3. Epidemiologie des follikulären Lymphoms – Follikuläres Lymphom

Non-Hodgkin Lymphome (NHL) beschreiben eine heterogene Gruppe von malignen Erkrankungen, die sich aus Zellen des lymphatischen Systems, vor allem B-Zellen, entwickeln. Das follikuläre Lymphom bildet nach dem großzelligen B Zell Lymphom sowie der Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL) die Gruppe der häufigsten B-Zell NHL,  die zusammen etwa 70% aller NHL in Deutschland darstellen. Im Jahr 2014 erkrankten in Deutschland etwa 7900 Frauen und 9200 Männer neu an NHL [3]. Die auf die alte europäische Standardbevölkerung bezogene Neuerkrankungsrate pro 100000 Einwohner für NHL (ohne CLL) beträgt demnach 11,2 für Frauen und 15,9 für Männer und liegt damit unter den Raten in den USA, aber im europäischen Vergleich eher im oberen Drittel.

In dem Zeitraum wurden in Deutschland jährlich ca. 3100 follikuläre Lymphome diagnostiziert, etwas häufiger bei Frauen (53%) als bei Männern (47%) [3]. Die Diagnostizierten waren im Durchschnitt 66 Jahre alt und damit etwas jünger als die Neu-Diagnostizierten anderer häufiger B-Zell Neubildungen. 

In den meisten westlichen Ländern und auch für Deutschland zeigte sich für die Gesamtgruppe der NHL eine deutliche Zunahme der Neuerkrankungsraten zwischen 1970 und dem Ende der 1990er Jahre. Seither schwächt sich diese Zunahme in den Erkrankungsraten ab, bzw. sind diese nahezu konstant [3], [4]. Bezogen auf follikuläre Lymphome wurde in den USA bis 2005 eine jährliche Steigerung der Neuerkrankungsraten um 2,3% beobachtet, die sich allerdings auf die Gruppe der über 60-Jährigen beschränkte. Seither sind die Neuerkrankungsraten für follikuläre Lymphome in den USA relativ stabil [4], unterscheiden sich aber zwischen den verschiedenen Ethnien mit 2-3-fach höheren Erkrankungsraten für U.S. Amerikaner mit kaukasischer im Vergleich zu afrikanischer und asiatischer Herkunft [5]. Langfristige Trends in den Neuerkrankungsraten der letzten Jahrzehnte stehen für Deutschland nicht zur Verfügung, da erst kürzlich dazu übergegangen wurde, Erkrankungsraten gesondert für follikuläre Lymphome und andere Subtypen und nicht in der Gesamtschau aller NHLs zu berichten.

In Deutschland versterben jährlich etwa 6500 Menschen an einem NHL [3]. Die auf die alte europäische Standardbevölkerung bezogene Mortalitätsrate betrug 2014 3,1 für Frauen und 5,5 für Männer und liegt damit auf einem vergleichbaren Niveau wie der EU-weite Durchschnitt, aber niedriger als die der USA. Die altersstandardisierten Sterberaten in Deutschland und Europa sinken geringfügig aber kontinuierlich seit Mitte/Ende der 1990er [6], [7], sind in Deutschland aber in den letzten 10 Jahren relativ konstant [3]. Auswertungen europäischer Daten von über 30000 FL-Fällen (Eurocare-Daten) berichten eine Steigerung der altersstandardisierten Überlebensrate von knapp 60% zwischen 1997/99 auf 74,3% für den Zeitraum 2006/2008 [8]. Auf der Basis von Daten aus elf Krebsregistern (Zeitraum 2002-2006) errechnet sich für Deutschland eine fünfjährige relative Überlebensrate von 77,5% mit etwas höheren Raten für Frauen (78,3%) im Vergleich zu Männern (76,5%) und niedrigeren Werten für Patienten über 75 Jahre (64,3%) [9]. Unterschiede in den entsprechenden Fünfjahresüberlebensraten zeigen sich auch in Abhängigkeit vom diagnostizierten Grad des follikulären Lymphoms mit höchsten Werten (80%) für follikuläre Lymphome Grad 1, gefolgt von Grad 2 (75%) und Grad 3 (66%).  Weitere deskriptive epidemiologische Auswertungen sollten demographische und epidemiologische Subgruppen in der Bevölkerung berücksichtigen, um frühzeitig vulnerable Gruppen in der Bevölkerung zu identifizieren.

Ethnische Unterschiede in den Neuerkrankungsraten eines follikulären Lymphoms sowie insbesondere Ergebnisse aus Migrationsstudien deuten eine Beteiligung von Umwelt- und Lebensstilfaktoren auf das Risiko im Laufe des Lebens an einem follikulären Lymphom zu erkranken, an. So zeigten sich in U.S.-Studien niedrigere Erkrankungsraten bei asiatischen Einwanderern der ersten im Vergleich zu Folge-Generationen [10]. Auswertungen im Kontext des InterLymph-Konsortiums, eines internationalen Zusammenschlusses epidemiologischer Studien zur Erforschung der Entstehung von Lymphomen mit mehr als 17000 untersuchten NHL-Fällen und 23000 Kontrollen, beschreiben eine ätiologische Heterogenität der verschiedenen NHL-Subtypen [11]. Diese sind im Hinblick auf ihre Entstehungsgeschichte demnach individuell zu betrachten, was das Hinzuziehen historischer epidemiologischer Studien, bei denen i.d. Regel nicht zwischen den einzelnen NHL-Subtypen unterschieden wurde, erschwert. Im Folgenden sollen Faktoren vorgestellt werden, die speziell die Entstehung der FL-Subentität begünstigen bzw. wiederholt als protektive Faktoren diskutiert wurden. Die nachfolgend dargestellten Ergebnisse sind um wichtige Einflussgrößen auf das Krebsrisiko, wie beispielsweise Alter und Geschlecht, bereinigt:

Familiengeschichte: Auswertungen von Daten des InterLymph-Konsortiums von über 3500 FL-Fällen und über 22000 Kontrollen zeigen ein 1,5-fach bzw. 2-fach erhöhtes Risiko für follikuläre Lymphome im Zusammenhang mit einer positiven Familiengeschichte für hämatopoietische Tumoren bzw. NHL [12]. Auswertungen großer skandinavischer Bevölkerungsregister ergaben ein signifikant 4-fach erhöhtes Risiko für follikuläre Lymphome unter den Familienangehörigen von FL Patienten [13]. Das Risiko für die übergeordnete Gruppe der B-NHL und Hodgkin-Lymphome war unter diesen Angehörigen 1,8-fach (signifikant) bzw. 1.4 fach (nicht signifikant), erhöht. 

Im InterLymph-Datensatz, bestehend aus zusammengeführten Daten von 19 epidemiologischen Studien, wurde das Auftreten eines Sjögren-Syndroms dreifach häufiger von FL-Patienten berichtet als von Personen ohne NHL-Erkrankung. Ein signifikant 6-fach erhöhtes Risiko für NHL, vor allem für MALT-Lymphome, wurde im Rahmen einer Kohorte aus 1300 Patienten mit Primärem Sjögren-Syndrom bestätigt [14].

Lebensstil: Verschiedene epidemiologische Studien, einschließlich der Auswertungen der Daten des Interlymph-Konsortiums, berichten einen risikoerhöhenden Effekt des Rauchens auf das FL-Risiko bei Frauen, während bei Männern weder Rauchstatus noch Dauer und Anzahl der gerauchten Zigaretten einen Zusammenhang mit dem FL-Risiko zeigen [12] und [15]. 

Kohorten-Studien, bei denen der Rauch-Status vor der FL-Diagnose bei ehemals Nicht-Erkrankten erhoben wurde, bestätigen das etwa doppelt so hohe Follikuläres Lymphom-Risiko weiblicher Raucherinnen (95% CI 1.20-3.77 [16], [17]. Auch häufige Passivrauch-Exposition in der Kindheit und als Erwachsener scheinen das FLRisiko zu erhöhen [16]. Sechs und mehr Stunden Passivrauch-Exposition im Erwachsenenalter erhöhen das FL-Risiko signifikant um das 2,4-fache. Kombinierte Betrachtungen epidemiologischer und genetischer Faktoren deuten auf ein mögliches Zusammenwirken von bestimmten Varianten des HLA-DRB1 Locus und Rauchen auf das FL-Risiko hin [18]. Eine vergleichbare sogenannte „Gen-Umwelt Interaktion“ wurde bereits für die Rheumatoide Arthritis beschrieben. Zu den risiko-erhöhenden Faktoren für follikuläre Lymphome gehört auch ein höherer Body Mass Index (BMI) im jungen Erwachsenenalter (OR=1.21 pro 5 kg/m2 Steigerung des BMI) [12] und Adipositas im Erwachsenenalter, wie Daten einer großen prospektiven Studie aus Großbritannien zeigen [19]. 

In sogenannten „Genomweiten Assoziationsstudien“ (GWAS) wurde interindividuelle genetische Variabilität, insbesondere im Bereich des HLA Klasse II Locus, mit dem individuellen Risiko für follikuläre Lymphome assoziiert [20], [21]. Eine veränderte Antigen-Präsentation durch das Vorkommen bestimmter Aminosäuren an definierten Positionen der HLA-Antigen D related beta1 Untereinheit (HLA-DRB1) wurde als möglicher Mechanismus dieser prädisponierenden genetischen Variation postuliert. Weiterhin konnten genetische Varianten in diversen Immun- und Apoptose Genen wie CXCR5, ETS1, BCL2, LPP und PVT1 mit dem FL-Risiko verknüpft werden [21]. Das Tragen einzelner dieser Genvarianten führt allerdings nur zu einer geringfügigen, in der Größenordnung von 10 - 80 prozentigen Steigerung des individuellen Erkrankungsrisikos. Eine gemeinsame Betrachtung der Kombination gleich mehrerer Genvarianten sowie mögliche Interaktionen mit Umweltfakto-ren sind Gegenstand derzeitiger Forschungsprojekte. 

Ein Großteil (70 – 95%) der follikulären Lymphome ist durch die t(14;18) Translokation charakterisiert, die in einer Fusion des Gens für den Apoptose-Regulator BCL2 mit dem Immunoglobulin H Locus resultiert, einhergehend mit einer gesteigerten Produktion des anti-apoptotischen BCL-2 Proteins. Im Rahmen einer prospektiven Studie konnte gezeigt werden, dass Personen bei denen diese Translokation mit einer Häufigkeit von >10-4 detektiert wurde, ein 23-fach höheres Risiko für follikuläre Lymphome aufwiesen als Personen, bei denen diese Translokation seltener gemessen wurde [22]. Erhöhte Spiegel dieser Translokation konnten bis zu 15 Jahre vor der späteren FL-Diagnose im Blut nachgewiesen werden und es fanden sich dort gleiche Bruchpunkte wie im Tumorgewebe, was auf eine gleiche Klonalität hindeutet. Bislang steht der Nachweis dieses möglicherweise prädisponierenden Biomarkers im Rahmen unabhängiger Studien aus, ebenso wie die Identifikation der Co-Faktoren, die für die möglicherweise krankheitsrelevante Akkumulation dieser Translokation verantwortlich sind. Ihre Anreicherungen bei Gesunden im Zusammenhang mit verschiedenen Expositionen, die mit einem erhöhten Lymphom-Risiko assoziiert wurden, wie beispielsweise Rauchen [23], Einsatz von Pestiziden [24] und Einnahme exogener Hormone [25], empfehlen jedoch weitere Forschungsprojekte, um die Bedeutung der t(14;18) Translokation als möglichen frühen Marker für follikuläre Lymphome weiter zu beleuchten. 

Zu den beruflich bedingten Risikofaktoren zählt die Beschäftigung als Lackierer, wie Auswertungen der InterLymph-Daten zeigen. Diese Berufsgruppe befand sich 2,6-fach häufiger unter den FL-Fällen im Vergleich zur Gruppe der Nicht-Erkrankten [12]. Verschiedene epidemiologische Studien einschließlich großer Kohorten von Beschäftigten in der Landwirtschaft und in der Schädlingsbekämpfung, zeigen Hinweise auf erhöhte Risiken für NHL im Zusammenhang mit dem Einsatz von Pestiziden [26], [27]. Personen mit hoher Exposition mit den Insektiziden Lindan und Diazinon erkrankten mehr als 3.5-fach häufiger an follikulärem Lymphom als Nicht-Exponierte [27]. Auch das Herbizid Metolachlor wurde in einer U.S. basierten landwirtschaftlichen Studie mit dem späteren Auftreten eines follikulären Lymphoms assoziiert [28]. Erste Hinweise von Auswirkungen höherer Pestizidbelastungen auf epigenetische Muster [36] deuten einen möglichen Mechanismus an, den es weiter aufzuklären gilt. 

Ein inverser Zusammenhang mit dem FL-Risiko wurde wiederholt für Menschen mit Asthma, Heuschnupfen und Lebensmittelallergien beschrieben. In prospektiven Studien wurde dieser protektive Effekt allergischer und atopischer Erkrankungen allerdings nur bedingt bestätigt [29]. Auch wird der in Fall-Kontroll-Studien mehr-fach berichtete negative Zusammenhang zwischen Alkohol-Konsum sowie Sonnenexposition und dem FL-Risiko im Rahmen prospektiver Studien nicht eindeutig unterstützt, was auf mögliche methodische Einschränkungen des ersteren Studien-Designs hinweisen könnte. Jedoch bestätigte kürzlich eine große Meta-Analyse prospektiver epidemiologischer Studien die negative Assoziation von Alkohol-Konsum und NHL- sowie FL-Risiko [30]. Niedrigere FL-Raten bei Personen mit Alkohol-assoziierten Erkrankungen, wie sie u.a. aus Schweden berichtet wurden [31], unterstützen den scheinbar inversen Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und NHL-Risiko. Dieser unerwarteten Wechselbeziehung, da konträr zu der für diverse Krebserkrankungen in der Regel risikoerhöhenden Wirkung steigender Mengen Alkohol, sollte in Folgeprojekten zur Aufklärung mechanistischer Zusammenhänge, nachgegangen werden. Etwaige Lebensstilempfehlungen in Richtung eines höheren Alkoholkonsums verbieten sich hinsichtlich dessen vielfach negativer gesundheitlicher wie sozialer Konsequenzen. 

Durch die zukünftige Einbeziehung von genetischen Informationen in die Betrachtungen der relevanten Umweltfaktoren hoffen Wissenschaftler möglichen Wirkmechanismen dieser potenziell risiko-erhöhenden oder –erniedrigenden Faktoren auf die Spur zu kommen. Der Stand der epidemiologischen Forschung sieht derzeit jedoch wenig Potenzial für die sogenannte „Primärprävention“ eines follikulären Lymphoms. Es lässt sich jedoch schlussfolgern, dass allgemeine Grundsätze eines gesunden Lebensstils, wie die Vermeidung des Rauchens und Übergewichts und moderater Alkohol-Konsum, auch einem niedrigeren FL-Risiko zuträglich sind. Folgestudien sollten das FL-Risiko von Patienten mit Sjögren-Syndrom wie möglicherweise auch von Personen mit häufigen t(14;18) Translokationen weiter quantifizieren. Weiterhin sind genetische und vor allem epigenetische Folgeprojekte im Kontext großer Studien nötig, um die Relevanz der genetischen und u.U. epigenetischen Prädisposition für follikuläre Lymphome zu beleuchten und die Häufigkeit derartiger Hochrisiko-Gruppen in der Bevölkerung abzuschätzen. 

Neuere Auswertungen u.a. großer skandinavischer Bevölkerungsregister berichten ein leicht erhöhtes FL-Risiko im Zusammenhang mit dem Alter der Eltern [32]. Dieses deutet darauf hin, dass Teile des Erkrankungsrisikos möglicherweise bereits vorgeburtlich angelegt sein könnten – ein weiteres Betätigungsfeld für die zukünftige epidemiologische Forschung. Diese sollte auch weiterhin eine infektiöse Ätiologie im Blick halten, nachdem beispielsweise das Bakterium Coxiella burnetii [33] jüngst nicht nur bei Patienten mit DLBCL, sondern auch mit follikulärem Lymphom, detektiert wurde.