20. Kinderwunsch – Zervixkarzinom

Bei einer geplanten Radiochemotherapie stellt die Ovariopexie eine Maßnahme da, um die ovarielle Funktion zu erhalten (s. Kapitel 9). Die Auswirkungen einer Radiatio auf die Eierstockfunktion sind erheblich. Bereits 2 Gy Strahlendosis für die Ovarien (LD50) reduzieren die Follikeldichte um die Hälfte [840]. Die Strahlenwirkung auf die Ovarien ist dabei stark altersabhängig [841]. Bei 97,5 % der Frauen im Alter von 30 Jahren führt eine Strahlendosis von 14,3 Gy zu einer kompletten Ausschaltung der Ovarialfunktion. Durch eine Ovariopexie bei jungen prämenopausalen Patientinnen vor Beginn der Radio(chemo)therapie kann im Kontext mit modernen Techniken eine deutliche Reduktion der Ovardosis erreicht werden. [842], [843]. In der Literatur sind verschiedene operative Techniken beschrieben worden. Aufgrund der Inhomogenität der Kollektive und dem Fehlen prospektiv randomisierter Studien ist keine verlässliche Aussage zum Vergleich der verschiedenen Techniken möglich wobei jedoch die kraniale Transposition wohl die sicherste Technik zur Reduktion der Strahlendosis bei einer Bestrahlung des Beckens darstellt. Die Erfolgsrate bzgl. erhaltene Ovarialfunktion wurde in einer Metaanalyse mit 32 Publikationen und insgesamt 1189 Patientinnen mit 80,8 % (min. 17 %, max. 95 %) angegeben [844]. Die Höhe der Aufhängung der Ovarien gilt als einer der größten Prognosefaktoren für den ovariellen Funktionserhalt. Die Ovarien sollten mindestens 2 cm oberhalb des Beckenkammes liegen [490]. Eine aktuelle Metaanalyse von Laios et al., die 29 Studien mit insgesamt 1160 Patientinnen mit Zervixkarzinom einschloss, zeigt, dass nach Ovartransposition die ovarielle Funktion in den Gruppen „Operation allein“ (91 %, 95 %-KI 83–100) und „Operation (OP) ± Brachytherapie (BT) “ (93 %) überwiegend erhalten bleibt, während sie bei zusätzlicher externer Beckenbestrahlung (EBRT ± OP ± BT) deutlich seltener bewahrt wird (61 %, 95 %-KI 55–69); gleichzeitig traten funktionelle Ovarialzysten in etwa 11 % (OP allein), 16 % (OP ± BT) bzw. 5–10 % (EBRT ± OP ± BT) auf und das Risiko für Metastasen in transponierten Ovarien war sehr gering (< 1 % in den Operationsgruppen; 0 % unter EBRT) [845]. Das Risiko der ovariellen Ischämie, das unabhängig von der Bestrahlung zu einer Amenorrhoe bei 4 % der Patientinnen führte, ist in Relation zum Nutzen dieser Therapie als begrenzt relevant anzusehen [846].

Obwohl die Effektivität der Ovartransposition zum Erhalt der Ovarialfunktion insgesamt als hoch einzustufen ist, sind Berichte über Schwangerschaften nach bestrahltem Zervixkarzinom selten [847]. Da es bei der Ovariopexie meist erforderlich ist, die Adnexe komplett vom Uterus zu trennen, müssen  nach Beendigung der onkologischen Therapie reproduktionsmedizinische Maßnahmen erwogen werden [848]. Eine Rückverlagerung ist technisch schwierig und mit einem hohen Risiko für einen funktionellen Ovarverlust verbunden. Das wesentliche Problem liegt aber in der häufig unvermeidbaren Schädigung der Uterusfunktion durch die Bestrahlung. Dies kann zu einer absoluten uterinen Infertilität, führen d. h. zu einer Unfähigkeit, eine Schwangerschaft auszutragen, selbst wenn Eizellen oder Embryonen verfügbar sind. Die genaue Schwelle der Strahlendosis, die eine mit einer Schwangerschaft unvereinbare Schädigung der Gebärmutter verursacht, ist unbekannt. Bisherige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Organdosen am Uterus von mehr als 45 Gy mit einer erfolgreichen Schwangerschaft unvereinbar sind [849]. Bei Zervixkarzinomen, die einer kurativen Radiochemotherapie zugeführt werden, werden üblicherweise Gesamtdosen von 45–50 Gy mittels externer Bestrahlung (EBRT) verabreicht, gefolgt von einer intrakavitären Brachytherapie, wodurch sich kumulative Dosen von bis zu 85–90 Gy im Bereich des Uterus ergeben. Diese Dosierung führt in fast allen Fällen zu einer irreversiblen Schädigung des Organs[850] [851].

Für Frauen mit uteriner Infertilität (Hysterektomie oder uteriner Strahlenschäden) aber erhaltener Ovarfunktion bzw. kryokonservierten Oozyten im Vorfeld, bestehen bisher nur eingeschränkte reproduktive Optionen zur Verfügung. In Ländern, in denen dies erlaubt ist, stellt die Leihmutterschaft (Surrogacy) eine Möglichkeit dar, mit eigenen Eizellen und Embryonen ein genetisch eigenes Kind zu bekommen. Die Leihmutterschaft ist jedoch in Deutschland aufgrund des Embryonenschutzgesetzes (§ 1 ESchG) verboten. Eine Alternative stellt die Uterustransplantation dar, die bei ausgewählten Patientinnen mit uteriner Infertilität bereits mehrfach erfolgreich durchgeführt wurde. Bislang ist jedoch lediglich ein Fall beschrieben, in dem eine Frau nach radikaler Hysterektomie wegen eines Zervixkarzinoms im Stadium IB eine Uterustransplantation erhielt; ein Rezidiv wurde nicht beobachtet, und die Patientin hatte nach der Transplantation zwei Schwangerschaften. Nach vorangegangener Strahlentherapie ist bisher keine Uterustransplantation erfolgt—hauptsächlich, weil strahlenbedingte Gefäßschäden die Anastomosen und den Eingriff deutlich erschweren können und das Risiko schwerer Morbidität erhöhen [852]. Des Weiteren besteht bei Patientinnen nach Organtransplantationen aufgrund der Immunsuppression ein erhöhtes Rezidivrisiko [853]; Daten nach Uterustransplantation, bei der die Gabe von Immunsuppressiva in einem zeitlich begrenzten Rahmen bis zur Explantation des Organs erfolgt, liegen nicht vor. Aktuell ist die Uterustransplantation nicht als Routineverfahren etabliert. Sie ist mit hoher chirurgischer Komplexität, Immunsuppression und ethischen Fragestellungen verbunden. Daher bleibt sie derzeit spezialisierten Forschungszentren vorbehalten.

Der Einsatz klassischer Strategien zur Erhaltung der Fertilität, wie die Kryokonservierung von Oozyten oder Ovargewebe ist begrenzt, da wie oben aufgeführt in einem hohen Anteil der Fälle der Uterus durch die Behandlung beeinträchtigt wird. Vor einer neoadjuvanten Chemotherapie (oder Radiochemotherapie) können diese Optionen jedoch individuell mit der Patientin diskutiert und erwogen werden.

Die Kryokonservierung von fertilisierten und unfertilisierten Oozyten zählen zu den etablierten fertilitätsprotektiven Maßnahmen bei Frauen. Die Schwangerschaftschancen hängen vor allem vom Alter bei der Eizellgewinnung ab: Bei <35-jährigen Frauen sind im Durchschnitt etwa 8–10 Oozyten für eine >50 % Lebendgeburtenwahrscheinlichkeit erforderlich, bei ≥38-jährigen steigt die benötigte Anzahl deutlich an [854]. Zu berücksichtigen ist ein Zeitfenster von ca. zwei Wochen bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie für die hormonelle Stimulation mit Eizellgewinnung.

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist ebenfalls eine etablierte Methode, um die Fertilität nach der Behandlung der Krebserkrankung wiederherzustellen. Das Verfahren kann sehr kurzfristig vor einer zytotoxischen Therapie zu jedem Zykluszeitpunkt durchgeführt werden und führt somit meistes zu keiner Verzögerung der onkologischen Therapie. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit mit individualdatenbasierter Metaanalyse zur Ovarialgewebetransplantation, die 87 Studien mit insgesamt 735 Frauen einschloss, zeigte eine Schwangerschaftsrate von 37 % und eine Lebendgeburtenrate von 28 %. In der analysierten Kohorte wurden – erwartungsgemäß, aber dennoch hervorzuheben – bei Patientinnen mit Zervixkarzinom keine Schwangerschaften erzielt [855].

Des Weiteren muss bei der Transplantation das Risiko von ovariellen Metastasen berücksichtigt werden, da bei der Autotransplantation des ovariellen Gewebes ein potenzielles Risiko besteht mit dem kryokonserviertem Gewebe ein Rezidiv zu verursachen. Ovarielle Metastasen beim Zervixkarzinom in frühen Stadien ohne Risikofaktoren sind selten, jedoch ist das Risiko bei Adenokarzinomem in Vergleich zum Plattenepithelkarzinom deutlich erhöht (5,31% vs. 0,79% im Stadium IB-IIa) [301]. 

Bezüglich weiterer Informationen zu den einzelnen Methoden und Erfolgsraten der fertilitätsprotektiven Maßnahmen verweisen wir auf die S2k-Leitlinie Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen (AWMF-Registernummer: 015/082).