18. Nicht kurativ behandelbares Lokalrezidiv/Fernmetastasen – Zervixkarzinom

Platinhaltige Kombinationstherapien

Die Standardchemotherapie in der Erst-Linie stellt die platinhaltige Chemotherapie in Kombination mit Paclitaxel dar [759] [760].  Die empfohlenen Dosierungen sind: Cisplatin 50 mg/m² oder Carboplatin AUC5 in Kombination mit Paclitaxel 175 mg/m² alle 3 Wochen Die Wahl des Platins ist abhängig, ob die Patientin bereits im Rahmen einer Radiochemotherapie Cisplatin als Radiosensitizer erhalten hat und ob Nierenfunktionseinschränkungen vorliegen (Kapitel 18.3.3.2). 

Grundsätzlich sind auch Effektivitätsdaten zu platinhaltigen Kombinationstherapien mit Topotecane [763] [749] oder Gemcitabine [758] vorhanden. Nach den vorliegenden vergleichenden Studien ist eine Kombinationschemotherapie jedoch mit Cisplatin und Paclitaxel diesen Chemotherapieregimen in Bezug auf Ansprechraten und PFS überlegen [759] [760]. Zudem wurden platinhaltigen Kombinationstherapien mit Topotecane oder Gemcitabine nicht mit Bevacizumab oder Pembrolizumab evaluiert und sind daher mittlerweile von untergeordneter Bedeutung in der Erst-Linientherapie.

Paclitaxel / Topotecan

Auch die für das Zervixkarzinom zugelassene Kombination Paclitaxel und Topotecan ist der plantinhaltinhaltigen Kombination mit Paclitaxel nicht überlegen. In der vierarmigen GOG 240-Studie (NCT00803062) wurden insgesamt 452 Patientinnen mit metastasierten Zervixkarzinom eingeschlossen [761]. Sie erhielten entweder Cisplatin-Paclitaxel oder Paclitaxel-Topotecan. Zusätzlich erfolgte die Randomisierung in mit und ohne Bevacizumab. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben sowie die Häufigkeit und Schweregrad von Adverse Events. Das mediane Gesamtüberleben betrug 16,3 Monate im Cisplatin-Paclitaxel-Arm (+/-Bevacizumab) versus 13,8 Monate im Topotecane-Paclitaxel-Arm (+/- Bevacizumab) (HR 1,12; 95% KI:0,91–1,38; p = 0.28).  Sofern die Patientinnen nur Chemotherapie erhielten, zeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied in den beiden Chemotherapiearmen (15 Monate versus 12 Monate; HR 1,10; 95% KI: 0,82–1,48; p = 0.52). Allerdings war das progressionsfreie Überleben deutlich kürzer im Topotecan-Paclitaxel-Arm mit 6,0 Monate gegenüber 7,8 Monate im Cisplatin-Paclitaxel-Arm (HR 1,24; 95% KI: 1,02–1,50;p = 0.03). Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht wesentlich.

In der AGO-Zervix1-Studie (NCT01405235) wurden ebenfalls die beiden Chemotherapieoptionen miteinander verglichen allerdings ohne die Gabe von Bevacizumab [762]. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Die Studie wurde vorzeitig nach Rekrutierung von 173 Patientinnen (geplant 312) gestoppt, da sich in der Interimsanalyse ein numerischer aber nicht statistisch signifikanter Vorteil für den Cisplatin-Paclitaxel-Arm gezeigt hat. Das mediane Gesamtüberleben war 12,0 Monate versus 9,6 Monate im Topotecan-Paclitaxel-Arm (p=0,33). Das progressionsfreie Überleben unterschied sich nicht wesentlich (4,2 Monate versus 4,4 Monate, p=0,47). Das Toxizitätsprofil war vergleichbar, allerdings traten Leukopenien und Erbrechen häufiger im Cisplatin-Paclitaxel-Arm auf. Es zeigten sich keine Unterschiede in der Lebensqualität zwischen den beiden Armen.

Cisplatin kann durch Carboplatin ersetzt werden Dies gilt insbesondere bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patientinnen, die bereits Cisplatin im Rahmen einer Radiochemotherapie erhalten haben. Im Rahmen der JCOG 0505-Studie erhielten die Patientinnen entweder 6 Zyklen Cisplatin (50 mg/m2) d2 / Pacliatxel (135 mg/m2) d1 oder Carboplatin AUC5 d1 / Paclitaxel (175 mg/m2) d1 alle drei Wochen [764]. 43 % bzw. 50 % der Patientinnen hatten bereits eine Radiochemotherapie mit Cisplatin bzw Carboplatin (nur 2 Patientinnen) erhalten. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (HR 0,99; 9 0 %-KI 0,79-1,25) sowie der Gesamtansprechrate (63 % versus 59 %). Im Carboplatinarm wurden signifikant weniger Neutropenie sowie Raten an Niereninsuffizienz, Übelkeit und Erbrechen gesehen. Allerdings war die Rate an Thrombozytopenien und sensorischer Neuropathien höher. Im Rahmen einer Posthoc-Analyse konnte gezeigt werden, dass die vorherige Cabe von Cisplatin das Therapienansprechen auf Carboplatin beeinflusst. Es zeigte sich kein Unterschied bezüglich des Überlebens in der cisplatin-vorbehandelten Gruppe. Hingegen hatten chemonaive Patientinnen mit Carboplatin tendentiell ein geringeres Überleben (medianes Überleben 13 Monate versus 23 Monate, HR 1,57 95 % - KI 1,06 -2,23). Im Rahmen eines systematischen Reviews, der insgesamt 17 Studien mit über 1181 Patientinnen einschloss, konnten die Ergebnisse der JCOG 0505 bestätigt werden. Es zeigte sich zwar ein signifikanter Unterschied zwischen Cisplatin / Taxol und Carboplatin / Taxol bezüglich PFS (6,9 Monate versus 5 Monate; p=0,03), jedoch kein Unterschied hinsichtlich OS (12,87 Monate versus 10 Monate; p=0,17)) sowie RR (48,5 % versus 49,3 %) [765].

Für Patientinnen, die bereits im Rahmen einer primären oder adjuvanten Radio(chemo)therapie Cisplatin erhalten haben, steht somit im Rahmen der palliativen Chemotherapie alternativ zu einer erneuten Therapie mit Cisplatin auch Carboplatin zur Verfügung [766].

Der Stellenwert einer zusätzlichen Gabe von Bevacizumab (15 mg/kg, q3w) zu einer platinhaltigen (Cisplatin/Paclitaxel) bzw. platinfreien Kombinationstherapie (Topotecan/Paclitaxel) wurde in der vierarmig randomisierten GOG-Studie 240 (Phase III) evaluiert. Sie zeigten in der finalen Auswertung, dass durch die zusätzlichen Gabe von Bevacizumab (VEGF-Inhibitor) zur palliativen Chemotherapie (Cisplatin/Paclitaxel bzw. Topotecan/Paclitaxel) ein kombinierter Überlebensvorteil für beide Therapien von 3,5 Monaten (13,3 Monate vs. 16,8 Monate; HR 0,77 [95 %-KI 0,062-0,95]; p=0,007) und ein verbessertes progressionsfreies Intervall (8,2 Monate vs. 6 Monate; HR 0,68 [95 %-KI 0,56-0,84]; p = 0,0002) sowie höhere Ansprechraten (49 % vs. 36 %; p = 0,003) erreicht werden konnten. Es konnte ein negativer Rebound-Effekt nach Bevacizumab (kürzeres Überleben nach Bevacizumab) ausgeschlossen werden, da das Überleben nach Progression („post progression survival“) sich nicht signifikant unterschied (8,4 Monate versus 7,1 Monate; HR 0,83 [95 %-KI 0,66-1,05]; p=0,06) [767]. Auf Grund dieser Daten erhielt Bevacizumab 2015 die Zulassung in Deutschland für diese Indikationsstellung mit den entsprechenden Chemotherapieregimes. Im klinischen Alltag wird allerdings häufig Cisplatin durch Carboplatin auf Grund der vergleichbaren Effektivität (JCOG0505-Studie) und der geringeren Raten an Neutropenien und Niereninsuffizienz ersetzt. Eine publizierte Netzwerkmetanalyse bestätigt dieses Vorgehen auf Grund der anzunehmenden Äquieffektivität [768].

Beide Chemotherapieregimes (Cisplatin/Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab vs. Topotecan/Paclitaxel mit oder ohne Bevacizumab) zeigten ein ähnliches Gesamtüberleben, in der Topotecan/Paclitaxelgruppe wurde aber ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben festgestellt [538]. Ein direkter Vergleich der Anwendung von Cisplatin/Paclitaxel/Bevacizumab gegen die einzige in dieser Situation in Deutschland zugelassene Kombinationstherapie mit Cisplatin/Topotecan liegt nicht vor. Die Chemotherapiepartner zu Bevacizumab in der GOG 240-Studie [538] sind auf Basis der Daten von Monk et al.  [759], die ebenfalls in der Cochrane Meta-Analyse von 2012 [749] von genannt werden, ausgewählt worden.

Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab erhöht die Nebenwirkungsrate. Hierzu gehören Bluthochdruck (CTCAE Grad II oder höher: 25 % vs. 2 %), thromboembolische Ereignisse (CTCAE Grad III oder höher: 8 % vs. 2 %), Neutropenien (CTCAE Grad IV oder höher: 36 % versus 26 %) sowie gastrointestinale Fisteln (Grad III oder höher: 3 % vs. < 1 %) bzw. urogenitale Fisteln (Grad II: 4 % vs. < 1 %). Fisteln traten in der Regel nur bei Patientinnen mit vorangegangener Strahlentherapie auf. Keine der unter einer Bevacizumab aufgetretenen Fisteln führte zu einer notfallmäßigen chirurgischen Intervention, Tod oder Sepsis [767]. Die erhöhte urogenitale und gastrointestinale Fistelrate bei Hinzunahme von Bevacizumab zur Chemotherapie bei bestrahlten Patientinnen bestätigte sich in einer aktuellen Metaanalyse von Yang ST et al [769].

Die Febrile Neutropenien (CTCAE Grad III oder höher), gastronintestinale Blutungen (CTCAE Grad III oder höher) und Schmerzen (CTCAE Grad II oder höher) traten in beiden Gruppen ohne signifikante Unterschiede auf [770]. Die Lebensqualität der Patientinnen wurde in dieser Studie anhand einer Zusammenstellung einzelner Fragen aus verschiedenen Instrumenten (FACT-Cx-TOI, BPI, FACT/GOG-NTX) ermittelt. Bis zu 9 Monaten nach dem ersten Zyklus ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen bzgl. der Lebensqualität [770].

 

Weitere VEGF-Therapiekombinationen

Mittlerweile gibt es auch eine Cochrane-Analyse zum Stellenwert von zusätzlichen Anti-VEGF-Therapien inklusive Bevacizumab beim metastasierten Zervixkarzinom [769]. Ausgewertet wurden Studiendaten zu folgenden Kombinationen: Chemotherapie +/- Bevacizvumab, Chemotherapie + Cediranib, Chemotherapie +/- Brachytherapie +/- Apatinib, Lapatinib +/- Pazopanib sowie Pazopanib versus Lapatinib. Nur für die Kombination von Bevacizumab und Chemotherapie konnte ein verbessertes Gesamtüberleben beobachtet werden, allerdings mit einer höheren Komplikationsrate (e.g. Hypertension, Fisteln und thromboembolischen Ereignissen). Für alle anderen Kombinationen mit VEGF-Inhibitoren konnte kein klinischer Nutzen gezeigt werden. Pazopanib in Kombination mit Lapatinib verschlechterte das Outcome gegenüber einer alleinigen Lapatinib-Monotherapie.

Pembrolizumab

Das Zervixkarzinom zählt zu den immunogenen Tumoren und weist in bis zu 90% der Fälle eine PD-L1-Expression auf [776]. Immuncheckpointinhibitoren sind daher von besonderer Relevanz beim Zervixkarzinom. Im Rahmen der Keynote 826 Studie (Phase III, NCT03635567) wurde der Stellenwert von Pembrolizumab in Kombination mit einer platin-/ taxanhaltigen Chemotherapie mit und ohne Bevacizumab bei Patientinnen mit persistierendem, rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom in der Erstlinientherapie untersucht [771]. Eingeschlossen wurden 617 Patientinnen, die entweder Pembrolizumab (n=308) oder Placebo (n=309) zusätzlich zur Chemotherapie +/-Bevacizumab erhielten. Die primären Endpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS). Die Auswertung erfolgte sequentiell zunächst bei Patientinnen mit CPS>=1, gefolgt von der ITT-Population sowie bei Patientinnen mit CPS >=10 (bezüglich PD-L1-Bestimmung, siehe Kapitel Pathologie)..

In der 1. Interimsanalyse zeigte sich bei Patientinnen mit CPS>=1 unter Pembrolizumab ein signifikant verbessertes medianes PFS von 10,4 Monate versus 8,2 Monate in der Placebo-Gruppe (HR 0.62; 95% KI: 0,50-0.77; P<0.001). Sowohl in der ITT-Kohorte ( HR 0,65; 95%-KI: 0.53- 0.79; p<0.001) als auch bei Patientinnen mit CPS>=10 (HR 0,58; 95% KI: 0.44-0,77; p<0.001bestätigte sich dieser Vorteil.

Das 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 53,0% bei Patientinnen mit CPS>=1 in der Pembrolizumabgruppe versus 41,7% in der Placebo-Gruppe (HR, 0.64; 95%-KI:0.50-0.81; p<0.001).  In der IIT-Population war der Effekt auf das Gesamtüberleben ähnlich (HR 0,67; 95%-KI: 0,54-0.84; p<0.001) während der Effekt bei PD-L1 CPS ≥10 noch ausgeprägter war (HR 0,61; 95% KI: 0.44-0.84; p=0.001.

Die Gruppe der Patientinnen mit CPS<1 war sehr klein (n=69) und aus diesem Grund konnte der Nutzen von Pembrolizumab in dieser Kohorte nicht definiert werden (HR für OS: 0,87; 95% KI 0,5-1.52).

2023 wurde die finalen Überlebensanalysen und Sicherheitsdaten der KEYNOTE-826-Studie publiziert, die die bereits veröffentlichten Interimsdaten von Colombo et al bezüglich Wirksamkeit von Pembrolizumab bestätigten [775]. Das mediane Follow-up lag bei 39,1 Monate.  Das mediane OS betrug in der CPS>=1-Kohorte mit Pembrolizumab 28,6 Monate versus 16,5 Monate im Placeboarm (HR 0,60; 95% KI 0,49 – 0,74). 26,4 Monate versus 16,9 Monate in der ITT-Population (HR 0,63 [95% KI: 0,52 -0,77) und 29,6 Monate versus 17,4 Monate in der CPS>=10-Kohorte (HR 0,58 [95% KI: 0,44-0,78).

Unerwünschte Ereignisse traten bei 99,3% der Patientinnen mit Pembrolizumab und 99,4% im Placebo-Arm auf. Schwere therapiebezogene unerwünschte Ereignisse (Grad 3-5) waren im Pembrolizumab-Arm etwas häufiger (82,4% vs. 75,4%). Die Rate der therapiebedingten Abbrüche lag bei 40,8% in dem Therapiearm mit Pembrolizumab und Bevacizumab und bei 32,6% in dem Therapiearm mit Placebo und Pembrolizumab. In beiden Gruppen waren die häufigsten Grad 3-5 Toxizitäten Anämie, Neutropenie und Hypertension. Die Anzahl der Todesfälle waren in beiden Armen gleich (16 im Pembrolizumab-Arm versus 15 im Placebo-Arm). Immun-vermittelte Toxizitäten traten bei 34,5% (Grad III-V: 12,1%) der Patientinnen mit Pembrolizumab und 16,5% (2,9%) mit Placebo auf. Zwei Todesfälle traten im Therapiearm mit Pembrolizumab auf und wurden in Zusammenhang mit der Immuntherapie gesetzt.

Der Stellenwert von Bevacizumab in Kombination Pembrolizumab wurde in einer weiteren Subgruppenanalyse der Keynote 826-Studie evaluiert [773]. Insgesamt wurden die Überlebens- und Sicherheitsdaten von 389 Patientinnen, die im Rahmen der Studie Bevacizumab erhielten, ausgewertet (Pembrolizumab: n=196; Placebo: n=193). Die Wirksamkeit von Pembrolizumab zeigte sich unabhängig von der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab. Ebenso wurde die Rate an unerwarteten Ereignissen und schwerwiegenden Ereignissen durch die Pembrolizumabgabe in der Bevacizumab-Kohorte nicht erhöht.

Bezüglich der patientenberichteten Endpunkte (PRO) zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse.  Die Zeit bis zur definitiven Verschlechterung (TTD) im EQ-5D-VAS war unter Pembrolizumab signifikant verlängert (HR 0,75; 95 %-KI: 0,58–0,97; p = 0,027), während für den globalen Gesundheitsstatus (EORTC QLQ-C30) und die körperliche Funktion (PF) keine signifikanten Unterschiede beobachtet wurden. Die kontinuierlichen Skalen zeigten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Auf Grund geringen Rücklaufquote der Lebensqualitätsbögen im weiteren Verlauf der Studie ist die Aussagekraft der Lebensqualitätsdaten deutlich einschränkt [774].

Insgesamt zeigt die Evidenzlage, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie (± Bevacizumab) in der Erstlinientherapie des PD-L1 exprimierendem (CPS>=1), persistierendem, rezidiviertem und /oder  metastasierten Zervixkarzinoms mit einem signifikanten Überlebensvorteil einhergeht. Dies ist nur gezeigt bei Kombination mi einer Cisplatin/Paclitaxel oder Carboplatin/ Paclitaxel-Chemotherapie. Daten für eine Kombination mit anderen Chemotherapieprotokollen sind nicht verfügbar.

Dies bestätigte sich auch in einer Subanalyse von RCTs innerhalb einer Metaanalyse von Wang YZ et al  [775].

Durch das AMNOG-Verfahren (Arzneimittelmakt-Neuordnungsgesetzt) wird die Nutzenbewertung neuer Arzneimittel durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) geregelt.  Im Verfahren wurde Pembrolizumab basierend auf dem Datenschnitt vom 03.05.2021 in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie ± Bevacizumab ein beträchtlicher Zusatznutzen nachgewiesen (Beschlussfassung 02.02.2023). Berücksichtigt wurde die Subpopulation mit PD-L1 positiven Zervixkarzinomen (CPS ≥1). Es konnte ein statistisch signifikanter Vorteil für das OS und PFS gezeigt werden. Die Patientinnen berichteten keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf Symptomatik und Lebensqualität. Durch die Therapie mit Pembrolizumab wurde die Therapie statistisch signifikant häufiger aufgrund von Nebenwirkdungen, insbesondere immunvermittelten, abgebrochen [777] [778].

Weitere Immuncheckpointinhibitoren

Neben Pembrolizumab sind weitere Immuncheckpointinhibitoren in dieser Indikation im Rahmen von Phase III-Studien evaluiert worden. Hierzu zählen Atezolizumab und Cadonilimab. Beide Substanzen sind in dieser Indikation in Deutschland nicht zugelassen.

Atezolizumab

In der randomisierten, offenen Phase-3-Studie BEATcc von Oaknin et al wurde der Zusatz von Atezolizumab zu einer Standardtherapie aus Chemotherapie und Bevacizumab bei Frauen mit persistierendem, rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom in der Erstlinienbehandlung untersucht [779]. Die Patientinnen (n = 410) wurden randomisiert auf zwei Behandlungsarme verteilt: Atezolizumab + Bevacizumab + platinhaltiger Kombinationschemotherapie (n = 206) versus Bevacizumab + platinhaltiger Kombinationschemotherapie alleine (n = 204).

Das Gesamtüberleben (OS) war signifikant verbessert im Atezolizumab-Arm mit einer medianen Überlebenszeit von 32,1 Monaten (95%-KI: 25,3–36,8) im Vergleich zu 22,8 Monaten (95%-KI: 20,3–28) im Kontrollarm (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95%-KI: 0,52–0,88; p = 0,0046). Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war verlängert: Median 13,7 Monate (95%-KI: 12,3–16,6) versus 10,4 Monate (95%-KI: 9,7–11,7) mit einer HR von 0,62 (95%-KI: 0,49–0,78; p < 0,0001).

Hinsichtlich der Toxizität zeigte sich kein wesentlicher Unterschied bei den Gesamtinzidenzen schwerer Nebenwirkungen (78,5 % vs. 74,9 %; p = 0,3848). Die Rate behandlungsbedingter Todesfälle war im Atezolizumab-Arm numerisch höher (1,5 % vs. 0 %), jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,1994).

Cadonilimab

Die Evidenzlage zum Einsatz von Cadonilimab in Kombination mit Chemotherapie ± Bevacizumab bei Patientinnen mit persistierendem, rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom in der Erstlinie umfasst zwei klinische Studien [780] [781].

In der nicht-randomisierten Phase-2-Kohortenstudie von Lou et al. (2024) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cadonilimab in Kombination mit Chemotherapie ± Bevacizumab bei Frauen mit persistierendem, rezidivierendem und/oder metastasiertem Zervixkarzinom in der Erstlinie untersucht (COMPASSION-13-Studie) [780]. Insgesamt wurden 46 Patientinnen in drei Behandlungsarmen (Cadonilimab 15 mg/kg + Chemotherapie [Kohorte A-15], Cadonilimab 10 mg/kg + Chemotherapie [A-10] sowie Cadonilimab 10 mg/kg + Chemotherapie + Bevacizumab [B-10]) behandelt. Die 12-Monats-Überlebensraten lagen bei 93,3 % (A-15) und 87,5 % (A-10). Für Kohorte B-10 wurde keine 12-Monats-Rate berichtet. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 11,10 Monate in Kohorte A-15 (95 %-KI: 5,5–n.e.) und 7,06 Monate in Kohorte A-10 (95 %-KI: 4,1–n.e.); für Kohorte B-10 wurde kein Median angegeben. Bezüglich der Sicherheit kam es bei 73,3 % der Patientinnen zu therapieassoziierten Nebenwirkungen ≥ Grad 3. Immune-related adverse events (irAEs) traten bei 64,4 % auf, schwere irAEs (≥ Grad 3) bei 20,0 %. In 15,6 % der Fälle führten TRAEs zum Therapieabbruch, ein therapieassoziierter Todesfall wurde berichtet (2,2 %).

In der randomisierten, kontrollierten Studie COMPASSION-16 wurde der Zusatz von Cadonilimab zu einer platinhaltigen Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab bei Frauen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom in der Erstlinie untersucht [781]. Im Vergleich zur Placebokontrolle zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Cadonilimab hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,64 [0,48; 0,86], p=0,0011. Der mediane OS-Wert war im Interventionsarm mit >27 Monaten gegenüber 22,8 Monaten in der Kontrollgruppe verlängert. Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war signifikant verlängert (12,7 vs. 8,1 Monate; HR 0,62 [0,49; 0,80]; p<0,0001). Subgruppenanalysen deuten darauf hin, dass der Zusatz von Bevacizumab die Effekte abschwächte: Ohne Bevacizumab war der Überlebensvorteil von Cadonilimab deutlicher ausgeprägt (OS: HR 0,50 [0,33; 0,75]; PFS: HR 0,46 [0,32; 0,66]) als bei gleichzeitiger Gabe von Bevacizumab (OS: HR 0,84 [0,56; 1,26]; PFS: HR 0,81 [0,58; 1,13]).

Bezüglich der Toxizität zeigten sich keine Unterschiede in der Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse (AEs), wobei nahezu alle Patientinnen in beiden Armen betroffen waren (~100 %). Schwere Nebenwirkungen (Grade ≥3) traten ebenfalls ähnlich häufig auf (85,4 % vs. 80,4 %). Jedoch war die Rate therapiebedingter Behandlungsabbrüche unter Cadonilimab deutlich erhöht (27,9 % vs. 10,5 %; RR 2,65 [1,71; 4,12]; p<0,0001). Insbesondere immunvermittelte Nebenwirkungen traten unter Cadonilimab signifikant häufiger auf (45,6 % vs. 6,9 %; RR 6,65 [4,00; 11,07]; schwere immunvermittelte AEs: 9,7 % vs. 0,9 %; RR 10,66 [2,54; 44,79]).

Die Effektivität von Tisotumab gegenüber palliativen Monochemotherapien zur Behandlung von Frauen mit persistierendem, rezidiviertem und/oder metastasiertem Zervixkarzinom ab der zweiten Therapielinie wurde in der randomisierten, offenen Phase-III-Studie InnovaTV 301 evaluiert (NCT04697628) [782]. Patientinnen erhielten entweder Tisotumab Vedotin (n=253) oder wurden mit einer Monochemotherapie (n=249) nach Wahl des Arztes / Ärztin behandelt. Als Monochemotherapien standen Topotecan, Vinorelbine, Gemcitabin, Irinotecan oder Pemetrexed zur Verfügung. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS), die Zeit bis zum Ansprechen (TTR), die Dauer des Ansprechens (DoR) sowie gesundheitsbezogene Lebensqualitätsparameter (EQ-5D VAS, EORTC QLQ-C30 und CX24).

Für das Gesamtüberleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von Tisotumab Vedotin mit einer medianen Überlebenszeit von 11,5 Monaten gegenüber 9,5 Monaten in der Chemotherapiegruppe (HR 0,70 [0,54; 0,89], p = 0,004). Auch das progressionsfreie Überleben war unter Tisotumab Vedotin verlängert (4,2 vs. 2,9 Monate; HR 0,67 [0,54; 0,82]; p < 0,001). Der Anteil schwerer Nebenwirkungen war unter Tisotumab Vedotin geringer (52,0 % vs. 62,3 %; RR 0,83 [0,715; 0,974]; p = 0,0214), ebenso wie der Anteil schwerer therapieassoziierter Ereignisse (29,2 % vs. 45,2 %; RR 0,65 [0,509; 0,82]; p = 0,0003). Allerdings waren die Therapieabbrüche bei Tisotumab mit 14,8% höher verglichen mit 3,8% bei Monochemotherapie, Die Gabe von Tisotumab ist vor allem mit okulären Nebenwirkungen, peripherer Neuropathie und Blutungsereignissen verbunden. Im Rahmen der InnovaTV 301 wurden im Tisotumab Vedotinarm okuläre Nebenwirkungen bei 52,8% (Grad: 4,0%), periphere Neuropathien bei 38,4% (5,6%) und Blutungsereignisse bei 42,0% (2,4%) der Fälle beobachtet. Im Gegensatz dazu wurden diese Nebenwirkungen nur in 6,3% (Grad3 0%), 4,2% (0,4%) bzw. 14,2%  (2,9%) der Patientinnen im Monochemotherapiearm berichtet.

Die Lebensqualität gemessen am EORTC QLQ-C30 Global Health Status zeigte zwar einen geringeren Verschlechterungsgrad in der Tisotumab-Vedotin-Gruppe (mittlerer Rückgang -1,1 Punkte) gegenüber einem stärkeren Rückgang in der Kontrollgruppe (-5,0 Punkte), jedoch gilt dieser erst ab 10 Punkten als klinisch signifikant.

Hintergrund zur Empfehlung Cemiplimab (Empfehlung 18.11)

In der randomisierten Phase III-Studie EMPOWER-Cervical 1 (NCT03257267) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab im Vergleich zu einer Monochemotherapie nach Maßgabe des Arztes/Ärztin bei 608 Patientinnen mit rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom bei denen eine Krankheitsprogression während oder nach einer platinbasierten Erstlinienchemotherapie aufgetreten ist, untersucht [783]. Der Einschluss in die Studie erfolgte unabhängig vom PD-L1-Status.  Alle Patientinnen hatten bis dato noch keinen Immuncheckpointinhibitor erhalten. Patientinnen erhielten im Rahmen der Studie entweder Cemiplimab (n=304) oder wurden mit einer Monochemotherapie (n=304) nach Wahl des Arztes / Ärztin behandelt. Als Monochemotherapien standen Topotecane, Vinorelbine, Irinotecan oder Pemetrexed zur Verfügung. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR) sowie gesundheitsbezogene Lebensqualitätsparameter (e.g. EORTC QLQ-C30).

In der Gesamtpopulation verlängerte Cemiplimab das mediane Gesamtüberleben (OS) signifikant auf 12,0 Monate gegenüber 8,5 Monaten unter Chemotherapie (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95 %-KI: 0,56–0,84; p < 0,001). Dieser Überlebensvorteil zeigte sich sowohl bei Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom (OS: 11,1 vs. 8,8 Monate; HR 0,73; p = 0,006) als auch bei Patientinnen mit Adeno- oder adenosquamösem Karzinom (OS: 13,3 vs. 7,0 Monate; HR 0,56).

Bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) waren die Unterschiede gering, jedoch statistisch signifikant in der Gesamtpopulation (HR 0,75; p < 0,001) und bei Patientinnen mit Plattenepithelkarzinom (HR 0,71; p < 0,001); bei Patientinnen mit Adeno-/adenosquamösem Karzinom war kein signifikanter Unterschied nachweisbar (HR 0,91).

Nebenwirkungen wurden in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf beobachtet (Cemiplimab: 88,3 %, Chemotherapie: 91,4 %). Schwere Nebenwirkungen (CTCAE Grad ≥3) traten unter Cemiplimab seltener auf als unter Chemotherapie (45,0 % vs. 53,4 %; Relatives Risiko [RR] 0,84; p = 0,0408). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen unter Cemiplimab waren Anämie (12%), Infektionen des Harntrakts (5%) sowie Asthenie (2,3%). Schwere unerwünschte Ereignisse (SAE) sowie therapiebedingte Todesfälle oder Therapieabbrüche waren insgesamt vergleichbar zwischen den Gruppen, ohne statistisch signifikante Unterschiede.

Cemiplimab führte im Vergleich zur Chemotherapie zu einem verbesserten allgemeinen Gesundheitszustand bzw. verbesserte Lebensqualität (GHS/QoL) und verbesserte körperliche Funktion (PF). Zudem fanden sich klinisch relevante Unterschiede zugunsten von Cemiplimab hinsichtlich Rollenfunktion, Appetitverlust und Schmerzen [784].

Zusammenfassend zeigte die Studie einen signifikanten Überlebensvorteil für Cemiplimab mit einer tendenziell besseren Verträglichkeit hinsichtlich schwerer Nebenwirkungen im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie.

Im AMNOG-Verfahren hat der G-BA Cemiplimab im Vergleich zu einer Monochemotherapie (Irinotecan, Pemetrexed, Topotecan oder Vinorelbin) einen beträchtlichen Zusatznutzen bescheinigt (Beschlussfassung 19.10.2023) [777]. Patientinnen, für die vor der Randomisierung eine Behandlung mit Gemcitabin ausgewählt wurde, flossen nicht in die Analysen ein [785]. Unter den vom G-BA benannten Vergleichstherapien Nab-Paclitaxel, Vinorelbin, Ifosfamid, Topotecan, Pemetrexed, Irinotecan und Pembrolizumab (für Patientinnen mit PD-L1 positivem metastasiertem Zervixkarzinom) war Gemcitabin nicht enthalten [786]. Es konnte ein statistisch signifikanter Vorteil für das OS und PFS gezeigt werden. Im Vergleich zum Kontrollarm zeigte sich unter der Therapie mit Cemiplimab ein Statistisch signifikanter Vorteil in den Symptomskalen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Appetitlosigkeit und in den Funktionsskalen körperliche Funktion, Rollenfunktion und soziale Funktion. Ansonsten zeigten sich keine signifikanten Unterschiede.

Weitere Immuncheckpointinhibitoren

Neben Cemiplimab sind weitere Immuncheckpointinhibitoren in dieser Indikation im Rahmen von Phase I oder II-Studien evaluiert worden. Hierzu zählen Pembrolizumab (Keynote 158 [787]) und Nivolumab +/- Ipilimumab (Checkmate 358 [788]). 

 

Pembrolizumab

Eine weitere Option für die Second-line oder höhere Therapielinie kann der Checkpointinhibitor Pembrolizumab (200 mg q3w) für Patientinnen mit PD-L1 positivem Zervixkarzinom (CPS-Score >=1) basierend auf den Daten der Keynote 158 -Studie (Phase II) sein [787]. Es handelt sich hierbei um ein Basket-Trial, bei dem unter anderem 77 von 98 Zervixkarzinompatientinnen mit positiver PD-L1 Expression und Progress unter oder nach First-Line Therapie eingeschlossen wurden. Die Patientinnen erhielten Pembrolizumab für die Dauer von zwei Jahren oder bis zum Progress. Die Gesamtansprechrate lag in dieser Subgruppe bei 14.3 % (95 % KI, 7,4 % -24,1 %); mit 2 Komplettrespondern Die geschätzte 6-Monats-OS-Rate betrug 80,2% bei einem medianen Gesamtüberleben von 11 Monaten (95% KI, 9,1 -14,1 Monate) in der PDL-1 positiven Gesamtkohorte (9,4 Monate ((95% KI, 7,7 – 13,1) in der Gesamtpopulation). Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Hypothyreose (10,2 %), Appetitsverlust (9,2 %), sowie Fatigue (9,2 %) und Diarrhoen (8,2 %). Grad 3/4 -Toxizitäten traten in 12,2 % der Patientinnen auf. Die wichtigsten immunvermittelten Toxizitäten waren Hypothyreose (11,2 %) sowie Hyperthyreose (9,2 %). Die FDA hat im Juni 2018 Pembrolizumab für die Therapie des rezidivierten oder metastasierten PD-L1 positiven Zervixkarzinoms nach 1st-line Therapieversagen basierend auf den Ergebnissen der Keynotestudie 158 in dieser Subgruppe die Zulassung erteilt. In Deutschland muss bei entsprechender Indikation und Vorliegen eines positiven PD-L1-Status eine Kostenübernahme bei den Krankenkassen beantragt werden. Durch die Zulassung von Cemiplimab, das PD-L1-Status unabhängig gegeben werden kann und dem Einsatz von Pembrolizumab in der Erstlinientherapie, spielt der Einsatz von Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie eine untergeordnete Rolle.

 

Nivolumab +/- Ipilimumab

Eine weitere Therapieoption bei vorbehandelten Zervixkarzinomen (maximal 2 Linien) ist der Einsatz des monoklonalen Antikörpers Nivolumab, der an PD-1 Rezeptoren auf T-Zellen bindet. Im Rahmen der CheckMate 358-Studie (Phase 1-2) wurden 193 Patientinnen mit metastasierten oder rekurrenten Zervixkarzinom mit ein bis zwei Linien Chemotherapie eingeschlossen [788].  Initial erhielten die Patientinnen (n=19) eine Nivolumab-Monotherapie (240 mg q2w). Nach abgeschlossener Rekrutierung erfolgte die Randomisierung neuer Patientinnen entweder in den NIVO3 plus IPI1-Arm (n=45) (Nivolumab 3mg/kg q2w, Ipilimumab 1mg/kg q6w) oder NIVO1 plus IPI 3-Arm (n=45) (4 Zyklen NIVO 1mg/kg q3w und IPI 3mg/kg q3w; gefolgt von NIVO 240 mg q2w und IPI 3mg/kg q3w), um die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab in unterschiedlichen Schemata zu evaluieren.  Im NIVO1 plus IPI3 wurden weitere 67 Patientinnen für die Expansionskohorte rekrutiert. Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die ORR betrug 26% mit Nivolumab, 31% im NIVO3 plus IPI1-Arm sowie 40% im NIVO1 plus IP13-Arm (38% unter Einbezug der Expansionskohorte). Schwerwiegende behandlungsassoziierte Nebenwirkungen traten bei 16% der Patientinnen mit Nivolumab Monotherapie auf. Im NIVO3 plus IPI1-Arm wurden 27% und im NIVO1 plus IP13-Arm 42% mit einem behandlungsassoziierten Todesfall beobachtet.  Die häufigsten Grad 3-4 Toxizitäten waren Diarrhoe, Leberzerfall, Pneumonitis, Hyponatriämie und Synkopen in der Nivolumabmonotherapiekohorte. Im NIVO3 plus IPI1-Arm wurde u.a, Diarrhoen, Erbrechen, erhöhte Leberwerte, erhöhte Lipasen als Grad III/IV-Toxizitäten beobachtet. Anämie und erhöhte Lipasen wurden als GradII/IV-Toxizitäten im NIVO1 plus IPI3 erhoben.

Für Patientinnen mit Progress nach erfolgten Standardtherapien wird bei Therapiewunsch in der Regel eine Monotherapie empfohlen. Es gibt derzeit keine Therapiestudie, die in diesem Setting einen Overall-Survival-Benefit gegenüber „Best supportiv care“ gezeigt hat. Mögliche Therapieoptionen stellen unter anderem dar: Nab-Paclitaxel (125 mg/m2 d1,8,15 q3w) [789], Vinorelbine (30 mg/m2, d1,8, q3w) [790], Ifosfamid (1,2 mg/m2, d1-5, q4w) [791], Topotecan (1,5mg/m2 d1-5, q3w) [792], Pemetrexed (500mg/m2 q3w ) [793] oder Irinotecan (125 mg/m2 q1w) [794], Gemcitabine (800mg/m2 Tag 1,8,15 q4w) [795] [796] und pegyliertes Doxorubicin (40 mg/m2 q4w) [797]. 

Für Patientinnen mit HER2 positiven IHC3+ Tumoren kommt zusätzlich in dieser Therapiesituation seit Juni 2026 Trastuzumab-Deruxtecan entsprechend der tumoragnostischen Zulassung in Frage (siehe Kap. 18.3.4.4., sowie Abb. 5).

+Bei Patientinnen, bei denen das Ausschöpfen der Standardtherapien sich abzeichnet, sollten in einem molekularen Tumorboard vorgestellt werden, sofern sie eine weitere Therapie wünschen und therapiefähig sind. Dies ist über die Zentren für personalisierte Medizin möglich, die dem deutschen Netzwerk für personalisierte Medizin angehören. (https://dnpm.de). Häufige therapierelevante Mutationen betreffen EGFR (53%), den PI3K/Akt/mTOR (PIK3CA: 30%)  und Ras/Raf/MAPK Pathway (RAS: 14%) [798].

Für Zervixkarzinome zeigten sich bereits einige zielgerichtete Therapien, die teilweise für das Zervixkarzinom zugelassen sind, effektiv. So weisen Zervixkarzinome in ca. 2-6% aller Fälle immunhistochemisch eine HER2 Positivität bzw. eine HER2-Mutation auf.

In der Basket-Studie DESTINY-PanTumor02 (NCT04482309) für HER2 positive Tumoren wurden 40 Patientinnen mit Zervixkarzinomen und einen immunhistochemischen Score 3+,2+ oder 1+ (ohne Amplifikationstest) eingeschlossen, die im Rahmen der Studie das Antibody-Drug-Konjugat Trastuzumab-deruxtecan erhielten. Das HER2-Scoring erfolgte basierend auf dem ASCO/CAP Gastric Score.Die Overall Response Rate betrug 50% und das Gesamtüberleben lag bei 13,6 Monate [156]. Bei HER2 IHC (3+) positiven Zervixkarzinomen konnte eine Overall Response Rate von 75% beobachtet werden. Seit Juni 2026 ist Trastuzumab deruxtecan als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten HER2-positiven (IHC 3+) soliden Tumoren (auch für Zervixkarzinome), die eine vorherige Behandlung erhalten haben und für die es keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen gibt, zugelassen (Fachinfo Trastuzumab Deruxtecan (Stand Juni 2026) (Fachinfo Trastuzumab Deruxtecan (Stand Juni 2026). 

In Rahmen der SUMMIT Basket-Studie (Phase II, NCT01953926) wurden insgesamt n=28 metastasierte Patientinnen mit einem HER2 mutiertem Zervixkarzinom eingeschlossen [799]. Die Patientinnen erhielten Neratinib 240 mg pro Tag. Es zeigte sich eine Overall Response Rate von 18,2% sowie eine Clinical Benefit Rate von 45,5%. Die mediane Duration of Response betrug 7,6 Monate. 22,7% der Patientinnen berichteten eine Grad III Diarrhoe.

Zu bedenken gilt jedoch, dass für nicht zugelassene und andere molekular ausgerichtete Therapieoptionen in der Regel einen Kostenübernahme gestellt werden muss, sofern die Patientinnen nicht im Rahmen einer Studie behandelt werden.