Leitlinienprogramm OnkologieSupportive Therapie

3. Tumor-assoziierte Anämie – Supportive Therapie

Version 2.1 · Mai 2026 · AWMF 032-054OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Autor*innen: PD Dr. Rebecca Bütof, Prof. Dr. Maike de Wit, Prof. Dr. Birgit Gathof , PD Dr. Karin Hohloch, Prof. Dr. Hartmut Link, Prof. Dr. Hanno Riess, Prof. Dr. Hubert Schrezenmeier, PD Dr. Ulrich Schuler, Dr. Christoph Szuszies, Prof. Dr. Bernhard Wörmann, Dr. Tilmann Steinmetz

Patient*innen mit einer Tumorerkrankung leiden häufig unter einer Anämie, die klinische Symptome hervorrufen kann. Dabei kann sie erhebliche Beschwerden verursachen, ein Zusammenhang zwischen Hämoglobinwert und Lebensqualität der Krebspatient*innen wird beschrieben [1].
Multiple Ursache kommen in Frage: Die Tumorerkrankung selbst mit Komplikationen wie Blutungen oder Nierenschädigung infolge einer Tumorinvasion, aber auch sämtliche Therapieformen (Operationen, systemische antineoplastische Therapie, Radiotherapie und Radiochemotherapie) [2]. In vielen Fällen sind mehrere Ursachen an der Entstehung der Anämie beteiligt.
Bei der Diagnostik und Behandlung der Anämie müssen daher auch multiple Ursachen bedacht werden. Je nach klinischer Konstellation und dem Ergebnis der Diagnostik kommen zur Therapie die Substitution von Vitamin B12 und Folsäure, Eisen per os oder intravenös, Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA), oder Bluttransfusionen.

3.1 Definition und klinisches Erscheinungsbild

3.1.1 Definition der Anämie

Unter Anämie (Blutarmut) versteht man eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration (Hb) und/oder des Hämatokrits (Hk) im peripheren Blut.

Nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist der untere Referenzwert des Hämoglobins bei mitteleuropäischen Erwachsenen, abhängig vom Alter, bei nicht-schwangeren Frauen mit 12 g/dl (7,45 mmol/l) und bei Männern mit 13 g/dl (8,07 mmol/l) definiert [3][4].

Während der Begriff „Tumoranämie“ oder auch „Krebs-assoziierte Anämie“ nicht unterscheidet zwischen Anämie durch die Erkrankung selbst oder ihre Therapie, beschreibt „Tumortherapie-induzierte Anämie“ die Anämie hervorgerufen durch eine Chemotherapie (inkl. „neue Substanzen“) und/oder Radiotherapie bzw. Operation. Die „Chemotherapie-induzierte Anämie“ begrenzt sich auf die Anämie, die durch eine Chemotherapie hervorgerufen wird.

Wichtig ist zudem der Terminus „Anämie bei chronischer Erkrankung“: Diese Anämieform entsteht durch die Aktivierung des Immunsystems (Ursachen: Tumor, Infektion, Autoimmunerkrankung) mit komplexen Effekten auf Hämatopoese, Eisenstoffwechsel und deren Regelung.

3.1.2 Klinisches Erscheinungsbild

Die Beschwerden bei Anämie sind vielfältig, können alle Organsysteme betreffen und umfassen Symptome wie Müdigkeit, Fatigue, verminderte muskuläre und kognitive Leistungsfähigkeit, Konzentrationsschwäche, Schwächegefühl, Kopfschmerzen, Schwindel, Ohrensausen, Tachykardie, Dyspnoe, Tachykardie, Orthostase-Syndrom Hypotonie und Synkopen. Typische Untersuchungsbefunde sind blasse Haut, Skleren und Schleimhäute. Patient*innen mit langsam entstehender Anämie adaptieren sich an die Blutarmut, sodass die Beschwerden und Symptome ohne aktive Anamneseerhebung leicht übersehen werden können.

3.2 Pathophysiologie der Anämie bei chronischer Erkrankung

Eine Anämie bei Krebs kann auch ohne therapeutische Einflüsse, Blutungen oder eine Nierenbeteiligung allein durch das aktivierte Immunsystem entstehen. Diese Anämieform wird als Anämie bei chronischer Erkrankung (ACD, anemia of chronic disease) [5] bezeichnet. Im Vordergrund stehen durch inflammatorische Zytokine (Tumor-Nekrose-Faktor-α, Interleukin-1-α und -ß, Interleukin-6, Interferon-γ) vermittelte Störungen. Sie betreffen die Homöostase des Eisenstoffwechsels, gehemmte Proliferation der erythroiden Vorläuferzellen, die in Relation zur Anämie nicht ausreichende Synthese von und vermindertes Ansprechen auf Erythropoetin (EPO) sowie eine Verkürzung der Erythrozytenüberlebensdauer [5][6][7].

Hepcidin, ein in der Leber gebildetes Typ II Akute-Phase-Peptid, hemmt die intestinale Eisenresorption, die Eisenfreisetzung aus den Enterozyten, die Eisenmobilisation aus dem retikulohistiozytäres System (RHS) und die Eisenaufnahme in die erythropoetischen Vorläuferzellen [8]. Hepcidin bindet an den einzigen zellulären Eisenexporter Ferroportin und bewirkt dessen Internalisierung. Trotz Eisenüberladung des Organismus ist also auch eine verminderte Hämoglobinsynthese möglich. Der Hämatopoese steht trotz erhöhten Speichereisens zu wenig Eisen zur Verfügung, entsprechend einem funktionellen Eisenmangel.

Bei gesteigerter erythropoetischer Aktivität bilden die Vorläuferzellen der Erythropoese im Knochenmark, die Proerythroblasten das Molekül Erythroferron, das die Bildung von Hepcidin in der Leber hemmt und dadurch die Absorption und Verteilung von Eisen aus den Speicherzellen befördert [9]. Bei verminderter oder supprimierter Hämatopoese ist daher die Erythroferronproduktion vermindert und die Hepcidinproduktion erhöht.

3.3 Inzidenz der Tumor-assoziierten Anämie

Eine symptomatische Anämie ist bei Krebspatient*innen häufig und beträgt je nach Tumortyp und -stadium bereits bei Diagnose solider Tumoren ohne Therapie ca. 31 - 50 %. Noch höher ist die Prävalenz bei hämatologischen Neoplasien [10][11][12].

Unter Tumortherapie treten bei ca. 75 % aller Patient*innen Anämien auf, am häufigsten bei gynäkologischen Tumoren (77 %) bzw. bei Patient*innen mit Lungenkarzinom (77 % - 83 %) [12].

Eine Chemotherapie allein kann zu einer mittleren Verminderung des Hämoglobins um ca. 1,5 g/dl führen, ohne zusätzliche Ursache. Dies konnte in Studien zur adjuvanten Therapie von Frauen mit Mammakarzinom (FEC: 5-Flourouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) oder von Patient*innen mit hoch malignem Non-Hodgkin-Lymphom (CHOP: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) gezeigt werden [13][14].

Bei Strahlentherapie allein wird eine Anämie bei ca. 38 % der Patient*innen berichtet, mit Raten von 35 % bei Patientinnen mit Mammakarzinom, 42 % bei malignen Lymphomen, 49 % bei Tumoren des Gastrointestinaltraktes, 51 % bei Patient*innen mit Lungenkarzinom, und 54 % bei gynäkologischen Tumoren [15][12]. Bei Prostatakarzinom liegt die Anämierate bei ca. 32 % [10].

Bei kombinierter Radio- und Chemotherapie liegt die Anämierate insgesamt bei ca. 62 % [12].

3.4 Diagnostik

3.1 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Auch bei maligner Erkrankung sollen mögliche Ursachen der Anämie abgeklärt werden.

Konsens
Starker Konsens

3.4.1 Übersicht über diagnostisches Vorgehen

In der Tabelle Diagnostik bei Anämie sind hilfreiche diagnostische Parameter dargestellt.

Tabelle 7: Diagnostik bei Anämie

Labordiagnostik

Basisdiagnostik

ergänzende Labordiagnostik

Blutbild mit Hb, Hk, MCV, MCH

quantitative Retikulozytenzahl

Differenzialblutbild

Retikulozyten-Index* und Retikulozyten-Produktionsindex (RPI)**

Hämoglobingehalt der Retikulozyten (CHR)

hypochrome Erythrozyten

mittleres Retikulozytenhämoglobin (MRH)

Erythropoetinspiegel

 

Eisenstatus: Ferritin, Transferrin, Transferrinsättigung

Zink-Protoporphyrin (ZPP),

löslicher Transferrinrezeptor (sTfR)

Transferrinrezeptor – Ferritin-Index (sTFR/logFerritin)

Holo-Trans-Cobalamin (aktives Vitamin B12), Folsäure

 

Entzündungsparameter: BSG, Fibrinogen, CRP, LDH

Hämolyseparameter: Haptoglobin, Hämopexin, Coombs-Test

Routinelabor mit Leber- und Nierenfunktionsparametern: Bilirubin, Transaminasen, Albumin, Kreatinin

Blutungsdiagnostik: Thromboplastinzeit (Quick, INR), Stuhl auf Blut, Urinstatus

* Retikulozytenindex: Der normale RI liegt zwischen 1,0 und 2,0; Berechnung: (Hk = Hämatokrit):

RI = Retikulozytenzahl (%) x [(beobachteter Hk)/(erwarteter Hk)], wobei der erwartete Hk gleich 45 % ist.

** Retikulozyten verbleiben normalerweise 24 Stunden im Blutkreislauf, bevor sie zu Erythrozyten werden. Mit zunehmender Anämie werden jedoch jüngere Retikulozyten aus dem Knochenmark freigesetzt, sodass sie 2 bis 3 Tage im Blutkreislauf verbleiben müssen, bevor sie sich in Erythrozyten umwandeln, wodurch sich ein falsch hoher RI-Wert ergibt. Der Retikulozyten-Produktionsindex (RPI) ist ein angepasster Index, der dies berücksichtigt und nach folgender Formel berechnet wird:

RPI = RI x (1/RMT), wobei RMT die Zeitkonstante der Retikulozytenreifung ist, die durch den beobachteten Hk bestimmt wird. Die Korrekturfaktoren für den RPI sind unten dargestellt

 

Literatur: [16][17][18][19]

 

Korrekturfaktoren für die Retikulozyten-Produktionsindex (RPI)-Berechnung

Hämatokrit %

Retikulozyten-Reifungszeit (RMT) in Tagen

40 – 45

1,0

35 – 39

1,5

25 – 34

2,0

15 – 24

2,5

< 15

3,0

 

Die Tumoranämie als Form der Anemia of Chronic Disease (ACD) zeigt sich im peripheren Blut mit normochromen, normozytären oder hypochromen, mikrozytären Erythrozyten (MCV, MCH normal bis erniedrigt) mit Anisozytose und Poikilozytose, die Retikulozytenzahl kann normal oder vermindert sein. Es kann eine Hypochromie der Retikulozyten vorliegen (mittlerer Hämoglobingehalt der Retikulozyten (MRH), Referenzbereich 28 – 35 pg.). Die Retikulozyten zirkulieren nur 1 - 2 Tage im Blut, daher kann das MRH im Gegensatz zu der Bestimmung der hypochromen Erythrozyten ein früher Parameter einer eisendefizitären Erythropoese sein.

Die häufige pathophysiologische Kombination eines funktionellen Eisenmangels (Functional Iron Defiency, FID), bei dem die Verfügbarkeit des Eisens bei einer Tumorerkrankung unter Einfluss des Hepcidins verringert ist, mit einem absoluten Eisenmangel, z.B. bei Tumorerkrankungen mit Blutungsneigung erschwert die Bewertung der diagnostischen Parameter.

So zeigt sich Ferritin als Akutphaseprotein häufig erhöht, hier gelten bereits Ferritinkonzentrationen von 30 bis 100 µg/l als verdächtig für einen Eisenmangel [20][21].

Bei Eisenmangel und Eisenverwertungsstörung wird Zink anstelle von Eisen in Protoporphyrin IX eingebaut, sodass vermehrt Zink-Protoporphyrin (ZPP) entsteht, das leicht messbar ist. ZPP dient als Screeningparameter des Eisenstoffwechsels, der bei Werten > 40 µmol/mol Häm gestört ist.

Die Erythroblasten exprimieren bei Eisenmangel vermehrt Rezeptoren für Transferrin, deren Bruchstücke in löslicher Form dann im Blut nachweisbar sind (löslicher Transferrin Rezeptor, sTfR). Der sTfR korreliert mit der Aktivität und dem Eisenbedarf der Erythropoese und nicht direkt mit dem Eisenstatus. Diese Serumkonzentration wird allerdings nicht nur durch die Rezeptorendichte, sondern ebenso durch die Erythroblastenzahl im Knochenmark bestimmt, d.h. bei hypoproliferativer Anämie und Knochenmarksuppression durch Chemotherapie ist die sTfR-Konzentration vermindert.

Damit weist eine niedrige Transferrinsättigung auf eine Minderversorgung der Erythropoese mit Eisen hin, eine Unterscheidung zwischen einem absoluten und einem funktionellen Eisenmangel mit diesem Parameter ist nicht möglich.

Das in der Niere gebildete Erythropoetin stimuliert die Erythropoese und wird bei Anämie vermehrt gebildet. Es besteht eine inverse lineare Korrelation mit dem Hb-Wert. Bei der Tumoranämie und zusätzlich verstärkt nach Chemotherapie steigt das Serum Erythropoetin nicht ausreichend an (relativer Mangel). Dennoch können die Werte deutlich oberhalb des Normwertes für einen normalen Hb-Wert liegen, aber unterhalb der Hb-abhängigen Sollwerte ohne Anämie chronischer Erkrankung [7].

Laborparameter
Die folgenden Werte können bei Anämie chronischer Erkrankung erhöht sein: Ferritin, freie Transferrin-Eisenbindungskapazität (Transferrinsättigung vermindert oder normal), BSG, Fibrinogen, CRP und Haptoglobin, Zink-Protoporphyrin (ZPP), löslicher Transferrin-Rezeptor im Serum, Erythropoetin im Serum, jedoch nicht ausreichend, d.h. inadäquat erhöht. Auch die alleinige Bestimmung des Vitamin B12 an Stelle des Holotranscobalamins, kann zu Fehleinschätzungen führen, da die Werte bei Patient*innen mit Tumorerkrankungen „falsch“ erhöht sein können.
Hinweis: Die Eisenmangelanämie und ihre Behandlung ist nicht Bestandteil dieser Leitlinie, hier sei auf die Publikationen der DGHO oder internationaler Leitlinien hingewiesen [22][23]. Weitere detaillierte Informationen zur Sicherung eines funktionellen Eisenmangels finden sich zusätzlich in der folgend zitierten Leitlinie [24].

3.5 Therapieoptionen bei Tumor-assoziierter Anämie

Eine Behandlung ist bei symptomatischer Anämie indiziert, der erniedrigte Hb-Wert allein reicht zur Indikationsstellung nicht aus. Die Toleranz der Anämie variiert individuell sehr stark und kann durch Komorbidität, z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder koronare Herzkrankheit beeinflusst werden. Basis der Therapie ist eine gezielte aktive Anamnese und Diagnostik zur Differenzierung von Tumor-assoziierter Anämie und Anämien anderer Ursachen. Je nach diagnostischem Befund müssen die entsprechenden Ursachen differenziert behandelt werden.

Die aufgeführten Therapieansätze bei Tumor-assoziierter Anämie sind Erythropoese-stimulierende Agenzien, Eisensubstitution, und Transfusionen mit unterschiedlichen Empfehlungsgraden.

3.5.1 Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA) bei Chemotherapie-assoziierter Anämie

3.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Zur Therapie der symptomatischen Chemotherapie-assoziierten Anämie kann bei Hb-Werten unter 10 g/dl eine ESA-Gabe erwogen werden.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
1
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[25] [26]
ÄnderungshinweisZur Therapie der Chemotherapie-induzierten Anämie kann eine ESA Gabe erwogen werden.
Evidenztabellen (2)Tonia 2012; Adams 2022
3.3 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Die Aufklärung der Patientin/ des Patienten beim Einsatz von ESA soll hinsichtlich des Nutzens die potentielle Steigerung der Lebensqualität und Verminderung der Transfusionsfrequenz und hinsichtlich der Risiken die thromboembolischen Komplikationen und Bluthochdruck beinhalten.

Empfehlungsgrad
A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel
1
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[26] [25]
ÄnderungshinweisBeim Erwägen des Einsatzes von ESA soll der Patient über Nutzen (potentielle Steigerung der Lebensqualität und Verminderung der Transfusionsfrequenz) und Risiken (thromboembolische Komplikationen und Bluthochdruck) informiert werden.
Evidenztabellen (1)Adams 2022
Bei dem Einsatz von ESA in der Onkologie besteht eine strenge Indikationsstellung. Die Empfehlungen in diesem Kapitel beziehen sich daher nur auf die Chemotherapie-assoziierte Anämie, so sind ESAs bei Anämie und Radiotherapie nicht indiziert.
 
Aktuell sind ESA bei einem Hb-Wert ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) zur Behandlung der symptomatischen, Chemotherapie-assoziierte Anämie bei Tumorpatient*innen zugelassen, um den Hämoglobinwert auf maximal 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erhöhen.
 
Benefit und Risiken der Gabe von ESA sind - wie bei jedem Medikament - abzuwägen und mit der Patientin/ dem Patienten zu besprechen.

Grundlage für die Evidenzaufarbeitung war in der ersten Fassung der Supportivleitlinie der Cochrane Review von Tonia et al. von 2012 mit 92 Studien und einer Gesamtzahl von 21.301 Patient*innen [25] und den Studien der ergänzenden Updatesuche [13][27][28][29]. Es erfolgte eine differenzierte Auswahl der Studien zur Chemotherapie-assoziierten Anämie sowie eine Analyse, die explizit die ESA-Gabe bei Hb < 10 g/dl beschrieb.

Eine erneute Cochrane-Analyse wurde 2022 publiziert. Sie umfasst auch die bisherigen Studien, und geht zudem Fragestellungen zur Kombination von ESA und Eisen nach (96 Studien mit einer Gesamtzahl von 25.157 Patient*innen) und wird im Folgenden zitiert [26].

Die Darstellung erfolgt nach Gewichtung der in der ersten Fassung der Leitlinie priorisierten Endpunkte beginnend mit dem wichtigsten priorisierten Endpunkt.

Lebensqualität (für diesen Endpunkt werden Daten aus der Analyse von 2016 aufgeführt):

Änderung im FACIT-F (13 Fragen) von Anfang der Studie bis Ende der Studie: Es konnten 14 Studien mit 3.515 Patient*innen ausgewertet werden, die alle chemotherapeutisch behandelt wurden, unabhängig von dem Ausgangs-Hb-Wert (siehe Hintergrund). Hierbei ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von ESA (MD: 2,79; 95 % (Konfidenzintervall) KI: 2,03 – 3,55). Allerdings ist dieser Effekt nicht klinisch relevant, da der Schwellenwert für einen klinisch signifikanten Unterschied (Wert von 3) nicht erreicht wurde [30]. Nach dem GRADE-Ansatz wurde das Endpunkt-bezogene Vertrauen in den Schätzer als „gering“ eingestuft. Insgesamt wurde in nur 14 von 65 Studien Lebensqualität evaluiert. Des Weiteren ergaben sich unpräzise Effekte durch weite Konfidenzintervalle.

Auch bei der differenzierten Betrachtung der sieben Studien, bei denen die ESA-Gabe gemäß dem Zulassungsbescheid ab einem Hb < 10 g/dl erfolgte, stellt sich ein statistisch signifikanter Gruppenunterschied zugunsten der ESA-Therapie dar, jedoch ohne klinische Signifikanz (n = 1.779, MD 2,58; 95 % KI: 1,51 - 3,64; p < 0,00001). Weite Konfidenzintervalle mit unpräzisen Schätzern, sowie die geringe Studienanzahl führen zur Einschätzung der methodischen Studienqualität als „sehr gering“.

Änderung im FACT-An (20 Fragen): Hier ergibt sich ein klinisch und statistisch signifikanter Effekt (fünf Studien mit 1.051 Patient*innen; MD: 6,21; 95 % KI: 4,60 – 7,82; p < 0,00001). Auch hier ist das Vertrauen in den Schätzer als „gering“ bewertet, da sehr wenige Studien diesen Endpunkt auswertbar berichten, obwohl die Werte evaluiert wurden.

Der klinisch und statistisch signifikante Effekt im FACT-An lässt sich auch in der Studie mit ESA-Gabe ab Hb < 10 g/dl sehen (n = 290; MD 6,60; 95 % KI: 3,92 – 9,28; p < 0,0001). Allerdings ist das Vertrauen in diesen Schätzer bei nur einer von insgesamt 65 Studien, die diesen Endpunkt und das weite Konfidenzintervall berücksichtigen, als „sehr gering“ bewertet.

Insgesamt liegt eine geringe Qualität der Evidenz für einen Anstieg der Lebensqualität vor.

Sterblichkeit während der Studie:

Für diesen Endpunkt konnten 55 Studien mit 15.074 Patient*innen ausgewertet werden, wobei sich – unabhängig von zusätzlicher Eisengabe - kein nachweisbarer Unterschied im relativen Risiko zwischen beiden Therapiearmen (mit ESA/ ohne ESA) ergab. Nach den GRADE-Kriterien ist die methodische Qualität insgesamt als „moderat“ einzustufen [26].

Unerwünschte Ereignisse:

Thromboembolische Ereignisse: Für diesen Endpunkt wurden 50 Studien mit 15.408 Patient*innen ausgewertet, wobei sich ein signifikant erhöhtes Risiko (RR 1,82 [1,34 - 2,47]) für thromboembolische Ereignisse für die ESA-Gruppe ohne gleichzeitige Eisentherapie (GRADE „hoch“) ergab. Für die ESA-Gruppe mit i.v.-Eisentherapie (GRADE „moderat“) ergab sich ein starker Trend für vermehrte Thromboembolien (RR 1,82 [0,98 - 3,41]) [26].

Bluthochdruck: Hier konnten 24 Studien mit 8.383 Patient*innen ausgewertet werden. Das Hypertonierisiko wird nur in der ESA-Subgruppe ohne Eisentherapie berichtet, und ist mit einem RR von 2,93 (95 % KI: 1,19 - 7,25) signifikant erhöht (GRADE „moderat“) [26].

Hämatologisches Ansprechen:

In Bezug auf das hämatologische Ansprechen (Hb-Response) wurden 31 Studien mit 6.985 Patient*innen ausgewertet. Dabei ergab sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der ESAs (GRADE-„moderat“) [26]. „ESA allein (467 von 1.000; RR 5,19; 95 % KI: 4,02 - 6,71) erhöht wahrscheinlich das hämatologische Ansprechen“.

Gesamtüberleben (aus Metaanalyse):

Für diesen Endpunkt ergab sich bei Auswertung von 71 Studien – unabhängig von zusätzlicher Eisengabe - kein nachweisbarer Unterschied zwischen beiden Therapiearmen (mit ESA/ ohne ESA). Nach den GRADE-Kriterien ist die methodische Qualität insgesamt als „niedrig“ einzustufen [25].

Notwendigkeit einer Bluttransfusion:

Für diesen Endpunkt konnten 69 Studien mit 18.684 Patient*innen analysiert werden. Es ergab sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der ESA-Gabe (GRADE „moderat“) [26][25]. „ESA allein (212 von 1.000; RR 0,59; 95 % KI: 0,51 - 0,69) verringert wahrscheinlich den Bedarf an Transfusionen“.

3.5.1.1 EPO und Darbepoetin: Dosierung und Applikationsintervalle

Die Dosierungsempfehlungen der Hersteller sind akzeptabel und etabliert, Details sind den jeweiligen aktuellen Fachinformationen zu entnehmen (www.fachinfo.de) oder auch den Dokumenten der European Medicines Agency (http://www.ema.europa.eu). 

3.5.1.2 Biosimilars

Biosimilars sind als Standard in der Hämatologie und Onkologie etabliert [31][32][33]. Es werden daher keine separaten Analysen und Bewertungen der entsprechenden Studien vorgenommen.

Zulassungsprozess Biosimilars: Bei der Herstellung von Biosimilars müssen die strengen Vorschriften und Richtlinien von WHO, EMA und FDA beachtet werden. Die Zulassung von Biosimilars beruht nicht in erster Linie auf dem Nachweis der klinischen Gleichwertigkeit oder Überlegenheit gegenüber einer Standardsubstanz bzw. Standardtherapie. Für Biosimilars muss gezeigt werden, dass sie zum zugelassenen Referenzprodukt gleichwertig sind. Aufgrund dieses geforderten sogenannten „Similaritätsnachweises“ haben Phase-III-Studien für europäische (EMA) Biosimilar-Zulassungen einen geringeren Stellenwert. Gemäß den Zulassungsprozessen ist es nicht erforderlich, erneut die Wirksamkeit eines bekannten Biopharmazeutikums nachzuweisen, sondern zu zeigen, dass beide Moleküle im Rahmen ihrer biologischen Variabilität absolut vergleichbar sind.

3.5.2 Eisensubstitution

Auch das Kapitel zur Eisensubstitution bezieht sich auf Patient*innen mit Tumor-assoziierter Anämie.

Im Folgenden wird die Eisensubstitution mit ESA, ohne ESA, sowie die orale und intravenöse Applikationsform differenziert betrachtet.

3.5.2.1 Eisensubstitution in Kombination mit ESA

3.5.2.1.1 i.v. Eisensubstitution in Kombination mit ESA

Der Benefit durch die zusätzliche Gabe von i.v. Eisen in Kombination mit ESA bei funktionellem Eisenmangel muss gegen potentielle Risiken, wie z.B. das geringe Risiko (selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000) einer anaphylaktischen Reaktion (siehe Kapitel 3.5.2.3) oder das sehr geringe Risiko einer Eisenüberladung abgewogen werden.

3.4 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei einer Therapie mit ESA kann, um einen Hb-Anstieg zu erzielen, die begleitende Therapie mit Eisen (Evidenz beruht primär auf i.v.-Eisen) erfolgen.

Empfehlungsgrad
0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel
1
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[26] [34]
ÄnderungshinweisBei einer Therapie mit ESA kann bei funktionellem Eisenmangel, um einen Hb-Anstieg zu erzielen, die begleitende Therapie mit i.v. Eisen erfolgen. Analysen zum Gesamtüberleben sind in den jeweiligen Studien nicht erfolgt.
Evidenztabellen (2)Adams 2022; Mhaskar 2016
Für die Kombination von i.v.-Eisen und ESA versus kein Eisen und ESA liegen mittlerweile diverse Studien und Metaanalysen vor.
In der Cochrane-Analyse von 2016 von Mhaskar et al. [34] wurden die Gruppen ESA plus Eisen, Eisen alleine und ESA alleine bei Patient*innen mit Chemotherapie-induzierter Anämie verglichen, Studiendaten zum Vergleich ESA alleine versus Eisen alleine lagen nicht vor.
Eingeschlossen wurden acht RCTs (12 Vergleiche) mit insgesamt 2.087 Patient*innen. Als primäre Endpunkte waren in den Studien Hb-Anstieg und/oder hämatologisches Ansprechen definiert. In keiner der Studien wurde das Gesamtüberleben betrachtet. Zusammenfassend konnte in den Studien ein Vorteil für die zusätzliche Eisengabe zur ESA-Therapie gesehen werden.
Nebenwirkungen wie Nausea und Emesis oder Diarrhoe unterschieden sich in den eingeschlossenen Studien nicht signifikant zwischen Interventions- und Kontrollarm.
Kritisch anzumerken bei den eingeschlossenen Studien sind folgende Punkte, die die Vergleichbarkeit erschweren: Unterschiede in den Einschlusskriterien, unterschiedliches Vorgehen in der Auswertung (Intention-to-treat, bzw. per protocol-Analyse) sowie Verwendung von verschiedenen Eisenpräparaten, Dosierungen und Applikationsintervalle. Teilweise war in der Kontrollgruppe eine zusätzliche orale Eisentherapie erlaubt. In keiner der Studien gab es einen i.v. Placebo-Arm.

Hämatologisches Ansprechen:
In Bezug auf das hämatologische Ansprechen zeigte sich bei der Metanalyse von Mhaskar mit Daten aus sieben Studien (11 Vergleiche, 1.712 Teilnehmende) ein signifikanter Unterschied zugunsten der ESA-Therapie mit Eisen-Gabe gegenüber einer ESA-Therapie ohne zusätzliche Eisengabe (RR 1,17; 95 % KI: 1,09 - 1,26; p < 0,0001).
RCTs, in denen Eisen als Infusion verabreicht wurde, zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber ESAs allein (RR 1,20; 95 % KI: 1,10 bis 1,31; p < 0,00001) für das hämatologische Ansprechen. Dagegen bestand kein Unterschied des hämatologischen Ansprechens bei RCTs, welche oralen Eisensupplementierung untersuchten (RR 1,04; 95 % KI: 0,87 bis 1,24; p = 0,68). Allerdings war der Unterschied zwischen den Subgruppen statistisch nicht signifikant.

Anzahl der Transfusionen:
In sieben Studien wurden Daten zur Anzahl der Transfusionen erfasst (11 Vergleiche; 1.719 Teilnehmende). Signifikant weniger Patient*innen, die mit Eisensupplementierung und ESAs behandelt wurden als Patient*innen mit ESA allein benötigten Erythrozyten (RR 0,74; 95 % KI: 0,60 - 0,92; p = 0,007).

Gesamtüberleben (OS):
Zu diesem Endpunkt nehmen die eingeschlossenen Studien keine Stellung.

Therapiebedingte Mortalität:
Vier Studien berichteten über Daten zur therapiebedingten Mortalität (sechs Vergleiche; 997 Teilnehmende), die Inzidenz war in diesen vier Studien gleich null.
Lebensqualität:
Daten zur Lebensqualität konnten aus drei Studien extrahiert werden (vier Vergleiche; 1.124 Teilnehmende). Folgende Messinstrumente kamen zum Einsatz: FACIT-F-Score, LASA-Score, FACT-An-Score, BFI und SDS. Es wurde kein Gruppenunterschied in Bezug auf die Lebensqualität festgestellt (95 % KI: -0,10 - 0,12; p = 0,88)

Der Cochrane-Review von Adams et al. (2022) [26] schließt 96 Studien aus einem breiteren Setting ein (Tumor-assoziierte Anämie, Chemotherapie-induzierte Anämie, Anämie unter Radio- oder Radiochemotherapie) und beschreibt in der Netzwerk-Metaanalyse verschiedenste Kombinationen aus Eisen i.v. versus Eisen p.o. versus kein Eisen mit oder ohne ESA für Patient*innen mit Krebs und Anämie. Die Aussagen werden durch die tumortherapieübergreifende Betrachtung unspezifischer: Moderate Effekte werden für das hämatologische Ansprechen und die Abnahme der Transfusionshäufigkeit in allen Kombinationen (ESA alleine, ESA+ Eisen i.v., ESA + Eisen oral beschrieben. Bezüglich einer Verbesserung der Lebensqualität wird keine vergleichende Aussage getroffen. Das Auftreten thromboembolischer Komplikationen oder Hypertension ist unter ESA-Therapie erwartungsgemäß höher und wird in den Studien zu Eisen nicht berichtet.

Die Daten zur Mortalität sind wie folgt dargestellt:

55 Studien bewerteten die Mortalität innerhalb von 30 Tagen (15.074 Teilnehmer*innen). Die Kombination aus ESA mit intravenösen Eisen (12 von 1.000; RR 0,13; 95 % KI: 0,01 bis 2,29; niedrige Sicherheit) oder oralem Eisen (34 von 1.000; RR 0,37; 95 % KI: 0,01 bis 27,38; niedrige Sicherheit) erbrachte keine Gruppenunterschiede bezüglich der Mortalität. ESA allein (103 von 1.000; RR 1,12; 95 % KI: 0,92 bis 1,35; moderate Sicherheit) erhöht wahrscheinlich leicht die Sterblichkeit während der Studie [26].
3.5.2.1.2 Orale Eisensubstitution in Kombination mit ESA
Pathophysiologisch scheint eine orale Eisensubstitution nicht sinnvoll zu sein, da bei aktivem Tumor oder aktiviertem Immunsystem Hepcidin erhöht ist und durch die Ferroportinblockade die Eisenresoprtion aus dem Duodenum und die Eisenfreisetzung aus dem retikulohistiozytären System hemmt. Dennoch berichten einige Studien [35][36][37] einen Benefit der oralen Eisentherapie, allerdings ist dieser nicht konsistent belegt.

3.5.2.2 Eisensubstitution allein bei Chemotherapie-induzierter Anämie

3.5 · Evidenzbasiertes Statement 2025

Die Substitution von Eisen bei Chemotherapie-assoziierter Anämie reduziert die Transfusionshäufigkeit und erhöht das hämatologische Ansprechen. Parameter wie der Einfluss auf die Lebensqualität werden in Studien nur selten berichtet.

Evidenzlevel
1
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[38] [26]

Intravenöse Eisensubstitution

Spezifisch ausgewählt für die Patient*innengruppe mit Chemotherapie-assoziierter Anämie sind die Daten der Metaanalyse von Buchrits et al. [38]. Hier wurden acht Studien untersucht, die zwischen Januar 1990 und Juli 2021 veröffentlicht und in die 1.015 Patient*innen mit Chemotherapie-induzierter Anämie eingeschlossen wurden. Davon wurden 553 Personen mit i.v. Eisen behandelt und mit Patient*innen verglichen, die entweder auf orales Eisen (n = 271) oder/ und kein Eisen (n = 191) randomisiert wurden. Die Eiseninfusion verringerte den Anteil der Patient*innen, die eine Bluttransfusion benötigten, im Vergleich zu oralem Eisen (RR 0,72; 95 % KI: 0,55 - 0,95) mit einer number needed to treat (NNT) von 20 (95 % KI: 11 - 100).

Eisen intravenös erhöhte das hämatopoetische Ansprechen (RR 1,23; 95 % KI: 1,01 - 1,5), wobei ein hämatologisches Ansprechen bereits als ein Anstieg um 1 g/dl definiert war. Es gab keinen Unterschied im Hinblick auf das Risiko unerwünschter Ereignisse (RR 0,97; 95 % KI: 0,88 - 1,07; acht Studien) oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (RR 1,09; 95 % KI: 0,76 - 1,57; acht Studien) [38].

Die Limitation dieser Aussage beschreiben die Autor*innen selbst: Die eingeschlossenen Studien unterscheiden sich in den Einschlusskriterien, sowie in der Definition für Anämie. Nur in drei Studien wurde der Ferritinspiegel bei Studienbeginn angegeben. Verwendet wurde Eisen-Saccharose in vier Studien, Eisen-Carboxymaltose in zwei Studien und Eisen(III)-Derisomaltose (früher Eisen-Isomaltosid) in zwei Studien. Während in fünf Studien eine feste Dosis von i.v. Eisen verabreichten wurde, wurde in drei anderen Studien die Dosis in Abhängigkeit von Hämoglobin und Gewicht berechnet. Damit kommt man auf eine Variation der verabreichten Gesamtdosis des intravenösen Eisens von 400 - 8.000 mg. Zudem gab es Unterschiede in der Häufigkeit und dem Zeitpunkt der Applikation. Die Nachbeobachtungszeit reichte von vier bis 24 Wochen.

Ein Vergleich orales Eisen versus keine Behandlung oder Placebo liegt in dieser Analyse nicht vor.

Sind die Einschlusskriterien nicht nur auf die Chemotherapie-assoziierte Anämie begrenzt, sondern werden in den Metaanalysen Patient*innen mit Anämie und solidem Tumor oder hämatologischem Malignom eingeschlossen - wie in der Cochrane-Analyse von Adams et al. 2022 -  werden auch die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit der Eisenapplikation unschärfer.

Lediglich beim Vergleich Eisen oral versus keine Behandlung wird ein Anstieg des hämatologischen Ansprechen (RR 1,70; 95 % KI: 0,69 bis 4,20; geringe Sicherheit) beschrieben.

Im Gegensatz zu Buchrits et al. wird im Cochrane-Review erst ein Anstieg des Hämoglobinlevels um mindestens 2 g/dl, oder ein Anstieg des Hämatokrit (Hk) um mehr als sechs Prozentpunkte als hämatologisches Ansprechen gewertet. Das erklärt, dass die oben beschriebenen Studien zum i.v. Eisen in Bezug auf diesen Endpunkt nicht eingeschlossen wurden.

Im Hinblick auf Anzahl der Transfusionen, Mortalität oder Komplikationsraten beschreiben die Autor*innen keinen Effekt.

Orale Eisensubstitution

Der randomisierte Vergleich von i.v. zu oraler Eisentherapie ergab in der Dangsuwan Studie [39], bei 44 Patient*innen eine Überlegenheit der intravenösen Gabe, in der Noronha Studie [40], bei 192 Patient*innen mit (überwiegend platinhaltiger) Chemotherapie eine Gleichwertigkeit mit der i.v. Eisengabe. Die Studie von Ansari zeige eine Überlegenheit der i.v. Gabe bei Patient*innen mit Kolonkarzinom [41]. Unklar ist, ob diese Patient*innen eine Chemotherapie erhielten.

Sofern keine Stimulation des Immunsystems durch einen aktiven Tumor, eine Infektion oder Entzündungsreaktion vorliegt, d.h. kein inibitorischer Hepcidineffekt zu erwarten ist, ist eine orale Eisensubstitution nach den entsprechenden Leitlinien möglich [22].

Die Verwendung von Eisensalzen zur Eisentherapie wird durch gastrointestinale Nebenwirkungen eingeschränkt. Eine systematische Überprüfung placebokontrollierter Studien ergab, dass Eisensalze gastrointestinale Symptome verstärken (OR 2,32; 95 % KI: 1,74 - 3,08), insbesondere Verstopfung (12 %), Übelkeit (11 %) und Durchfall (8 %). Dies schränkt die Adhärenz ein und kann zum Abbruch der Therapie führen [42]. Meistens ist eine lange Therapiedauer erforderlich, wenn man von durchschnittlich 7 mg Eisenaufnahme bei Verabreichung einer 100 mg Fe(II)-Tablette oder einer anderen Formulierung ausgeht. Werden 1.300 mg Eisen benötigt, sind das ca. 180 Tage oder sechs Monate.

3.5.2.3 Eisen i.v. Applikationsformen

Derzeit verfügbar sind folgende Präparate: Eisen(III)-natrium-D-gluconat-Sucrose-Komplex, Eisen(III)-hydroxid-Dextran-Komplex, Eisen(III)-carboxymaltose, Eisen(III)-hydroxid-Sucrose-Komplex, Eisen(III)-Derisomaltose. Die Dosierungsempfehlungen der Hersteller sind etabliert, Details sind den jeweiligen aktuellen Fachinformationen zu entnehmen (www.fachinfo.de) oder auch den Dokumenten der European Medicines Agency (http://www.ema.europa.eu). Bei allen parenteralen Eisenpräparaten besteht das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion (selten ≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nach der Applikation von intravenösen Eisen wurden abfallende Serum-Phosphat-Spiegel beschrieben. Der Rückgang beginnt unmittelbar nach der Applikation und erreicht nach etwa zwei Wochen die Tiefstwerte, bevor es im weiteren Verlauf zu einer Normalisierung kommt. Die Hypophosphatämie ist in den meisten Fällen asymptomatisch und selbstlimitierend. Bei Risikopatient*innen wie z.B. bei bekanntem Vitamin-D3-Mangel, Calcium- und Phosphatmalabsorption, sekundärem Hyperparathyreoidismus oder entzündlichen Darmerkrankungen erscheint eine Kontrolle des Serum-Phosphat-Spiegels als sinnvoll [43][44].

3.5.3 Transfusion von Erythrozytenkonzentraten

3.6 · Konsensbasiertes Statement · modifiziert 2025

In einer Vielzahl von klinischen Kontexten ist eine restriktive Indikation zur Transfusion nicht mit klinischen Nachteilen für die Patientin/ den Patienten mit akuter Anämie verbunden. Auch bei fehlenden Daten bei Tumor-assoziierter Anämie ist in Analogie von einer ähnlichen Situation auszugehen.

Konsens
Starker Konsens
ÄnderungshinweisIn einer Vielzahl von klinischen Kontexten ist eine restriktive Indikation zur Transfusion nicht mit klinischen Nachteilen für den Patienten mit akuter Anämie verbunden. Auch bei fehlenden Daten bei der Tumortherapie induzierten Anämie ist in Analogie von einer ähnlichen Situation auszugehen.
Die Indikation zur Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (früher von Vollblut) folgte seit dem Ersten Weltkrieg historisch gewachsenen Standards. Die vermutlich erste Erwähnung eines Transfusionstriggers (mit 10 g/dl) stammt aus dem Jahr 1942 und wurde in dieser Größenordnung bis in die 1980er Jahre nicht hinterfragt [45]. Seit Ende der 1980er Jahre wurden qualitativ höherwertige, randomisierte Studien durchgeführt, die die Vor- und Nachteile von Transfusionstriggern unterschiedlicher Höhe verglichen. Inzwischen liegt eine Reihe von Metaanalysen vor, die darauf hinweisen, dass bei zu großzügiger Indikation und zu hohen Triggern, Risiken von Erythrozytentransfusionen bestehen. Nachteilig beeinflusste Parameter sind dabei erhöhte Raten an Infektionen, an Krankenhaus-assoziierter Mortalität, an Gesamtmortalität, an Nachblutungen nach Operationen und anderes mehr. Allerdings gibt es auch neuere, prospektive Studien, welche eine nachteilige Auswirkung von Transfusionen auf die Mortalität nicht belegen und auch die Hypothese einer langfristigen Immunsuppression durch Transfusionen oder Auswirkung von Transfusionen auf die Todesursachen nicht unterstützen [46][47]. Dies könnte durch das Verwenden von leukozytendepletiertem Blut in diesen neueren Studien erklärt sein. In einer Studie bei kardiochirurgischen Patient*innen wurde in der restriktiven Transfusionsgruppe sogar eine höhere Mortalität beobachtet [47].

Allerdings sind dies keine Studien zur Tumor-assoziierten Anämie, sondern meist wurden Patient*innen mit unterschiedlichsten anderen Indikationen eingeschlossen (v.a. ITS-Patient*innen, Sepsis, orthopädische Operationen, u.v.a.m. Tabelle Transfusionstrigger für Erythrozytenkonzentrate mit liberaler und restriktiver Strategie). Dies relativiert die Empfehlungen, die ausschließlich auf das Kollektiv der Patient*innen mit Tumorerkrankungen oder noch spezieller auf Tumortherapie-induzierter Anämie bezogen werden sollen. Einen Überblick über die Literatur bietet die jeweils aktuelle Version der „Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten“, die seit 1995 herausgegeben wird und in der zuletzt aktualisierten Version von 2021 vorliegt. Weiter können aktuelle Übersichten und systematische Reviews [48][49][50][51][52][53][54] herangezogen werden. Da die Mehrzahl der Überlegungen zu Patient*innen mit Tumor-assoziierter Anämie auf einer Übertragung von Erkenntnissen aus anderen Patient*innenkollektiven beruht, wird auf eine systematische Darstellung der Primärliteratur verzichtet und auf diese Sekundärquellen verwiesen.

Endpunkte von Transfusionsstudien sind variabel, die Evidenzen daher an unterschiedlichen Zielkriterien ausgerichtet. Meist stehen Parameter der Mortalität der Akutsituation im Vordergrund, daneben werden Infektionsraten (als Folge der Immunmodulation), andere Aspekte der Morbidität, oder Versorgungsdaten wie die Dauer des Krankenhausaufenthaltes miterfasst. Im chirurgischen Kontext werden der onkologische Langzeitverlauf und auch das Langzeit-Überleben analysiert. Unzureichend untersucht sind Patient Reported Outcomes (wie Lebensqualität oder die Interaktion mit zunehmenden Empfehlungen der Integration von körperlicher Aktivität und Sport in onkologische Behandlungskonzepte) sowie der kognitive Langzeitverlauf bei älteren Patient*innen [55].
In einer Analyse einer kardiochirurgischen Transfusionstrigger-Studien (TRICCS III) konnte die Nicht-Unterlegenheit der restriktiven Transfusion nach 12 Monaten für die „health-related quality of life“ (HRQoL) nicht nachgewiesen werden, und die Effektschätzer gingen tendenziell zugunsten der liberalen Transfusionstrategie. Auch nach 18 und 24 Monaten konnte keine Nicht-Unterlegenheit festgestellt werden [56].

In den Studien zu Transfusionstriggern wurden in der Regel jeweils zwei verschiedene Grenzwerte verglichen, bei deren Unterschreitung eine Transfusion in der jeweiligen Gruppe als indiziert angesehen werden sollte. Die studienspezifischen Grenzwerte sind dabei uneinheitlich und liegen für die „restriktiven“ Gruppen bei 7 - 9 g/dl, bei den „liberalen“ meist bei 9 - 10 g/dl (Tabelle Transfusionstrigger für Erythrozytenkonzentrate mit liberaler und restriktiver Strategie). Ohne scharfe Grenze kann man die zur Diskussion stehenden Anämien ferner in „akute“ und „chronische“ Formen unterteilen. In den Studien zu Triggern dürften mehrheitlich die akuten Ursachen im Vordergrund stehen, wenn auch gelegentlich auf der Basis von milden, vorbestehenden chronischen Anämien. In den Empfehlungen der BÄK wird daher auch zwischen diesen beiden Formen unterschieden. Bei der Tumor-assoziierten Anämie ist terminologisch in der Regel von einer chronischen Anämie auszugehen.

Für das Umfeld der onkologischen Patient*innen gibt es für Fragen der perioperativen Transfusion von Erythrozytenkonzentraten im Rahmen von Tumor-Operationen eine Reihe von retrospektiven Analysen, die spezifisch für diese Patient*innengruppe sind und die einen erhöhten Transfusionsbedarf mit einem negativen Verlauf onkologischer Erkrankungen in Zusammenhang bringen [57][58][59][60]. Ein Cochrane-Review bewertete sechs Studien (fünf RCTs, ein NRCT) zur Transfusionsstrategie bei hämatologischen Neoplasien (überwiegend akute Leukämien), welche mit intensiver Chemotherapie oder Strahlentherapie, mit und ohne Stammzelltransplantation, behandelt wurden. Eine restriktive Transfusionsstrategie (Hb-Konzentration 7 - 9 g/dl) im Vergleich zu einer liberalen Transfusionsstrategie (Hb-Konzentration 8 bis 12 g/dl) (Tabelle Transfusionstrigger für Erythrozytenkonzentrate mit liberaler und restriktiver Strategie) zeigte keinen oder nur einen geringen Unterschied in der Mortalität an Tag 30 bis 100, der Dauer des Krankenhausaufenthaltes oder Häufigkeit von Blutungskomplikationen [61]. Ein weiterer systematischer Review und Metaanalyse (15 Studien, 2.636 Patient*innen; überwiegend akute Leukämien) zeigte in den restriktiven Gruppen einen geringeren Verbrauch von Erythrozytenkonzentraten, aber keinen signifikanten Unterschied in den klinischen Endpunkten [62].  Ein systematischer Review (sechs Studien [drei RCTs, drei NRCTs]) mit insgesamt 983 Patient*innen, zeigte eine Reduktion des Verbrauchs von Erythrozytenkonzentraten durch eine restriktive Strategie, aber keinen Unterschied in der Gesamtmortalität [63]. Aussagekräftige Studien zur Lebensqualität fehlen in diesen Patient*innengruppen [61][63][62]. Eine kleine randomisierte, explorative Studie der REDDS-Gruppe zur Vorbereitung einer weiteren randomisierten Prüfung zeigte bei MDS-Patient*innen (Trigger 10,5 vs. 8 g/dl) eine Verbesserung der Lebensqualität bei liberalem Transfusionstrigger in allen untersuchten Domänen [64].

Ob multivariate Analysen geeignet sind, die Faktoren zu eliminieren, die im Einzelfall primär zur Transfusion geführt haben, muss hinterfragt werden. Von einem kausalen Zusammenhang zwischen negativem Outcome und Transfusion wird daher nicht mit Sicherheit auszugehen sein, auch weil in einigen Einzelstudien u.a. bei einer Auswertung mit Propensity Score Matching ein Zusammenhang nicht gesehen wurde [65][66][67].

Patient Blood Management (PBM)

Beim "Patient*innenblutmanagement" (PBM) handelt es sich um einen patient*innenzentrierten Ansatz, der Eisenmangel, Anämie, Koagulopathie und Blutverlust sowohl bei chirurgischen als auch bei nicht-chirurgischen Patient*innen als Risikofaktoren für ungünstige medizinische Ergebnisse behandelt. Im Rahmen des PBM werden Anämie und Eisenmangel als eigenständige, schwerwiegende globale Gesundheitsprobleme betrachtet [68].

Es erscheint speziell in diesem Kontext sinnvoll, die Rate der Transfusionen gering zu halten und Möglichkeiten des PBM zu nutzen. Unter PBM ist dabei eine klinische Strategie zu verstehen, die in drei Handlungsbereichen versucht, den Transfusionsbedarf zu minimieren [69][53]. Bei elektiven Eingriffen wird durch eine vorausschauende Anämiediagnostik und ggf. Therapie der Ausgangswert optimiert, zweitens wird intraoperativ z.B. durch Wärmemanagement (Normothermie) und andere Maßnahmen die Gerinnung optimiert, ggf. durch Einsatz des Cellsavers und optimierte chirurgischen Techniken der Blutverlust minimiert und drittens perioperativ durch restriktive Blutentnahmen, Optimierung der ITS-Therapie und restriktive Transfusionstrigger die Gabe von allogenem Blut auf das absolut Notwendige reduziert. Diese primär aus der Intensiv- und operativen Transfusionstherapie stammenden Zielsetzungen sind nicht in allen Aspekten auf den spezifischen Kontext der Tumor-assoziierten Anämie unmittelbar übertragbar: Es ist davon auszugehen, dass bei Anämie im Kontext einer Tumorerkrankung bzw. Tumortherapie die Ursache der Anämie abgeklärt ist und Alternativen zu einer Transfusion bereits ausgeschöpft sind. Der rationale Einsatz von Blutprodukten entsprechend den Querschnittsleitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten ist auch bei der Tumor-assoziierten Anämie zu beachten (siehe unten). Die Reduktion des Blutverlustes ist auch für diese Patient*innengruppe eine Zielsetzung, wobei insbesondere auch iatrogene Verluste durch Menge und Häufigkeit von Blutentnahmen für die Labordiagnostik eine Rolle spielen. Bei der Ausschöpfung der individuellen Anämietoleranz ist aber auch die Fatigue-Symptomatik und Lebensqualität der Patient*innen mit (chronischer) Tumortherapie-assoziierter Anämie zu berücksichtigen.

Indikationsstellung

Evidenzbasierte Empfehlungen zur Indikationsstellung finden sich in größerem Detail in den Leitlinien der AABB (American Association of Blood Banks) zuletzt 2023 publiziert [70], insbesondere für den Intensivbereich auch aus Großbritannien [71], sowie ausführlich in den bereits genannten „Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten“, (zuletzt Gesamtnovelle 2020, [72]), die hier nur in kürzester Form referiert werden. Um Doppelungen zu vermeiden, wird speziell auf letztere verwiesen.

3.7 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2025

In die Entscheidungsfindung zur Transfusion gehen neben dem klinischen Zustand und der Ausprägung der Anämiesymptomatik auch der Hb-Wert (oder der Hämatokrit), die Akuität des Blutverlusts, sowie die Kompensationsmöglichkeiten und Risikofaktoren der Patientin/ des Patienten ein (Tabelle Empfehlungen zur Transfusion von Erythrozyten bei akuten Anämien aus den Querschnittsleitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten 2020 (modifiziert)). 

Konsens
Starker Konsens
Bei akutem Blutverlust und Patient*innen mit solidem Tumor oder hämatologischen Neoplasien ist die Transfusionsindikation bei einem Hb < 8 g/dl (5 mmol/l) individuell zu prüfen (Tabelle Empfehlungen zur Transfusion von Erythrozyten bei akuten Anämien aus den Querschnittsleitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten 2020 (modifiziert)). Diese Überprüfung bezieht die individuelle Kompensationsfähigkeit der Patientin/ des Patienten und dessen Risikofaktoren ein. Die Querschnittsleitlinie der Bundesärztekammer bezieht hier vor allem zu kardiovaskulären Risiken Stellung, aber auch pulmonale Erkrankungen, wie die COPD stellen eine für die klinische Entscheidung häufig zu berücksichtigende Komorbidität dar.

Tabelle 8: Empfehlungen zur Transfusion von Erythrozyten bei akuten Anämien aus den Querschnittsleitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten 2020 (modifiziert)

Hb-Bereich

Kompensationsfähigkeit/ Risikofaktoren

Transfusion

Bewertung*

< 7 g/dl

(< 4,3 mmol/l)

-

ja

1 A

≥ 7 und < 8 g/dl

(≥ 4,3 und < 5,0 mmol/l)

Kompensation adäquat, keine Risikofaktoren

nein

1 A

Kompensation eingeschränkt oder Risikofaktoren vorhanden

ja

1 A

Hinweise auf anämische Hypoxie (physiologische Transfusionstrigger1)

ja

1 C+

≥ 8 und < 10 g/dl

(≥ 5,0 und < 6,2 mmol/l)

Hinweise auf anämische Hypoxie (physiologische Transfusionstrigger1)

ja

2 C

≥ 10 g/dl

(≥ 6,2 mmol/l)

 

nein

1 A

Beachte:

  • Die Hämoglobinkonzentration allein ist kein adäquates Maß des O2-Angebots.
  • Bei Hypovolämie oder Hypervolämie geben die Hb-Konzentration und der Hämatokrit den Erythrozytengehalt nicht korrekt wieder.
  • Individuelle Faktoren können eine von den Empfehlungen abweichende Indikationsstellung erforderlich machen.

Es werden folgende Faktoren berücksichtigt: die aktuelle Hämoglobinkonzentration (Hb), die physiologischen Fähigkeit zur Kompensation des verminderten 02-Gehalts, das Vorhandenseins kardiovaskulärer Risikofaktoren und klinische Hinweise auf eine manifeste anämische Hypoxie (physiologische Transfusionstrigger).

1A: starke Empfehlung, die für die meisten Patient*innen gilt, beruhend auf randomisiert kontrollierten Studien ohne wesentliche methodische Einschränkung.

1C+: starke Empfehlung, die für die meisten Patient*innen gilt, keine randomisierten, kontrollierten Studien, jedoch eindeutige Datenlage

2C: sehr schwache Empfehlung, abhängig vom individuellen Krankheitsfall kann ein anderes Vorgehen angezeigt sein; auf Basis von Beobachtungsstudien, Fallbeschreibungen

*Die Empfehlungen gelten für normovolämische Patient*innen mit akuter Anämie in stationärer Behandlung. Bei der Indikationsstellung zur Erythrozytentransfusion sollen außer der Hb-Konzentration individuell die Kompensationsfähigkeit und Risikofaktoren der Patientin/ des Patienten sowie klinische Symptome einer anämischen Hypoxie berücksichtigt werden.

 

3.8 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit längerfristig bestehender Tumor-assoziierter Anämie kann eine Transfusion bei einer Unterschreitung eines Hk von 24 – 21 % bzw. einer geringeren Hämoglobinkonzentration als 8 – 7 g/dl (< 5,0 – 4,3 mmol/l) erwogen werden.

Konsens
Starker Konsens
ÄnderungshinweisBei Patienten mit längerfristig bestehender Tumortherapie induzierten Anämie ist eine Transfusion bei einer Unterschreitung eines Hk von 24–21% bzw. einer geringeren Hämoglobinkonzentration als 8–7 g/dl (< 5,0–4,3 mmol/l) unter Beachtung und Abwägung der Gesamtsituation zu erwägen.
3.9 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Die Indikation sollte primär anhand der individuellen klinischen Symptomatik und der Therapieziele gestellt werden.

Konsens
Starker Konsens
ÄnderungshinweisBei Patienten mit längerfristig bestehender Tumortherapie induzierten Anämie ist eine Transfusion bei einer Unterschreitung eines Hk von 24–21% bzw. einer geringeren Hämoglobinkonzentration als 8–7 g/dl (< 5,0–4,3 mmol/l) unter Beachtung und Abwägung der Gesamtsituation zu erwägen.

Laut Querschnitts-Leitlinie der BÄK ist bei chronisch anämischen Patient*innen ohne kardiovaskuläre Erkrankungen auch bei Hämoglobinkonzentrationen bis zu 8,0 – 7,0 g/dl (Hk 24 – 21 % = 5,0 – 4,3 mmol/l) eine Transfusion nicht indiziert, solange keine auf die Anämie zurückzuführenden Symptome auftreten. Ausnahmen lassen noch tiefere Trigger zu, einerseits wenn die Symptomlast gering oder tolerabel ist, andererseits in speziellen therapeutischen Situationen. So wird z.B. bei geplanter allogener Stammzelltransplantation zur Vermeidung der Sensibilisierung eine restriktive Transfusionsstrategie empfohlen. Aspekte der Lebensqualität müssen gegen Risiken der in der Regel bei chronischen Anämien multipel erforderlichen Transfusionen (v.a. auch der Eisenüberladung) abgewogen werden.

Ergänzend zur BÄK-Querschnittsleitlinie sollte Erwähnung finden, dass bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren bisher nur Trigger von 8 g/dl versus 10 g/dl randomisiert verglichen wurden [46][54], ohne dass Nachteile für die restriktive Strategie gefunden wurden. Patient*innen mit Infarkten in den letzten 30 Tagen waren nicht eingeschlossen. Wegen der im höheren Alter gelegentlich vorliegenden Koinzidenz von neoplastischen und kardiovaskulären Erkrankungen sollte berücksichtigt werden, dass aus randomisierten Studien zum Bereich < 7 g/dl als mögliche Trigger für diese Patient*innengruppe bisher nur begrenzte, nicht systematisch aufgearbeitete Erfahrungen vorliegen.

3.10 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei hospitalisierten Patient*innen mit chronischen Anämien, deren klinischer Zustand und Laborparameter überwacht werden, sollte bei der Indikation für eine Transfusion zunächst nur ein Erythrozytenkonzentrat gegeben werden.

Konsens
Starker Konsens
ÄnderungshinweisBei hospitalisierten Patienten mit chronischen Anämien, deren klinischer Zustand und Laborparameter engmaschig überwacht werden, sollte bei geringfügiger Unterschreitung des Triggers nur ein Erythrozytenkonzentrat verabreicht werden.
Die Empfehlung, immer nur ein Erythrozytenkonzentrat zu geben und nur im Ausnahmefall zwei Präparate, weil mehr Transfusionen keinen Vorteil für die Patientin/ den Patienten ergeben würden, kam zunächst aus einem Setting mit intensiver Überwachung von Patient*innen und täglichen Kontrollen des Blutbildes [73] [74].

In einer neueren Pilotstudie, in der restriktive mit liberalen Transfusionsstrategien bei Leukämiepatient*innen verglichen wurden, wurden Einzeltransfusionen nachdrücklich empfohlen. Die Ergebnisse zeigten eine 27%ige Verringerung der durchschnittlichen Anzahl der Erythrozyteneinheiten pro Patient/in (p=0,01), ohne dass sich der Fatigue-Score, das Ansprechen auf die Chemotherapie oder die Aufenthaltsdauer verschlechterten [75].

Die Reduktion der Transfusionshäufigkeit ist Bestandteil der nordamerikanischen Initiative „Choosing wisely“ zur Optimierung der medizinischen Maßnahmen [76]. Dort wurde die Empfehlung gewählt, „die minimale Anzahl von Einheiten zu transfundieren, die erforderlich sind die Symptome der Anämie zu lindern oder den Patient*innen in einen sicheren Hb-Bereich zu bringen (7 - 8 g/dl bei stabilen, nicht-kardiologischen stationären Patient*innen)“. Im Hintergrundtext wird ebenfalls empfohlen, die Transfusion von zwei Einheiten zu vermeiden, wenn eine Einheit ausreichend wäre. Andererseits kann es z.B. bei ambulanten Patient*innen zur Verbesserung der Lebensqualität (verminderte Fatigue, bessere Mobilität im alltäglichen Leben und Sport, Verminderung der Häufigkeit der Arztbesuche) sinnvoll sein, abhängig vom geplanten Intervall bis zur Wiedervorstellung, auch bei Hb-Werten um 8 g/dl zwei Erythrozytenkonzentrate zu transfundieren. Hierbei sind auch die Aspekte der transfusionsmedizinischen Versorgung (Blutbereitstellungszeit und –logistik) zu berücksichtigen.

Tabelle 9: Transfusionstrigger für Erythrozytenkonzentrate mit liberaler und restriktiver Strategie - eine Übersicht über die entsprechenden Grenzwerte in einer Serie von Studien

 

Autor

Kontext

n

Restriktiver
 Trigger

liberaler
Trigger

Setting

1

Bracey et al. 1999 [77]

kardiochirurgisch, Bypass

427

8

9

USA

2

Hajjar et al. 2010 [78]

kardiochirurgisch, Herz-Lungenmaschine

512

8

10

Brasilien

3

Carson et al. 2013 [79]

kardiologisch, Herz-Katheter

110

8

10

USA

4

de Gast-Bakker et al. 2013 [80]

kardiochirurgisch, pädiatrische Intensivmedizin

107

8

10,8

Niederlande

5

Hebert et al. 1999 [81]

Intensivmedizin

838

7 -9

10 -12

Kanada

6

LaCroix et al. 2007 [82]

pädiatrische Intensivmedizin

648

7

9,5

Belgien, Kanada, USA und UK

7

Villanueva et al. 2013 [83]

obere gastrointestinale Blutung

921

7

9

Spanien

8

Kirpalani et al. 2006 [84]

niedriges Geburtsgewicht

451

Komplex*

Kanada, USA und Australien

9

Grover et al. 2006 [85]

Orthopädie, TEP Hüfte/ Knie

218

8- 9,5

10- 12,0

England

10

Foss et al. 2009 [86]

Orthopädie, Frakturen

120

8

10

Dänemark

11

So-Osmanet al. 2010  [87]

Orthopädie, TEP Hüfte/ Knie

619

Komplex*

Niederlande

12

Carson et al. 2011 [88]

Orthopädie, Hüftfrakturen

2016

8 oder Anämie-Symptome

10

USA und Kanada

13

Gregersen et al. 2015 [55]

Orthopädie, Hüftfrakturen

284

9,7

11,3

Dänemark

14

Prick et al. 2014  [89]

postpartal

521

Komplex*

Niederlande

15

Karam et al. 2011 [90]

Pädiatrie, Sepsis

137

7

9,5

Belgien, UK, USA und Kanada

15

Holst et al. 2015 [51]

septischer Schock

1005

7

9

Skandinavien

16

Hoeg et al. 2013 [91]

AML

150

< 9,7 + Symptome

< 9,7 g/dl

 Dänemark

17

Jansen et al. 2004 [92]

AML

84

7,2 – 8,8 (abhängig von Alter und Symptomen)

9,6 g/del

 Niederlande

18

Lightdale et al. 2012 [93]

HSZT (Kinder)

141

7

9

 USA

19

Webert et al. 2008 [94]

AML, andere hämatol. Neoplasien

60

8

12

 Kanada

20

DeZern et al. 2016 [75]

akute Leukämie

89

7

8

 USA

21

Froman et al., 2012 [95]

kolorektale Tumoren

272

 

 

 USA

22

Wehry et al. 2015 [96]

hepatobiliäre Tumoren

126

7

liberale Standard-Praxis

 USA

23

Pinheiro et al. 2015 [97]

Tumorchirurgie, verschiedene Entitäten

97

7

9

 Brasilien

24

Park et al. 2008 [98]

Magentumoren

43

10

12

 Südkorea

25

Robitaille et al. 2013 [99]

HSZT

6

7

12

 Kanada

26

Tay et al. 2020 [100]

HSZT

300

7

9

Kanada, randomisierte kontrollierte Studie zur Nicht-Unterlegenheit in vier verschiedenen Zentren

27

Stanworth et al. 2020 [64]

MDS

38

8

10,5

 UK, USA, Kanada, New Zealand, Australien

28

Vichinsky et al.  1995 [101]

Sichelzellanämie

551

Hb S-abhängig

USA

*„komplex“: Entscheidung zur Gabe von Erythrozytenkonzentraten im Rahmen der Studie hing nicht nur vom Hb-Wert, sondern auch von anderen klinischen Parametern ab.

modifiziert und ergänzt nach Rohde et al. [49]

 

3.5.4 Weitere Interventionen zur Korrektur einer Anämie (komplementäre oder alternative Medizin)

3.11 · Evidenzbasiertes Statement · modifiziert 2025
Aufgrund fehlender oder nicht ausreichender Evidenz ist eine Empfehlung für oder gegen den Einsatz von komplementärer Medizin bei Tumor-assoziierter Anämie nicht möglich.

 

Evidenzlevel
5
Konsens
Starker Konsens
Literatur
[102] [103]
ÄnderungshinweisAufgrund fehlender RCT ist keine Empfehlung zum Einsatz von komplementärer oder alternativer Medizin (z.B. Homöopathie, Akupunktur, Heilkräuter, Schüssler Salze, Rote Beete Saft, Brennnesselsaft, Schwarzkümmelöl, Rotwein, Amalgamentfernung, Behandlung von angeblichen Störfeldern an den Zähnen) bei Tumortherapie-induzierter Anämie möglich.
Unter den komplementären oder den alternativen Behandlungsmethoden wurden z.B. folgende Interventionen verstanden: Homöopathie, Akupunktur, Heilkräuter, Schüssler Salze, Rote Beete Saft, Brennnesselsaft, Schwarzkümmelöl, Rotwein, Amalgamentfernung, Behandlung von angeblichen Störfeldern an den Zähnen.
 

Traditionell chinesische Medizin (TCM):

Bei der aktuellen de novo Recherche fanden sich zwei chinesische Metaanalysen zu TCM in Kombination mit Chemotherapie und Aussagen zu Tumortherapie-induzierter Myelosupression. In einer Metaanalyse von 2022 [102] mit 39 RCTs wurde der Einfluss von TCM bei Patient*innen, welche eine Capecitabine-Therapie erhalten haben, im Hinblick auf das Tumoransprechen und Sicherheit im Vergleich zu einer alleinigen Capecitabine-Therapie untersucht. Dabei zeigte sich eine signifikant niedrigere Myelosupressionsrate, in neun der 39 Studien bewertet (RR 0,67 [0,54; 0,82], p < 0,0001) und Anämierate, in fünf der 39 Studien auswertbar (RR 0,69 [0,52; 0,92], p = 0,012) in der Patient*innengruppe die gleichzeitig TCM erhalten hatte.

Eine zweite Metaanalyse mit 14 RCTs von 2019 [103] untersuchte Effizienz und Sicherheit von TCM bei Patient*innen mit Magenkarzinom, welche eine Paclitaxel-basierte Chemotherapie mit und ohne TCM erhielten. In den fünf Studien, die die Auswirkung von TCM auf die Anämierate berichten, konnte kein signifikanter Gruppenunterschied gezeigt werden (RR: 0,65; 95 % KI: 0,40 – 1,04; p = 0,07).

Bei kleinen Fallzahlen der Einzelstudien und heterogenen TCM Therapien, welche in Europa weitgehend unbekannt sind, sowie divergentem Ansprechen ist eine sichere Beurteilung zur Wirksamkeit von TCM auf die Tumortherapie-induzierte Anämie nicht möglich. Kontrollierte randomisiertes Studien mit vergleichbaren Substanzen sind abzuwarten.

Anmerkung: Der Themenkomplex „Anämie“ ist nicht Bestandteil der S3-Leitlinie Komplementärmedizin in der Behandlung von onkologischen PatientInnen Version 2.01.

3.5.5 Chemoprotektiva

Beobachtungen bei Chemotherapiestudien zum kleinzelligen Bronchialkarzinom mit dem CDK4/6-Inhibitor Trilaciclib zeigten einen deutlichen myeloprotectiven Effekt mit Reduktionen an Neutropenie, Thrombozytopenie und Transfusionsbedürftigkeit, die in den USA zur Zulassung als Cytoprotektivum führte. Auch andere Substanzen mit unterschiedlichen Zielstrukturen (z.B. p53-Inhibition) sind in der Entwicklung [104].  

3.6 Anmerkung - Anämie in der Radioonkologie

Die Zusammenhänge zwischen Anämie, Tumorhypoxie und Therapieansprechen einer Strahlentherapie werden kontrovers diskutiert.

So zeigen mehrere experimentelle und klinische Studien, dass es einen Zusammenhang zwischen niedrigen Hämoglobinwerten (Hb) im Blut und einer Tumorhypoxie gibt. Tumorhypoxie wird dabei mit Tumorprogression, der Entwicklung einer Behandlungsresistenz und damit einhergehend mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht [105]. Beispielsweise waren niedrige Hb-Spiegel in einer großen prospektiven Studie an Patient*innen mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren mit einer statistisch signifikanten Verringerung der Überlebenszeit und einer Zunahme der lokoregionären Rezidive verbunden [106]. Weitere Review-Artikel fassten neunzehn klinische Studien zu Anämie und acht klinische Studien zu Tumorhypoxämie zusammen, die eine multivariate Analyse beinhalteten, um die Wirkung auf die lokale Kontrolle und/oder das Überleben von Krebspatient*innen zu bestimmen. Alle Studien haben eine Korrelation zwischen niedrigen Hb-Spiegeln und/ oder höheren Tumorhypoxien mit schlechterer Prognose gezeigt [107].

Die zugehörigen Untersuchungen klinischer Daten legt nahe, dass bei soliden Tumoren ein maximaler Oxygenierungsstatus im Bereich von 12 g/dl < Hb < 14 g/dl für Frauen und 13 g/dl < Hb < 15 g/dl für Männer zu erwarten ist. In Anbetracht des „optimalen“ Hb-Bereichs im Hinblick auf die Tumoroxygenierung gilt daher das Konzept „je höher, desto besser“ nicht mehr [107].

Die Korrektur der Anämie hat in klinischen Studien zu einer Verbesserung der Tumoroxygenierung geführt. Strittig bleibt jedoch, ob damit auch eine Zunahme der therapeutischen Wirksamkeit einer Strahlentherapie einhergeht.

3.6.1 Transfusion

Daten zu spezifischen Entitäten: Kopf-Hals-Tumoren

Als Teil der randomisierten DAHANCA-5 Studie für Patient*innen mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren, in der die Rolle von Nimorazol als hypoxischen Radiosensibilisator bewertet wurde, wurde der Effekt von Transfusionen bei Patient*innen mit niedrigem Hämoglobinspiegel bewertet. Patient*innen mit „niedrigen“ Hb-Werten vor der Bestrahlung (Frauen < 13 g/dl; Männer < 14,5 g/dl) wurden subrandomisiert in eine Gruppe mit und ohne Transfusion [108].

Insgesamt wurden 414 Patient*innen eingeschlossen, 171 Patient*innen hatten initial niedrige Hb-Spiegel. Die univariate prognostische Bedeutung hoher Hb-Spiegel wurde bei Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren, die mit Strahlentherapie behandelt wurden, nachgewiesen; jedoch verbesserte eine Transfusion vor und während der Behandlung das Ergebnis bei Patient*innen mit niedrigen Hb-Werten nicht [108].

Eine zweite Studie zu mehreren DAHANCA-Kollektiven, die insgesamt 1.200 Patient*innen inkludierte, bestätigte diese Ergebnisse erneut [109]. In der Gruppe mit niedrigem Hämoglobin verbesserte die Transfusion das Ergebnis hinsichtlich lokoregionärer Kontrolle, krankheitsspezifischem oder Gesamtüberleben nicht. Eine Transfusion vor und während einer Strahlenbehandlung führte nicht zu einer Verbesserung des Outcomes bei Patient*innen mit Kopf-Hals-Tumoren und niedrigen Hämoglobinwerten, kann sich aber eventuell sogar negativ auf das Überleben auswirken [109].

In der retrospektiven Studie von Bhide, SA et al. 2009 hatten Patient*innen mit Bluttransfusionen unter radikaler Therapie ihres Kopf-Hals-Tumores ein schlechteres Outcome. Bei Transfusion aufgrund eines niedrigen Hb kann die Transfusion allerdings auch als Surrogatmarker für Patient*innen mit schlechter Prognose gesehen werden [110].

Daten zu spezifischen Entitäten: Zervix

Die Verwendung von Transfusionen zur Verbesserung der hypoxischen Strahlenresistenz wurde in einer älteren, kleinen randomisierten Studie bei Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs untersucht. Die Studie kam zu dem Schluss, dass bei Hämoglobinspiegeln unter 12 g/dl während der Behandlung eine signifikant höhere Rezidivrate und eine niedrigere Heilungsrate zu erwarten sind und dass eine Korrektur der Anämie durch Transfusion die Rezidive verringern und die Heilungsrate erhöhen kann [111]. Eine erneute kritische Analyse dieser Studie durch Fyles et al. unter Anwendung des Intention-to-treat-Prinzips zeigte jedoch, dass die Transfusion keinen Nutzen für die Patientinnen hatte [112]. Da die Hämoglobinwerte vor und während der Behandlung stark mit der Tumorgröße korrelieren, könnte die prognostische Auswirkung der Anämie in älteren Studien dadurch erklärt werden.

Andere nicht-randomisierte Studien zu Patientinnen mit Zervixkarzinom wiesen eine Bedeutung des Hämoglobinspiegels und der Wirkung von Transfusionen nach [113][114]. Weitere Daten in ähnlichen Patientinnenkollektiven waren jedoch weniger überzeugend [115][116]. Obwohl die endgültige multivariate Analyse einen therapeutischen Nutzen für Patientinnen zeigte, deren Hb-Wert korrigiert wurde, ergab sich kein signifikanter Vorteil bezüglich des Ansprechens auf die Strahlentherapie.

Daten zu spezifischen Entitäten: Mamma-Ca

In der Studie von Harris et al. gab es keine signifikanten Unterschiede im lokalen oder regionalen Rezidiv, im krankheitsfreien, ursachenspezifischen oder krankheitsfreien Gesamtüberleben zwischen Patientinnen mit Anämie zu Studienbeginn oder mit normalem Hämoglobin. Die Autor*innen schlussfolgerten, dass deshalb während der Bestrahlung der Brust kein Grund zur Transfusion oder Gabe von Erythropoese-stimulierenden Mitteln besteht [117].

Daten zu spezifischen Entitäten: Ösophagus-Ca

In einer kleinen, retrospektiven Studie an 65 Patient*innen mit Ösophaguskarzinomen, die mit einer kombinierten Radiochemotherapie behandelt wurden, ergab sich in der multivariaten Analyse ein signifikanter Vorteil für das Überleben, wenn die Patient*innen eine Transfusion erhalten hatten. Einschränkend ist auf die in die Multivarianzanalyse eingegangene geringe Patient*innenzahl (n = 18) hinzuweisen [118].

3.6.2 Erythropoetin (EPO)

ESA sind bei Strahlentherapie-induzierter Anämie nicht zugelassen.

Daten zu spezifischen Entitäten: Kopf-Hals-Tumoren

In einer randomisierten Studie von Patient*innen mit fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren wurde der Effekt einer prophylaktischen Therapie mit Erythropoetin (EPO) einmal wöchentlich, beginnend 7 - 10 Tage vor Beginn der Strahlentherapie, untersucht. Die Epo-Gabe während einer definitiven Strahlentherapie verbesserte die Ergebnisse jedoch nicht [119].

Die Studie mit Erythropoetin-ß  (Epoetin-ß) von Henke at al. bei Strahlentherapie führte aufgrund der negativen Ergebnisse zur umfangreichen Diskussion und Neubewertung der EPO-Therapie bei Tumorpatient*innen [120]. Krebsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 78 (46 %) Placebo-Patient*innen und bei 92 (51 %) Epoetin-ß-Patient*innen auf, und ein lokales Fortschreiten des Tumors wurde bei 50 (29 %) bzw. 65 (36 %) gemeldet. Insgesamt starben 89 (52 %) Patient*innen in der Placebogruppe und 109 (61 %) in der Epoetin-ß-Gruppe. 119 (34 %) der Patient*innen in den beiden Behandlungsgruppen starben an Krebs. Die Mortalität unterschied sich zwischen den Gruppen bei Herz- und Allgemeinerkrankungen: Fünf Placebo- und zehn Epoetin-ß-Patient*innen starben an Herzerkrankungen und ein Placebo- und neun Epoetin-ß-Patient*innen an Allgemeinerkrankungen.

 

Daten zu spezifischen Entitäten: Zervix

In einer Phase-I/II-Studie an wenigen Patientinnen mit Zervixkarzinom, die mit einer Radiochemotherapie behandelt wurden, wurde EPO und Eisen(II)-sulfat 5 – 10 Tage vor Beginn der externen Bestrahlungstherapie substituiert, die bis zu Hb-Werten > 14 g/dl fortgesetzt wurde. Die Autor*innen schlussfolgerten, dass eine solche Therapie sowohl sicher als auch wirksam zu sein scheint [121]. Randomisierte Phase-III-Studien existieren jedoch nicht.

 

Daten zu spezifischen Entitäten: Lungenkarzinom

Für Patient*innen mit lokal-fortgeschrittenen Lungenkarzinomen existiert eine randomisierte Studie, die bei sequentieller Radiochemotherapie den Effekt einer EPO-Gabe untersucht hat. Es ergab sich ein statistisch nicht signifikanter Trend für ein besseres 2-Jahres-Gesamtüberleben in einer Untergruppe von mit EPO Patient*innen mit einer Ausgangsanämie. Dieser konnte jedoch in der Gesamtpopulation nicht aufrechterhalten werden [27].

Die ESMO-Guidelines empfehlen keine prophylaktische Anwendung von EPO zur Vorbeugung einer Anämie bei Patient*innen, die sich einer Strahlentherapie unterziehen und zu Beginn der Behandlung normale Hb-Spiegel aufweisen, da die Literatur keinen Vorteil hierfür gezeigt hat [122].

Evidenztabellen

Tonia 2012

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-
merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w), CTX

Intervention

Kontrolle

Zielgröße

Primary Endpoint

Secondary Endpoint

Finanzierung

Evidenzstufe (CEBM levels/ SIGN)

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Tonia 2012

Cochrane Database of Systematic Reviews

 

Update search CHMG 2014

Update search on 08/2014

Data of 3 RCTs (Machtay 2012, Moebus 2013, Debus 2014) was updated and one new RCT (Nitz 2014) was included

 

Multicentric worldwide

Blinding: 46 trials with placebo and 46 trials without placebo in the control group

SR with 92 RCTs, n=21,301 pts

Search: 01/1985 to 08/2014

Inclusion criteria

Malignant diseases (all types, all stages, any previous therapy)

Anaemic pts or at risk for anaemia from chemo-therapy, radio-therapy, a combination therapy, or the underlying malignant disease

All ages and both genders

Exclusion criteria

Other causes of anaemia

More than 80% diagnosed with leukaemia

Trials with < 10 pts

Characteristics of included trials

Malignancies

60 trials: solid tumours

12 trials: HM

2 trials: MDS

18 trials: solid tumours and MDS

Therapy regimen

64 trials concomitant chemotherapy

7 trials RT

8 trials RT+CT

9 no concomitant anticancer therapy

1 trial unclear

3 trials defined chemotherapy as “other”

Age

91 trials adult population

1 trial children

Hb level

30 trials with Hb level < 10 g/dl at baseline

38 trials with Hb level 10 to 12 g/dl at baseline

19 trials with Hb level > 12 g/dl at baseline

5 trials unclear

Overall

76 trials ESA: epoetin alpha, epoetin beta, epoetin theta

16 trials darbepoetin

Specific per arm

ESAs

ESAs and RBC transfusion as necessary

ESAs plus conventional-dose cancer therapy (non-myeloablative CT and/or RT)

ESAs and RBC transfusion as necessary plus conventional-dose cancer therapy

Placebo or no treatment

Observation and RBC transfusions as necessary (alone or with placebo)

Identical therapy alone or with placebo

Observation and RBC transfusions as necessary plus identical therapy (alone or with placebo)

Primary outcomes

Haematological response (increase in Hb level of 2 g/dl or more, or an increase in haematocrit of 6% points or more; measured as change in Hb level from baseline until end of study)

Participants receiving RBC transfusions

Overall survival

Number of RBC units transfused per patient

On-study mortality

Secondary outcomes

Tumour response

Changes in quality of life

Adverse events

Reported as prioritized

Change in FACT-F

(13 items)

18 trials; 4,965 pts;

MD 2.08 (95% CI 1.43 to 2.72; P<0.00001)

Subgroup analyses

CT: 14 trials; 3,515 pts; MD 2.79 (95% CI 2.03 to 3.55; P<0.00001)
CT + Hb < 10 g/dL:
7 trials; 1,779 pts; MD 2.58 (95% 1.51 to 3.64; P<0.00001)
R-CT: 0 trials
RT: 1 trial; 300 pts; MD 0.00 (95% CI
-2.63 to 2.63; P=1.00)

Change in FACT-An (20 items)

7 trials; 1,554 pts;

MD 5.55 (95% CI 4.06 to 7.05; P<0.00001)

Subgroup analyses

CT: 5 trials; 1,051 pts; MD 6.21 (95% CI 4.60 to 7.82;
P<0.00001)
CT + Hb < 10 g/dL:
1 trial, 290 pts; MD 6.60 (95% CI 3.92 to 9.28; P<0.0001)
R-CT: 1 trial; 469 pts; MD 1.10 (95% CI -3.26 to 5.46;
P=0.62)
RT: 0 trials

OS

81 trials; 20,173 pts;

Peto OR 1.06 (95% CI 1.00 to 1.11; P=0.04)

Subgroup analyses

CT: 55 trials; 13,800 pts; Peto OR 1.04 (95% CI 0.98 to 1.11; P=0.24)
CT + Hb < 10 g/dL:
25 trials; 4,615 pts; Peto OR 0.99 (95% CI 0.89 to 1.10; P=0.84)
R-CT: 9 trials; 2,363 pts; Peto OR 0.95 (95% CI 0.82 to 1.11; P=0.56)
RT: 6 trials; 1,746 pts; Peto OR 1.12 (95% CI 0.97 to 1.30; P=0.12)

On-study mortality

73 trials; 17,134 pts;

Peto OR 1.17 (95% CI 1.06 to 1.29; P=0.002)

Subgroup analyses

CT: 52 trials; 12,058 pts; Peto OR 1.10 (95% CI 0.98 to 1.24; P=0.11)
CT + Hb < 10 g/dL:
25 trials; 4,615 pts; Peto OR 0.93 (95% CI 0.77 to 1.13; P=0.48)
R-CT: 7 trials; 2,021 pts; Peto OR 1.53 (95% CI 0.90 to 2.60; P=0.12)
RT: 4 trials; 847 pts; Peto OR 1.51 (95% CI 0.75 to 3.06; P=0.25)

Haematological response

46 trials; 6,413 pts;

RR 3.39 (95% CI 3.10 to 3.71; P<0.00001)

Subgroup analyses

CT: 38 trials; 5,562 pts; RR 3.32 (95% CI 3.02 to 3.64; P<0.00001)
Hb < 10 / CT:
30 trials; 3,679 pts; RR 2.99 (95% CI 2.68 to 3.33; P<0.00001)
R-CT: 0 trials
RT: 0 trials

Change in haemoglobin level from baseline until end of study

75 trials; 11,609 pts

MD 1.57 (95% CI 1.51 to 1.62; P<0.00001)

Subgroup analyses

CT: 58 trials; 8,956 pts; MD 1.46 (95% CI 1.39 to 1.52; P<0.00001)
Hb < 10 / CT:
36 trials; 4,094 pts; MD 1.61 (95% CI 1.50 to 1.71; P<0.00001) 
R-CT: 3 trials; 278 pts; MD 2.45 (95% CI 2.25 to 2.65; P<0.00001)
RT: 5 trials; 696 pts; MD 2.32 (95% CI 2.01 to 2.63; P<0.00001)

Participants receiving RBC transfusions

89 trials; 16,482 pts;

RR 0.64 (95% CI 0.62 to 0.67; P<0.00001)

Subgroup analyses

CT: 71 trials; 13,409 pts; RR 0.64 (95% CI 0.61 to 0.67; P<0.00001)
CT + Hb < 10 g/dL:
36 trials; 4,514 pts; RR 0.67 (95% CI 0.62 to 0.72; P<0.00001)  
R-CT: 7 trials; 1,078 pts; RR 0.43 (95% CI 0.34 to 0.53; P<0.00001)
RT: 0 trials

Number of RBC units transfused per patient

26 trials; 5,100 pts;

MD -0.93 (95% CI
-1.11 to -0.76; P<0.00001)

Subgroup analyses

CT: 23 trials; 4,376 pts; MD -0.98 (95% CI -1.18 to -0.78; P<0.00001)
CT + Hb < 10 g/dL:
15 trials; 1,775 pts; MD -1.01 (95% CI
-1.34 to -0.67; P<0.00001) 
R-CT: 1 trial; 385 pts; MD -0.80 (95% CI -1.15 to -0.45; P<0.00001)
RT: 0 trials

Complete tumour response

20 trials; 5,397 pts;

RR 1.01 (95% CI 0.97 to 1.05; P=0.70)

Subgroup analyses

HB < 10 / CT:
8 trials; 1,042 pts; RR 1.81 (95% CI 1.20 to 2.73; P=0.005)

Reported as prioritized

Thrombotic events

61 trials; 16,731 pts;

RR 1.56 (95% CI 1.38 to 1.78;  P<0.00001)

Subgroup analyses

CT: 37 trials; 10,878 pts; RR 1.51 (95% CI 1.29 to 1.76; P<0.00001)
CT + Hb < 10 g/dL:
15 trials; 3,003 pts; RR 1.53 (95 % 1.02 to 2.31; P=0.04)  
R-CT: 8 trials; 2296 pts; RR 2.11 (95% CI 1.49 to 2.98; P<0.0001)
RT: 4 trials; 1,287 pts; RR 2.03 (95% CI
1.02 to 4.07; P=0.05)

Hypertension

37 trials; 7,228 pts;

RR 1.30 (95% CI 1.08 to 1.56; P=0.006)

Subgroup analyses

CT: 33 trials; 5,522 pts; RR 1.71 (95% CI 1.29 to 2.26; P=0.0002)
CT + Hb < 10 g/dL:
16 trials; 2,564 pts; RR 2.05 (95 % 1.32 to 3.18; P=0.001)  

No funding provided for this Cochrane Review

 

1a

 

 

Adams 2022

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

 

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Adams

 

2022

 

Cochrane Database systematic Review

Network Metaanalyse

 

N = 62 trials (24,603 participants)

 

until June 2021

Participants of any age

 

Confirmed malignancy incl. MDS

 

CTX, radiotherapy, Radio-CTX, Combination or no anticancer therapy

ESA with iron

 

ESA without iron

 

iron alone

 

 

no treatment

primary endpoint: on-study mortality

 

secondary outcome: hematological response, number of patients with RBC transfusion, number of RBC transfusions, overall mortality, AE

Comparison vs. “no treatment”

On-study mortality:

(55 trials; 15,074 participants)

ESA + iv iron (12 of 1000; RR 0.13, 95% CI 0.01 to 2.29; low certainty)

ESA + oral iron (34 of 1000; RR 0.37, 95% CI 0.01 to 27.38; low certainty)

ESA alone (103 of 1000; RR 1.12, 95% CI 0.92 to 1.35; moderate certainty)

IV iron alone (271 of 1000; RR 2.95, 95% CI 0.71 to 12.34; low certainty)

oral iron alone (24 of 1000; RR 0.26, 95% CI 0.00 to 19.73; low certainty)

 

Comparison vs. “no ESA + Iron, unclear application (u.a.)”

 

On-study mortality:

Placebo + iron (u.a.) RR 0.33, 95% CI 0.08 to 1.28, P-Score 0.91

 

ESA + iron (u.a.) RR 0.42, 95% CI 0.12 to 1.53, P-Score 0.52

Comparison vs. “no treatment”

 

Hb Response:

(31 trials; 6985 participants)

ESA + iv iron (604 of 1000; RR 6.71, 95% CI 4.93 to 9.14; moderate certainty)

ESA + oral iron (527 of 1000; RR 5.85, 95% CI 4.06 to 8.42; moderate certainty)

ESA alone (467 of 1000; RR 5.19, 95% CI 4.02 to 6.71; moderate certainty)

oral iron alone (153 of 1000; RR 1.70, 95% CI 0.69 to 4.20; low certainty)

 

Red blood cell transfusions:

(69 trials; 18,684 participants)

ESA + iv iron (158 of 1000; RR 0.44, 95% CI 0.31 to 0.63; moderate certainty)

ESA + oral iron (144 of 1000; RR 0.40, 95% CI 0.24 to 0.66; moderate certainty)

ESA alone (212 of 1000; RR 0.59, 95% CI 0.51 to 0.69; moderate certainty)

iv iron alone (268 of 1000; RR 0.74, 95% CI 0.43 to 1.28; low certainty)

oral iron alone (333 of 1000; RR 0.92, 95% CI 0.54 to 1.57; low certainty)

 

Overall mortality

(71 trials; 21,576 participants) - low-certainty evidence

ESA + iv iron (507 of 1000; RR 1.46, 95% CI 0.87 to 2.43)

ESA + oral iron (482 of 1000; RR 1.39, 95% CI 0.60 to 3.22)

iv iron alone (521 of 1000; RR 1.50, 95% CI 0.63 to 3.56)

oral iron alone (534 of 1000; RR 1.54, 95% CI 0.66 to 3.56)

ESA alone (357 of 1000; RR 1.03, 95% CI 0.97 to 1.10; low certainty).

 

Thromboembolic events

(50 trials; 15,408 participants)

ESA + iv iron (66 of 1000; RR 1.82, 95% CI 0.98 to 3.41; moderate certainty)

ESA alone (66 of 1000; RR 1.82, 95% CI 1.34 to 2.47; high certainty) None of the trials reported results on the other comparisons.

 

Comparison vs. “no ESA + Iron, unclear application (u.a.)”

 

Red blood cell transfusions:

ESA + iron (u.a.) RR 0.46, 95% CI 0.33 to 0.64, P-Score 0.99

 

Placebo + iron (u.a.) RR 0.63, 95% CI 0.40 to 0.98, P-Score 0.50

 

Overall mortality

ESA + iron (u.a.) RR 1.25, 95% CI 0.94 to 1.66, P-Score 0.28

 

Placebo + iron (u.a.) RR 1.24, 95% CI 0.90 to 1.71, P-Score 0.30

 

Thromboembolic events

ESA + iron (u.a.) RR 1.47, 95% CI 0.78 to 2.75, P-Score 0.17

 

Placebo + iron (u.a.) RR 0.99, 95% CI 0.30 to 3.27, P-Score 0.64

Federal Ministry of Education and Research , Germany

 

Funding number 01KG1405

1

no explanation for including only RCTs
53% of the included studies: insufficient information concerning the method of randomisation
60% insufficient information regarding allocation concealment
35 studies (37%) blinding was not reported
30 studies (31%) not blinded
90% (86/96) of all included studies were judged as unclear risk of attrition bias

not enough evidence to reach firm conclusions
studies differs in inclusion criteria, dosing, response rate

 

"When considering ESAs with iron as prevention for anaemia, one has to balance between efficacy and safety. Results suggest that treatment with ESA and iron probably decreases number of blood transfusions, but may increase mortality and the number of thromboembolic events. For most outcomes the different comparisons within the network were not fully connected, so ranking of all treatments together was not possible. More head-to-head comparisons including all evaluated treatment combinations are needed to fill the gaps and prove results of this review."

 

Mhaskar 2016

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

 

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Mhaskar

 

2016

 

Cochrane Database of Systematic Reviews

systematic review

 

N = 8 RCTs (12 comparisons; 2087 participants)

 

USA

 

Until February 2016

participants diagnosed with CIA

 

regardless of cancer type or severity and age,

ESA plus iron or iron alone

ESA alone

Primary outcomes: Overall survival

 

secondary outcomes:

1. Hematopoietic response

2. RBC transfusions

3. Time to hematopoietic response

4. Mean change in Hb level from baseline

5. Changes in quality of life

6. Adverse events

7. Treatment-related mortality

None of the included RCTs reported overall survival.

iron +  ESAs vs. ESAs alone

 

hematopoietic response

RR 1.17, 95% CI 1.09 to 1.26; P < 0.0001; 1712 participants; 11 comparisons; high-quality evidence

 

red blood cell (RBC) transfusions

RR 0.74 (95% CI 0.60 to 0.92); P = 0.007; 1719 participants; 11 comparisons; moderate-quality evidence)

 

median time to hematopoietic response

HR 0.93 (95% CI 0.67 to 1.28); P = 0.65; 1042 participants; seven comparisons; low-quality evidence

 

improvement in the hemoglobin (Hb) levels

MD 0.48 (95% CI 0.10 to 0.86); P = 0.01; 827 participants; seven comparisons; low-quality evidence

 

quality of life

mean SD 0.01 (95% CI -0.10 to0.12); P = 0.88; 1124 participants; three RCTs; high-quality evidence

 

risk of grade III-IV thromboembolic events

RR 0.95 (95% CI 0.54 to 1.65); P = 0.85; 783 participants; three RCTs; moderate-quality evidence

 

incidence of treatment-related mortality (TRM)

0% (997 participants; four comparisons; high-quality evidence

 

 

 

-

1

no assess of the publication bias - only 8 RCTs
no explanation why only RCTs
hematopoietic response: high
red blood cell transfusion: moderate, as the pooled estimate had large variation
change in hemoglobin and time to hematopoietic response: low, as the pooled estimates had large variation and results were not similar across studies
quality of life: high
risk of blood clots in veins: moderate due to variation in pooled estimate
short follow-up duration (up to 20 weeks)
all the included trials were industry funded
a smaller increase of Hb as response defined

 

"Our systematic review shows that addition of iron to ESAs offers superior hematopoietic response, reduces the risk of RBC transfusions, and improves Hb levels, and appears to be well tolerated. None of the included RCTs reported overall survival. We found no evidence for a difference in quality of life with iron supplementation."

 

Literaturhinweise

[1] Lind, M, Vernon, C, Cruickshank, D, Wilkinson, P, Littlewood, T, Stuart, N, et.al. The level of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life., Br J Cancer, 2002. 86 (8)(8): p. 1243-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11953880/

[2] Malyszko, J, Tesarova, P, Capasso, G, Capasso, A, The link between kidney disease and cancer: complications and treatment., Lancet, 2020. 396 (10246)(10246): p. 277-287., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32711803 /

[3] World Health Organization, Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment ofWorld Health Organization, 2011.

[4] Gaskell, H, Derry, S, Andrew Moore, R, McQuay, HJ, Prevalence of anaemia in older persons: systematic review., BMC Geriatr, 2008. 8 (): p. 1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18194534/

[5] Ganz, T, Anemia of Inflammation., N Engl J Med, 2019. 381 (12)(12): p. 1148-1157., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31532961 /

[6] Fleming, R. E., Bacon, B. R., Orchestration of iron homeostasis, N Engl J Med, 2005. 352: p. 1741-4.

[7] Miller, C. B., Jones, R. J., Piantadosi, S., Abeloff, M. D., Spivak, J. L., Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer, N Engl J Med, 1990. 322: p. 1689-92.

[8] Ganz, T, Hepcidin and iron regulation, 10 years later., Blood, 2011. 117 (17)(17): p. 4425-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21346250/

[9] Kautz, L, Jung, G, Nemeth, E, Ganz, T, Erythroferrone contributes to recovery from anemia of inflammation., Blood, 2014. 124 (16)(16): p. 2569-74., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25193872/

[10] Knight, K., Wade, S., Balducci, L., Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review of the literature, Am J Med, 2004. 116 Suppl 7A: p. 11S-26S.

[11] Link, H., Schmitz, S., Treatment of cancer-associated anaemia: results from a two-day cross-sectional survey in Germany, Onkologie, 2013. 36: p. 266-72.

[12] Ludwig, H., Van Belle, S., Barrett-Lee, P., Birgegard, G., Bokemeyer, C., Gascon, P., et.al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients, Eur J Cancer, 2004. 40: p. 2293-306.

[13] Nitz, U, Gluz, O, Zuna, I, Oberhoff, C, Reimer, T, Schumacher, C, et.al. Final results from the prospective phase III WSG-ARA trial: impact of adjuvant darbepoetin alfa on event-free survival in early breast cancer., Ann Oncol, 2014. 25 (1)(1): p. 75-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24356620/

[14] Delarue, R., Haioun, C., Coiffier, B., Fornecker, L., Fournier, M., Mounier, N., et.al. Survival effect of darbepoetin alfa in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with immunochemotherapy: The LNH03-6B study.Wolters Kluwer, Journal of Clinical Oncology, 2011. 29(15_suppl): p. 9048 - 9048., https://doi.org/10.1200/jco.2011.29.15_suppl.9048

[15] Harrison, L. B., Shasha, D., White, C., Ramdeen, B., Radiotherapy-Associated Anemia: The Scope of the Problem, Oncologist, 2000. 5 Suppl 2: p. 1-7.

[16] Griffiths, EA, Roy, V, Alwan, L, Bachiashvili, K, Baird, J, Cool, R, et.al. NCCN Guidelines® Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2022., J Natl Compr Canc Netw, 2022. 20 (5)(5): p. 436-442., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35545171 /

[17] Gattermann, N, Muckenthaler, MU, Kulozik, AE, Metzgeroth, G, Hastka, J, The Evaluation of Iron Deficiency and Iron Overload., Dtsch Arztebl Int, 2021. 118 (49)(49): p. 847-856., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34755596/

[18] Ostendorf, N, Referenzbereiche aktualisierenDtsch Arztebl Int, 2022. 119: p. 427.

[19] Gattermann, N, SchlusswortDtsch Arztebl Int, Diskussion zu dem Beitrag Abklärung von Eisenmangel und Eisenüberladung von Gattermann et al 2021, 2022. 119: p. 428.

[20] Alkhateeb, A. A., Connor, J. R., The significance of ferritin in cancer: anti-oxidation, inflammation and tumorigenesis, Biochim Biophys Acta, 2013. 1836: p. 245-54.

[21] Ludwig, H, Evstatiev, R, Kornek, G, Aapro, M, Bauernhofer, T, Buxhofer-Ausch, V, et.al. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients., Wien Klin Wochenschr, 2015. 127 (23-24)(23-24): p. 907-19., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26373748/

[22] Hastka, J, Eisenmangel und EisenmangelanämieDeutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V., Onkopedia Leitlinie, 2022., https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie/@@guideline/html/index.html

[23] Snook, J, Bhala, N, Beales, ILP, Cannings, D, Kightley, C, Logan, RP, et.al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults., Gut, 2021. 70 (11)(11): p. 2030-2051., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34497146/

[24] Thomas, D. W., Hinchliffe, R. F., Briggs, C., Macdougall, I. C., Littlewood, T., Cavill, I., Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency, Br J Haematol, 2013. 161: p. 639-48.

[25] Tonia, T., Mettler, A., Robert, N., Schwarzer, G., Seidenfeld, J., Weingart, O., et.al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer, Cochrane Database Syst Rev, 2012. 12: p. CD003407.

[26] Adams, A, Scheckel, B, Habsaoui, A, Haque, M, Kuhr, K, Monsef, I, et.al. Intravenous iron versus oral iron versus no iron with or without erythropoiesis- stimulating agents (ESA) for cancer patients with anaemia: a systematic review and network meta-analysis., Cochrane Database Syst Rev, 2022. 6 (): p. CD012633., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35724934/

[27] Debus, J., Drings, P., Baurecht, W., Angermund, R., Prospective, randomized, controlled, and open study in primarily inoperable, stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) patients given sequential radiochemotherapy with or without epoetin alfa, Radiother Oncol, 2014.

[28] Machtay, M., Zhang, Q., Suntharalingam, M., Hershock, D., Lustig, R., Nabid, A., Long-term outcomes from RTOG 99-03: Radiation therapy with or without erythropoietin for anemic head-and-neck cancer patients, International journal of radiation oncology, biology, physics, 2012. p. S21.

[29] Moebus, V., Jackisch, C., Schneeweiss, A., Huober, J., Lueck, H. J., du Bois, A., et.al. Adding epoetin alfa to intense dose-dense adjuvant chemotherapy for breast cancer: randomized clinical trial, J Natl Cancer Inst, 2013. 105: p. 1018-26.

[30] Cella, D., Eton, D. T., Lai, J. S., Peterman, A. H., Merkel, D. E., Combining anchor and distribution-based methods to derive minimal clinically important differences on the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) anemia and fatigue scales, J Pain Symptom Manage, 2002. 24: p. 547-61.

[31] Tabernero, J, Vyas, M, Giuliani, R, Arnold, D, Cardoso, F, Casali, PG, et.al. Biosimilars: a position paper of the European Society for Medical Oncology, with particular reference to oncology prescribers., ESMO Open, 2016. 1 (6)(6): p. e000142., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28848668 /

[32] Stebbing, J, Mainwaring, PN, Curigliano, G, Pegram, M, Latymer, M, Bair, AH, et.al. Understanding the Role of Comparative Clinical Studies in the Development of Oncology Biosimilars., J Clin Oncol, 2020. 38 (10)(10): p. 1070-1080., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32058846/

[33] Wolff-Holz E, Biosimilars in der Onkologie (Teil 1): Dank strenger Regulierung keine zweite WahlDtsch Arztebl International, 2019. 116: p. 35 - 36., https://www.aerzteblatt.de/archiv/209367/Biosimilars-in-der-Onkologie-(Teil-1)-Dank-strenger-Regulierung-keine-zweite-Wahl

[34] Mhaskar, R, Wao, H, Miladinovic, B, Kumar, A, Djulbegovic, B, The role of iron in the management of chemotherapy-induced anemia in cancer patients receiving erythropoiesis-stimulating agents., Cochrane Database Syst Rev, 2016. 2 (2)(2): p. CD009624., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26845108/

[35] Mafodda, A, Giuffrida, D, Prestifilippo, A, Azzarello, D, Giannicola, R, Mare, M, et.al. Oral sucrosomial iron versus intravenous iron in anemic cancer patients without iron deficiency receiving darbepoetin alfa: a pilot study., Support Care Cancer, 2017. 25 (9)(9): p. 2779-2786., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28391437/

[36] Maccio, A., Madeddu, C., Gramignano, G., Mulas, C., Sanna, E., Mantovani, G., Efficacy and safety of oral lactoferrin supplementation in combination with rHuEPO-beta for the treatment of anemia in advanced cancer patients undergoing chemotherapy: open-label, randomized controlled study, Oncologist, 2010. 15: p. 894-902.

[37] Steensma, D. P., Sloan, J. A., Dakhil, S. R., Dalton, R., Kahanic, S. P., Prager, D. J., et.al. Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients with chemotherapy-associated anemia, J Clin Oncol, 2011. 29: p. 97-105.

[38] Buchrits, S, Itzhaki, O, Avni, T, Raanani, P, Gafter-Gvili, A, Intravenous Iron Supplementation for the Treatment of Chemotherapy-Induced Anemia: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials., J Clin Med, 2022. 11 (14)(14):, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35887920/

[39] Dangsuwan, P., Manchana, T., Blood transfusion reduction with intravenous iron in gynecologic cancer patients receiving chemotherapy, Gynecol Oncol, 2010. 116: p. 522-5.

[40] Noronha, V, Joshi, A, Patil, VM, Banavali, SD, Gupta, S, Parikh, PM, et.al. Phase III randomized trial comparing intravenous to oral iron in patients with cancer-related iron deficiency anemia not on erythropoiesis stimulating agents., Asia Pac J Clin Oncol, 2018. 14 (2)(2): p. e129-e137., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28849623/

[41] Ansari Nejad, N, Abbasi, B, Fardad, F, Mehrara, M, Ramim, T, Comparing the effectiveness of ferric carboxymaltose and oral iron in treatment of chronic iron deficiency anemia in colon cancer patientsSupport Care Cancer, PS049, 2016. 24 (Suppl 1): p. 1 - 249.

[42] Pasricha, SR, Tye-Din, J, Muckenthaler, MU, Swinkels, DW, Iron deficiency., Lancet, 2021. 397 (10270)(10270): p. 233-248., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33285139/

[43] Schaefer, B, Tobiasch, M, Wagner, S, Glodny, B, Tilg, H, Wolf, M, et.al. Hypophosphatemia after intravenous iron therapy: Comprehensive review of clinical findings and recommendations for management., Bone, 2022. 154 (): p. 116202., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34534708/

[44] Glaspy, JA, Lim-Watson, MZ, Libre, MA, Karkare, SS, Hadker, N, Bajic-Lucas, A, et.al. Hypophosphatemia Associated with Intravenous Iron Therapies for Iron Deficiency Anemia: A Systematic Literature Review., Ther Clin Risk Manag, 2020. 16 (): p. 245-259., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32308402/

[45] McFarland, J. G., Perioperative blood transfusions: indications and options, Chest, 1999. 115: p. 113S-121S.

[46] Carson, J. L., Sieber, F., Cook, D. R., Hoover, D. R., Noveck, H., Chaitman, B. R., et.al. Liberal versus restrictive blood transfusion strategy: 3-year survival and cause of death results from the FOCUS randomised controlled trial, Lancet, 2015. 385: p. 1183-9.

[47] Murphy, G. J., Pike, K., Rogers, C. A., Wordsworth, S., Stokes, E. A., Angelini, G. D., et.al. Liberal or restrictive transfusion after cardiac surgery, N Engl J Med, 2015. 372: p. 997-1008.

[48] Carson, J. L., Strair, R., Transfusion strategies in hematologic and nonhematologic disease, Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2014. 2014: p. 548-52.

[49] Rohde, J. M., Dimcheff, D. E., Blumberg, N., Saint, S., Langa, K. M., Kuhn, L., et.al. Health care-associated infection after red blood cell transfusion: a systematic review and meta-analysis, JAMA, 2014. 311: p. 1317-26.

[50] Salpeter, S. R., Buckley, J. S., Chatterjee, S., Impact of more restrictive blood transfusion strategies on clinical outcomes: a meta-analysis and systematic review, Am J Med, 2014. 127: p. 124-131 e3.

[51] Holst, L. B., Petersen, M. W., Haase, N., Perner, A., Wetterslev, J., Restrictive versus liberal transfusion strategy for red blood cell transfusion: systematic review of randomised trials with meta-analysis and trial sequential analysis, BMJ, 2015. 350: p. h1354.

[52] Shah, A., Stanworth, S. J., McKechnie, S., Evidence and triggers for the transfusion of blood and blood products, Anaesthesia, 2015. 70 Suppl 1: p. 10-9, e3-5.

[53] Mueller, MM, Van Remoortel, H, Meybohm, P, Aranko, K, Aubron, C, Burger, R, et.al. Patient Blood Management: Recommendations From the 2018 Frankfurt Consensus Conference., JAMA, 2019. 321 (10)(10): p. 983-997., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30860564/

[54] Carson, JL, Stanworth, SJ, Dennis, JA, Trivella, M, Roubinian, N, Fergusson, DA, et.al. Transfusion thresholds for guiding red blood cell transfusion., Cochrane Database Syst Rev, 2021. 12 (): p. CD002042., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34932836/

[55] Gregersen, M., Borris, L. C., Damsgaard, E. M., Blood Transfusion and Overall Quality of Life After Hip Fracture in Frail Elderly Patients-The Transfusion Requirements in Frail Elderly Randomized Controlled Trial, J Am Med Dir Assoc, 2015. 16: p. 762-6.

[56] Hu, RT, Royse, AG, Royse, C, Scott, DA, Bowyer, A, Boggett, S, et.al. Health-related quality of life after restrictive versus liberal RBC transfusion for cardiac surgery: Sub-study from a randomized clinical trial., Transfusion, 2022. 62 (10)(10): p. 1973-1983., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36066319/

[57] Amato, A., Pescatori, M., Perioperative blood transfusions for the recurrence of colorectal cancer, Cochrane Database Syst Rev, 2006. p. CD005033.

[58] Acheson, A. G., Brookes, M. J., Spahn, D. R., Effects of allogeneic red blood cell transfusions on clinical outcomes in patients undergoing colorectal cancer surgery: a systematic review and meta-analysis, Ann Surg, 2012. 256: p. 235-44.

[59] Schiergens, T. S., Rentsch, M., Kasparek, M. S., Frenes, K., Jauch, K. W., Thasler, W. E., Impact of perioperative allogeneic red blood cell transfusion on recurrence and overall survival after resection of colorectal liver metastases, Dis Colon Rectum, 2015. 58: p. 74-82.

[60] Sun, C., Wang, Y., Yao, H. S., Hu, Z. Q., Allogeneic blood transfusion and the prognosis of gastric cancer patients: systematic review and meta-analysis, Int J Surg, 2015. 13: p. 102-10.

[61] Estcourt, LJ, Malouf, R, Trivella, M, Fergusson, DA, Hopewell, S, Murphy, MF, Restrictive versus liberal red blood cell transfusion strategies for people with haematological malignancies treated with intensive chemotherapy or radiotherapy, or both, with or without haematopoietic stem cell support., Cochrane Database Syst Rev, 2017. 1 (): p. CD011305., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28128441/

[62] Hoeks, MPA, Kranenburg, FJ, Middelburg, RA, van Kraaij, MGJ, Zwaginga, JJ, Impact of red blood cell transfusion strategies in haemato-oncological patients: a systematic review and meta-analysis., Br J Haematol, 2017. 178 (1)(1): p. 137-151., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28589623/

[63] Prescott, LS, Taylor, JS, Lopez-Olivo, MA, Munsell, MF, VonVille, HM, Lairson, DR, et.al. How low should we go: A systematic review and meta-analysis of the impact of restrictive red blood cell transfusion strategies in oncology., Cancer Treat Rev, 2016. 46 (): p. 1-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27046422/

[64] Stanworth, SJ, Killick, S, McQuilten, ZK, Karakantza, M, Weinkove, R, Smethurst, H, et.al. Red cell transfusion in outpatients with myelodysplastic syndromes: a feasibility and exploratory randomised trial., Br J Haematol, 2020. 189 (2)(2): p. 279-290., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31960409/

[65] Tarantino, I., Ukegjini, K., Warschkow, R., Schmied, B. M., Steffen, T., Ulrich, A., et.al. Blood transfusion does not adversely affect survival after elective colon cancer resection: a propensity score analysis, Langenbecks Arch Surg, 2013. 398: p. 841-9.

[66] Boehm, K., Beyer, B., Tennstedt, P., Schiffmann, J., Budaeus, L., Haese, A., et.al. No impact of blood transfusion on oncological outcome after radical prostatectomy in patients with prostate cancer, World J Urol, 2015. 33: p. 801-6.

[67] Dhanasekaran, R., Kooby, D. A., Staley, C. A., Kauh, J. S., Khanna, V., Kim, H. S., Comparison of conventional transarterial chemoembolization (TACE) and chemoembolization with doxorubicin drug eluting beads (DEB) for unresectable hepatocelluar carcinoma (HCC), J Surg Oncol, 2010. 101(6): p. 476-80., https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/jso.21522?download=true

[68] World Health Organization, The urgent need to implement patient blood management: policy brief.World Health Organization, 2021., https://apps.who.int/iris/handle/10665/346655

[69] Meybohm, P., Fischer, D., Schnitzbauer, A., Zierer, A., Schmitz-Rixen, T., Bartsch, G., et.al. [Patient blood management : Stand der aktuellen Literatur], Chirurg, 2016. 87: p. 40-6.

[70] Carson, JL, Stanworth, SJ, Guyatt, G, Valentine, S, Dennis, J, Bakhtary, S, et.al. Red Blood Cell Transfusion: 2023 AABB International Guidelines., JAMA, 2023. 330 (19)(19): p. 1892-1902., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37824153/

[71] Retter, A., Wyncoll, D., Pearse, R., Carson, D., McKechnie, S., Stanworth, S., et.al. Guidelines on the management of anaemia and red cell transfusion in adult critically ill patients, Br J Haematol, 2013. 160: p. 445-64.

[72] Bundesaerztekammer, Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten, Gesamtnovelle 2020, 2020. p. 1 - 287., https://www.bundesaerztekammer.de/themen/medizin-und-ethik/wissenschaftlicher-beirat/stellungnahmen-richtlinien-jahresberichte/haemotherapie-transfusionsmedizin/querschnitts-leitlinien-baek-zur-therapie-mit-blutkomponenten-und-plasmaderivaten-gesamtnovelle-2020

[73] Berger, M. D., Gerber, B., Arn, K., Senn, O., Schanz, U., Stussi, G., Significant reduction of red blood cell transfusion requirements by changing from a double-unit to a single-unit transfusion policy in patients receiving intensive chemotherapy or stem cell transplantation, Haematologica, 2012. 97: p. 116-22.

[74] Yerrabothala, S., Desrosiers, K. P., Szczepiorkowski, Z. M., Dunbar, N. M., Significant reduction in red blood cell transfusions in a general hospital after successful implementation of a restrictive transfusion policy supported by prospective computerized order auditing, Transfusion, 2014. 54: p. 2640-5.

[75] DeZern, AE, Williams, K, Zahurak, M, Hand, W, Stephens, RS, King, KE, et.al. Red blood cell transfusion triggers in acute leukemia: a randomized pilot study., Transfusion, 2016. 56 (7)(7): p. 1750-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27198129/

[76] Hicks, L. K., Bering, H., Carson, K. R., Kleinerman, J., Kukreti, V., Ma, A., et.al. The ASH Choosing Wisely(R) campaign: five hematologic tests and treatments to question, Blood, 2013. 122: p. 3879-83.

[77] Bracey, A. W., Radovancevic, R., Riggs, S. A., Houston, S., Cozart, H., Vaughn, W. K., et.al. Lowering the hemoglobin threshold for transfusion in coronary artery bypass procedures: effect on patient outcome, Transfusion, 1999. 39: p. 1070-7.

[78] Hajjar, L. A., Vincent, J. L., Galas, F. R., Nakamura, R. E., Silva, C. M., Santos, M. H., et.al. Transfusion requirements after cardiac surgery: the TRACS randomized controlled trial, JAMA, 2010. 304: p. 1559-67.

[79] Carson, J. L., Brooks, M. M., Abbott, J. D., Chaitman, B., Kelsey, S. F., Triulzi, D. J., et.al. Liberal versus restrictive transfusion thresholds for patients with symptomatic coronary artery disease, Am Heart J, 2013. 165: p. 964-971 e1.

[80] de Gast-Bakker, D. H., de Wilde, R. B., Hazekamp, M. G., Sojak, V., Zwaginga, J. J., Wolterbeek, R., et.al. Safety and effects of two red blood cell transfusion strategies in pediatric cardiac surgery patients: a randomized controlled trial, Intensive Care Med, 2013. 39: p. 2011-9.

[81] Hebert, P. C., Wells, G., Blajchman, M. A., Marshall, J., Martin, C., Pagliarello, G., et.al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group, N Engl J Med, 1999. 340: p. 409-17.

[82] Lacroix, J., Hebert, P. C., Hutchison, J. S., Hume, H. A., Tucci, M., Ducruet, T., et.al. Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units, N Engl J Med, 2007. 356: p. 1609-19.

[83] Villanueva, C., Colomo, A., Bosch, A., Concepcion, M., Hernandez-Gea, V., Aracil, C., et.al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding, N Engl J Med, 2013. 368: p. 11-21.

[84] Kirpalani, H., Whyte, R. K., Andersen, C., Asztalos, E. V., Heddle, N., Blajchman, M. A., et.al. The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants, J Pediatr, 2006. 149: p. 301-307.

[85] Grover, M., Talwalkar, S., Casbard, A., Boralessa, H., Contreras, M., Boralessa, H., et.al. Silent myocardial ischaemia and haemoglobin concentration: a randomized controlled trial of transfusion strategy in lower limb arthroplasty, Vox Sang, 2006. 90: p. 105-12.

[86] Foss, N. B., Kristensen, M. T., Jensen, P. S., Palm, H., Krasheninnikoff, M., Kehlet, H., The effects of liberal versus restrictive transfusion thresholds on ambulation after hip fracture surgery, Transfusion, 2009. 49: p. 227-34.

[87] So-Osman, C., Cicilia, J., Brand, A., Schipperus, M., Berning, B., Scherjon, S., Triggers and appropriateness of red blood cell transfusions in the postpartum patient--a retrospective audit, Vox Sang, 2010. 98: p. 65-9.

[88] Carson, J. L., Terrin, M. L., Noveck, H., Sanders, D. W., Chaitman, B. R., Rhoads, G. G., et.al. Liberal or restrictive transfusion in high-risk patients after hip surgery, N Engl J Med, 2011. 365: p. 2453-62.

[89] Prick, B. W., Jansen, A. J., Steegers, E. A., Hop, W. C., Essink-Bot, M. L., Uyl-de Groot, C. A., et.al. Transfusion policy after severe postpartum haemorrhage: a randomised non-inferiority trial, BJOG, 2014. 121: p. 1005-14.

[90] Karam, O., Tucci, M., Ducruet, T., Hume, H. A., Lacroix, J., Gauvin, F., Red blood cell transfusion thresholds in pediatric patients with sepsis, Pediatr Crit Care Med, 2011. 12: p. 512-8.

[91] Hoeg, RT, Leinoe, EB, Andersen, P, Klausen, TW, Birgens, HS, Measuring the impact of a restrictive transfusion guideline in patients with acute myeloid leukaemia., Vox Sang, 2013. 105 (1)(1): p. 81-4., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23368963/

[92] Jansen, AJ, Caljouw, MA, Hop, WC, van Rhenen, DJ, Schipperus, MR, Feasibility of a restrictive red-cell transfusion policy for patients treated with intensive chemotherapy for acute myeloid leukaemia., Transfus Med, 2004. 14 (1)(1): p. 33-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15043591/

[93] Lightdale, JR, Randolph, AG, Tran, CM, Jiang, H, Colon, A, Houlahan, K, et.al. Impact of a conservative red blood cell transfusion strategy in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation., Biol Blood Marrow Transplant, 2012. 18 (5)(5): p. 813-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22080050/

[94] Webert, KE, Cook, RJ, Couban, S, Carruthers, J, Lee, KA, Blajchman, MA, et.al. A multicenter pilot-randomized controlled trial of the feasibility of an augmented red blood cell transfusion strategy for patients treated with induction chemotherapy for acute leukemia or stem cell transplantation., Transfusion, 2008. 48 (1)(1): p. 81-91., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17894791/

[95] Froman, JP, Mathiason, MA, Kallies, KJ, Bottner, WA, Shapiro, SB, The impact of an integrated transfusion reduction initiative in patients undergoing resection for colorectal cancer., Am J Surg, 2012. 204 (6)(6): p. 944-50; discussion 950-1., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23022253/

[96] Wehry, J, Cannon, R, Scoggins, CR, Puffer, L, McMasters, KM, Martin, RC, Restrictive blood transfusion protocol in liver resection patients reduces blood transfusions with no increase in patient morbidity., Am J Surg, 2015. 209 (2)(2): p. 280-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25305797/

[97] de Almeida, JP, Vincent, JL, Galas, FR, de Almeida, EP, Fukushima, JT, Osawa, EA, et.al. Transfusion requirements in surgical oncology patients: a prospective, randomized controlled trial., Anesthesiology, 2015. 122 (1)(1): p. 29-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25401417/

[98] Park, SH, Nam, E, Bang, SM, Cho, EK, Shin, DB, Lee, JH, A randomized trial of anemia correction with two different hemoglobin targets in the first-line chemotherapy of advanced gastric cancer., Cancer Chemother Pharmacol, 2008. 62 (1)(1): p. 1-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17690882/

[99] Robitaille, N, Lacroix, J, Alexandrov, L, Clayton, L, Cortier, M, Schultz, KR, et.al. Excess of veno-occlusive disease in a randomized clinical trial on a higher trigger for red blood cell transfusion after bone marrow transplantation: a canadian blood and marrow transplant group trial., Biol Blood Marrow Transplant, 2013. 19 (3)(3): p. 468-73., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23220014/

[100] Tay, J, Allan, DS, Chatelain, E, Coyle, D, Elemary, M, Fulford, A, et.al. Liberal Versus Restrictive Red Blood Cell Transfusion Thresholds in Hematopoietic Cell Transplantation: A Randomized, Open Label, Phase III, Noninferiority Trial., J Clin Oncol, 2020. 38 (13)(13): p. 1463-1473., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32083994/

[101] Vichinsky, E. P., Haberkern, C. M., Neumayr, L., Earles, A. N., Black, D., Koshy, M., et.al. A comparison of conservative and aggressive transfusion regimens in the perioperative management of sickle cell disease. The Preoperative Transfusion in Sickle Cell Disease Study Group, N Engl J Med, 1995. 333: p. 206-13.

[102] Jiang, HZ, Jiang, YL, Yang, B, Long, FX, Yang, Z, Tang, DX, Traditional Chinese medicines and capecitabine-based chemotherapy for colorectal cancer treatment: A meta-analysis., Cancer Med, 2022. ():, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35650714/

[103] Li, Y, Sui, X, Su, Z, Yu, C, Shi, X, Johnson, NL, et.al. Meta-Analysis of Paclitaxel-Based Chemotherapy Combined With Traditional Chinese Medicines for Gastric Cancer Treatment., Front Pharmacol, 2020. 11 (): p. 132., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32174834/

[104] Balducci, L, Falandry, C, List, A, New Advances in Supportive Care: Chemoprotective Agents as Novel Opportunities in Geriatric Oncology., Curr Oncol Rep, 2022. 24 (12)(12): p. 1695-1703., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35986858/

[105] Vaupel, P, Mayer, A, Höckel, M, Impact of hemoglobin levels on tumor oxygenation: the higher, the better?, Strahlenther Onkol, 2006. 182 (2)(2): p. 63-71., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16447012/

[106] Lee, WR, Berkey, B, Marcial, V, Fu, KK, Cooper, JS, Vikram, B, et.al. Anemia is associated with decreased survival and increased locoregional failure in patients with locally advanced head and neck carcinoma: a secondary analysis of RTOG 85-27., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998. 42 (5)(5): p. 1069-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9869231/

[107] Varlotto, J, Stevenson, MA, Anemia, tumor hypoxemia, and the cancer patient., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 63 (1)(1): p. 25-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111569/

[108] Hoff, CM, Hansen, HS, Overgaard, M, Grau, C, Johansen, J, Bentzen, J, et.al. The importance of haemoglobin level and effect of transfusion in HNSCC patients treated with radiotherapy--results from the randomized DAHANCA 5 study., Radiother Oncol, 2011. 98 (1)(1): p. 28-33., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20970213/

[109] Hoff, CM, Lassen, P, Eriksen, JG, Hansen, HS, Specht, L, Overgaard, M, et.al. Does transfusion improve the outcome for HNSCC patients treated with radiotherapy? - results from the randomized DAHANCA 5 and 7 trials., Acta Oncol, 2011. 50 (7)(7): p. 1006-14., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21790306/

[110] Bhide, SA, Ahmed, M, Rengarajan, V, Powell, C, Miah, A, Newbold, K, et.al. Anemia during sequential induction chemotherapy and chemoradiation for head and neck cancer: the impact of blood transfusion on treatment outcome., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 73 (2)(2): p. 391-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18692326/

[111] Bush, RS, Jenkin, RD, Allt, WE, Beale, FA, Bean, H, Dembo, AJ, et.al. Definitive evidence for hypoxic cells influencing cure in cancer therapy., Br J Cancer Suppl, 1978. 3 (): p. 302-6., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/277250/

[112] Fyles, AW, Milosevic, M, Pintilie, M, Syed, A, Hill, RP, Anemia, hypoxia and transfusion in patients with cervix cancer: a review., Radiother Oncol, 2000. 57 (1)(1): p. 13-9., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11033184/

[113] Grogan, M, Thomas, GM, Melamed, I, Wong, FL, Pearcey, RG, Joseph, PK, et.al. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix., Cancer, 1999. 86 (8)(8): p. 1528-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10526282/

[114] Pedersen, D, Søgaard, H, Overgaard, J, Bentzen, SM, Prognostic value of pretreatment factors in patients with locally advanced carcinoma of the uterine cervix treated by radiotherapy alone., Acta Oncol, 1995. 34 (6)(6): p. 787-95., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7576747/

[115] Kapp, KS, Poschauko, J, Geyer, E, Berghold, A, Oechs, AC, Petru, E, et.al. Evaluation of the effect of routine packed red blood cell transfusion in anemic cervix cancer patients treated with radical radiotherapy., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002. 54 (1)(1): p. 58-66., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12182975/

[116] Bishop, AJ, Allen, PK, Klopp, AH, Meyer, LA, Eifel, PJ, Relationship between low hemoglobin levels and outcomes after treatment with radiation or chemoradiation in patients with cervical cancer: has the impact of anemia been overstated?, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015. 91 (1)(1): p. 196-205., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25446609/

[117] Harris, EE, Kasi, S, Hwang, WT, Vapiwala, N, Solin, LJ, Role of anemia prior to radiation treatment in local recurrence and survival after breast conservation treatment for early-stage breast cancer., Clin Breast Cancer, 2010. 10 (1)(1): p. 74-80., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20133262/

[118] Kader, AS, Lim, JT, Berthelet, E, Petersen, R, Ludgate, D, Truong, PT, Prognostic significance of blood transfusions in patients with esophageal cancer treated with combined chemoradiotherapy., Am J Clin Oncol, 2007. 30 (5)(5): p. 492-7., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17921709/

[119] Machtay, M, Pajak, TF, Suntharalingam, M, Shenouda, G, Hershock, D, Stripp, DC, et.al. Radiotherapy with or without erythropoietin for anemic patients with head and neck cancer: a randomized trial of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 99-03)., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007. 69 (4)(4): p. 1008-17., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716826/

[120] Henke, M, Laszig, R, Rübe, C, Schäfer, U, Haase, KD, Schilcher, B, et.al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial., Lancet, 2003. 362 (9392)(9392): p. 1255-60., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14575968/

[121] Dusenbery, KE, McGuire, WA, Holt, PJ, Carson, LF, Fowler, JM, Twiggs, LB, et.al. Erythropoietin increases hemoglobin during radiation therapy for cervical cancer., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994. 29 (5)(5): p. 1079-84., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8083076/

[122] Aapro, M, Beguin, Y, Bokemeyer, C, Dicato, M, Gascón, P, Glaspy, J, et.al. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines., Ann Oncol, 2018. 29 (Suppl 4)(Suppl 4): p. iv96-iv110., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29471514/