21. Zervixkarzinom in der Schwangerschaft – Zervixkarzinom
Wesentliche Neuerungen im Kapitel Zervixkarzinom in der Schwangerschaft.
Dieses Kapitel wurde redaktionell überarbeitet. Es ändern sich keine Empfehlungen. Die Literatur wurde ergänzt und aktualisiert.
P. Wimberger, F.A. Stübs, M.W. Beckmann
Jährlich sind in Deutschland ca. 4500 Neuerkrankungen eines Zervixkarzinoms zu verzeichnen und ca. ¼ aller Erkrankungen unter 35 Jahre und damit das Risiko eines Zervixkarzinoms und Schwangerschaft [856]. Die publizierte Inzidenz von Zervixkarzinomen in der Schwangerschaft ist gering und liegt zwischen 0,02 % und 0,9 % [857].
Es muss zwischen Erstdiagnose eines Zervixkarzinoms vor einer Schwangerschaft aber mit Kinderwunsch und einer Erstdiagnose eines Zervixkarzinoms bei bereits vorliegender Schwangerschaft unterschieden werden. In diesem Kapitel wird lediglich das Vorgehen bei Erstdiagnose eines Zervixkarzinoms und gleichzeitiger Schwangerschaft erläutert. Die Datenlage zu einem frühen Zervixkarzinom außerhalb einer Schwangerschaft mit späterem Kinderwunsch im Sinne eines Fertilitätserhaltenden Vorgehens wird im Kapitel 20.1 thematisiert.
21.1 Diagnostik der hochgradigen Dysplasie und des invasiven Zervixkarzinoms in der Schwangerschaft
In der Schwangerschaft verändert sich die Portio durch physiologische hormonelle Einflüsse. Die Zervix zeigt gegen Ende der Schwangerschaft eine starke Größenzunahme und die Transformationszone wird durch die Eversion des Endometriums besser einsehbar. Dies ermöglicht eine bessere visuelle Beurteilung, kann aber mit neoplastischen Veränderungen verwechselt werden [858]. Unabhängig davon wird bei Schwangerschaftsfeststellung eine zytologische Kontrolle im Rahmen der Mutterschutzrichtlinie empfohlen.
Häufig ist ein Zervixkarzinom bei Schwangeren asymptomatisch, wenn allerdings Symptome auftreten, dann sind dies fötider gelblicher Fluor oder Kontaktblutungen. In fortgeschrittenen Stadien (≥ FIGO-Stadium IIB) kann es dann zu Symptomen wie u.a. Harnstau und Obstipation kommen [858].
In der Schwangerschaft soll jeder zytologische Verdacht auf eine höhergradige Dysplasie oder auf ein Karzinom kolposkopisch und bioptisch abgeklärt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [859]
In der Schwangerenvorsorge ist eine Pap-Zytologie vorgeschrieben. Sie hat eine vergleichbare Aussagekraft wie außerhalb der Schwangerschaft. Besonders Frauen, die nicht regelmäßig zum Screening gehen, werden im Rahmen der Schwangerschaft erreicht. Wichtig ist zu beachten, dass auf der Zytologieanforderung die Schwangerschaft vermerkt wird, damit der Zytologe die physiologischen Veränderungen des Epithels nicht fehldeutet [858].
Auffällige Pap-Abstriche müssen kolposkopisch abgeklärt werden, ggf. mit gezielter Biopsie [859]. Die Sensitivität und Spezifität gezielter Biopsien in der Schwangerschaft beträgt 83,7% bzw. 95,9% [858]. Komplikationen wie Nachblutungen (1-3%), Frühgeburtlichkeit und Blasensprung sind sehr selten [858].
Diagnostische Konisationen sind nur bei kolposkopischem oder makroskopischem Verdacht auf Mikroinvasion indiziert ab dem 2. Schwangerschaftsdrittel. Beschriebene Risiken sind zu 5% Blutungen in den ersten beiden Trimestern und 10% im dritten Trimester, Aborte in bis zu 25% und Frühgeburtlichkeit in 12% und Infektionen zu 2%. Das geringste Risiko für Blutungen und Aborte besteht im 2. Trimester zwischen der 14. bis. 20. SSW. Die Laserkonisation erscheint bzgl. des Nebenwirkungsspektrums den anderen operativen Methoden überlegen zu sein [281], [98][858]. Laservaporisationen und Endozervixkürettagen sind in der Schwangerschaft nicht indiziert [858], [859], [860], [861].
Anhand der klinischen Untersuchung wird das FIGO Stadium festgelegt. Das Staging beim invasiven Zervixkarzinom erfolgt mittels vaginaler Sonographie von einem erfahrenen Sonographeur [98] und ab dem 2. Trimenon zusätzlich mittels MRT und CT-Untersuchungen nur bei sehr strenger Indikationsstellung nach ausführlicher Abwägung des Nutzen-/Risikoprofils [858]. Das Lymphknotenstaging erfolgt mittels MRT mit guter Korrelation zwischen Pathologie und Morphologie [862] oder anhand einer laparoskopischen Lymphonodektomie mit geringer mütterlicher und neonataler Morbidität. Alternativ kann die Lymphonodektomie offen im Rahmen der Sektio erfolgen [861], [863].
21.2 Epidemiologie und Therapieplanung des Zervixkarzinoms in der Schwangerschaft
Das Zervixkarzinom ist das häufigstes gynäkologisches Malignom in der Schwangerschaft mit einer Inzidenz von 0,1 - 12:10.000 [861][864]. In westlichen Industrienationen beträgt die Inzidenz 10-15 auf 100.000 Schwangerschaften. 70 bis 80% der Zervixkarzinome werden im Stadium FIGO I diagnostiziert. Der Handlungsbedarf hängt ab vom Stadium der Erkrankung, Lymphknoten-Status, histologischem Subtyp, Gestationsalter, Wachstumsdynamik, akuten Symptomen (z.B. Blutungen) und dem Kinder- u. Fertilitätswunsch der Patientin [861]. Randomisierte klinische Studien sind nicht möglich und daher stützt sich die Evidenz auf Fallserien, Case Reports und auf Expertenmeinung. Eine interdisziplinäre Behandlung in einem Level 1 Perinatalzentrum und Gynäkologischen Krebszentrum ist zu fordern [861]. Es gibt keine Hinweise, dass eine Schwangerschaft die Zervixkarzinomerkrankung beschleunigt. Die stadienadaptierte, tumortyp- und tumorgrößenspezifische Prognose schwangerer Patientinnen ist vergleichbar zu der von nicht-schwangeren Patientinnen [865], [866].
21.2.1 Therapieoptionen des Zervixkarzinoms in der Schwangerschaft in Abhängigkeit des Tumorstadiums und des Gestationsalters
Die Prognose in Frühstadien (bis zum Stadium IB) scheint ähnlich der von nicht-schwangeren Frauen zu sein [866], [867].
Bei histologisch gesicherter CIN III bzw. einem Carcinoma in situ kann unter engmaschigen kolposkopischen und klinischen Kontrollen das Wochenbett abgewartet werden, bis dann eine operative Therapie durchgeführt werden kann.
Bei Mikroinvasion (Stadium IA1 oder IA2) ist eine Therapieverzögerung vertretbar ohne Einfluss auf den Krankheitsverlauf, aber regelmäßige klinische Kontrollen des Lokalbefundes sind zu fordern [868], [869]. Im Stadium FIGO IA1-IA2 ist bei maximalem onkologischen Sicherheitsdenken eine Konisation zwischen der 14. bis 20. SSW, und danach kolposkopische Kontrollen alle 4 bis 8 Wochen zu empfehlen [868], [869]. Vor der 14. SSW und nach der 20. SSW ist das Blutungsrisiko erhöht.
Die laparoskopische Lymphadenektomie zum Staging liefert wichtige Informationen zur Prognose schon ab dem Stadium IA2 bei Vorliegen von Risikofaktoren wie G3 und/oder L1 und/oder V1, aber auch im Stadium IB. Die Lymphadenektomie ist bei maximalem onkologischen Sicherheitsdenken in der 13.-22. SSW möglich und sicher und ist mit einem guten onkologischen und geburtshilflichen Outcome assoziiert [870], [871]. Nach der 23. SSW ist aufgrund der Größe des Uterus die Radikalität der Lymphadenektomie sehr eingeschränkt und daher ist dann eher die Lymphadenektomie im Rahmen der postponierten Sectio anzustreben. Eine gute Option gerade bei Mikroinvasion und Risikofaktoren oder aber auch bei Tumoren <2cm ist die SNB (Sentinelnodebiopsie) mit geringerer Morbidität. Zu beachten ist hierbei, dass in der Schwangerschaft auf eine Patentblauapplikation wegen Allergierisiko und potentieller Teratogenität verzichtet werden muss. Bei pN0 ist eine Therapieverschiebung um 16 Wochen bis zur fetalen Reife vertretbar [863].
Bei nachgewiesenem Nodalbefall sollte eine Schwangerschaftsbeendigung zumindest diskutiert werden, um zeitnah eine Radiochemotherapie zu initiieren [872]. Bei dringendstem Wunsch des Schwangerschaftserhalts kann als Individualentscheidung auch eine neoadjuvante Chemotherapie erwogen werden, um Zeit zu gewinnen.
Fertilitätserhaltende Operationen sind in frühen Stadien (bis Stadium IB1 <2cm) möglich. Im Stadium IA2-IB1 (< 2cm, pN0) ist eine radikale Trachelektomie (Aborte 33 %: 5/15) eine Alternative zur radikalen Hysterektomie [863].
Bei einem makroinvasiven Karzinom ist ab dem 2. Trimenon dann die Lungenreife und das Verschieben der stadiengerechten Operation im Sinne einer radikalen Hysterektomie und Lymphadenektomie zur Prolongation der Schwangerschaft, ggf. auch eine neoadjuvante Chemotherapie eine Option [873]. Mittlerweile ist bei Wunsch nach Erhalt der Schwangerschaft eine neoadjuvante Chemotherapie Standard geworden.
Eine neoadjuvante Chemotherapie mit der Option der Verzögerung der definitiven operativen Therapie bis zur 32./34. SSW im Rahmen der Sectio caesarea ist zu erwägen. Im 1. Trimenon darf keine Chemotherapie aufgrund der Mutagenität und Teratogenität und der hohen Abortrate verabreicht werden [874].
Eine Chemotherapie ab dem 2. Trimenon ist möglich, das Risiko von Wachstumsstörungen, fetaler Ototoxizität und Myelosuppression ist bekannt. Eine Chemotherapie mit Cisplatin 50-100 mg / m2 q3w [863] oder Carboplatin AUC5 q3w / Paclitaxel 80mg/m2 KOF weekly sind möglich [856], [875][876]. Die Chemotherapie ist idealerweise 2 bis 3 Wochen vor geplanter Entbindung zu beenden, damit die Entbindung nicht im Nadir erfolgt. Zum Therapiemonitoring sind MRT und kolposkopische Kontrollen, ggf. auch Tumormarkerverlaufskontrollen zu empfehlen. Unter Cisplatintherapie sind bei 21 Schwangeren keine fetalen Malformationen und perinatale Morbidität beschrieben worden [877]. Es wird ein plazentarer Filtrationsmechanismus für Platin angenommen, da die gemessenen Platinkonzentrationen im Nabelschnurblut nur 23-65% und in der Amnionflüssigkeit 11-42% der im mütterlichen Blut entsprechen [877]. Die wenn auch geringe Datenlage zum Einsatz von Carboplatin in der Schwangerschaft scheint auf eine geringere Toxizität hinzuweisen [878].
Schwerwiegende Malformationen sind bei einer Chemotherapieapplikation ab dem 2. Trimenon nur bei 1,3 % der geborenen Kinder beschrieben und somit ist das Risiko ähnlich hoch wie bei der Gesamtbevölkerung [874].
Eine Metaanalyse zum Einsatz einer neoadjuvanten Platin-basierten Chemotherapie im 2. oder 3. Trimenon aus 39 Studien mit 88 Patientinnen zeigte insgesamt ermutigende Ergebnisse. 87,5 % wurden im Stadium I bis IIa diagnostiziert, 86 Patientinnen erhielten Cisplatin und nur 2 Carboplatin [533]. 62,5% erhielten Cisplatin mono und 35,2% eine Kombinationstherapie in 17 Fällen (35 %) mit Paclitaxel, 1 Patientin erhielt die Kombination Carboplatin plus Paclitaxel und eine 1 Patientin Carboplatin mono. Eine Komplettremission wurde in 8,7% und eine Partialremission in 46 %, sowie in 42 eine Stable disease nachgewiesen. Nur in 25 % wurden Adverse Events dokumentiert, Grad 3 Toxizititäten wurden selten beschrieben, bei 3 Patientinnen eine Thrombozytopenie und Anämie und bei einer Patientin eine allergische Reaktion auf Paclitaxel [533]. Es wurden 88 Neugeborene bei 84 Schwangerschaften mit einem Zwillingspaar und einmal Drillingen beschrieben. 80,7 % kamen gesund zur Welt. Die Frühgeburtlichkeitsrate lag bei 97,6 % und das durchschnittliche Gestationsalter lag bei 33,1 Schwangerschaftswochen. Bei einem Kind wurde im Follow-up im 5. Lebensjahr ein retroperitoneales embryonales Rhabdomyosarkom diagnostiziert und bei einem anderen Kind mit 29 Monaten eine akute myeloische Leukämie [533]. Bei 19, 8 % der Mütter zeigte sich im Verlauf ein Rezidiv des Zervixkarzinoms, woran leider 90 % verstarben. In 79 % der Fälle wurde im Rahmen der Sectio eine radikale Hysterektomie mit Lymphadenektomie durchgeführt und nur in 2,3 % wurde nach der Sectio zweizeitig dann im Verlauf (mitunter erst nach dem Wochenbett) die radikale Hysterektomie mit pelviner Lymphadenektomie geplant, in 3,9 % erfolgte nur eine Radiochemotherapie im Verlauf [533]. In Deutschland ist die neoadjuvante platinbasierte Chemotherapie bis zur Sectio, die dann mit radikaler systematischer Lymphonodektomie erfolgt, eine häufig angewandte Variation. Es folgt dann je nach Lymphknoten- und Tumorstadium die Radiochemotherapie oder radikale Hysterektomie nach dem Wochenbett.
Das derzeit empfohlene Chemotherapieregime ist eine platinhaltige Chemotherapie (Cisplatin 75 mg/m2), präferentiell mit Paclitaxel (175 mg/m2) in einem 3-wöchentlichen Intervall oder Carboplatin AUC5 mit Paclitaxel (80 mg/m²) mit einem akzeptablen Kurzzeittoxizitätsprofil [870].
Daten zu Spättoxizitäten stehen aus. Die überwiegende Zahl der Kinder zeigen eine vergleichbare motorische und kognitive Entwicklung [874], [879], [880]. Die höchsten Risiken einer Chemotherapie während der Schwangerschaft sind für den Feten die Frühgeburtlichkeit und die Wachstumsretardierung [881]. Durch Platintherapien ist das Risiko für eine Myelotoxizität und Ototoxizität beim Feten erhöht. Mit einer Taxanhaltigen Therapie ist die Rate der Notwendigkeit eines Aufenthalts auf einer Neonatologischen Intensivstation erhöht [882], [883]. Natürlich sind auch die maternalen Risiken zu bedenken mit u.a. Myelotoxizität, Ototoxizität, Polyneuropathie, Thrombose und Lungenembolierisiko. Daher ist eine Antikoagulation unter laufender Therapie zu empfehlen.
Falls sich unter neoadjuvanter Chemotherapie ein gutes Ansprechen zeigt kann die Schwangerschaft bis zur 34+0 SSW und sogar ggf. bis zur 37+0 SSW prolongiert werden, um den Feten möglichst nicht in der extremen Frühgeburtlichkeit zu entbinden mit all den bekannten Folgen der Frühgeburtlichkeit.
21.2.2 FIGO-Stadien IIB, III und IV
FIGO-Stadien II, III und IV werden selten in der Schwangerschaft erstdiagnostiziert. Hier steht die Therapie der Mutter im Vordergrund und hier sollte eine Platin-basierte Radiochemotherapie mit Cisplatin als Radiosensitizer erfolgen, allerdings ist eine Radiatio nicht mit einem Fortbestehen der Schwangerschaft vereinbar. Auch hier sind Patientenwunsch und die Schwangerschaftswoche zu berücksichtigen. Bei Diagnosestellung im zweiten Trimenon kann bis zum Beginn der Therapie die fetale Lungenreife abgewartet werden. Die Therapie setzt sich aus primärer Sectio caesarea und Radiochemotherapie zusammen. Bei Erstdiagnose am Termin ist dieses Vorgehen der Goldstandard [858]. Bei dringendem Kinderwunsch kann bei deutlich erhöhtem maternalen Risiko bis zur postponierten primären Sectio und anschließender kombinierter Radiochemotherapie als Einzelfallabwägung eine neoadjuvante Chemotherapie vorab erwogen werden.
21.3 Geburtsmodus
Bei Patientinnen mit präinvasiven Läsionen ist eine vaginale Entbindung nicht kontrainindiziert. Es sind sogar Spontanregressionen im Wochenbett nach Spontanpartus beschrieben [858].
Bei mikroinvasiven Karzinomen (FIGO IA1) ist die Datenlage unklar. Eine Spontangeburt kann nur dann erfolgen, wenn zuvor eine in sano Resektion im Rahmen einer Konisation erfolgte, ansonsten sollte eine Sectio caesarea durchgeführt werden. Die Mehrzahl der Autoren empfiehlt aber auch hier eine Sectio caesarea.
Als Geburtsmodus ist bei makroinvasiven Karzinomen (FIGO IB, IIA) die Sectio caesarea kombiniert mit stadiengerechter Therapie im Sinne einer radikalen Hysterektomie und pelvinen Lymphadenektomie der Goldstandard. Dabei wird ein zweizeitiges Vorgehen favorisiert. Die Hysterektomie erfolgt sekundär zur Reduzierung der Morbidität. Beim mikroinvasiven Zervixkarzinom mit Risikofaktoren und bei einem Stadium IB < 2cm kann eine Sentinelnodebiopsie erwogen werden. Bei vaginaler Entbindung bestünde das Risiko der Zellverschleppung mit metastatischen Absiedelung z.B. in der Episiotomienarbe und ein erhöhtes Blutungsrisiko [858], [884].
21.4 Das Zervixkarzinom während der Schwangerschaft -ein lösbares Dilemma
Die Diagnose und Therapie sollte der von Nichtschwangeren entsprechen. Therapeutische Optionen sollten interdisziplinär diskutiert werden in Abhängigkeit vom Gestationsalter und der Präferenz der Patientin. Die fetale Reifung kann oft abgewartet werden. Eine Abruptio ist nur in Ausnahmefällen zu erwägen. Die Therapie von Patientinnen mit einem Zervixkarzinom in der Schwangerschaft erfolgt idealerweise in einem Gynäkologischen Krebszentrum und einem Perinatalzentrum Level I. Die Zentralisierung ist äußerst sinnvoll nicht nur aufgrund der Seltenheit der Fälle. Suspekte oder vergrößerte Lymphknoten sind histologisch zu sichern aufgrund der prognostischen Relevanz und der Bedeutung für das weitere Management. Das laparoskopische, robotische oder laparotomische Lymphknoten-Staging in der Schwangerschaft bis zur 24. SSW zeigte valide Ergebnisse bzgl. der Zahl der entfernten Lymphknoten bei vergleichsweise niedriger Morbidität. Abhängig vom Tumorstadium und der Schwangerschaftswoche müssen folgende Therapieoptionen mit der Patientin einschließlich der Risiken und Vorteile individueller Ansätze diskutiert werden:
- die Operation inklusive Tumorentfernung (Konisation, einfache o. radikale Trachelektomie, bis hin zur radikalen Hysterektomie) und Lymphknoten-Staging (ggf. SNB) abhängig vom Erkrankungsstadium mit der Intention die Schwangerschaft zu erhalten
- Radikale Hysterektomie plus pelviner Lymphadenektomie, einfache Hysterektomie bei frühem low-risk Zervixkarzinom (in Analogie zur SHAPE-Studie) plus Lymphknotenstaging, oder primäre Radiochemo: in Analogie zum Stadium ohne Schwangerschaftserhalt, mit oder ohne vorherige Schwangerschaftsbeendigung
- Verzögerung der onkologischen Therapie bis zur Lebensfähigkeit (wenn möglich > 32 SSW.) und Beginn der onkologischen Therapie unmittelbar nach Entbindung per Sectio caesarea oder nach dem Wochenbett.
- neoadjuvante Chemotherapie zur Prolongation der Schwangerschaft bis maximal zum Ende der Frühgeburtlichkeit, gefolgt von einer Sectio caesarea einschließlich der notwendigen onkologischen Therapie vor allem bei einem lokal fortgeschrittenen Stadium oder mit Resttumor nach Konisation, welcher nicht komplett exzidiert werden kann. Hierbei sollte auch das laparoskopische Lymphknotenstaging (ggf. S-LNE) vor Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie diskutiert werden. Eine neoadjuvante Platin-basierte Chemotherapie kann frühestens ab der 14. SSW in Betracht gezogen werden.
- Die Sectio (wenn möglich) nach der 30. SSW ist der empfohlene Geburtsmodus.
- Entweder zum Zeitpunkt der Sectio oder zweizeitig (spätestens nach dem Wochenbett) wird die definitive stadienadjustierte onkologische Therapie empfohlen in Analogie zu einer nicht schwangeren Patientin unter Einbezug der bereits in der Schwangerschaft durchgeführten Therapie.
- Zusammenfassend sollte jede Patientin mit Zervixkarzinom in der Schwangerschaft durch ein interdisziplinäres Team (Gynäkologischer Onkologe, Geburtshelfer, Neonatologe, Anästhesist, Radioonkologe und Psychoonkologe) betreut werden. Es sollte ein Konsensus-Therapieplan unter Einbeziehung der Intention der Patientin, Tumorstadium, Tumorbiologie und Gestationsalter bei Krebsdiagnose erstellt werden. Primäre Ziele sind onkologische Sicherheit für die schwangere Patientin, sowie das Überleben des Feten möglichst ohne zusätzliche Morbidität.
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