lugano Klassifikation in Anlehnung an die Ann Arbor Klassifikation entwickelt wurde, hat sie diese bisher nicht ersetzt, sondern besteht neben ihr und ist insbesondere bei Vorliegen einer PET/CTs anwendbar.
Im Stadium I nach der Ann Arbor Klassifikation ist eine einzige Lymphknotenregion (I) befallen (Tabelle 10). Das können ein einzelner Lymphknoten oder nebeneinanderliegende Lymphknoten einer Lymphknotenregion sein. Thymus, Waldeyer-Rachenring, Peyer-Plaques, Appendix und Milz werden als lymphatisches Gewebe bezeichnet. Im Stadium IE (extranodal) liegt eine einzige lokalisierte, extralymphatische Manifestation ohne Lymphknotenbeteiligung vor. Ausgeprägter extranodaler Befall wird hingegen als Stadium IV bezeichnet. Leberbefall gilt immer als diffus und wird daher als Stadium IV gewertet. Stadium II umfasst NHL mit zwei oder mehr betroffenen Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II). Ein extranodales Stadium (IIE) entspricht einer lokalisierten Beteiligung eines extranodalen Organs bzw. einer extranodalen Lokalisation und einem oder mehreren Lymphknotenregionen auf derselben Seite des Zwerchfells. Stadium III umfasst den Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells, der auch von einer lokalisierten Beteiligung extralymphatischer Organe begleitet sein kann (IIIE). Stadium IV bezeichnet das Vorliegen einer diffusen oder disseminierten Beteiligung von einem oder mehreren Organen (z.B. Knochenmark, Leber oder Lunge) mit oder ohne Lymphknotenbeteiligung.
Die Definition eines Bulks ist bei indolenten Lymphomen uneinheitlich; daher sollte der Begriff beim Staging nicht verwendet werden und stattdessen exemplarisch der längste Diameter der größten Manifestation angegeben werden. Gemäß des FLIPI 2 [44] ist eine Größe über 6 cm einer der prognostisch relevanten Faktoren. In den GELF-Kriterien [122] ist eine Größe über 7 cm ein Indikator für Therpienotwendigkeit.
Die Stadieneinteilung von Patienten mit follikulären Lymphomen wird auch entsprechend der Lugano Klassifikation für Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome [51] (vorgenommen (Tabelle 11 und 12). Diese wurde von der Ann Arbor Klassifikation [46] abgeleitet. Ein Lymphknoten, dessen längster Durchmesser im CT größer als 1,5 cm ist, gilt als befallen. Eine messbare extranodale Läsion sollte größer als 1 cm sein. Auch nicht messbare Läsionen (z.B. Haut- oder Darmbefall) werden bei der Stadieneinteilung berücksichtigt. Eine Milzbeteiligung wird ab einem Längsdurchmesser von 13 cm angenommen. Der Nachweis nodulärer oder miliarer Herde in Milz oder Leber gilt ebenfalls als Befall. Im Rahmen der Lugano Klassifikation werden vier Stadien unterschieden. Die Einteilung mit dem Suffix A oder B bei Vorhandensein von Begleitsymptomen wird nur noch beim Hodgkin-Lymphom durchgeführt und entfällt bei Non-Hodgkin-Lymphomen.
Tabelle 9: Staging System nach Ann Arbor
|
Stadium |
Befall |
Extranodaler (E) Status |
|
Limitiert |
||
|
I |
Befall von Lymphknoten einer Lymphknotenregion |
Eine einzige lokalisierte, extralymphatische Manifestation ohne Lymphknotenbeteiligung |
|
II |
Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells |
Lokalisierte Beteiligung eines extranodalen Organs oder einer extranodalen Lokalisation und einem oder mehreren Lymphknotenregionen auf derselben Seite des Zwerchfells. |
|
III |
Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells |
Lokalisierte Beteiligung extralymphatischer Organe begleitet von Lymphknotenbefall auf beiden Seiten des Zwerchfells |
|
IV |
Diffuse extralymphatische Beteiligung. Leberbefall gilt immer als ein diffuser Befall |
Nicht zutreffend |
Tabelle 10: Kriterien für den Befall einer Lokalisation
(Staging System nach Lugano: [51])
|
Gewebe |
Klinisch |
FDG Avidität |
Methode |
Befall bei |
|
Lymphknoten |
Tastbar |
FDG-avide Histologie Nicht avide Erkrankung |
PET/CT CT |
Erhöhte FDG Aufnahme Unerklärte Lymphknotenvergrößerung |
|
Milz |
Tastbar |
FDG-avide Histologie
Nicht-avide Erkrankung |
PET/CT
CT |
Diffuse FDG Aufnahme, einzelne Raumforderung, miliare Läsionen, Knoten >13cm vertikale Länge, einzelne Raumforderung, Knoten
|
|
Leber |
Tastbar |
FDG avide Histologie
Nicht-avide Erkrankung |
PET/CT
CT |
Diffuse FDG Aufnahme, Raumforderung Knoten
|
|
ZNS |
Symptome |
CT MRT
Liquoruntersuchung |
Raumforderung Leptomeningeale Infiltration, Raumforderung Auffällige Zytologie, Durchflusszytometrie
|
|
|
Andere (z.B. Haut, Lunge, GI-Trakt, Knochen, Knochenmark) |
Je nach nach Lokalisation |
PET/CT/Biopsie |
Lymphom-Nachweis in der Biopsie falls erforderlich * |
*„Eine positive FDG-PET/CT ist geeignet für den Nachweis einer Knochenmarkbeteiligung und kann als stark suggestiv für andere extralymphatische Manifestationen angesehen werden. Eine biopti-sche Bestätigung dieser Manifestationen kann erwogen werden, falls erforderlich.
Tabelle 11: Staging System nach Lugano:
|
Stadium |
Befall |
Extranodaler (E) Status |
|
Limitiert |
||
|
I |
Ein Lymphknoten oder eine Gruppe benachbarter Lymphknoten |
Einzelne extranodale Läsionen ohne Lymphknotenbeteiligung |
|
II |
Zwei oder mehr befallene Lymphknotengruppen auf der gleichen Seite des Zwerchfells |
Stadium I oder II bezüglich nodalem Befall mit begrenzter, zusammenhängender extranodaler Beteiligung |
|
Advanced |
||
|
III |
Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells; Lymphknoten über dem Zwerchfell mit Beteiligung der Milz |
Nicht zutreffend |
|
IV |
Zusätzliche nicht zusammenhängende extralymphatische Beteiligung |
Nicht zutreffend |
4.9 Psychoonkologische Diagnostik
Pia Heußner
Bei Erstdiagnose des malignen Lymphoms soll ein Screening auf psychische Belastungen anhand geeigneter psychometrischer Instrumente (z.B. Disstress Thermometer) mit validen Schwellenwerten erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrundtext siehe nachfolgende Kapitel 4.9.1 (Grundlagen der psychoonkologischen Diagnostik) und 4.9.2 (Psychoonkologisches Screening).
4.9.1 Grundlagen der Psychoonkologischen Diagnostik
Grundlage der psychoonkologischen Versorgung ist der neue internationale Qualitätsstandard der Onkologie, der die vollständige Integration des psychosozialen Aspekte in die Krebstherapie vorsieht [123]. Die psychoonkologische Versorgungspraxis wird auf Basis leitliniengestützter psychoonkologischer Versorgungsprogramme erbracht, in denen die Maßnahmen der psychoonkologischen Diagnostik, Indikation, Intervention und Evaluation dargelegt sind [124]. Die psychoonkologischen Versorgungsmaßnahmen der Diagnostik und Indikation bestehen aus einem strukturierten Prozess des Screenings psychosozialer Probleme und Bedürfnisse von Krebspatienten sowie klinisch relevanter psychischer Belastungen und der Einleitung gestufter psychoonkologischer Interventionen [125], [126]. Grundsätzlich richten sich die Empfehlungen zur psychoonkologischen Diagnostik nach der S3-Leitlinie „Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten“, erstellt unter Federführung der Deutschen Krebsgesellschaft und der Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie [124].
https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/psychoonkologie
4.9.2 Psychoonkologisches Screening
Zum psychoonkologischen Screening werden Instrumente und Verfahren mit psychometrischen Gütekriterien und gesicherter Praktikabilität eingesetzt. Zur Erfassung der psychosozialen Problem- und Bedürfnislage wird das Distress-Thermometer (eine 1-Item-Belastungsskala und eine Checkliste zu körperlichen, emotionalen, sozialen und spirituellen Problemen und Bedürfnissen [127], [128]) empfohlen. Zur Erfassung der klinisch relevanten Belastung durch Angst und Depression wird die „Hospital Anxiety and Depression Scale“ (HADS [129], [130]) empfohlen. Es wird die Angabe von Schwellenwerten als erforderlich angesehen, die eine Indikation zur weitergehenden psychoonkologischen Versorgung erlauben, siehe Tabelle 13.
Tabelle 12: Schwellenwerte für den klinischen Einsatz validierter Screeninginstrumente.
HADS-A/D: Einzelskalen Angst oder Depression; HADS-G: Gesamtskala Angst und Depression
|
Risikogruppe |
Belastungsgrad |
Schwellenwerte |
||
|
|
Distress-Thermometer (Range 0-10) |
HADS |
||
|
HADS-A/D |
HADS-G |
|||
|
Risikogruppe III |
hoch |
11-21 |
22-42 |
|
|
Risikogruppe II |
moderat |
4-10 |
8-10 |
15-21 |
|
Risikogruppe I |
gering |
0-3 |
0-7 |
0-13 |
Das Screening soll auf Basis strukturierter Behandlungspfade erfolgen, die vorsehen, dass die Screeninginstrumente einem Patienten mit gesicherter Krebsdiagnose bei Erstvorstellung und wiederholt im gesamten Krankheitsverlauf bereits während des ärztlichen Gesprächs ausgehändigt werden. Der Patient soll um ein zeitnahes Ausfüllen der Unterlagen gebeten und die bearbeiteten Verfahren durch den behandelnden Arzt bzw. Pflegekräfte eingeholt und an den psychoonkologischen Dienst weitergeleitet werden [124]. Das Ausfüllen der Fragebogen durch den Patienten ist im Zeitrahmen von unter 10 Minuten möglich, die Auswertung nimmt weniger als 10 Minuten in Anspruch.
Anmerkung: Auch wenn den psychometrischen Verfahren eine gute Sensitivität und Spezifität zugeschrieben wird [131], so ist davon auszugehen, dass im konkreten Einzelfall ein Patient eine psychische Belastung aufweist, diese sich aber nicht in dem eingesetzten Verfahren abbildet. Hier sind die psychoonkologische Verhaltensbeobachtung des onkologischen Behandlungsteams und die Einleitung des psychoonkologischen Assessments über das persönliche Gespräch mit dem Patienten immer ergänzend gefordert.
4.9.3 Psychoonkologisches Assessment
Das psychoonkologische Assessment dient primär der vertieften Abklärung der psychosozialen Problem- und Bedürfnislage sowie der psychischen Belastungen von Krebspatienten mit moderater bis hoher Belastung (RG II bzw. RG III). Zeigen sich im psychoonkologischen Screening anhand des Distress-Thermometers spezifische Problem- und Bedürfnislagen, so sind den Patienten insbesondere vor Beginn einer Behandlung durch den behandelnden Arzt psychosoziale Versorgungsmaßnahmen durch speziell geschultes Fachpersonal anzubieten.
Grundsätzlich soll bei Patienten mit Verdacht auf eine subsyndromale oder syndromale Störung ein vertieftes Assessment und eine Klassifikation des „klinischen Schweregrades“ durch Fachärzte oder Psychotherapeuten mit spezifischer psychoonkologischer Fort- oder Weiterbildung erfolgen. Zeigt sich im psychoonkologischen Screening anhand der HADS eine mindestens moderate psychische Belastung, so erfolgt auch dann die vertiefte Abklärung im Rahmen eines psychoonkologisch-psychotherapeutischen Erstgespräches. Die Aufgaben der vertieften Untersuchung sind neben der Entlastung des Patienten, die Klärung der krankheitsbedingten und krankheitsunabhängigen Faktoren, die die psychische Belastung verursachen bzw. aufrechterhalten, sowie die Stellung einer Diagnose, Klassifikation und Indikation zur weitergehenden psychoonkologischen Versorgung [124], [131].
4.9.4 Diagnostik und Klassifikation psychischer Belastungen und Störungen
Die Diagnostik und Klassifikation psychischer Belastungen und Störungen bei Krebspatienten beruht auf einem kategorialen sowie dimensionalen Ansatz. Syndromale psychische Störungen bei Krebspatienten werden auf Basis der Internationalen Klassifikation psychischer Störungen (ICD-10) bzw. dem Diagnostischen und Statistischen Manual psychischer Störungen DSM verschlüsselt [124].
Syndromale Störungen liegen bei Krebspatienten seltener vor, als bislang angenommen. Subsyndromale psychische Störungen treten bei Krebspatienten dagegen häufiger auf. Sie werden ebenfalls anhand der genannten Diagnose und Klassifikationssysteme abgebildet, wobei in der Literatur nicht einheitlich festgelegt ist, welche Symptome hier als diagnosebestimmend gelten. Unterschwellige jedoch klinisch relevante psychische Belastungen sind ebenso häufig bei Krebspatienten vorzufinden. Hier liegt lediglich das Kernsymptom einer Angst oder depressiven Störung oder einer gemischten Störung mit Symptomen der Angst und Depression vor, ohne weitere diagnosebestimmende Merkmale [132].
In der klinischen Praxis ist es zudem erforderlich, anhand der Diagnose und Klassifikation auch die Auswirkungen der Krebserkrankung sowie der Krebstherapie auf die psychische Verfassung des Krebspatienten differentialdiagnostisch zu berücksichtigen [133], [134].
Um das gesamte Spektrum psychosozialer Probleme und Bedürfnisse, psychischer Belastungen und Störungen bei Krebspatienten diagnostisch abzubilden und um einer voreiligen diagnostischen Festlegung und Stigmatisierung des Krebspatienten entgegen zu wirken [135], wird der dimensionale Ansatz der klinischen Schwergrade zur diagnostischen Urteilsfindung in der Psychoonkologie empfohlen [126]. Der dimensionale Ansatz unterscheidet den
„Zustand bei Krebserkrankung ohne zusätzliche Belastung“ (Klinischer Schweregrad I),
„Zustand bei Krebserkrankung mit zusätzlichen emotionalen und psychosozialen Belastungen“ (Klinischer Schweregrad II) und
„Zustand bei Krebserkrankung mit zusätzlichen klinisch relevanten Belastungen oder psychischen Störungen“ (Klinischer Schweregrad III).
Ist eine kategoriale, klinisch-psychiatrische Diagnose einer psychischen Störung gerechtfertigt, so sollte diese auf Basis der ICD-10 (F-Codierung) gestellt werden. Ist ein organischer oder medizinischer Krankheitsfaktor identifizierbar, sollte eine „organisch bedingte“ psychische Störung klassifiziert werden.
4.9.5 Indikation zur psychoonkologischen Versorgung
Die Indikation zur gestuften psychoonkologischen Versorgung erfolgt auf Grundlage des ermittelten klinischen Schweregrades und/oder auch auf Wunsch des Patienten. Folgende Indikationsstellungen sind vorgesehen:
Schweregrad I: Psychoonkologische Basisversorgung durch das ärztliche und pflegerische Behandlungsteam; incl. Informationen zu Selbsthilfegruppen.
Schweregrad II: Psychosoziale Versorgung durch speziell geschultes psychoonkologisches Fachpersonal.
Schweregrad III: Psychoonkologisch-psychotherapeutische Versorgung durch speziell qualifizierte Psychotherapeuten.
Die psychoonkologische Versorgung ist an die vorhandenen Versorgungsstrukturen im ambulanten und stationären Versorgungssektor anzupassen. Sie kann dabei durch psychosozial und psychotherapeutisch tätige Fachkräfte eines Krankenhauses oder in Kooperation eines niedergelassenen Onkologen mit psychosozialen Krebsberatungsstellen oder Psychotherapeuten in freier Praxis erfolgen. Wird die Patientenversorgung als sektorenübergreifende Versorgung konzipiert, so ist die Gründung eines psychoonkologischen Versorgungsnetzwerkes zu empfehlen.
4.9.6 Psychoonkologische Versorgung bei follikulären Lymphomen
Je nach Prognose, Therapieintention und erreichtem Remissionsstatus muss die psychoonkologische Versorgung bei follikulären Lymphomen im Krankheitsverlauf angepasst werden. Durch den sehr variablen Verlauf der follikulären Lymphome können sich für den Patienten langfristige psychoemotionale Herausforderungen wie z.B. Progredienzangst, Fatique und/oder Einschränkungen in der Lebensqualität ergeben. Längsschnittstudien konnten zeigen, dass Lymphom-Patienten ein deutlich höheres Risiko für Depression, Angst, Einschränkungen in der Lebensqualität und Fatigue aufwiesen als die Normalpopulation [136], [137].
4.10 Fertilitätsprotektive Maßnahmen
Andreas Schüring, Frank-Michael Köhn, Sabine Kliesch
4.10.1 Risiken für die Fertilität
Die Fertilität von Patienten mit follikulärem Lymphom kann durch die Erkrankung selbst, eine Strahlentherapie und/oder eine Chemotherapie gefährdet sein. Zu den Risiken einer zielgerichteten Immuntherapie auf die Fertilität liegen noch keine Daten vor.
Grundsätzlich wird zur weiteren Information zu fertilitätsprotektiven Maßnahmen explizit auf die S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ unter der Führung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Deutschen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin und der Deutschen Gesellschaft für Urologie verwiesen [1].
4.10.1.1 Risiko durch das follikuläre Lymphom
Spezifische Studien für das follikuläre Lymphom liegen nicht vor. Bei Frauen mit Lymphomen wurde gezeigt, dass die Erkrankung mit einer reduzierten ovariellen Reserve assoziiert ist [138], [139]. Die Ätiologie dieser Befunde ist ungeklärt, möglicherweise sind Cytokine pathophysiologisch beteiligt [138]. Da die ovarielle Reserve bereits vor gonadotoxischer Therapie eingeschränkt sein kann, können auch weniger aggressive Chemotherapien die Fertilität beeinträchtigen. Dies sollte bei der Beratung über fertilitätsprotektive Maßnahmen berücksichtigt werden. Vor fertilitätsprotektiven Maßnahmen sollte die ovarielle Reserve evaluiert werden, um nicht Ovargewebe mit zu geringer Follikeldichte zu kryokonservieren.
Untersuchungen von Männern mit hämatologischen Neoplasien zeigen, dass in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung eine Oligozoospermie oder auch Azoospermie auftreten kann. In der überwiegenden Zahl der Fälle liegen die Spermienkonzentrationen allerdings im Normbereich [140], [141]. Studien für das follikuläre Lymphom liegen nicht vor. Besteht bereits prätherapeutisch eine Azoospermie, so haben auch diese Patienten die Möglichkeit, eine testikuläre Spermienextraktion (TESE) zu versuchen. Allerdings ist aufgrund der Akutizität der Erkrankung hier zu klären, ob ein ausreichendes Zeitfenster für ein operatives Vorgehen besteht.
4.10.1.2 Risiken durch Strahlentherapie und durch Chemotherapie
Patientinnen im reproduktiven Alter und Patienten, die bei einer Strahlentherapie oder Chemotherapie dem Risiko einer Gonadenschädigung ausgesetzt sind, sollen über fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden.
Leitlinienadaptation S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“
- Konsens
- Starker Konsens
Patientinnen im reproduktiven Alter und Patienten, die bei einer Strahlentherapie oder Chemotherapie dem Risiko einer Gonadenschädigung ausgesetzt sind, sollen über fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden.
Leitlinienadaptation S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“
- Konsens
- Starker Konsens
4.10.1.2.1 Frauen
4.10.1.2.1.1 Strahlentherapie
Frauen können abhängig von Strahlendosis, Alter bei Exposition und bestrahltem Volumen der Ovarien eine Ovarialinsuffizienz erleiden. Die radiotoxische Wirkung auf die Ovarien wird durch die effektive sterilisierende Dosis (ESD) quantifiziert. Sie entspricht der Strahlendosis, die bei 97,5% der Frauen zu einer Reduktion der Follikelreserve auf unter 1000 Follikel führt [142]. Mit zunehmendem Alter steigt die radiotoxische Wirkung auf die Ovarien. Die ESD beträgt zum Zeitpunkt der Geburt 20,3 Gy, im Alter von 10, 20, und 30 Jahren sinkt sie auf jeweils 18,4, 16,5 und 14,3 Gy und mit 40 Jahren beträgt sie 6,0 Gy [142].
Die klinischen Effekte einer Strahlentherapie auf den Uterus sind dagegen in der Kindheit ausgeprägter als im Erwachsenenalter. Die Ganzkörperbestrahlung einer erwachsenen Frau mit 12 Gy ist mit einem erhöhten Risiko von Fehlgeburten, Frühgeburten und geringem Geburtsgewicht assoziiert [143]. Nach einer Bestrahlung des Uterus mit >25 Gy in der Kindheit und mit >45 Gy im Erwachsenenalter sollte von einer Schwangerschaft abgeraten werden [143].
An den Tuben können radiogene Veränderungen ebenfalls zu einem Funktionsverlust und einer eingeschränkten Fertilität führen, entsprechende Toleranzdosen sind nicht bekannt.
4.10.1.2.1.2 Chemotherapie
Bei Frauen steigt die negative Auswirkung der Gonadentoxizität von Chemotherapien mit dem Alter der Patientin an. So weisen die beim follikularem Lymphom zum Einsatz kommenden anthrazyklinhaltigen chemotherapeutischen Regime CHOP und CVP eine altersabhängige Gonadotoxizität auf, die bei Frauen ≤35 Jahre als eher gering und >35 Jahren als moderat eingeordnet wird [144], [145].
In einer Studie erhielten 36 Patientinnen im Alter ≤40 Jahren (28±7 Jahre) eine Polychemotherapie mit Cyclophosphamid und Adriamycin, überwiegend CHOP. Nur zwei Frauen, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 40 Jahre alt waren, zeigten eine persistierende Amenorrhoe nach Chemotherapie [146]. 95% der Frauen nahmen ihre Menstruation wieder auf, 50% wurden nach der ersten Remission schwanger [146]. Frühere Studien berichten nicht über die Art der Chemotherapie [147] oder beschreiben heterogene Kollektive mit Hodgkin Lymphomen und Non-Hodgkin-Lymphomen in unterschiedlichen Stadien mit variablen Chemotherapie-Protokollen [148].
In einer neueren retrospektiven Studie wurde ein relativ geringes Risiko für die Fertilität nach CHOP-Chemotherapie bei aggressiven Lymphomen von Frauen bestätigt, indem Elternschaft als Outcome Parameter erfasst und mit der Allgemeinbevölkerung verglichen wurde [149]. Auch waren CHOP plus Etoposid (CHOEP, EPOCH) und dosisdichte Chemotherapie mit einem geringen Risiko für die Fertilität assoziiert [149].
Im Gegensatz zur relativ günstigen kurzfristigen reproduktiven Prognose scheint die ovarielle Langzeitreserve durch eine CHOP-Therapie durchaus beeinträchtigt zu sein. In einer retrospektiven Studie an 46 Patientinnen mit NHL (Altersmedian 32,5 Jahre) und einer medianen Beobachtungszeit von 14 Jahren trat die Menopause früher auf als in der Normalbevölkerung (47 vs. 51 Jahre, P<0,0001) und AMH als Marker der ovariellen Reserve war reduziert [150]. Dies kann ein Hinweis sein, dass die Chancen für den Eintritt einer Gravidität durch eine eingeschränkte ovarielle Reserve reduziert sind, obwohl der allgemeine Outcome-Parameter „wiedereinsetzende Menstruation“ dies nicht widerspiegelt. Insgesamt gewinnt zwar die Mehrzahl der Patientinnen mit follikulärem Lymphom ihre regelmäßige Menstruation und Fruchtbarkeit zurück, so dass eine Chemotherapie mit eher niedrigem bis moderatem Infertilitätsrisiko assoziiert ist [146], [148], [151], [152], siehe Tabelle 9 der S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ in der Version 1.0 September 2017, AWMF-Nr.: 015/082 [1]. Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse sollte allen Patienten mit follikulärem Lymphom im reproduktiven Alter eine Beratung über Fertilitätsprotektion vor Beginn der Chemotherapie angeboten werden.
4.10.1.2.2 Männer
4.10.1.2.2.1 Strahlentherapie
Männer können in Folge einer Strahlentherapie abhängig von der Strahlendosis, die den Hoden erreicht, eine reversible oder irreversible Azoospermie erleiden. Sich rasch teilende Spermatogonien (B-Spermatogonien) sind gegenüber der Strahlentherapie deutlich empfindlicher als spätere Keimzellstadien. Aufgrund der Dauer eines Spermatogenesezyklus wird rund 10 Wochen nach Beginn einer Strahlentherapie die Verminderung der Spermienkonzentration und im Mittel nach 18 Wochen eine Azoospermie beobachtet werden können [153], [154].
Für die Erholung der Spermatogenese ist das Ausmaß der Zerstörung der spermatogonialen Stammzellen (Typ A pale und A dark) entscheidend [154]. Eine Gesamtdosis von >2,5 Gy (fraktioniert) oder eine Einzeldosis von >6 Gy führt zu einer dauerhaften Azoospermie [153].
Bei Vorliegen einer Streustrahlung entscheidet die Höhe der gonadalen Dosis über das Zeitfenster der Erholung der Spermatogenese: ca. 9 Monate nach Ende der Radiotherapie bei einer gonadalen Dosis von 0,5–0,8 Gy, mindestens 14-26 Monate bei einer Dosis von rund 1,7 Gy [153], [155].
4.10.1.2.2.2 Chemotherapie
Bei Männern führt die Chemotherapie zu einer vorübergehenden, kurz- oder langzeitigen bzw. dauerhaften Funktionseinschränkung der Gonaden mit einer Abnahme der Spermienkonzentration innerhalb der ersten 2 Monate nach Start der Therapie und der Entwicklung einer Azoospermie meist nach 2 Monaten, da die sich rasch teilenden Spermatogonien gegenüber fast allen zytotoxischen Substanzen hochgradig empfindlich sind, während sich die späteren Keimzellstadien zunächst unbeeinträchtigt während der Therapie weiterentwickeln können [153], [156].
Schwangerschaften unter einer zytotoxischen Therapie sollten möglichst vermieden werden, da die unter Therapie gewonnen Spermien eine höhere genetische Schädigung aufweisen und zu einer erhöhten Abortrate führen können [157]. Eine Erholung der Spermatogenese ist frühestens 12 Wochen nach Ende der Chemotherapie möglich [153]. Bei Einsatz alkylierender Substanzen, die auch die spermatogonialen Stammzellen vernichten, kann diese Erholung ausbleiben oder zeitlich erheblich verzögert erfolgen [153].
In Abhängigkeit vom Einsatz und der Dosis alkylierender Substanzen liegt die Erholungsphase nach Abschluss der Chemotherapie zwischen 1 und 5 Jahren für 70% der Patienten. Längere Verläufe sind bekannt und dokumentiert. Die Wahrscheinlichkeit für die Erholung ist am höchsten während der ersten 24 Monate [153]. Der Einsatz von Kombinationstherapien beeinflusst erheblich die Schädigung der Spermatogenese und verändert die Toxizität einzelner Substanzen ebenso wie der Zeitpunkt ihrer Anwendung in der präpubertären oder postpubertären Phase der Gonadenfunktion [153], [154].
Bei den zur Behandlung follikulärer Lymphome verwendeten Therapieregimen kommen unter anderem Cyclophospamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin, Adriamycin), Vincristin und Prednisolon zum Einsatz. Cyclophosphamid führt als Alkylanz bei einer kumulativen Dosis von 19 g/cm2 zu einer prolongierten oder permanenten Azoospermie; die beiden anderen Chemotherapeutika bewirken in der Regel als Einzelsubstanzen keine permanente Azoospermie, verstärken aber in Kombination mit Cyclophosphamid die Effekte auf die Spermatogenese [153], [154], siehe Tabelle 11 der S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ in der Version 1.0 September 2017, AWMF-Nr.: 015/082. Einschränkungen der Spermatogenese und Störungen der DNA-Integrität sind aber auch bei Anwendung von Fludarabin beschrieben worden [158]. Studien bezüglich Effekten von Bendamustin auf die männliche Fertilität liegen nicht vor.
Wird eine Knochenmarkstransplantation erforderlich, so ist aufgrund der Therapieintensität und der meist erforderlichen Kombinationstherapien eine permanente Azoospermie posttherapeutisch zu erwarten.
Aus den verfügbaren Daten ergibt sich kein Hinweis darauf, dass Nachkommen von männlichen Langzeitüberlebenden nach einer Tumortherapie ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Krebserkrankungen aufweisen [159].
4.10.1.3 Risiko durch Immuntherapien und zielgerichtete Therapien
Patientinnen im reproduktiven Alter sollen über die unzureichende Datenlage bezüglich Gonadotoxizität von Immuntherapien oder zielgerichteten Therapien aufgeklärt werden.
Fertilitätserhaltende Maßnahmen können mit den Patienten diskutiert werden.
Leitlinienadaptation S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Bei Frauen und Männern ist die Datenlage nicht ausreichend, um evtl. Effekte von Immuntherapien und zielgerichteten Therapien auf die ovarielle Reserve bzw. die Spermatogenese einschätzen zu können.
4.10.2 Empfohlene Maßnahmen zur Fertilitätsprotektion
Die Kostenübernahme für fertilitätsprotektive Maßnahmen ist zurzeit nicht einheitlich geregelt. Es empfiehlt sich eine Abstimmung mit dem Experten für Fertilitätsprotektion, der über die aktuelle gesundheitspolitische Entwicklung informiert ist. Bei guter Prognose des follikulären Lymphoms und potentiellen Risiken durch die Erkrankung selbst sowie durch gonadotoxische therapeutische Regime ist eine Beratung über fertilitätsprotektive Maßnahmen von Frauen und Männern im reproduktiven Alter sinnvoll. Für Details zu den fertilitätsprotektiven Methoden wird auf die S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ in der Version 1.0 September 2017, AWMF-Nr.: 015/082 [1] verwiesen.
4.10.2.1 Frauen
Grundsätzlich stehen bei Patientinnen mit follikulärem Lymphom alle Methoden der Fertilitätsprotektion zur Verfügung: GnRH-Agonisten, Kryokonservierung von Ovargewebe, Kryokonservierung von Ooyzten, die Transposition von Ovarien sowie eine Kombination der Methoden [160], [161], [162].
Bei der Kryokonservierung von Ovargewebe zur zukünftigen Autotransplantation sowie bei der Gewinnung von Oozyten mittels transvaginaler Follikelpunktion ist das Risiko einer möglichen ovariellen Metastasierung durch das follikuläre Lymphom zu berücksichtigen und individuell abzuwägen. Die frühe Entfernung des ovariellen Transplantats nach Erfüllung des Kinderwunsches oder die noch experimentelle Kombination der Kryokonservierung von Ovargewebe mit einer in vitro Maturation bzw. einem künstlichen Ovar können das grundsätzlich vorhandene Risiko eines durch die fertilitätsprotektive Maßnahme verursachten FL-Rezidivs begrenzen.
4.10.2.2 Männer
Aspekte des Fertilitätserhalts können bei männlichen Patienten mit follikulärem Lymphom im Kindes- und Jugendalter bis in das mittlere und höhere Lebensalter Relevanz gewinnen. Als etablierte fertilitätsprotektive Maßnahme steht die Kryokonservierung von Spermien zur Verfügung [163], [164], [165], die vor Einleitung der gonadotoxischen Therapie erfolgen sollte.
Bei Patienten, bei denen eine Ejakulation oder eine Masturbation z.B. aufgrund religiöser Hintergründe nicht möglich ist, kann die transrektale Elektroejakulation unter Allgemeinanästhesie eine Alternative zur Gewinnung einer Samenprobe darstellen. Für Patienten mit Azoospermie besteht die Möglichkeit, durch eine operative Hodenfreilegung und die Durchführung einer – heutzutage optimalerweise mikrochirurgischen - testikulären Spermienextraktion (TESE) Spermien aus dem Hodengewebe zu gewinnen und zu kryokonservieren [166], [167], [168].
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