4. Prophylaxe der Tumortherapie-induzierten Neutropenie mit Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) – Supportive Therapie

Version 2.1 · Mai 2026 · AWMF 032-054OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

Autor*innen: Michael Höckel, Dr. Markus Horneber, Prof. Dr. Thomas Lehrnbecher, Prof. Dr. Hartmut Link, PD Dr. Michael Sandherr, PD Dr. Ulrich Schuler, Dr. Christoph Szuszies, Prof. Dr. Marie von Lilienfeld Toal

Die Neutropenie, der Mangel an neutrophilen Granulozyten, ist nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) definiert als jede Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.500/µl, wobei mäßige und schwere Neutropenien der Grade 3 - 4 als ANC < 1.000 - 500/µl bzw. < 500/µl definiert sind (CTCAE Version 5.0). Eine Neutropenie sowie eine daraus resultierende febrile Neutropenie (FN) sind bedeutsame Faktoren für Morbidität und Mortalität nach zytotoxischer Therapie [123]. Die FN ist nach den in Studien verwendeten CTCAE-Kriterien folgendermaßen definiert:

Eine erhöhte orale Körpertemperatur > 38,3 °C oder mindestens eine Stunde lang ≥ 38,0 °C, bei gleichzeitig erniedrigter Anzahl neutrophiler Granulozyten < 1.000/mm³ (1,0 x 109/l).

Komplikationen durch Neutropenie können zu einer Verringerung der Chemotherapie-Dosis in den nachfolgenden Therapiezyklen oder zu einer Therapieunterbrechung führen. Dadurch wird die geplante Dosisintensität verringert und die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patient*innen erheblich verschlechtert [124][125].

Die Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) sind für die Verringerung der Inzidenz febriler Neutropenien und der Dauer der Neutropenie bei malignen Erkrankungen (außer CML und MDS) mit zytotoxischer Chemotherapie sowie zur Verkürzung der Dauer der Neutropenie infolge myeloablativer Chemotherapien mit anschließender Stammzelltransplantation zugelassen.

Die Empfehlungen dieses Kapitels basieren ursprünglich auf einer Leitlinienadaptation der DGHO-Leitlinie von 2014 [126] sowie der aktualisierten ASCO-Leitlinie zur G-CSF Prophylaxe von 2015 [127]. Eine Update-Recherche der publizierten Literatur nach Veröffentlichung beider Leitlinien ergänzt die Evidenz der nachfolgenden Empfehlungen.

4.1 Indikation der G-CSF-Gabe

4.1 · Evidenzbasiertes Statement · geprüft 2025

Die prophylaktische G-CSF-Gabe richtet sich nach dem Risiko für eine febrile Neutropenie nach zytotoxischer Tumortherapie in Abhängigkeit individueller Risikofaktoren.

Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [126] [128] [129]

Evidenztabellen (2)

Mhaskar 2014; Lyman 2011

4.2 G-CSF bei afebriler Neutropenie

4.2 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Eine G-CSF-Gabe aufgrund des alleinigen Auftretens einer afebrilen Neutropenie nach Tumortherapie soll nicht erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 2
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [127] [130] [131] [129] [132] [133]

Änderungshinweis

Das alleinige Vorhandensein einer afebrilen Neutropenie nach Tumortherapie rechtfertigt die G-CSF Gabe nicht.

Evidenztabellen (1)

Mhaskar 2014

Durch die Gabe von G-CSF bei afebriler Neutropenie konnte in Bezug auf die Anzahl und Dauer der Krankenhausaufenthalte, der Verwendung von Antibiotika und dem Gesamtüberleben keine Verbesserung des Outcomes erzielt werden [130]. Mit therapeutischem G-CSF oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) wurde zwar die Dauer der schweren Neutropenie (< 500/µl) von vier auf zwei Tage verkürzt, aber ohne einen klinisch signifikanten Vorteil für die Inzidenz und Infektionsausprägung, Hospitalisierung, die Anzahl an Krankenhaustagen und den Antibiotikaverbrauch [131]. Für Patient*innen mit afebriler Neutropenie existieren daher keine Daten, die eine routinemäßige G-CSF-Therapie rechtfertigen würden.

4.3 Patient*innenindividuelle Risikofaktoren für eine erhöhte Inzidenz der febrilen Neutropenie

4.3 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Patient*innenindividuelle Risikofaktoren sollen vor jedem Zyklus einer systemischen Tumortherapie zur Abschätzung des Gesamtrisikos der febrilen Neutropenie evaluiert werden.

Konsens: Starker Konsens

4.4 · Evidenzbasiertes Statement · modifiziert 2025

Folgende Faktoren, insbesondere wenn sie in Kombination vorkommen, stellen wahrscheinlich eine Risikoerhöhung für eine febrile Neutropenie dar*:

Alter > 65 Jahre
niedriger Performance-Status (niedriger Karnofsky-Index, hoher ECOG)
Komorbiditäten (fortgeschrittene COPD, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, HIV-Infektion, Autoimmunerkrankung, deutlich eingeschränkte Nierenfunktion)
weit fortgeschrittene, symptomatische Tumorerkrankung
in der Vergangenheit stattgehabte systemische Tumortherapie oder Zelltherapie
Laborparameter (Anämie, Lymphozytopenie < 700/µl, Hypalbuminämie, Hyperbilirubinämie)

*Bei der vorgenommenen Bewertung sind auch weitere Studienendpunkte wie die infektionsbedingte Mortalität eingeflossen. Kein individueller Risikofaktor kann eindeutig aus der Literatur extrahiert werden.

Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [134]

Änderungshinweis

Kein individueller Risikofaktor ist eindeutig zu benennen. Folgende Faktoren, insbesondere wenn sie in Kombination vorkommen, stellen wahrscheinlich eine Risikoerhöhung für eine febrile Neutropenie dar: Alter > 65 Jahre Niedriger Performancestatus (niedriger Karnofsky Index, hoher ECOG) Komorbiditäten (COPD, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, HIV-Infektion, Autoimmunerkrankung, deutlich eingeschränkte Nierenfunktion) Weit fortgeschrittene, symptomatische Tumorerkrankung In der Vergangenheit stattgehabte Chemotherapie Laborparameter (Anämie, Lymphozytopenie<700/µl, Hypalbuminämie, Hyperbilirubinämie)

Evidenztabellen (1)

Lyman 2014

In mehreren Leitlinien wurden Risikofaktoren definiert, die bei der Anwendung von Protokollen mit einer Gesamtinzidenz von 10 - 20 % im individuellen Fall dazu dienen sollen, eine Entscheidung für die Gabe von G-CSF zu begründen [127][135][136] (Tabelle Individuelle Risikofaktoren in den internationalen Leitlinien). Die Vorgehensweise war dabei in der Vergangenheit in verschiedener Hinsicht uneinheitlich und z.T. methodisch zu hinterfragen. Einbezogen wurden prospektive, aber auch retrospektive Studien, die Analyse der Risikofaktoren erfolgte z.T. nur univariat, z.T. multivariat. In den meisten Primärpublikationen erfolgten multiple Testungen in der univariaten Analyse ohne entsprechende statistische Korrektur, in die multivariaten Analyse wurden nur univariat signifikante Faktoren eingeschlossen (was methodisch nicht zwingend ist) [137][138][139][140][141][142][143][144][145][146][128][147][148]. Ferner lassen sich unterschiedliche Zielkriterien unterscheiden, wie (a) Einflussfaktoren auf die Ausprägung der Neutropenie, (b) die Inzidenz der febrilen Neutropenie, (c) das Outcome der febrilen Neutropenie, (d) die infektionsbedingte Mortalität oder (e) die Gesamtmortalität oder (f) die absolute Risikoreduktion durch G-CSF [134].

Wenn die Indikation für die G-CSF-Gabe z.B. von der Inzidenz der febrilen Neutropenie abhängig gemacht werden soll, dann sollte sich auch der Risikofaktor auf diese Zielgröße beziehen. Oft wurden in den Empfehlungen nur positive Signale aus den Primärstudien aufgegriffen, die fehlende Erwähnung eines Faktors oder negative Daten in anderen Primärstudien wurden nicht zum Anlass genommen, den jeweiligen Faktor in Frage zu stellen. Eine zusammenfassende multivariate Analyse prospektiver Studien auf Basis von Einzelpatient*innendaten wäre ideal, ist aber vermutlich nicht realisierbar.

Auf der Basis der verfügbaren Daten sollte ein Risikofaktor idealerweise mehrere Kriterien erfüllen: er sollte in der überwiegenden Zahl der prospektiven Studien und bei der überwiegenden Zahl der Patient*innen in den prospektiven Studien in der multivariaten Analyse signifikant sein. Darüber hinaus wäre zu fordern, dass der Einfluss des Faktors auf die Inzidenz auch hinreichend groß ist, dass er das individuelle Risiko aus dem 10 - 20 % - Bereich in den Bereich ≥ 20 % anhebt. Das heißt, die errechnete Odds Ratio müsste in einer Größenordnung von > 2 liegen.

Eine Einschätzung kann lediglich als Expert*innenkonsens vorgenommen werden, da nach diesen harten Kriterien derzeit evidenzbasiert kein Risikofaktor zweifelsfrei zu benennen ist. Der von der EORTC benannte Risikofaktor „weibliches Geschlecht“ - obgleich mit einem niedrigen Evidenzgrad versehen - scheidet damit beispielsweise aus.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Alter ein wichtiger Faktor ist. Eine Vielzahl von Studien berichtet bei älteren Tumorpatient*innen über ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Neutropenie nach myelotoxischer Chemotherapie [139][128][149][150][151]. Dabei wird insbesondere bei Patient*innen über 70 Jahre eine erhöhte Rate an Infektionen festgestellt. In bestehenden Leitlinien sind ein Alter > 65 Jahre, sowie Komorbidität als Risikofaktoren klassifiziert, um auch bei Chemotherapie mittleren FN-Risikos G-CSF prophylaktisch einzusetzen. Analysen, die mittels multivariater Analysen auf spezifischere Risikofaktoren wie Performance-Status (eine genauere Angabe, welcher Performance-Status gemeint ist, findet sich in der Literatur jedoch meist nicht), Komorbidität und Laborwerte eingehen, zeigen hingegen regelmäßig kein unabhängiges Risiko durch das Alter der Patient*innen. Insofern ist das individuelle Risiko einer alten Person ohne Komorbidität, mit gutem Performance-Status und unauffälligen Laborparametern nicht abschließend geklärt.

Eine Metaanalyse von 20 Artikeln [134], die durch multivariate Analysen über die Identifikation von FN-Risikofaktoren berichteten, ergab eine sehr heterogene Methodik und Auswahl der geprüften Risikofaktoren. Am besten wurde die Evidenz eingeschätzt für einen reduzierten Performance-Status (ECOG > 1), die Komorbidität, frühere Chemotherapien in der Krankengeschichte, Anämie (Hämoglobin < 12 g/dl), Lymphozytopenie (< 700/µl), Hypalbuminämie (< 35 g/dl) und Hyperbilirubinämie. Die Auswahl relevanter Komorbiditäten, die zu einer Erhöhung des FN-Risikos beitragen, wurden in einer Kohortenstudie (n = 19.160) untersucht. Hierzu zählen: COPD, Herzinsuffizienz, HIV-Infektion, Autoimmunerkrankungen, peptische Ulcera, Niereninsuffizienz, Schilddrüsenerkrankungen [146]. Für das Tumorstadium ergab sich eine eher schwache Evidenz, was jedoch daran liegen kann, dass viele Patient*innen trotz formaler Erfüllung eines Stadium IV noch symptomarm waren. Es war daher Expert*innenkonsens, dass klinisch weit fortgeschrittene symptomatische Tumorerkrankungen ein FN-Risiko darstellen können. Zusätzlich scheint eine vorausgegangene Strahlentherapie das FN-Risiko zu erhöhen [127].

Insgesamt ist trotz der Fülle an Publikationen die Evidenz für alle vorliegenden Risikofaktoren als schwach zu bewerten, da die Datenlage insgesamt sehr widersprüchlich ist. Insofern stellt das Vorliegen eines einzelnen Risikofaktors alleine keine zwingende Indikation für eine G-CSF-Prophylaxe in der Gruppe der Patient*innen mit einem erwarteten Risiko von 10 - 20 % dar; wird aber bei besonders starker Ausprägung des Risikofaktors oder bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren in Betracht gezogen.

Tabelle 10: Individuelle Risikofaktoren in den internationalen Leitlinien

EORTC 2010 [135] FN-Risiko	ASCO 2015 [127] FN-Risiko	NCCN 2022 [16] FN-Risiko
hohes Risiko: Alter > 65 Jahre erhöhtes Risiko: (Level I und II Evidenz nach EORTC): fortgeschrittenes Tumorstadium frühere febrile Neutropenie keine Antibiotikaprophylaxe keine Anwendung von G-CSF andere Faktoren (Level III und IV-Evidenz nach EORTC): schlechter Performance-Status und/oder schlechter Ernährungsstatus weibliches Geschlecht Hb < 12 g/dl Leber-, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Erkrankung	zusätzlich zur Chemotherapie und Tumorentität: Alter > 65 Jahre fortgeschrittenes Tumorstadium vorherige Chemotherapie oder Radiatio bereits existierende Neutropenie aufgrund eines Knochenmarkbefalls durch den Tumor offene Wunden/chirurgischer Eingriff schlechter Performance-Status schlechter Ernährungsstatus Niereninsuffizienz Leberinsuffizienz, insbesondere erhöhtes Bilirubin kardiale Komorbidität multiple Vorerkrankungen HIV-Infektion	ältere Patient*innen > 65 Jahre bei voller Dosisintensität der Chemotherapie vorherige Chemotherapie oder Radiatio Zytopenie aufgrund eines Knochenmarkbefalls durch den Tumor Neutropenie offene Wunden kürzlich stattgehabte Operation präexistierende Komorbiditäten Niereninsuffizienz Leberinsuffizienz, insbesondere erhöhtes Bilirubin schlechter Performance-Status HIV-Infektion insbesondere niedrige CD4 Zellzahl

EORTC 2010 [135]

FN-Risiko

ASCO 2015 [127]

FN-Risiko

NCCN 2022 [16]

FN-Risiko

hohes Risiko:

Alter > 65 Jahre

erhöhtes Risiko: (Level I und II Evidenz nach EORTC):

fortgeschrittenes Tumorstadium
frühere febrile Neutropenie
keine Antibiotikaprophylaxe
keine Anwendung von G-CSF
andere Faktoren (Level III und IV-Evidenz nach EORTC):
schlechter Performance-Status und/oder
schlechter Ernährungsstatus
weibliches Geschlecht
Hb < 12 g/dl
Leber-, Nieren- oder Herz-Kreislauf-Erkrankung

zusätzlich zur Chemotherapie und Tumorentität:
Alter > 65 Jahre
fortgeschrittenes Tumorstadium
vorherige Chemotherapie oder Radiatio
bereits existierende Neutropenie aufgrund eines Knochenmarkbefalls durch den Tumor
offene Wunden/chirurgischer Eingriff
schlechter Performance-Status
schlechter Ernährungsstatus
Niereninsuffizienz
Leberinsuffizienz, insbesondere erhöhtes Bilirubin
kardiale Komorbidität
multiple Vorerkrankungen
HIV-Infektion

ältere Patient*innen > 65 Jahre bei voller Dosisintensität der Chemotherapie
vorherige Chemotherapie oder Radiatio
Zytopenie aufgrund eines Knochenmarkbefalls durch den Tumor
Neutropenie
offene Wunden
kürzlich stattgehabte Operation
präexistierende Komorbiditäten
Niereninsuffizienz
Leberinsuffizienz, insbesondere erhöhtes Bilirubin
schlechter Performance-Status
HIV-Infektion insbesondere niedrige CD4 Zellzahl

4.4 Risikoklassifikation einer febrilen Neutropenie

4.5 · Konsensbasiertes Statement · modifiziert 2025

Basierend auf dem Risiko, eine febrile Neutropenie im jeweiligen Tumortherapie-Protokoll zu entwickeln, erfolgt die Risiko-Klassifikation für eine febrile Neutropenie in vier Kategorien:

Risikoklasse 1: ≥ 20 %

Risikoklasse 2: < 20 % und ≥ 10 % und das Vorhandensein individueller Risikofaktoren

Risikoklasse 3: < 20 % und ≥ 10 %

Risikoklasse 4: < 10 %

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Basierend auf dem Risiko eine febrile Neutropenie unter dem jeweiligen Tumortherapie-Protokoll zu entwickeln, erfolgt die Klassifikation für eine FN in 5 Kategorien: Risiko ≥ 40% Risiko ≥ 20% und < 40% Risiko < 20% und ≥ 10% und das Vorhandensein individueller Risikofaktoren < 20% und ≥ 10% < 10%

Für die Identifikation von Risikopatient*innen, auch im Rahmen der Zulassungsstudien, wurde das Risiko für das Auftreten febriler Neutropenie klassifiziert. Diese Einteilung in vier Risikoklassen ist empirisch und hat sich in der Mehrzahl der internationalen Leitlinien durchgesetzt [16][135][127].

4.5 Risiko der febrilen Neutropenie für einzelne Tumortherapie-Regime

Um die Notwendigkeit der prophylaktischen Intervention mit G-CSF abzuschätzen, muss das prozentuale FN-Risiko der Tumortherapie bekannt sein. Dieses Risiko geht häufig aus den Zulassungsstudien der einzelnen Tumortherapeutika hervor. Die Angaben in den publizierten Studien sind jedoch oft unzureichend [152]. Auch die Definitionen von Fieber, Neutropenie und febriler Neutropenie sind nicht einheitlich und somit nicht immer adäquat vergleichbar. Zu den wichtigsten Determinanten des FN-Risikos gehören die Art der Chemotherapie sowie die Dosisintensität. Kombinationschemotherapien erhöhen das Risiko im Vergleich zu Monotherapien, ebenso die Therapie mit stark myelotoxischen oder schleimhauttoxischen Zytostatika [127][153][16][135]. Die Angaben zu Myelosuppression und Dosisintensität sind in publizierten Studien häufig nicht leicht zu finden, unvollständig oder nicht angegeben. Eine beispielhafte Auflistung der einzelnen Tumortherapeutika und des jeweiligen FN-Risikos findet sich in den Leitlinien der ASCO, DGHO, EORTC und NCCN.

G-CSF Studien mit Endpunkt Therapieansprechen

Zahlreiche Phase-III-Studien bestätigten die Reduktion der FN durch G-CSF. Lyman publizierte 2013 eine Metaanalyse mit 59 randomisierte Studien zur Chemotherapie mit oder ohne G-CSF-Prophylaxe, an denen fast 25 000 Patient*innen mit soliden Tumoren oder Lymphomen teilnahmen. Das relative Risiko (RR) mit G-CSF-Unterstützung für die Gesamtmortalität betrug 0,93 (p < 0,001) [154][155]. Eine 2018 publizierte aktualisierte Metaanalyse zeigte, dass die Überlebensrate bei Patient*innen signifikant besser war, die eine primäre G-CSF-Unterstützung erhielten, im Vergleich zu Patient*innen ohne primäre G-CSF-Unterstützung (Mortalität RR 0,92; 95 % KI: 0,90 - 0,95; absolute Risikoreduktion um 3,3 %; 95 % KI: 4,2 - 2,4; p < 0,0001) [156]. Die dort publizierte höhere Rate an sekundären Malignomen unter G-CSF-Prophylaxe und höherer Dosisintensität der Chemotherapie wird durch die höhere Überlebensrate aufgewogen. Es ist unklar, ob die erhöhte Rate der Sekundärmalignome durch eine erhöhte Chemotherapie-Dosis oder durch G-CSF verursacht wurde. Obwohl eine gewisse Verringerung des Risikos einer Gesamtmortalität durch die Zugabe von G-CSF zum Chemotherapie-Schema festgestellt wurde, ist eine verbesserte Krankheitskontrolle die wahrscheinlichste Erklärung, für die in dieser Metaanalyse berichtete Verbesserung des Überlebens [157][156][158].

Studien mit Endpunkt Febrile Neutropenie/Infektion (DGHO-Evidenztabellen)

Diese Einteilung beruht nur auf RCTs, die G-CSF versus non-G-CSF getestet haben. Um die entsprechende Risikoeinteilung vorzunehmen, wurde das Risiko der FN des jeweiligen Kontrollarmes gewählt. Die Studien bzw. Evidenztabellen sind aus der Quellleitlinie der DGHO zu entnehmen [126].

Die Protokolle der Tumortherapeutika können nach der Publikation der Zulassungsstudien in nachfolgenden Untersuchungen eine höhere Toxizität und eine höhere Rate der febrilen Neutropenie aufweisen, da in den Zulassungsstudien - durch strenge Ein- und Ausschlusskriterien – bestimmte Patient*innengruppen häufig nicht ausreichend berücksichtigt werden, wie beispielsweise ältere Personen oder Patient*innen mit Komorbiditäten. Weiterhin wurde in vielen Therapiestudien mit G-CSF behandelt, ohne dass dies primär vorgesehen war, sodass die Angabe des FN-Risikos verfälscht sein kann. Zu berücksichtigen ist auch, dass die Rate der Infektionen in der Neutropenie, z.T. mit tödlichem Verlauf, separat aufgeführt werden. Das heißt, dass die Klassifikation des FN-Risikos eines Therapieprotokolls die vollständige Beurteilung der relevanten Publikationen voraussetzt und nicht nur auf Basis der Zulassungsstudie durchgeführt werden sollte. Ein typisches Beispiel ist das FOLFIRINOX-Protokoll für das metastasierte Pankreaskarzinom, bei dem in der Datentabelle ein FN-Risiko von 5,4 % - und somit theoretisch nur ein geringes Risiko für febrile Neutropenie - angegeben wird. Allerdings erwähnt diese Arbeit auch an anderer Stelle, dass ein Todesfall wegen febriler Neutropenie auftrat und dass 42,5 % der Patient*innen G-CSF erhielten [159]. Somit erscheint eine primäre Festlegung des FN-Risikos nicht trivial. In der Praxis hat dies dazu geführt, dass in den weiteren Protokollmodifikationen meist eine G-CSF-Prophylaxe vorgesehen war. Diese Entwicklung zeigen auch nachfolgende Publikationen mit dem FOLFIRINOX-Protokoll, bei diesen wurden entsprechende Modifikationen durchgeführt; es erhielten bis zu 77 % der Patient*innen G-CSF [160][161][162].

In einem systematischen Review von 130 Beobachtungsstudien mit 50.069 Patientinnen mit Mammakarzinom wurde festgestellt, dass die FN-Raten signifikant höher sind als bei RCTs [163]. Kritisch bei dieser Metaanalyse ist allerdings anzumerken, dass die individuellen Risikofaktoren der Patientinnen für eine febrile Neutropenie nicht bekannt sind.

4.6 Empfehlung für die primäre G-CSF-Prophylaxe in Abhängigkeit des febrilen Neutropenierisikos

4.6.1 Solide Tumoren

Der zu bewertende primäre Endpunkt war meistens das Auftreten der febrilen Neutropenie, auf diesen Endpunkt bezieht sich auch der Level of Evidence.

4.6 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit soliden Tumoren, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie von ≥ 20 % (Risikoklasse 1) erhalten, soll die prophylaktische G-CSF-Gabe erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [126] [127] [164] [135] [165] [166] [167]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine Tumortherapie mit einem febrilen Neutropenierisiko ≥ 40% erhalten, soll die prophylaktische G-CSF Gabe erfolgen.

Evidenztabellen (3)

Kosaka 2015; Cooper 2011; Kuderer 2007

4.7 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit soliden Tumoren, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie der Risikoklasse 2 erhalten (< 20 % und ≥ 10 %), soll die Entscheidung über die prophylaktische G-CSF-Gabe von den patient*innenindividuellen Risikofaktoren abhängig gemacht werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [126] [135] [16] [134] [166]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit soliden Tumoren mit einem febrilen Neutropenierisiko < 20% und ≥ 10% und mit individuellen Risikofaktoren sollte die prophylaktische G-CSF Gabe erfolgen.

Evidenztabellen (2)

Lyman 2014; Kuderer 2007

4.8 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit soliden Tumoren, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie zwischen ≥ 10 % und < 20 % erhalten und keine weiteren individuellen Risikofaktoren aufweisen (Risikoklasse 3), sollte keine prophylaktische G-CSF-Gabe erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [126] [16] [135] [168] [169] [170]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit soliden Tumoren mit einem febrilen Neutropenierisiko < 20% und ≥ 10% und ohne weitere individuelle Risikofaktoren sollte keine prophylaktische G- CSF Gabe erfolgen.

Evidenztabellen (2)

Lyman 2002; Papaldo 2003

4.9 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit soliden Tumoren, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie < 10 % (Risikoklasse 4) erhalten, sollte keine prophylaktische G-CSF-Gabe erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Konsens
Literatur: [16] [135] [126] [127] [169] [168]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit soliden Tumoren mit einem febrilen Neutropenierisiko < 10% soll keine prophylaktische G-CSF Gabe erfolgen.

Evidenztabellen (1)

Papaldo 2003

In der ersten Veröffentlichung dieser S3-Leitlinie von 2016 wurde noch eine weitere Kategorie für ein FN-Risiko > 40 % aufgeführt. In internationalen Leitlinien ist es jedoch Konsens, das FN-Risiko von ≥ 20 % als hoch einzustufen [16][135][127]. Zudem ändert sich das therapeutische Vorgehen nicht, sodass auf diese Kategorie auch aus Praktikabilitätsgründen verzichtet wurde.

FN-Risiko ≥ 20 %:

Bei einem FN-Risiko > 40 % kann durch die primäre G-CSF-Prophylaxe die FN-Inzidenz halbiert werden [171][172][170][173]. In diesem Setting sind sieben Studien aufgeführt [174][171][172][175][176][177][178][179][180][181]. In fünf dieser Studien konnte eine signifikante Reduktion der FN-Raten durch die G-CSF-Gabe erreicht werden [174][171][172][175][176]. Dies bezog sich auf folgende Regime/ Tumoren: MAID (Mesna, Adriamycin, Ifosfamid, Dacarbazin)/Sarkom [174], CDE (Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposide)/ SCLC [171], CDE/SCLC [172], CODE (Cisplatin, Vincristin, Doxorubicin, Etoposid)/ SCLC [175] und ACE (Adriamycin, Cyclophosphamid, Etoposid)/ SCLC [176]. In den zwei verbleibenden Studien konnte durch die prophylaktische G-CSF-Gabe keine signifikante Reduktion der FN erzielt werden [181][180]. Dies bezog sich auf folgende Regime/ Tumoren: FEC (5-Flourouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid)/ Mammakarzinom [181] und VICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und Vincristin)/ SCLC [180].

Es wurden drei Studien bei Patient*innen mit SCLC, Mammakarzinom und Keimzelltumoren identifiziert, die mit einem FN-Risiko von 20 - 40 % durchgeführt wurden [138][142][182]. Auch hier konnte bei Patient*innen mit SCLC im CDE-Regime trotz zusätzlicher antibiotischer Prophylaxe mit Ciprofloxacin und Roxithromycin in beiden Armen eine signifikante Reduktion der FN erzielt werden (32 % FN vs. 18 % FN im G-CSF-Arm) [138]. In der 3-armigen Studie (n = 348) bei Patientinnen mit Mammakarzinom im FEC-Regime wurde XM02 vs. Filgrastim (Neupogen^®) vs. Placebo getestet. Die FN-Inzidenz lag bei 12,1 % vs. 12,5 % vs. 36,1 % für den ersten Chemotherapiezyklus [182].

Ergänzt werden diese Daten außerhalb der systematischen Recherche durch die Ergebnisse einer Phase-III-Studie bei Patientinnen mit MammaCa (Efbemalenograstim alfa vs. Placebo). Die FN-Inzidenz lag bei 4,8% vs. 25,6% für den ersten Chemotherapiezyklus [183].

Bei Patienten mit Keimzelltumoren (PEB (Cisplatin, Etoposid und Bleomycin)/ EP (Etoposid und Cisplatin)-Regime oder BOP (Bleomycin, Vincristin und Cisplatin)/ VIP-B (Etoposid, Ifosfamid, Cisplatin und Bleomycin)) konnte in der Studie von Fossa et al. (1998) [142] kein signifikanter Unterschied der FN-Raten für das PEB-Regime gefunden werden (13 % Kontrolle vs. 14 % G-CSF). Anzumerken ist hierbei allerdings, dass durch die G-CSF-Gabe die Dosisintensität des PEB-Regimes erhöht werden konnte, was sich allerdings nicht in einem verbesserten Gesamtüberleben oder „failure free survival“ niederschlug, obgleich die Studie dafür nicht gepowert war. In diesem Zusammenhang ist es notwendig, das generelle FN-Risiko des PEB-Regimes zu diskutieren. Laut Quellleitlinie [126] wird für das PEB-Regime ein moderates FN-Risiko (20 - 40 %) diskutiert, obgleich das FN-Risiko in der zitierten Studie im Kontrollarm bei nur 13 % lag [142]. In der EORTC-Leitlinie von 2011 [135] erfolgte die Zuordnung in die FN-Risiko-Klasse 10 - 20 %. Die Schwierigkeiten der Risikobewertung zeigen sich auch mit Blick auf die NCCN-Leitlinien [136], die das FN-Risiko wechselnd mit ≥ 20 % mit Bezug auf die Studien von Motzer et al. und Nichols et al. bewertet haben und aktuell ein FN-Risiko von 10 – 20 % angeben [184][185][186]. Bei heterogener Datenlage, aber in Einstimmigkeit zur Quellleitlinie und vor dem Hintergrund des hohen kurativen Potentials bei Patienten mit Keimzelltumoren ist an die prophylaktische Gabe von G-CSF zudenken.

FN-Risiko < 20 %:

Zwei Studien haben den Effekt von G-CSF bei Patientinnen mit EC (Epirubicin, Cyclophosphamid)/Mammakarzinom und CCP (Cisplatin, Cyclophosphamid und Carboplatin)/Ovarialkarzinom im niedrigen Risikobereich < 20 % untersucht [169][168]. In der Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom (n = 506) konnte durch die G-CSF-Gabe eine signifikante Reduktion der FN erzielt werden (FN 1,2 % G-CSF vs. FN 6,4 % Kontrolle; p = 0,004) [169]. Im Gegensatz dazu konnte durch die prophylaktische G-CSF-Gabe bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom (n = 80) keine signifikante Reduktion der FN erreicht werden (FN 2,7 % G-CSF vs. FN 4,9 % Kontrolle) [168].

FN-Risiko < 10 %:

Die Anwendung von G-CSF im Niedrigrisikobereich wurde nicht strukturiert untersucht. In den meisten internationalen Leitlinien wird bei der Klassifizierung nur zwischen einem FN-Risiko > und < 20 % unterschieden. Es wird davon ausgegangen, dass in den meisten Fällen bei einem FN-Risiko < 10 % die G-CSF-Prophylaxe eine Übertherapie darstellt. Eine G-CSF-Prophylaxe ohne Indikation ist nicht sinnvoll, da nur unnötige Kosten und mögliche Nebenwirkungen entstehen.

Als Ausnahmen gelten Patienten mit Prostatakarzinom und individuellen Risikofaktoren, die mit Cabazitaxel behandelt werden. Hier weist die Fachinformation auf die Prophylaxe mit G-CSF hin.

4.6.2 Lymphome

Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf Patient*innen, die an einem Non-Hodgkin-Lymphom oder einem Hodgkin-Lymphom leiden.

4.10 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit malignen Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie ≥ 20 % (Risikoklasse 1) erhalten, soll die prophylaktische G-CSF-Gabe erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [187] [173] [188] [170] [166] [189]

Änderungshinweis

EK für das Hodkin Lymphom Bei Patienten mit Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem febrilen Neutropenierisiko ≥ 40% erhalten, soll die prophylaktische G-CSF Gabe erfolgen.

Evidenztabellen (4)

Osby 2003; Bohlius 2008; Lyman 2002; Kuderer 2007

4.11 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit malignen Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie < 20 % und ≥ 10 % (Risikoklasse 2) erhalten, soll die Entscheidung über die prophylaktische G-CSF-Gabe von den patient*innenindividuellen Risikofaktoren abhängig gemacht werden.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [173] [187] [188] [134] [166]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem febrilen Neutropenierisiko < 20% und ≥ 10% und mit zusätzlichen individuellen Risikofaktoren erhalten, sollte die prophylaktische Gabe von G-CSF erfolgen.

Evidenztabellen (3)

Lyman 2014; Osby 2003; Kuderer 2007

4.12 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit malignen Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie < 20 % und ≥ 10 % erhalten und keine weiteren individuellen Risikofaktoren aufweisen (Risikoklasse 3), sollte keine prophylaktische G-CSF-Gabe erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Bei Patienten mit Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem febrilen Neutropenierisiko < 20% und ≥ 10% und ohne zusätzlichen individuellen Risikofaktoren erhalten, sollte keine prophylaktische Gabe von G-CSF erfolgen.

4.13 · Konsensbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen mit malignen Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem Risiko für eine febrile Neutropenie < 10 % (Risikoklasse 4) erhalten, sollte keine prophylaktische Gabe von G-CSF erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Änderungshinweis

Bei Patienten mit Lymphomen, die eine Tumortherapie mit einem febrilen Neutropenierisiko < 10% erhalten, soll keine prophylaktische Gabe von G-CSF erfolgen.

Non-Hodgkin-Lymphome, FN-Risiko ≥ 20 %:

Es wurden sieben Studien zu einem FN-Risiko ≥ 20 % identifiziert und ausgewertet [173][187][188][190][191][192][193]. Bei zwei dieser Studien konnte durch die prophylaktische G-CSF-Gabe eine signifikante Reduktion der FN-Raten erzielt werden (33 % vs. 50 %; p < 0,001 bei CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon)/ CNOP (Cyclophosphamid, Mitoxantron, Vincristin, Prednison)) [187] (23 % vs. 44 %; p < 0,04 bei VAPSE-B) [173]. In zwei Studien (n = 149 und n = 162) bei älteren Patient*innen (> 60 Jahre), in denen allerdings nur die dokumentierten Infektionen als Outcome berichtet wurden, war ein signifikant reduziertes Risiko zugunsten der prophylaktischen G-CSF-Gabe zu verzeichnen [188][190]. Zwei weitere Studien berichteten über einen Trend zugunsten der prophylaktischen G-CSF-Gabe [190][191].

Eine weitere Studie, die nur die dokumentierten Infektionen als Outcome berichtete, ergab eine Reduktion von 24 % in 41 von 168 Zyklen auf 4 % in 7 von 172 Zyklen durch die prophylaktische G-CSF-Gabe [193]. Ein p-Wert wurde nicht angegeben.

Hodgkin-Lymphome, FN-Risiko ≥ 20 %:

Aufgrund des dosisdichten Therapiekonzeptes bei BEACOPP (Bleomycin, Etoposid, Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison) wird G-CSF im klinischen Alltag obligat eingesetzt.

4.6.3 Akute Leukämien

4.6.3.1 Akute myeloische Leukämie

4.14 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei erwachsenen Patient*innen mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Induktions- oder Konsolidierungschemotherapie erhalten, kann eine prophylaktische G-CSF-Gabe erfolgen.

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [194] [195] [196] [197] [198] [199] [200] [201] [202] [203] [204]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Induktionstherapie erhalten, sollte keine prophylaktische G-CSF Gabe erfolgen. Für ältere Patienten: LoE 1b Für jüngere Patienten: LoE 1b/2a

Evidenztabellen (5)

Jaramillo 2017; Burnett 2013; Gurion 2012; Feng 2018; Harousseau 2000

Da die malignen Zellen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) über den G-CSF-Rezeptor (Colony Stimulating Factor 3 Receptor - CSF3R) stimuliert werden können, stand man der G-CSF-Therapie aufgrund von In-vitro-Daten zunächst skeptisch gegenüber. Andererseits sind Infektionen und sehr lange und ausgeprägte Neutropenien ein großes Problem der AML-Chemotherapie. G-CSF ist für Patient*innen mit AML zugelassen und zur Verkürzung der Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen und der Dauer des Fiebers nach einer Induktions- oder Konsolidierungschemotherapie angezeigt.

Die Neutrophilen regenerieren sich unter G-CSF sowohl nach der Induktions- als auch nach der Konsolidierungstherapie signifikant schneller [205]. Es wurden keine Auswirkungen auf die Infektionsraten in der Induktion festgestellt, während nach der Konsolidierung weniger Antibiotika eingesetzt wurden [197][198][203][194][199]. In einigen Studien war das Überleben der Patient*innen nach einer Konsolidierungstherapie mit G-CSF länger [205], negative Effekte wurden in keiner Studie konstatiert. In anderen Studien war die Krankenhausverweildauer mit G-CSF signifikant kürzer.

Die prophylaktische G-CSF-Gabe könnte in der AML-Therapie vorteilhaft sein [195][204][201]. Ein häufiges Gegenargument ist die fehlende Verringerung der FN und der Infektionen sowie der in nur wenigen Studien nachgewiesene positive Effekt auf das Überleben. Hauptargumente für die G-CSF-Prophylaxe sind die Verkürzung der Neutropenie-Dauer und der Hospitalisierungszeit sowie der geringere Antibiotikaverbrauch [202].

Durch die Stimulation leukämischer Zellen mit G-CSF sollen diese für eine zytotoxische Chemotherapie sensibilisiert und damit ein besseres Therapieergebnis erzielt werden. Eine typische Anwendung ist das häufig verwendete FLAG-IDA (Fludarabin, Cytarabin (Ara-C), Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) und Idarubicin)-Protokoll [195][196].

Neuere Analysen der Studien ergaben ebenfalls positive Effekte der G-CSF-Prophylaxe bei AML. Die Metaanalyse von Feng et al. untersuchte elf Studien mit 2.466 Patient*innen in der G-CSF-Gruppe und 2.610 Patient*innen in der Vergleichsgruppe. In der Untergruppe der unbehandelten AML hatten Patient*innen, die mit G-CSF behandelt wurden, ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben im Vergleich zu denen, die kein G-CSF erhielten (gepoolte HR = 0,91; 95 % KI: 0,85 - 0,98; p = 0,014) [200].

4.6.3.2 Akute lymphatische Leukämie (ALL)

4.15 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei erwachsenen Patient*innen mit akuter lymphatischer Leukämie, die eine Induktions- oder Reinduktionstherapie (GMALL-Studie) erhalten, soll parallel zu der Chemotherapie eine prophylaktische G-CSF-Gabe erfolgen.

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [206] [207] [208] [209] [210] [211]

Änderungshinweis

Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie, die eine Induktions- oder Reinduktionstherapie (GMALL-Studie) erhalten, soll parallel zu der Chemotherapie eine prophylaktische G-CSF Gabe erfolgen.

Evidenztabellen (2)

Holowiecki 2002; Thomas 2004

Die Empfehlung bezieht sich auf Patient*innen mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die im Rahmen der GMALL Studienprotokolle behandelt werden.

Die Verwendung von G-CSF während der Induktionschemotherapie bei ALL wird durch mehrere Studien unterstützt. In der randomisierten Phase-III-Studie der GMALL erhielten 76 Proband*innen entweder G-CSF oder keinen Wachstumsfaktor zusammen mit der Induktionschemotherapie (d. h. Cyclophosphamid, Cytosinarabinosid (Ara-C), 6-Mercaptopurin, intrathekales Methotrexat und kraniale Bestrahlung). Die mediane Dauer der Neutropenie betrug bei den Patient*innen, die G-CSF erhielten, acht Tage gegenüber 12 Tagen bei den Patient*innen, die keinen Wachstumsfaktor erhielten. Die Prävalenz nichtviraler Infektionen war in der Interventionsgruppe um 50 % verringert. Bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt [208].

In einer randomisierten Phase-III-Studie erhielten Patient*innen ab Tag 2 der Induktionschemotherapie - mit Daunorubicin, Vincristin, L -Asparaginase und Prednison - zusätzlich G-CSF. In der Interventionsgruppe war der Anteil an Tagen mit einer Neutropenie von weniger als 1.000/µl deutlich geringer (29 % bei G-CSF versus 84 % bei den Kontrollen), die Prävalenz der FN erniedrigt (12 % versus 42 %), ebenso die Prävalenz der dokumentierten Infektionen (40 % versus 77 %). Hinsichtlich des Ansprechens, der Dauer der Remission oder des Überlebens wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt [206].

Auch internationale Studien belegen einen Vorteil der G-CSF-Prophylaxe [209][210][211]

Erhaltungstherapie: Da die Dosierung der Erhaltungstherapie an das Blutbild angepasst wird, erfolgt keine prophylaktische G-CSF-Gabe.

4.7 Sekundäre G-CSF-Prophylaxe

Eine sekundäre Prophylaxe mit G-CSF in nachfolgenden Zyklen wird in den Leitlinien der ASCO, EORTC und NCCN empfohlen, wenn ohne G-CSF-Prophylaxe Komplikationen einer Neutropenie wie z.B. eine FN oder damit assoziierte dokumentierte Infektionen aufgetreten sind. Auch nach einer protrahierten Neutropenie, die zu Zyklusverschiebungen oder Dosisreduktionen in nachfolgenden Zyklen führen würde, ist eine Indikation zur G-CSF-Prophylaxe gegeben. Dosismodifikationen können die geplante Dosisintensität der Chemotherapie reduzieren, deren Wirksamkeit vermindern und die Überlebenswahrscheinlichkeit bzw. Kurationswahrscheinlichkeit der Patient*innen signifikant verschlechtern [124][125]. G-CSF bietet daher die Möglichkeit, die Dosisintensität einzuhalten und das primäre Ziel der Tumortherapie zu erreichen [212][157][16]

4.8 Zusammenfassung der prophylaktischen G-CSF-Gabe

Tabelle 11: Zusammenfassung der prophylaktischen G-CSF-Gabe: S3-Leitlinie im Vergleich zu EORTC-Leitlinie

Risiko der febrilen Neutropenie S3-Leitlinie	Empfehlung S3-Leitlinie (jeweils unterschiedliche Empfehlungsgrade)	Empfehlung EORTC-Leitlinie [135]	Risiko der febrilen Neutropenie EORTC-Leitlinie [135]
≥ 20 %	G-CSF	G-CSF	hoch ≥ 20 %
10 - < 20 % mit individuellen RF	G-CSF	G-CSF	intermediär 10 - < 20 % mit individuellen RF
10 - < 20 % ohne individuelle RF	kein G-CSF	kein G-CSF	intermediär 10 - < 20 % ohne individuelle RF
< 10 %	kein G-CSF	kein G-CSF	niedrig < 10 %
RF: Risikofaktoren

4.9 G-CSF Präparate und Dosierungen

Prinzipiell stehen kurzwirksame G-CSF in nicht-pegylierter Form (Filgrastim, Lenograstim) und langwirksame G-CSF in sowohl pegylierter (Pegfilgrastim, Lipegfilgrastim) und seit 03/2024 auch in nicht-pegylierter (Efbemalenograstim alfa) Form zur Verfügung [213][183][214][215] (https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1793.htm [Zugriff: 26.09.2024], https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2016-003553-15/results [Zugriff: 16.08.2024]). Damit besteht die in der früheren Leitlinienversion verwendete Dichotomie „nicht-pegyliert = kurzwirksam“ vs. „pegyliert = langwirksam“ nicht mehr. Unterschieden werden nun mehr nur noch kurzwirksame und langwirksame G-CSF. Ein Vergleich der Applikationsformen ist nicht Bestandteil dieser S3-Leitlinie.

Die Dosierungsempfehlungen zu kurzwirksamen G-CSF und langwirksamen G-CSF der Hersteller sind akzeptabel und etabliert. Details sind den jeweiligen aktuellen Fachinformationen zu entnehmen (www.fachinfo.de) oder auch den Dokumenten der European Medicines Agency (http://www.ema.europa.eu). Es ist empfehlenswert, die Dosis entsprechend der passenden Ampullendosis auf- oder abzurunden, um den Kosten-Nutzen-Effekt zu optimieren.

GM-CSF ist in Deutschland zwar noch zugelassen, aber nicht mehr kommerziell verfügbar und wird aufgrund dessen in dieser S3-Leitlinie in den Empfehlungen nicht thematisiert.

4.10 G-CSF Applikationszeitraum

4.10.1 Applikationszeitraum: kurzwirksames G-CSF

4.16 · Evidenzbasierte Empfehlung · geprüft 2025

Die prophylaktische G-CSF-Gabe soll frühestens 24 Stunden und nicht später als drei Tage nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen, sofern im Therapieprotokoll keine andere Angabe vorgegeben ist*.

*Ausnahme Patient*innen mit akuter lymphatischer Leukämie

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [126] [169] [216] [217] [218] [219]

Evidenztabellen (1)

Papaldo 2003

Solide Tumoren

In den meisten Studien zur Neutropenieprophylaxe beginnt die G-CSF-Therapie 24 bis 72 Stunden nach Ende der Chemotherapie. Bei einem späteren Therapiebeginn mit Filgrastim ist die Regeneration der Neutrophilen verzögert, sodass der gewünschte klinische Effekt geringer ist [216].

In vier RCTs wurde der Einfluss des Zeitpunktes der G-CSF-Gabe evaluiert [169][217][218][219]. Bei der Bewertung wurden zwei Studien, die ausschließlich in Japanisch veröffentlicht wurden, ausgeschlossen [218][219]. Eine Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom (n = 506) evaluierte fünf verschiedene G-CSF-Regime, wobei keine signifikanten Unterschiede gefunden wurden [169]. In einer kleinen Studie mit 33 Patient*innen wurden drei verschiedene G-CSF Applikationszeitpunkte untersucht, die keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf infektiöse Komplikationen ergaben [217]. In der DGHO-Quellleitlinie wurde hierzu die separate Empfehlung gegeben, dass der Applikationszeitpunkt möglicherweise klinisch nicht so entscheidend ist, aber aufgrund des Fehlens weiterer Studien generell nicht empfohlen werden kann [126].

NHL/ Hodgkin-Lymphom

Zurzeit existieren keine suffizient gepowerten Studien, die eine definitive Aussage zum optimalen Startzeitpunkt der G-CSF-Gabe erlauben.

Akute lymphatische Leukämie

Der Startzeitpunkt der G-CSF-Gabe bei Patient*innen mit ALL in der Induktions- bzw. Konsolidierungstherapie wurde in zwei kleineren randomisierten Studien evaluiert [220][211]. Durch die Gabe von G-CSF an Tag 4 vs. Tag 15 in der Induktionstherapie konnte eine signifikant reduzierte Inzidenz von dokumentierten Infektionen erzielt werden (35 % vs. 71 %, n = 80, p = 0,007) [211]. In der zweiten randomisierten Studie (n = 55) konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Tag 12 vs. Tag 17 in der Induktionstherapie nachgewiesen werden [220]. Der verzögerte Start der prophylaktischen G-CSF-Gabe bis max. Tag 12 könnte gleich effektiv sein, kann aber aufgrund der fehlenden Daten aktuell nicht generell empfohlen werden [221]. Zurzeit existieren keine suffizient gepowerten Studien, die eine definitive Aussage zum optimalen Startzeitpunkt der prophylaktischen G-CSF-Gabe erlauben. Die G-CSF–Gabe wird aber in der Regel in den Studienprotokollen (z.B. GMALL) genau vorgegeben.

4.10.2 Applikationszeitraum: langwirksames G-CSF

4.17 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Patient*innen, die langwirksames G-CSF erhalten, soll die einmalige Gabe frühestens 24 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen, sofern im Therapieprotokoll nicht anders angegeben*.

*Protokolle bislang nur bei Abstand von mindestens 14 Tagen untersucht

Empfehlungsgrad: A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [222] [126] [223]

Änderungshinweis

Bei Patienten die Pegfilgrastim erhalten, soll die Gabe frühestens 24 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen, sofern im Therapieprotokoll nicht anders angegeben.

Evidenztabellen (2)

Vogel 2005; Loibl 2011

Zu dieser Fragestellung liegt u.a. eine Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom vor (ETC (Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid)-Regime, n = 351), bei der überprüft wurde, ob die Pegfilgrastim-Gabe an Tag 4 nach der Chemotherapie der Pegfilgrastim-Gabe an Tag 2 nach der Chemotherapie überlegen ist [222]. Die FN-Rate lag bei 4,7 % für Pegfilgrastim an Tag 2 versus 8,0 % an Tag 4 (p = 0,271). Damit konnte keine Überlegenheit der Pegfilgrastim-Gabe an Tag 4 nachgewiesen werden, vielmehr lag ein Trend zugunsten der Pegfilgrastim-Gabe an Tag 2 vor.

Langwirksames G-CSF wird frühestens 24 Stunden, aber nicht später als drei Tage nach Ende der Zytostatika Gabe verabreicht. Es ist naheliegend, langwirksames G-CSF am letzten Tag der Chemotherapie zu geben, um den Aufwand für die Patientin bzw. den Patienten und das Team zu vermindern. Allerdings ist dann die Rate Neutropenie und der febrilen Neutropenie höher und die möglichen Interaktionen mit der Tumortherapie nicht ausreichend gut kalkulierbar [224].

Zusätzlich zu Pegfilgrastim, Lipegfilgrastim ist seit 2024 Efbemalenograstim alfa zugelassen. Die bisherige Studienlage bezieht sich auf Pegfilgrastim und Lipegfilgrastim.

4.11 G-CSF Applikationsdauer zur Prophylaxe der febrilen Neutropenie

Langwirksames G-CSF

Die langwirksamen G-CSF Präparate werden nicht renal ausgeschieden, sondern durch Granulozyten degradiert. Langwirksames G-CSF wird in einer einmaligen Dosierung subkutan pro Zyklus appliziert, siehe Kapitel Applikationszeitraum: Langwirksames G-CSF.

Kurzwirksames G-CSF

Die tägliche Therapie mit Filgrastim erfolgt so lange, bis die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten nach dem tiefsten Absinken der Werte im Nadir wieder den normalen Bereich erreicht hat. Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer Leukämien kann mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieses Kriteriums gerechnet werden. Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer AML kann die Behandlungsdauer mit bis zu 38 Tagen erheblich länger sein, abhängig von Art, Dosierung und Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie (siehe Zulassungstexte der European Medicines Agency, https://www.ema.europa.eu/en). Die NCCN-Guidelines empfehlen eine Therapie bis zur Normalisierung der Neutrophilen nach Erreichen des Nadirs auf normale oder nahezu normale Werte nach Laborstandards (NCCN V 1.23, 2022).

Die Analyse von Krankenversicherungsdaten US-amerikanischer Patient*innen mit unterschiedlich langer G-CSF Dosierung und Komplikationen unter der Therapie ergab, dass Patient*innen, die 1 - 3 Tage G-CSF erhielten vs. 4 - 6 Tage vs. ≥ 7 Tage eine höhere Mortalität hatten (1 - 3 Tage G-CSF: 8,4 % [n/N = 10/119] vs. 4 - 6 Tage G-CSF 4,0 % [3/75] vs. ≥ 7 Tage G-CSF: 0 % [0/34]) [225]. In einer anderen Studie war die Hospitalisierungsrate von > 65 Jahre alten Patientinnen mit Brustkrebs und Chemotherapie geringer, wenn G-CSF mindestens fünf Tage oder länger verabreicht wurde [226].

Patient*innen, die G-CSF ≥ 7 Tage lang injiziert bekamen, hatten eine geringere Inzidenz der FN als Patient*innen, die < 7 Tage G-CSF erhielten [227].

In einer randomisierten Nicht-Unterlegenheitsstudie wurde bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium unter adjuvanter Chemotherapie (u. a. Docetaxel + Cyclophosphamid, Doxorubicin + Cyclophosphamid u. a.) untersuchte, inwiefern sich die Behandlung mit Filgrastim über fünf Tage versus 7 - 10 Tage auf die Inzidenz der FN und der behandlungsassoziierten Krankenhauseinweisung auswirkt. Das Risiko für eine FN oder eine behandlungsassoziierte Krankenhauseinweisung betrug 2,1 % pro Zyklus in der 5-Tages-Gruppe und 3,6 % in der 7–10-Tages-Gruppe mit einer Risikodifferenz von -1,52 % (95 % KI: -3,22 % - 0,19 %), die die Nicht-Unterlegenheit der Prophylaxe für fünf Tage zumindest in diesem Therapiesetting zeigt [228].

Auch der Start der G-CSF-Prophylaxe ist von Bedeutung: die Verabreichung von G-CSF am Tag 5 nach Ende der Chemotherapie zeigte eine suboptimale hämatologische Erholung, verglichen mit der Verabreichung von G-CSF an Tag 1 oder 3 nach Ende der Therapie. Auch für Filgrastim zeigte sich ein ähnliches Muster der hämatologischen Erholung an Tag 1 oder Tag 3 nach Ende der Chemotherapie [216].

Bei den täglich zu gebenden G-CSF-Präparaten wird in der praktischen Anwendung häufig nicht beachtet, dass die Gabe so lange erfolgen muss, bis die Neutrophilen wieder den Normwert erreicht haben, wie das in den meisten Zulassungsstudien erfolgte. Im klinischen Alltag wird diese tägliche Therapie meist wesentlich kürzer durchgeführt, sodass die klinische Wirksamkeit nicht sicher gewährleistet ist [229][230].

4.12 G-CSF Einsatz zur dosisdichten oder dosisintensiven Tumortherapie

4.18 · Konsensbasierte Empfehlung · geprüft 2025

In Therapiesituationen, in denen dosisdichte (erhöhte Frequenz) oder dosisintensivierte (erhöhte Dosis) Tumortherapien einen Überlebensvorteil zeigen, soll die prophylaktische Gabe von G-CSF entsprechend des etablierten Therapieprotokolls erfolgen*.

*Protokolle bislang nur bei Abstand von mindestens 14 Tagen untersucht

Konsens: Starker Konsens

Diese Empfehlung bezieht sich insbesondere auf Therapiesituationen, in denen die Patientin oder der Patient eine adjuvante oder potenziell kurative Behandlung erhält oder in denen die Überlebensverlängerung Behandlungsprämisse ist. Diese Empfehlung wurde in Analogie zu den EORTC-Leitlinien von 2011 [135] formuliert. Zusätzlich konnte eine Metaanalyse von 2013 von Lyman et al. eine signifikante Mortalitätsreduktion bei Patient*innen zeigen, die einen primären G-CSF-Support zur Chemotherapie erhielten [154]. In einer weiteren Metaanalyse wurden 26 Studien mit 37.298 Patientinnen mit „early breast cancer“ mit dosisintensiver Chemotherapie analysiert. Zusammenfassend: Patientinnen mit dosisintensiver Behandlung hatten ein niedrigeres Risiko innerhalb von zehn Jahren nach der Behandlung ein Rezidiv zu erleiden (28,0 % vs. 31,4 %; RR: 0,86; 95 % KI: 0,82 – 0,89) und zudem auch eine geringere 10-Jahres-Gesamtmortalität (22,1 % vs. 24,8 %; RR: 0,87; 95 % KI: 0,83 – 0,91). Patientinnen mit dosisdichter Chemotherapie erhielten häufiger eine Primärprophylaxe mit G-CSF, was dazu führte, dass Neutropenien der Schweregrade 3 – 4 und neutropene Sepsen in der Kontrollgruppe häufiger waren [158].

4.13 G-CSF zur Therapie bei febriler Neutropenie oder dokumentierten Infektionen

4.19 · Evidenzbasierte Empfehlung · modifiziert 2025

Bei Therapie-assoziierter febriler Neutropenie bzw. dokumentierten Infektionen in der Neutropenie kann die Gabe von G-CSF erwogen werden, wenn Risikofaktoren für einen komplizierten Verlauf bestehen.

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 1
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [129] [127] [231]

Änderungshinweis

Beim Auftreten einer febrilen Neutropenie nach Tumortherapie sollte keine routinemäßige Gabe von G-CSF erfolgen.

Evidenztabellen (1)

Mhaskar 2014

In Analogie zu den Leitlinien der ASCO von 2015 und der Cochrane-Analyse von 2014 [127][129] wird der routinemäßige G-CSF-Einsatz bei Patient*innen mit Fieber und Neutropenie unter antiinfektiöser Therapie nicht befürwortet. In der Cochrane Analyse konnte gezeigt werden, dass die Gabe von G-CSF zu einer bestehenden Therapie mit Antibiotika die Gesamtmortalität nicht signifikant reduzieren konnte (HR: 0,74; 95 % KI: 0,47 - 1,16).

Risikofaktoren

Ausnahmen bilden jedoch beispielsweise Patient*innen mit prognostisch schlechtem klinischem Verlauf oder mit erhöhtem Risiko für infektionsassoziierte Komplikationen. Hochrisikofaktoren sind hierbei z. B. verlängerte (> 10 d) oder verstärkte Neutropenie (< 0,1x10³/µl), eine nicht kontrollierte Primärerkrankung, ein Alter > 65 Jahre, Pneumonie, Hypotension, Sepsis und Pilzinfektionen, multiple Komorbiditäten, Leukämie, Lymphome und Lungenkarzinome sowie Hospitalisation zum Zeitpunkt der Fieberentwicklung [130][232][123][233][234][235]. In einigen dieser Studien konnte durch den Einsatz von G-CSF die Dauer der Neutropenie, Hospitalisation und Antibiose verkürzt werden [232][233][235]. Das Gesamtüberleben blieb allerdings in den meisten Studien durch die alleinige G-CSF-Gabe unbeeinflusst.

Eine Metaanalyse untersuchte 13 Studien mit 1.518 Patient*innen, die zusätzlich zur Antibiose G-CSF erhielten, wenn sie zuvor kein G-CSF erhalten hatten [232]. Dies hatte zwar keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben, aber bezüglich der Infektionsmortalität konnte eine grenzwertig signifikant geringere Rate bei Patient*innen der Interventionsgruppe festgestellt werden (p = 0,05). Außerdem wurde eine kürzere Hospitalisierung (HR: 0,63; 95 % KI: 0,49 - 0,82; p = 0,0006) und eine raschere Neutrophilenregeneration (HR: 0,32; 95 % KI: 0,23 - 0,46; p = 0,00001) festgestellt. Eine einzelne Studie bei Patient*innen mit Chemotherapie-induzierter FN und mindestens einem Hochrisikofaktor untersuchte den Effekt von G-CSF vs. Placebo. Mit G-CSF konnte eine signifikante Reduktion der Dauer der Grad 4 Neutropenie (median 2 vs. 3 Tage, p = 0,0004), der Antibiotikatherapie (5 vs. 6 Tage, p = 0,013) und der Hospitalisierung (5 vs. 7 Tage, p = 0,015) erreicht werden. Außerdem waren die Kosten des Krankenhausaufenthaltes um 17 % (p = 0,01) und die Aufnahmekosten um 11 % (p = 0,07) niedriger bei Patient*innen, die G-CSF erhielten [235].

Wenn Patient*innen eine tägliche G-CSF-Prophylaxe erhalten, dann ist die Fortführung der G-CSF-Gabe bei Auftreten von FN sinnvoll. Wenn bereits eine Prophylaxe mit langwirksamem G-CSF erfolgte, dann ist die Behandlung mit zusätzlichem G-CSF ohne weiteren Nutzen. Wurde vorher noch nicht mit G-CSF therapiert, dann ist das Mittel der Wahl Filgrastim, da es für langwirksames G-CSF keine Daten gibt.

4.14 Spezielle Situationen der medikamentösen Therapie

4.14.1 Kontinuierliche antineoplastische Therapie (Beispiele)

Bislang gibt es keine prospektiven Studien und keine Leitlinienempfehlung zur Frage der G-CSF-Prophylaxe bei kontinuierlicher antineoplastischer Therapie. Für Therapieprotokolle mit oralen Wirkstoffen über mehrere Tage sowie für Tyrosinkinase-Inhibitoren und andere neuere Wirkstoffe existieren nur wenige Studien [236][237].

Beim Multiplen Myelom und der oralen Lenalidomid-Behandlung wurde beispielsweise intermittierend G-CSF 300 µg subkutan 2 - 3 Mal wöchentlich in den Wochen 3 - 4 eines 28-tägigen Zyklus verabreicht [236]. Dies ermöglichte eine bessere Einhaltung der Lenalidomid-Dosis in dieser retrospektiven Studie, was zu einem besseren Ansprechen und Ergebnis führte.

Die Venetoclax-Therapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) führt zu einer Neutropenie. Um die Zieldosis aufrechtzuerhalten, ist es ratsam, Neutrophilenwerte unter 1.000/µl zu vermeiden. Wenn Venetoclax mit Obinutuzumab kombiniert wurde, erhielten 43,5 % der CLL-Patient*innen eine Wachstumsfaktorunterstützung [238]. In der Praxis hat sich die intermittierende Verabreichung von pegyliertem Filgrastim während der Venetoclax-Behandlung bewährt; auch die intermittierende Verabreichung von Filgrastim kann sinnvoll sein, allerdings müssen dann häufige Blutbildkontrollen durchgeführt werden [237]. Die Fachinformation empfiehlt ggf. G-CSF zusammen mit Venetoclax zu geben, wenn Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion oder Fieber oder hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 (mit Ausnahme von Lymphopenie) auftreten. Das entspricht auch den Empfehlungen der European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) [239].

Bei komplexen Therapieprotokollen des Multiplen Myeloms - z.B. bei Therapieregimen mit hohem FN-Risiko, wie den Dreifach-Lenalidomid-haltigen Therapien, oder bei Behandlungen mit niedrigem und mittlerem Risiko und anderen Risikofaktoren – hat eine Expert*innengruppe Empfehlungen zur G-CSF-Prophylaxe erarbeitet, auf die hier verwiesen wird [240]. Eine reaktive G-CSF-Behandlung ist angezeigt, wenn bei Patient*innen, die sich einer Chemotherapie mit geringem Risiko unterziehen, eine Neutropenie des Grades 3/4 auftritt. Wenn die ANC wieder auf > 1.000 Zellen/µl ansteigen, ist die Fortführung der Therapie ohne Dosisanpassung möglich. Im Falle einer anhaltenden schweren Neutropenie ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die ANC wieder > 1.000 Zellen/µl erreichen. Eine Dosisreduktion ist in diesem Fall indiziert.

4.14.2 CDK4/6-Inhibitoren

CDK4/6-Inhibitoren führen zu einer Neutropenie, die nicht durch apoptotischen Zelltod wie bei der Chemotherapie verursacht wird, sondern durch einen Stillstand des Zellzyklus, wodurch die Proliferation hämatopoetischer Stammzellen abnimmt und nach einer CDK4/6-Dosisreduktion oder -unterbrechung wieder aufgenommen wird [241]. Die Inzidenz der FN ist sehr gering (Tabelle Inzidenz der Neutropenie unter Therapie mit verschiedenen CDK4/6-Inhibitoren) [242]. Dementsprechend ist eine G-CSF-Prophylaxe nicht erforderlich. Im Falle einer Neutropenie unter 1.000/µl ist es ratsam, die Therapie zu unterbrechen. Abhängig von der Substanz und dem Ausmaß der Myelotoxizität gibt es Empfehlungen zur Fortführung bzw. Dosisadjustierung und ggf. Therapiepausierung der CDK4/6-Inhibitoren aus den Zulassungen der Substanzen [243][244].

Tabelle 12: Inzidenz der Neutropenie unter Therapie mit verschiedenen CDK4/6-Inhibitoren

Nebenwirkung	Palbociclib		Ribociclib		Abemaciclib
	jeder Grad	Grad 3 - 4	jeder Grad	Grad 3 - 4	jeder Grad	Grad 3 - 4
Neutropenie (%)	81	65	74	58	41 - 46	22 - 27
febrile Neutropenie (%)	2	1	1	n. e.	< 1
n. e. – nicht erreicht Darstellung nach Ettl et al. 2019 [242]

4.15 Stellenwert von G-CSF in der Radioonkologie

4.20 · Evidenzbasierte Empfehlung · neu 2025

Außerhalb etablierter Therapieprotokolle sollte eine prophylaktische G-CSF-Gabe im Rahmen einer Radiochemotherapie nicht erfolgen.

Empfehlungsgrad: B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
Evidenzlevel: 2
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [245] [246] [247] [248]

Evidenztabellen (4)

Du 2018; Gomes 2021; Wang 2022; Zou 2021

Multimodale Therapiekonzepte mit konkomitanter/ kombinierter Radiochemotherapie stellen einen Standard in der Behandlung bei Krebserkrankungen dar. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens durch konkomitante Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen, nicht- kleinzelligen Lungenkarzinoms beispielsweise ist klar belegt, geht jedoch mit einer hämatologischen Toxizität ≥ 4 RTOG (Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) bei ca. 50 % der Patient*innen einher [249][250]. Die prophylaktische Applikation von GM-CSF oder G-CSF zur Vermeidung schwerer Neutropenie wurde mit einer erhöhten Toxizität in Verbindung gebracht. Ergebnisse einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie bei Patient*innen mit kleinzelligem Lungenkarzinom in frühem Stadium belegen, dass in der Gruppe der Patient*innen mit prophylaktischer GM-CSF-Applikation im Vergleich zur Kontrollgruppe ein signifikant höherer Anteil an Grad 3/4 Thrombopenie und pulmonaler Toxizität unter konkomitanter Radiochemotherapie auftrat [251]. Aus diesem Grund wird vor allem bei Strahlentherapie unter Beteiligung des Mediastinums die Therapie mit G-CSF in der aktuellen ASCO-Leitlinie nicht empfohlen [127]. In einem vergleichbaren Kollektiv von Patient*innen mit kleinzelligem Lungenkarzinom in frühem Stadium konnte unter konkomitanter Radiochemotherapie mit prophylaktischer G-CSF-Applikation keine vermehrte pulmonale Toxizität beschrieben werden, jedoch eine erhöhte Rate an Thrombozytopenie im Vergleich zur Kontrollgruppe [252]. In dieser Studie wurde mit dreidimensionaler Bestrahlungstechnik therapiert, welche im Vergleich zu der in den früheren Studien angewandten konventionellen, zweidimensionalen Radiatio mit höherer Präzision und weniger Toxizität erfolgen kann.

Wenige Studien liegen vor, die den Nutzen und die Sicherheit von G-CSF unter Radiochemotherapie untersuchten.

Ergebnisse zu spezifischen Entitäten: kleinzelliges Lungenkarzinom

In der randomisierten Phase-III-CONVERT-Studie wurden 180 von 487 Patient*innen (37 %) mit G-CSF behandelt, davon 60 (33 %) im Rahmen der Primarprophylaxe und 120 (67 %) sekundär prophylaktisch bei Myeolotoxizität. Die Inzidenz der febrilen Neutropenie lag bei 22 %. Diese konnte im Vergleich in der Gruppe mit prophylaktischer G-CSF-Applikation signifikant reduziert werden (22 % vs. 10 %; OR 0,4; 95 % KI: 0,2 - 0,7; p = 0,002). In der Gruppe mit prophylaktischer G-CSF-Applikation lag die Rate an Bluttransfusionen höher (51 % vs. 31 %; OR 2,4; 95 % KI: 1,6 - 3,5; p < 0,001), ebenfalls lag die Inzidenz der schweren Thrombopenien höher (28 % vs. 15 %; OR 2,2; 95 % KI: 1,4 - 3,5; p = 0,001). Diese war in der Gruppe der sekundär prophylaktisch therapierten im Vergleich zu der Gruppe der primär prophylaktisch behandelten Gruppe signifikant höher (34 % vs. 15 %; OR 2,9; 95 % KI: 1,3 - 7,4; p = 0,009). Keinerlei Unterschied konnten in Bezug auf Radiotherapie vermittelte Toxizität, behandlungsassoziierte Mortalität und Überlebensdaten gezeigt werden. Innerhalb der mit G-CSF prophylaktisch behandelten Gruppe konnten im Vergleich mehr Patient*innen die optimale Dosisintensität von Cisplatin (≥85 %) erreichen (75 % vs. 67 %; OR 1,5; 95 % KI: 0,9 - 2,3; p = 0,056). Die Autor*innen schließen daraus, dass die Gaben von prophylaktischem G-CSF sicher ist und, dass Patient*innen mit einem höheren Risiko für Myelotoxizität von G-CSF profitieren und höherer Dosisintensität der Radiochemotherapie zugeführt werden können [246].

In einer monozentrischen, retrospektiven Analyse wurden Patient*innen analysiert, denen beim Auftreten von Grad 3/4 Neutropenie unter konkomitanter Radiochemotherapie G-CSF appliziert wurde. Eine prophylaktische G-CSF-Gabe wurde nicht berücksichtigt. Der Einfluss von G-CSF auf das Überleben wurde untersucht. Von 231 Patient*innen bekamen 56 hoch dosiertes G-CSF (≥ 500 µg) und 175 geringer dosiertes G-CSF (< 500 µg). Hoch dosiertes G-CSF war im Vergleich mit verbessertem overall survival (HR 1,8; 95 % KI: 1,26 - 2,57; p = 0,001) und längerem progressionsfreiem Überleben (HR 1,55; 95 % KI: 1,123 - 2,13; p = 0,007) assoziiert [245].

Eine weitere retrospektive Analyse untersuchte den Effekt von G-CSF im Hinblick auf hämatologische Toxizität, Änderung der Neutrophilen, febrile Neutropenie, progressionsfreies Überleben und an einem Kollektiv von 80 Patient*innen mit prophylaktischer GCSF-Applikation im Vergleich zu einer gematchten Kontrollgruppe von 80 Patient*innen. Die Inzidenz von Grad III - IV Leukopenie sowie der Neutropenie fiel in der mit G-CSF prophylaktisch behandelten Gruppe signifikant geringer aus (18,8 % vs. 61,3 %) / (23,8 % vs. 67,5 %) (p < 0,05). Ebenfalls zeigte sich in der Gruppe eine signifikant geringere Rate febriler Neutropenie (p < 0,05). Eine vermehrte akute pulmonale Toxizität oder Ösophagitis wurde nicht beschrieben. Ebenfalls ließ sich kein Hinweis für einen Effekt auf das progressionsfreie Überleben und das overall survival ableiten [247].

Ergebnisse zu spezifischen Entitäten: Zervixkarzinom

60 Patientinnen mit nicht vorbehandeltem Stadium IIb - IIIb Zervixkarzinom wurden konkomitant radiochemotherapiert, es erfolgte eine 2 : 1 Randomisierung in Bezug auf die prophylaktische G-CSF-Gabe : Kontrollgruppe. Der primäre Endpunkt war das Auftreten einer Grad 3 - 4 Neutropenie; als sekundäre Endpunkte wurden die Dauer der Grad 3 - 4 Neutropenie, das Auftreten der Grad 4 Neutropenie, die Inzidenz der FN, eine Verzögerung der Chemotherapie, eine prolongierte Zeit der Chemotherapie, die Zeit bis zur Beendigung der Radiatio und die Sicherheit definiert.

In der Gruppe der mit G-CSF prophylaktisch behandelten Patientinnen lag die Inzidenz von Grad 3 - 4 Neutropenie signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (10 % vs. 77,8 %, p < 0,001), wenngleich sich die Dauer der Neutropenie statistisch nicht unterschied (3,8 Tage vs. 5,1 Tage, p = 0,871). Im Vergleich zur Kontrollgruppe traten in der mit G-CSF therapierten Gruppe signifikant weniger Grad 4 Neutropenien auf, die Inzidenz der FN war geringer und es gab weniger Verzögerung in der Therapiedurchführung (p < 0,05). Die Dauer der Gesamtbehandlung unterschied sich in beiden Gruppen nicht. Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen auf, jedoch fielen diese in der mit G-CSF behandelten Gruppe geringer aus (55,0 % vs. 94,4 %, p = 0,003) [248].

Evidenztabellen

Mhaskar 2014

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Mhaskar et al.

2014

Cochrane Database of Systematic Reviews

Anaissie 1996

Arnberg 1998

Aviles 1996

Biesma 1990

Garcia-Carbonero 2001

Lopez-Hernandez 2000

Maher 1994

Mayordomo 1995

Mitchell 1997

Ravaud 1998

Riikonen 1994

Rodriguez 2005

Vellenga 1996

Yoshida 1999

metaanalysis

14 RCTs

n = 1553

USA/ Brazil

March 2014 and May 2015

Individuals undergoing chemotherapy for cancer who experienced

neutropenia (absolute neutrophil count (ANC) less than 1 x 109/L

(1000/mm3)) and fever (body temperature higher than 38.5°C on

one occasion or higher than 38°C on two or more occasions).

Intervention group: G-CSF or GM-CSF plus antibiotics

Control group: antibiotics plus no further treatment or placebo

Primary outcomes

Overall mortality

Infection-related mortality

Secondary outcomes

Number of people hospitalized for more than 10 days

Time to neutrophil recovery (number of people with neutropenia (ANC < 1000/mm3) for more than 5 to 10 days)

Duration (measured in days) of grade IV neutropenia (ANC < 500/mm3)

Time to recovery from fever

Time to withdrawal from antibiotics

Time to defervescence (the abatement of a fever due to a decrease in body temperature)

Treatment-related harms, including deep vein thrombosis (DVT) and bone, joint pain or flu like symptoms

Overall mortality was not improved by the use of CSF plus antibiotics versus antibiotics alone (hazard ratio (HR) 0.74 (95%

confidence interval (CI) 0.47 to 1.16) P = 0.19; 13 RCTs; 1335 participants; low quality evidence). A similar finding was seen for infection-related mortality (HR 0.75 (95% CI 0.47 to 1.20) P = 0.23; 10 RCTs; 897 participants; low quality evidence).

Individuals who received CSF

plus antibiotics were less likely to be hospitalized for more than 10 days (risk ratio (RR) 0.65 (95% CI 0.44 to 0.95) P = 0.03; 8 RCTs; 1221 participants; low quality evidence) and had more number of participants with a more faster neutrophil recovery (RR 0.52 (95% CI 0.34

to 0.81) P = 0.004; 5 RCTs; 794 participants; moderate quality evidence) than those treated with antibiotics alone. Similarly, participants receiving CSF plus antibiotics had shorter duration of neutropenia (standardized mean difference (SMD) -1.70 (95% CI -2.65 to -0.76) P = 0.0004; 9 RCTs; 1135 participants; moderate quality evidence), faster recovery from fever (SMD -0.49 (95% CI -0.90 to -0.09) P value = 0.02; 9 RCTs; 966 participants; moderate quality evidence) and shorter duration of antibiotics use (SMD -1.50 (95% CI -2.83 to -0.18) P = 0.03; 3 RCTs; 457 participants; low quality evidence) compared with participants receiving antibiotics alone. We found no significant difference in the incidence of deep venous thromboembolism (RR 1.68 (95% CI 0.72 to 3.93) P = 0.23; 4 RCTs; 389 participants; low quality evidence) in individuals treated with CSF plus antibiotics compared with those treated with antibiotics alone. We found higher incidence of bone or joint pain or flu-like symptoms (RR 1.59 (95% CI 1.04 to 2.42) P = 0.03; 6 RCTs; 622 participants; low quality evidence) in individuals treated with CSF plus antibiotics compared with those treated with antibiotics alone

OACC - None known

BD - None known

TEAB - None known

GL - PI on research grant to the Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA

RM - None known

LMP - None known

majority of included trials were not free of selection bias
some were not blinded and had high risks of performance and detection bias.

"The use of a CSF plus antibiotics in individuals with chemotherapy-induced febrile neutropenia had no effect on overall mortality, but reduced the amount of time participants spent in hospital and improved their ability to achieve neutrophil recovery. It was not clear whether CSF plus antibiotics had an effect on infection-related mortality. Participants receiving CSFs had shorter duration of neutropenia, faster recovery from fever and shorter duration of antibiotics use. The current scarcity of relevant economic evaluations highlights an evidence gap and the need for further research fully explore the cost-effectiveness of these treatment alternatives."

Lyman 2011

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Lyman

2011

Cancer

prospective cohort study

115 practice sites

n = 3760 pts

USA

03/2002 – 01/2006

cancers of the colorectum (n = 521)

lung cancer (n = 907)

ovarian cancer (n = 312)

breast cancer (n = 1473)

lymphoma (n =

547)

age: 59.8 years (range, 18–97 years)

female: 70%

stages 1–3: 65%

stage 4: 34%

derivation data set (n = 2425, 67%)

validation data set (n = 1213, 33%)

severe or febrile neutropenia in cycle 1 due to the dominant

risk of events in the first cycle and their major impact on subsequent risk and treatment

decisions

Cycle 1 SN or FN

Derivation N=2425: 19.5%

Validation N=1213: 21.2%

P = 0.221

The risk of neutropenic complications was greatest in cycle 1 with no significant difference in predicted risk between the 2 cohorts in univariate analysis.

After adjustment for cancer type and age, major independent risk factors in multivariate analysis included: prior chemotherapy, abnormal hepatic and renal function, low white blood count, chemotherapy and planned delivery ≥85%.

At a predicted risk cutpoint of 10%, model test performance included: sensitivity 90%, specificity 59%, and predictive value positive and negative of 34% and 96%, respectively.

Further analysis confirmed model discrimination for risk of febrile neutropenia over multiple chemotherapy cycles.

Gary Lyman is supported by grants from the National Cancer Institute (RC2CA148041-01) and the National Heart, Lung and Blood

Institute (1R01HL095109-01). This study was supported, in part, by an unrestricted research grant to Duke University from Amgen.

The funding agency was not involved in the study design, data collection and analysis or in the preparation and approval of this report.

no blinding
no randomisation

"A risk model for neutropenic complications was developed and validated in a large prospective cohort of patients who were beginning cancer chemotherapy that may guide the effective and cost-effective use of available supportive care."

Lyman 2014

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Lyman et al. 2014

Oncology/Hematology

Salar A et al. 2012
Lyman GH et al. 2003
Pettengell R et al. 2009
Laskey RA et al. 2012
Lyman GH et al. 2003
Rajan SS et al. 2011
Ray-Coquard I et al. 2003
Ozawa K et al. 2008
Alexandre J et al. 2007
Shayne M et al. 2009
Crawford J et al. 2005
Scott SD et al. 2003
Hosmer W et al. 2011
Ng JH et al. 2011
Jenkins P et al. 2009
Jenkins P et al. 2012
Phippen NT et al. 2011
Hurria A et al. 2005
Lyman GH et al. 2011
Moreau M et al. 2009
Borg C et al. 2004
Choi CW et al. 2003
Castagnola E et al. 2011
Meyerhardt JA et al. 2004
Rivera E et al. 2003
Chan A et al. 2012
Hershman D et al. 2009
Hansson EK et al. 2012
Kuderer NM et al. 2007
Cullen MH et al. 2007
Sharma S et al. 2006
McLeod HL et al. 2010
Okishiro M et al. 2012
van der Bol JM et al. 2010

systematic review of the literature

31 Studies

January 1 et al. 2000 – December 31 et al. 2012

various tumor types

FN risk factors:

patient-,

treatment-, disease-, and genetic characteristics

Patient-related risk factors:

Age

Performance status

Gender

Comorbidities

Laboratory abnormalities

Body Mass Index (BMI) and Body Surface Area

(BSA)

Treatment-related risk factors:

Chemotherapy regimen

Neutropenia prophylaxis

Disease-related risk factors:

Tumor type

Advanced disease

Genetic risk factors

4 studies found older age to be a risk factor for the

development of FN [1-4]

4 studies have shown that poor performance status is a risk factor for the development of FN [1, 7 - 9]

3 studies have found that female gender is a risk factor for the

development of FN or hospitalization for FN [5, 11, 12].

4 studies that the presence of comorbid conditions with cancer is a significant risk

factor for FN or FN-related hospitalization [2, 5, 13, 14].

Many studies have found that abnormal laboratory values,

often indicative of comorbid conditions, disease extent, or the effect of chemotherapy, are important risk factors for FN or

FN-related hospitalization [1-3, 5, 7-9, 14-25].

4 studies have shown that low BMI or low BSA is a risk factor for FN or FN-related hospitalization [5, 12, 20, 26].

Many studies have found that certain chemotherapy

agents and regimens, with some being more myelosuppressive than others, as well as delivered dose intensity are significant predictors of FN or FN-related hospitalization [2-5, 7, 9, 13, 14, 19-21, 23, 27, 28].

8 studies identified have shown that patients who received CSF prophylaxis had significantly lower risk for FN or FN-related hospitalizations [1-3, 5, 12, 19, 21, 27].

7 studies have shown that the type of malignancy is

a significant predictor of FN [7, 9, 13, 19-21, 30]

6 studies have found advanced disease (i.e., higher disease stage or bone marrow involvement) to be a significant predictor of FN [1, 12-14, 20, 31].

3 studies were identified that evaluated genetic-related risk factors for FN

[32-34]

Gary H. Lyman receives research funding from Amgen

Inc. Ruth Pettengell received honoraria from Amgen Inc. And Roche. Esteban Abella was an employee of and owns stock in Amgen Inc.

no detailed information about bias
heterogeneity in the patient populations, treatment regimens, study designs, and
analytical methods
definition of FN also differed among studies or was not specified

"Various risk factors for FN have been identified, and risk models have been developed. The studies discussed here have identified older age, poor performance status, presence of comorbidities, low baseline white blood cell counts, low BMI/BSA, advanced disease, and the use of myelosuppressive chemotherapy agents as significant predictors for the development of FN or hospitalization for FN. Furthermore, studies reporting on genetic analyses identified certain molecular markers, such as specific SNPs, to be risk factors for FN. However, as new agents and regimens enter clinical practice, these risk factors for FN may change with time."

Kosaka 2015

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Kosaka

2015

Support Care Cancer

Phase III, multicenter (50 sites), double-blind, placebo-controlled, randomized trial

Japan

04/2011 – 02/2012

N = 351

Japanese women

with stage I–III invasive breast cancer

Age (years) Median:

Pegfilgrastim

51.0 (26–69)

Placebo

50.0 (27–69)

TC chemotherapy (docetaxel 75 mg/m² and cyclophosphamide 600 mg/m² every 3 weeks) as either neoadjuvant or adjuvant

Pegfilgrastim group

n = 173 pts

Placebo group

n = 173 pts

Primary endpoint: percentage of patients who developed protocol-defined FN.

Secondary endpoints: incidence of FN in the first cycle of chemotherapy, incidence of grade 4 neutropenia, incidence of FN-related hospitalization, and percentage of patients treated with antibiotics for FN.

Pegfilgrastim (n=173) vs. Placebo (n=173)

Patients with FN

N = 2 (1.2%) vs. N = 119 (68.8%), p <0.001

Patient with FN-related hospitalization

N = 0 vs. N = 12 (6.9%), p <0.001

Patients treated with antibiotics

N =1 (0.6%) vs. N= 98 (56.6%), p <0.001

his study was funded by Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.

pts >= 70 were excluded
stage IV pts were excluded

"In conclusion, this phase III trial demonstrated that pegfilgrastim is safe and effective for significantly reducing FN incidence in Japanese breast cancer patients who receive TC chemotherapy. We expect that the prophylactic use of pegfilgrastim will provide numerous clinical and economic benefits for not only cancer patients but also for cancer treatment in Japan."

Cooper 2011

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Cooper

2011

BMC Cancer

systematic review and meta-analysis

n = 25 RCTs

- December 2009

adults undergoing chemotherapy for solid tumours or lymphoma.

N = 5

Pegfilgrastim vs. no primary G-CSF:

Romieu 2007

Vogel 2005

Hecht 2009

Balducci 2007: NHL

Balducci 2007: solid tumour

N = 10

Filgrastim vs. no primary G-CSF

del Giglio 2008

Timmer-Bonte 2005

Trillet-Lenoir 1993

Crawford 1991

Doorduijn 2003

Osby 2003 (CHOP)

Osby 2003 (CNOP)

Zinzani 1997

Pettengell 1992

Fossa 1998

N = 5

Lenograstim vs. no primary G-CSF

Chevallier 1995

Gisselbrecht 1997

Bui 1995

Gebbia 1994

Gebbia 1993

N = 5

Pegfilgrastim vs. 10- or 11-day filgrastim

Green 2003

Holmes 2002:

phase III

Holmes 2002:

phase II

Grigg 2003

Vose 2003

Effectiveness of G-CSFs in reducing febrile neutropenia incidence

G-CSFs significantly reduced FN incidence

Pegfilgrastim: RR 0.30 (95% CI: 0.14 to 0.65)

Filgrastim: RR 0.57 (95% CI: 0.48 to 0.69)

Lenograstim: RR 0.62 (95%

CI: 0.44 to 0.88)

relative risk of FN for any primary G-CSF prophylaxis versus no primary G-CSF prophylaxis: 0.51 (95% CI: 0.41 to 0.62).

pegfilgrastim vs. filgrastim:

FN incidence was significantly lower - RR 0.66 (95% CI: 0.44 to 0.98).

The research underlying this paper was funded by Amgen Ltd, and a research grant from Amgen (EUROPE) GmbH was provided to support the production of the manuscript. Amgen staff reviewed and made suggested edits to the manuscript, but final content, authorship and right to

publication remained with the research team.

funded by pharmaceutical industry
studies excluded: patients with leukaemia, myeloid malignancies or myelodysplastic syndromes
risk of bias of the included studies - not listed

"Primary prophylaxis with G-CSFs significantly reduces FN incidence in adults undergoing chemotherapy for solid tumours or lymphoma. Pegfilgrastim reduces FN incidence to a significantly greater extent than filgrastim."

Kuderer 2007

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Kuderer

2007

J Clin Oncol

Crawford et al. 1991

Pettengell et al. 1992

Trillet-Lenoir et al. 1992

Gebbia et al. 1993

Gebbia et al. 1994

Chevallier et al. 1995

Bui et al. 1995

Muhonen et al. 1996

Zinzani et al. 1997

Gisselbrecht et al. 1997

Fossa et al. 1998

Gatzemeier et al. 2000

Doorduijn et al. 2003

Ösby et al. (CHOP)

Ösby et al. (CNOP)

Timmer-Bonte et al 2005

Vogel et al. 2005

comprehensive systematic review and meta-analysis

n = 17 RCTs

n = 3.493 pts

USA

through December 2006:

adult solid tumor and malignant lymphoma patients

filgrastim: 10 studies (59%)

lenograstim: 6 studies (35%)

pegfilgrastim: 1 study (6%)

cancer types:

solid tumors: 11 trials (65%)

aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: 6 RCTs (35%;

elderly lymphoma patients: 4 RCTs (24%) placebo control: 8 studies

prophylaxis with G-CSF in control: 3 trails

explicitly prohibiting this use of G-CSF: 2 reports

no specification whether secondary prophylaxis with G-CSF was allowed: 11 trails

Prophylactic antibiotics: 3 trials

Prohibited: 5 trials

not specified: 8 trials

Primary prophylactic G-CSF

placebo or untreated controls

primary outcome: proportion of patients with FN.

secondary outcomes:

infection-related mortality, all early mortality (all-cause mortality during chemotherapy period), relative dose-intensity (RDI), and bone pain or musculoskeletal pain.

FN occurred one or more times in 39.5% of controls and 22.4% of G-CSF patients, resulting in a weighted summary RR of 0.54 (95% CI, 0.43 to 0.67; P < .0001)

RR reduction:

infection-related mortality: 45% (RR = 0.55; 95% CI, 0.33 to 0.90; P = .018);

early mortality: 40%

(RR = 0.60; 95% CI, 0.43 to 0.83; P = .002);

FN: 46% (RR = 0.54; 95% CI, 0.43 to 0.67; P = .001)

RDI average differences: 8.4% (P = .001)

Bone or musculoskeletal pain: 10.4% (control) vs. 19.6% (G-CSF patients) (RR = 4.03; 95% CI, 2.15 to 7.52; P =.001)

Significant reductions

in FN with G-CSF were observed in studies allowing secondary G-CSF prophylaxis in controls and

in the three trials with concurrent prophylactic antibiotics in both treatment arms

Supported in part by Grant No. T32HL07152-30 from the National Institutes of Health and by the Awareness of Neutropenia in Chemotherapy Study Group, which receives research support from Amgen Inc. The funding agencies were not involved in study design, analysis, writing, or finalization of this report

studies comparing a priori planned differences in dose intensification were excluded
individual patient data were not available
one of the studies had sufficient numbers of patients

"Prophylactic G-CSF reduces the risk of FN and early deaths, including infection-related mortality, while increasing RDI and musculoskeletal pain. There are insufficient data to assess the impact of G-CSF on disease-free and overall survival."

Lyman 2002

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Lyman

2002

Am J Med

meta-analysis

n = 8 RCTs

n = 1144 pts

USA

solid tumors or malignant lymphomas

systemic chemotherapy

use of recombinant colony-stimulating factors before the onset of fever or neutropenia

Filgrastim: 5 trails

Lenograstim: 3 studies

severity and duration of neutropenia risk of infection associated with dose-intensive cancer chemotherapy

Use of recombinant colony-stimulating factors was associated with a reduced risk of febrile neutropenia (odds ratio [OR] = 0.38; 95% confidence interval [CI]: 0.29 to 0.49), documented infection (OR = 0.51; 95% CI: 0.36 to 0.73), and infection-related mortality (OR = 0.60; 95% CI: 0.30 to 1.22), but a greater risk of bone pain (OR = 2.9; 95% CI: 1.6 to 4.8).

limited by the modest number of relatively small trials that have been published
excluded studies are not listed
bias of the included studies - not listed

"In this meta-analysis, recombinant colony-stimulating factors were effective in reducing the risk of febrile neutropenia and documented infection associated with several malignancies and dose-intensive treatment regimens."

Papaldo 2003

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Papaldo

2003

J Clin Oncol

multicenter, prospective, randomized trial

N = 506

Italy

10/1991 – 04/1994

N = 506 pts

stage I/II BC

4 groups:

A (n = 124 pts): epirubicin 120 mg/m² + cyclophosphamide 600 mg/m² iv on d 1 every 21 d for four cycles;

B (125 pts): EC plus LND 450 mg/d p.o.;

C (129 pts): EC plus G-CSF subcutan;

D (128 pts): EC plus LND plus G-CSF.

disease-free survival (DFS)

Median follow-up: 55 months.

Five-year DFS rate

LND (B+D groups; 69.6%) versus non-LND arms (A+C groups; 70.3%)

G-CSF (C+D groups; 67.2%) versus non-G-CSF arms (A+B groups; 72.9%)

Five-year overall survival (OS): LND (79.1%) versus non-LND arms (81.3%)

G-CSF (80.6%) versus non-G-CSF arms (79.6%).

DFS and OS distributions in LND and G-CSF arms did not change according to tumor size, node, receptor, and menopausal status.

G-CSF reduced hematologic toxicity without having a significant impact on dose-intensity (98.1% v 95.5% for C+D and A+B groups, respectively).

Abstract only

"EC is active and well tolerated in patients with early breast cancer. The addition of LND or G-CSF does not improve DFS or OS."

Osby 2003

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Ösby

2003

Blood

Randomized trail

53 centers

n = 458

Nordic countries

May 1992 and January 1997

stages II to IV

aggressive NHL

age medium (range): 71 years ( 60-86)

n = 101

CHOP (doxorubicin 50 mg/m2) with G-CSF (5 g/kg from day 2 until day 10-14 of each cycle every 3 weeks; 8 cycles)

n = 104

CHOP without G-CSF

n = 103

CNOP (mitoxantrone 10 mg/m2) with G-CSF (5 g/kg from day 2 until day 10-14 of each cycle every 3 weeks; 8 cycles)

n = 100

CNOP without G-CSF

primary end point:

time to treatment failure (TTF)

Secondary end points:

CR rate

overall survival (OS)

disease-free survival (DFS)

RDI

the incidence of granulocytopenia

infections requiring hospitalization.

No benefit of G-CSF in terms of TTF and OS could be shown (P = .96 and P = .22, respectively), whereas CHOP was superior to CNOP (TTF/OS P < .001).

The cumulative proportion of patients receiving 90% or more of allocated chemotherapy was higher (P < .05) in patients receiving G-CSF.

Concomitant G-CSF treatment did not improve CR rate, TTF, or OS. Patients receiving CHOP fared better than those given CNOP chemotherapy.

The addition of G-CSF reduces the incidence of severe granulocytopenia and infections in elderly patients with aggressive NHL receiving CHOP or CNOP chemotherapy.

The CR rates in the CHOP/CNOP plus G-CSF and CHOP/CNOP groups were the same, 52%, and in the CHOP with or without G-CSF and CNOP with or without G-CSF groups, 60% and 43% (P < .001), respectively.

The incidences of severe granulocytopenia (World Health Organization grade IV) and granulocytopenic infections were higher in patients not receiving G-CSF.

Supported by Roche, Amgen, Wyeth-Lederle, and the Swedish Cancer Society

placebo: no
blinding description:
random assignment
description: yes
withdrawal description: no
supported by pharmaceutical industry

In conclusion, the addition of filgrastim (G-CSF) to CHOP and CNOP reduces the incidence of severe granulocytopenia and infections requiring hospitalization. In the whole patient group G-CSF use did not significantly affect TTF, OS, or CR rate, although the cumulative proportion of patients receiving 90% or more of planned chemotherapy was moderately higher in the G-CSF group. CHOP was superior to CNOP with regard to TTF, DFS, OS, and CR rate.

Bohlius 2008

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Bohlius

2008

Cochrane Database of Systematic Reviews

Cunningham

Pettengell 1992

Bastion 1993

Gerhartz 1993

Avilés 1994

Fridrik 1997

Gisselbrecht 1997

Zinzani 1997

Dunlop 1998

Aglietta 2000

Doorduijn 2003

Ösby

2003

systematic review

n = 13 RCTs

n = 2607

08/2003 – 04/2008

adult patients with malignant lymphoma undergoing chemotherapy

N = 11 studies

evaluated G-CSF (Cunningham*; Pettengell 1992; Bastion 1993; Avilés 1994; Fridrik 1997; Gisselbrecht 1997; Zinzani 1997; Dunlop 1998; Doorduijn 2003; Ösby 2003; Burton 2006)

N = 2 studies evaluated GM-CSF versus placebo or no treatment

(Gerhartz 1993; Aglietta 2000

placebo/no prophylaxis

primary outcomes:

overall survival;

freedom from treatment failure.

Secondary outcomes:

quality of life;

risk and duration of neutropenia;

risk and duration of febrile neutropenia;

infection;

mortality during chemotherapy;

received dose intensity of chemotherapy;

tumour response (complete response);

adverse effects of G-CSF and GM-CSF;

risk and duration of parenteral antibiotic treatment;

hospitalisation;

risk and duration of thrombocytopenia and anaemia.

Compared with no prophylaxis, both G-CSF and GM-CSF did not improve overall survival (hazard ratio 0.97; 95% CI 0.87 to 1.09) or FFTF (hazard ratio 1.11; 95% CI 0.91 to 1.35).

Prophylaxis significantly reduced the relative risk (RR) for severe neutropenia (RR 0.67; 95% confidence interval (CI) 0.60 to 0.73), febrile neutropenia (RR 0.74; 95% CI 0.62 to 0.89) and infection (RR 0.74; 95% CI 0.64 to 0.85).

There was no evidence that either G-CSF or GM-CSF reduced the number of patients requiring intravenous antibiotics (RR 0.82; 95%CI 0.57 to 1.18); lowered infection related mortality (RR 0.93; 95% CI 0.51 to 1.71); or improved complete tumour response (RR 1.03; 95% CI 0.95 to 1.10).One study evaluated quality of life parameters and found no differences between the treatment groups.

Funding programme “Köln Fortune”, Medical Faculty University of Cologne

The Editorial Base is funded by Federal Ministry of Education and Research (BMBF) No : 01GH050

method of allocation concealment was not
available in three studies
7/13 intention to treat analysis
studies with negative findings might be underrepresented

"G-CSF and GM-CSF, when used as a prophylaxis in patients with malignant lymphoma undergoing conventional chemotherapy, reduce the risk of neutropenia, febrile neutropenia and infection. However, based on the randomised trials currently available, there is no evidence that either G-CSF or GM-CSF provide a significant advantage in terms of complete tumour response, FFTF or OS."

Jaramillo 2017

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Jaramillo 2017

Blood Cancer Journal

Randomized, prospective study

3-arm

n=568

Germany

Austria

2004 - 2009

acute myeloid leukemia

age: 18 – 60 years

n = 527

AMLSG 07-04 study

Cohort-2

n=392

High-Dose cytarabine (HDAC) on days 1, 2, and 3 (HDAC-123)

Cohort-1

n=135

standard HDAC given on days 1, 3, and 5 (HDAC-135)

with prophylactic pegfilgrastim at days 10 and 8,

respectively

n = 41

German Intergroup-arm

HDAC-135 without prophylactic use of pegfilgrastim

Primary Endpoints:

Hematologic recovery in every cycle of

consolidation therapy.

Time to WBC

neutrophil and

platelet recovery

infection and/or febrile neutropenia.

duration of hospitalization

secondary endpoints:

overall survival (OS), RFS and cumulative incidence of

relapse and death.

Time from start to chemotherapy until hematologic recovery with white blood cells >1.0 G/l and neutrophils >0.5 G/l was in median 4 days shorter in patients receiving HDAC-123

compared with HDAC-135 (P<0.0001, each), and further reduced by 2 days (P<0.0001) by pegfilgrastim.

Rates of infections were reduced by HDAC-123 (P<0.0001) and pegfilgrastim (P = 0.002).

Days in hospital and platelet transfusions were significantly reduced by HDAC-123 compared with HDAC-135.

Overall Survival (OS), Relapse Free Survival (RFS), cumulative incidence of death and relapse were not different between both schedules

The authors declare no conflict of interest.

sequential cohort design rather than an upfront randomized study

"In conclusion, consolidation therapy with HDAC-123 leads to faster hematologic recovery and less infections, platelet transfusions as well as days in hospital without affecting survival."

Burnett 2013

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Burnett

2013

J Clin Oncol

randomised controlled Phase III trial

n = 3,484

United Kingdom, Wales

May 2002 to January 2009

Younger untreated patients with AML

age median (range): 49 (0 – 73)

induction course

n = 989

ADE (daunorubicin and cytarabine with etoposide)

n = 633

ADE

consolidation

n = 718

MACE-MidAC (amsacrine, cytarabine, etoposide, and then mitoxantrone/cytarabine

fifth course

cytarabine

induction course

n = 994

DA (daunorubicin and cytarabine)

n = 635

FLAG-Ida ( fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin)

consolidation

n = 722

Allocated Ara-C

high-dose cytarabine 3 g/m² or 1.5 g/m²

fifth course

no cytarabine

Induction:

death (ID; related to treatment/hypoplasia within 30 days)

resistant disease (RD; failure to eliminate disease).

consolidation questions:

relapse-free

survival (RFS)

relapse, and death in complete remission (CR)

Overall remission rates were similar for DA versus ADE (84% v 86%; P = .14) and ADE versus FLAG-Ida (86% v 85%; P = .7), with more course 1 remissions after FLAG-Ida (77%) reducing relapse (38% v 55%; P < .001) and improving relapse-free survival (45% v 34%; P = .01), overall and in subgroups, but with increased myelosuppression, reducing participation in the consolidation randomization. Overall outcomes were similar between MACE/MidAc and high-dose cytarabine (1.5/3.0 g/m(2)), but cytarabine required less supportive care. MACE/MidAc was superior for high-risk patients. A fifth course provided no benefit. The outcome for recipients of only two FLAG-Ida courses were not different from that with DA/ADE with consolidation.

The author(s) indicated no potential conflicts of interest.

FLAG-Ida is an effective remission induction treatment, with a high complete remission rate after course 1 and reduced relapse. Consolidation with MACE/MidAc is similar overall to high-dose cytarabine, but superior in high-risk patients. Cytarabine at 1.5 g/m2 is equivalent to a 3 g/m2 dose.

A fifth course is unnecessary. In patients receiving FLAG-Ida (two courses) and cytarabine (two courses), 8-year survival was 63% for patients with intermediate-risk and 95% for those with favorable-risk disease.

Gurion 2012

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Gurion

2012

Cochrane Database of Systematic Reviews

Amadori 2005

Beksac 2010

Bernasconi 1998

Bradstock 2001

Dombret 1995

Estey 1999

Godwin 1998

Harousseau 2000

Heil 1997

Lehrnbecher 2007

Lowenberg 1997

Milligan 2006

Nakajima 1995

Rowe 1995

Stone 1995

Usuki 2002

Wheatley 2009

Witz 1998

Zittoun 1996

systematic review

19 RCTs

n = 5256 patients.

AML

(newly diagnosed AML, primarily refractory AML,

relapsed AML, relapsed and refractory AML).

G-CSF or GM-CSF

Intravenously or subcutaneously, started with or after chemotherapy (induction, consolidation, salvage or conditioning for HSCT) and continued for more than 24 hours

placebo or no treatment

Primary outcomes

•All-cause mortality at the end of study follow up

•Overall survival

Secondary outcomes

•All-cause mortality at 30 days (

•Number of patients achieving complete remission (CR)

•Disease-free survival (DFS) and number of patients with relapse.

• Neutropenia duration from randomization

•Episodes of febrile neutropenia

•Episodes of invasive fungal infections (IFI)

De Pauw 2008).

•Number of bacteremias per patient.

•Duration of hospital stay

•Any adverse events.

•Adverse events requiring discontinuation of CSFs including: bone pain, allergic reaction (rash, urticaria, facial edema, respiratory (wheezing, dyspnea), and cardiovascular (hypotension, tachycardia), splenic rupture, acute respiratory distress syndrome (ARDS).

•Secondary leukemia according to new chromosomal aberrations or a different type of leukemia.

The addition of CSFs to chemotherapy yielded no difference in all-cause mortality at 30 days and at the end of follow up (RR 0.97; 95% CI 0.80 to 1.18 and RR 1.01; 95% CI 0.98 to 1.05, respectively) or in overall survival (HR 1.00; 95% 0.93 to 1.08).

There was no difference in complete remission rates (RR 1.03; 95% CI 0.99 to 1.07), relapse rates (RR 0.97; 95% CI 0.89 to 1.05) and disease-free survival (HR 1.00; 95% CI 0.90 to 1.13). CSFs did not decrease the occurrence of bacteremias (RR 0.96; 95%CI 0.82 to 1.12), nor the occurrence of invasive fungal infections (RR 1.40; 95% CI 0.90 to 2.19). CSFs marginally increased adverse events requiring discontinuation of CSFs as compared to the control arm (RR 1.33; 95% CI 1.00 to 1.56).

15 studies: the method of randomisation was not specified
7 studies the method of allocation concealment was not clear
15 studies: open or blinding was not
reported.

"In summary, colony-stimulating factors should not be given routinely to acute myelogenous leukemia patients post-chemotherapy since they do not affect overall survival or infectious parameters including the rate of bacteremias and invasive fungal infections."

Feng 2018

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Feng et al. 2018

HEMATOLOGY

Krug et al. (2016)

Gao et al. (2014)

Pabst et al. (2012)

Beksac et al. (2010)

Milligan et al. (2006)

Lowenberg et al. (2003)

Kern et al. (1998)

Thomas et al. (1999)

Laver et al. (1997)

Heil et al. (1995)

Estey et al. (1992)

meta-analysis

11 studies

n = 5076

China

until 19 September 2016

acute myeloid leukemia (AML)

age: 10-60 years

n = 2466

G-CSF plus chemotherapy (G-CSF (+))

n = 2610

patients receiving chemotherapy alone (G-CSF (−))

primary outcomes:

DFS

secondary outcomes:

complete remission

incidence of relapse

overall survival (OS) (P= 0.019) and disease-free survival (DFS) (P = 0.002) for patients receiving G-CSF with chemotherapy.

patients without prior AML treatment:

significant improvement in DFS (P = 0.014) for those who received G-CSF.

no significant difference between G-CSF

(+) and G-CSF (−) treatments in rates of OS (P = 0.104)

patients with relapsed/refractory AML:

no significant difference found between G-CSF (+) and G-CSF (−) groups for OS (P= 0.225), DFS (P = 0.209),

patients without prior AML treatment:

significant reduction in incidence of relapse (P = 0.015) for those who received G-CSF.

no significant difference between G-CSF

(+) and G-CSF (−) treatments in rates of complete remission (CR) (P = 0.572)

patients with relapsed/refractory AML:

no significant difference found between G-CSF (+) and G-CSF (−) groups for CR (P = 0.208).

The manuscript is supported by the National Natural Science

Foundation of China, and the project number is U1401221.

3 studies: had potential selection bias and performance bias and did not describe an intent-to-treat analysis
unclear if there was detection bias due to blinding of outcome assessments.

"Treatment with chemotherapy plus G-CSF appears to provide better survival and treatment responses compared with chemotherapy alone, particularly for patients with previously untreated AML."

Harousseau 2000

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Harousseau

2000

Journal of Clinical Oncology

randomized open trial

16 GOELAM centers

n = 194

Frankreich

February 1995 to June 1998

patients who were in CR after induction treatment

G-CSF

Gender

male: 49

female 51

age (medium): 47,5 years

Control

Gender

male: 47

female 47

age (medium): 45 years

n = 100

G-CSF after two courses of ICC (ICC 1, high-dose cytarabine plus mitoxantrone; ICC 2, amsacrine plus etoposide)

n = 94

no G-CSF after two courses of ICC (ICC 1,

high-dose cytarabine plus mitoxantrone; ICC 2, amsacrine plus etoposide)

primary end point:

duration of neutropenia

Secondary end points:

incidence of septicemia

toxic deaths

the duration of IV antibacterial and antifungal therapy, and the duration of hospitalization after ICC 1 and ICC 2.

In the G-CSF group, the median duration of

neutropenia (< 0.5 3 109 /L) was dramatically reduced, both after ICC 1 (12 v 19 days,

P < .001) and after ICC

2 (20 v 28 days, P < .001)

median duration of

hospitalization: significantly shorter in the G-CSF group (24 v 27 days after ICC 1, P < .001; 29 v 34 days after ICC 2, P < .001).

The median duration of

intravenous antibiotics was significantly reduced after ICC 1 and ICC 2, and the median duration of antifungal therapy was significantly reduced after ICC 1.

no detailed information about randomisation
not-blinded
29 (15%) could not proceed to ICC 2

"G-CSF should be administered routinely after ICC to reduce the duration of neutropenia and hospitalization. However, G-CSF did not seem to significantly increase the feasibility of this two-course program or modify overall outcome."

Holowiecki 2002

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Holowiecki

2002

Leukemia & Lymphoma

A Randomized Multicenter Study

9 center

n = 64

between 1997 and 1998

Poland

untreated adult acute lymphoblastic leukemia (ALL)

Age: 26.5 (16–58)

Gender:

Female 14 (35%)

Male 40 (65%)

n = 33

chemotherapy and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF),

lenograstim 150 μgm^-2 (sc) on days 2–6, 9–13, 16–20 and from day 23 until all neutrophil count (ANC) reached 1 x 10⁹ l^-1 for the next 2 days.

G-CSF administration was started 36 h after each epirubicin dose and was discontinued 48 h before the next setting.

n =31

chemotherapy alone

Hematopoietic recovery

incidence of infections (including culture confirmed infections)

number of days of febrile neutropenia

the incidence of non-hematological adverse events

number of days of iv antibiotic therapy

duration of stay in a hospital

number of blood products transfused

G-CSF group vs. control

CR rate:

94% vs

87% (p = NS)

Patients who received G-CSF, if compared to the controls, had shorter granulocytopenia during induction and consolidation, displayed a lower infection rate, completed the induction–consolidation quicker and stayed shorter in hospital during induction, p < 0,001–0,04.

Follow-up at 2 years revealed a rather higher probability of survival (59 vs. 27%, p = 0,04) and a lower relapse rate (32 vs. 60%) in G-CSF arm than in controls.

Supported in part by grant number PB 034/P05/97/13 from “Komitet Badan´ Naukowych”, Warszawa. The drug supply was kindly supported by “Aventis Pharma”.

no detail information about randomisation

"The beneficial influence of G-CSF administered in time-sequenced fashion on survival needs further confirmation."

Thomas 2004

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Thomas et al.

2004

The Hematology Journal

prospective, randomized, open-label

multicenter phase III study

n = 246 (LALA-94 trial)

14 center

Trial 1: February1995 to May1998

Trial 2: June 1998 to January2002.

Newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (ALL)

age: 15–55 years

n = 95

granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)

n = 67

granulocyte macrophage

CSF (GM-CSF)

during a 4-week 4-drugs induction chemotherapy

Trial 1:

CSFs were given from the last infusion of anthracycline

Trial 2: from day 4 of induction therapy in until neutrophil recovery

n = 74

no CSF

during a 4-week 4-drugs induction chemotherapy

incidence of severe infections

days

with antibiotics

median time for neutrophil recovery

duration of hospitalization

DFS

Overall, CSFs showed a trend for a reduced incidence of severe infections and of days with antibiotics.

Median time for neutrophil recovery was 17 days with G-CSF, 18 days with GM-CSF, and 21 days without CSF.

In Trial 2, duration of hospitalization was significantly lower in the G-CSF group than in the other groups (P<0.05). Time to neutrophil recovery was also significantly shorter (P<0.05) and severe infections were lower in the G-CSF group (P=0.01). CR rate was higher in the GM-CSF group as compared to the control group. This tended to be confirmed for the most aggressive ALL and was statistically significant for Philadelphia-positive ALL after salvage therapy (P=0.04). There were no significant differences between the three groups in terms of disease-free survival.

CR rate was higher in the GM-CSF group as compared to the control group. This tended to be confirmed for the most aggressive ALL and was statistically significant for Philadelphia-positive ALL after salvage therapy (P=0.04). There were no significant differences between the three groups in terms of disease-free survival.

This work was supported in part by Le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC No. 94-95-97.02), Ministère de l’Emploi et de la Solidarité, France

no blinding

"We conclude that adult ALL patients could benefit from the simultaneous administration of CSFs with induction chemotherapy because of a potential reduction in the duration of neutropenia and in severe infectious complications during neutropenia. However, this was mainly observed for patients assigned to G-CSF and only when given as an early administration (Trial 2). CSFs administration during induction remission course is safe. Thus prophylactic administration of G-CSF during induction chemotherapy for adult ALL could be useful even in patients without infection at the time of induction therapy. A trend to higher CR rate was observed in the GM-CSF group mainly for the most aggressive ALL subtypes."

Vogel 2005

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Vogel

2005

J Clin Oncol

A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study

n = 928

88 sites

Europe and North

America

Breast Cancer

Placebo

Age, years

Mean 52.1

Range 24-76

Sex

Men 2

Women 463

Pegfilgrastim

Age, years

Mean 51.9

Range 21-88

Sex

Men 4

Women 459

n = 463

pegfilgrastim 6 mg subcutaneously on day 2 of each 21-day chemotherapy cycle of 100 mg/m² docetaxel

n = 465

placebo

primary end point:

the percentage of patients developing febrile neutropenia (defined as body temperature ≥ 38.2°C and neutrophil count < 0.5 x 109/L on the same day of the fever or the day after).

Secondary end points:

incidence of hospitalizations associated with a diagnosis of febrile neutropenia

intravenous (IV) anti-infectives required for febrile neutropenia

ability to maintain planned chemotherapy dose on time.

Patients receiving pegfilgrastim, compared with patients receiving placebo, had a lower incidence of febrile neutropenia (1% v 17%, respectively; P < .001),

pegfilgrastim, vs. placebo

febrile neutropenia–

related hospitalization: 1% v 14%, respectively; P < .001

use of IV anti-infectives: 2% v 10%, respectively; P < .001

percentage of patients receiving the planned dose on time was similar between patients receiving pegfilgrastim and patients who initially received

placebo (80% and 78%, respectively)

The following authors or their immediate family members have indicated a financial interest. No conflict exists for drugs or devices used in a study if they are not being evaluated as part of the investigation. Employment: Brian L. Weins, Amgen; Theresa A. Neumann, Amgen. Consultant/ Advisory Role: Lee S. Schwartzberg, Amgen. Stock Ownership:

Brian L. Weins, Amgen; Theresa A. Neumann, Amgen. Honoraria: Charles L. Vogel, Amgen, Aventis;

Robert R. Carroll, Amgen; Sergei A. Tjulandin, Aventis, Eli Lilly, Hoffman-La Roche; Lee S. Schwartzberg, Amgen. Research Funding: Charles L. Vogel, Amgen, Aventis; Robert R. Carroll, Amgen; Sergei A. Tjulandin, Amgen, Janssen-Cilag, Hoffman-La Roche; Luis Javier Barajas-Figueroa, Kendle.

no information about the concealment method

"First and subsequent cycle use of pegfilgrastim with a moderately myelosuppressive chemotherapy regimen markedly reduced febrile neutropenia, febrile neutropenia–related hospitalizations, and IV anti-infective use."

Loibl 2011

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Loibl

2011

Support Care Cancer

prospective, multi-center GAIN study: (GBG 33)

randomized

n = 351

Germany

node-positive primary breast cancer receiving epirubicin-paclitaxel-cyclophosphamide chemotherapy

n = 177

pegfilgrastim given on day 4 (P4)

n = 174

pegfilgrastim on day 2 (P2)

Primary endpoint:

leukopenia grade 4, assuming a risk reduction of 50% with P4 from 50% in P2 to 25% with P4.

rate of leukopenia (grade 4) was 47.1% with P2 and 42.0% with P4 (p = 0.387)

neutropenia (grade 3 + 4) was 47.9% versus 40.8% (p = 0.337), FN was 4.7% versus 8.0% (p = 0.271), and infections was 29.9% versus 25.4% (p = 0.404), respectively.

Abstract only

"This study failed to demonstrate that pegfilgrastim on day 4 was more efficacious than on day 2 with respect to grade 4 leukopenia (the primary endpoint), febrile neutropenia, or infections."

Du 2018

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Du et al.

2018

Technology in Cancer Research &

Treatment

retrospective study

1 center

N = 231

China

January 2012 to

December 2015

LC who received intensity-modulated radiation therapy (IMRT)

age (medium): 65 years (range: 27-85 years)

gender

male: 188 (81.4%)

female: 43 (18.6%)

High Dose G-CSF (≥500 mg) - when grade 3 or 4 leukopenia and/or neutropenia occurred

Low Dose G-CSF (<500 mg)

- when grade 3 or 4 leukopenia and/or neutropenia occurred

influence of granulocyte colony-stimulating factor on survival

predict value of granulocyte

colony-stimulating factor in concurrent chemoradiotherapy group and radiation therapy alone group

high G-CSF had a significantly better OS and PFS than low group

compared with a lower G-CSF, a higher G-CSF were associated with significant better OS and PFS in RT group (HR = 1.783, 95% CI: 1.232-2.584; P = .06 for OS; and HR = 1.515, 95% CI: 1.089-2.109; P = .025 for PFS), not in CCRT group (P = .075 for OS and P = .135 for PFS).

The author(s) disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: This work was supported by the National Nature Science Foundation of China

[grant number 81602719].

no blinding
no randomisation
small sample size

"This study suggests that granulocyte colony-stimulating factor treatment during radiation therapy has favorable impact on outcome in patients with lung cancer. Besides, results showed that patients treated with concurrent chemoradiotherapy had better prognosis than those treated with radiation therapy alone."

Gomes 2021

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Gomes et al.

2021

Lung Cancer

Secondary analysis of the randomised phase 3

CONVERT trial

n = 547

73 centres

8 countries

April 2008 and

November 2013

limited-stage small

cell lung cancer

Primary proG-CSF

Age (years), median (range):

63 (36− 77)

Gender

Male: 29 (48)

Female: 31 (52)

Secondary proG-CSF

Age (years), median (range):

62 (37− 81)

Gender

Male: 63 (53)

Female: 57 (47)

Primary proG-CSF (n = 60)

Secondary proG-CSF (n = 120)

primary aim:

safety of proG-CSF:

incidence of severe events (grade 3–4): FN, infections, anaemia, thrombocytopenia and RT-induced pneumonitis and oesophagitis. Other events included: rate of blood and platelet transfusion and rate of hospitalization (any cause)

secondary aim:

role of proG-CSF during cCTRT were the relative dose intensity (RDI) and survival outcomes (OS and PFS).

The regimen incidence of febrile neutropenia (FN) was 22 %. Its incidence in the proG-CSF group reduced significantly when proG-CSF was administered (22 % vs 10 %; OR 0.4; 95 %CI 0.2− 0.7; p = 0.002). The rate of blood transfusion was higher in the proG-CSF group (51 % vs 31 %; OR 2.4; 95 %CI 1.6–3.5; p < 0.001). The incidence of severe thrombocytopenia was also higher is this group (28 % vs 15 %; OR 2.2; 95 %CI 1.4–3.5; p = 0.001). But this was significantly higher in those on secondary vs primary prophylaxis (34 % vs 15 %; OR 2.9; 95 %CI 1.3–7.4 p = 0.009)

No differences observed in RT-related toxicity, treatment-related mortality or any survival outcomes. The optimal dose intensity (85 % or higher) of cisplatin was achieved in more patients within the proG-CSF group (75 % vs 67 %; OR 1.5; 95 %CI 0.9–2.3; p =0.056).

The CONVERT trial was supported by Cancer Research UK Clinical Trials Awards and Advisory Committee (Grant reference number C17052/A8154), French Ministry of Health, Programme Hospitalier de Recherché Clinique (Grant reference number: NAT 2007-28-01), Canadian Cancer Society Research Institute (Grant Reference Number: #021039), and the European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (Cancer Research Fund, Lung Cancer and Radiation Oncology Groups). Professor Corinne Faivre-Finn is supported by a grant from the National Institute for Health Research (NIHR) Manchester Biomedical Research Centre.

unplanned secondary analysis
absence of strict criteria in
the trial protocol
inconsistent use of proG-CSF
lack of data on G-CSF formulation and duration of treatment limited the scope

"There was no evidence that G-CSF directly caused myelotoxicity, instead most patients started G-CSF due to higher myelotoxicity risk. G-CSF maintained the planned dose intensity and there was no detrimental effect on survival. G-CSF may be considered as a supportive measure in this setting."

Wang 2022

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Wang et al.

2022

BMC Cancer

retrospective, cohort-controlled trial

1 center

n = 160

China

January 2013 to December 2018

Small-cell lung cancer (SCLC) treated with chemoradiotherapy (CCRT)

Experimental group:

Age (years) 59.70±8.12

Sex

Male 64

Female 16

Control group:

Age (years)

59.33±9.66

Sex

Male 65

Female 15

n = 80

Experimental group

injected subcutaneously with 6mg PEG-rhG-CSF within 48h after the end of each cycle of chemotherapy during CCRT

n = 80

Control group

PEG-rhG-CSF was not administered

Prophylactically

If the patients had WBC<3× 109 /L or ANC<1× 109

/L during the treatment, 5μg/kg/d rhG-CSF was injected subcutaneously

main observations:

differences in hematological toxicity, neutrophil changes, febrile neutropenia (FN) incidence and adverse reactions

Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS)

experimental group had slightly higher leukocyte and neutrophil counts than the control group (P<0.05)

incidences of grade III-IV leukopenia (18.75% vs. 61.25%) and neutropenia (23.75% vs. 67.5%) in the experimental group were signifcantly lower than those in the control group (P<0.05)

The experimental group had a lower FN incidence than the control group (P<0.05).

The treatment had no signifcant effect on PFS (11.4months vs. 8.7months, P=0.958) or OS (23.9months vs. 17.3months, P=0.325) over an 18.6-month median follow-up time.

This study was supported by the the CSCO-Qilu Oncology Research Fund (grant number Y-Q201801–054); the Projects of the Medical and Health Technology Development Program in Shandong Province (grant number 202009030676); and the Wu Jieping Medical Foundation (grant number 320.6750.2021-02-42).

no randomisation
biased due to case selection, small sample size, and the
limitations of being a retrospective cohort study

"The prophylactic administration of PEG-rhG-CSF can signifcantly reduce the incidences of leukopenia and neutropenia, especially the incidence of grade 3 or higher hemocytopenia events, and can signifcantly reduce the incidence of FN and the frequency of treatment interruptions. More importantly, prophylactic administration of PEG-rhG-CSF did not lead to a signifcant effect on survival time. This result indicates that PEG-rhG-CSF has good efficacy and safety in preventing hematological toxicity in SCLC patients during CCRT."

Zou 2021

Referenz

(Autor, Jahr, Journal)

Studientyp

Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum

Patienten-merkmale

Indikation, Alter, Geschlecht (m/w)

Intervention

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme

Kontrolle

Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme

Zielgrößen

Primärer Endpunkt

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Primärer Endpunkt

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Sekundäre(r) Endpunkt(e)

Angaben für Intervention vs. Kontrolle

Finanzierung

Evidenzstufe

Bei Abwertung: Angabe von Gründen

Bewertung des Autors

Zou et al.

2021

BMC Cancer

prospective, single-center, randomized controlled study

2:1 randomization

n = 60

August 2018 to April 2020

previously untreated with

surgery Stage IIb-IIIb cervical cancer

Experimental group:

Age 54.25 ± 7.48

Control group Age 54.17 ± 7.56

n = 40

PEG-modified-rhG-CSF experimental group

injected subcutaneouslywith 6 mg PEG-rhG-CSF 2 h after the end of radiotherapy at each cycle

n = 18

Control group

treated with rhG-CSF when ANC < 1 × 109/L

occurred during concurrent chemoradiotherapy

primary endpoint:

incidence of grade 3–4 neutropenia.

Secondary endpoints: duration of grade 3–4 neutropenia,

incidence of grade 4 neutropenia

incidence of febrile neutropenia (FN)

delay rate of chemotherapy

prolonged time of chemotherapy, time to complete radiotherapy

safety.

The incidence of grade 3–4 neutropenia in the experimental group was significantly lower than the control group (10% vs. 77.78%, P < 0.001).

However, there was no statistical significance between the two groups in the duration of grade 3–4 neutropenia (3.75 days vs. 5.07 days, P = 0.871). The experimental group was better than the control group in the incidence of grade 4 neutropenia, the incidence of FN and delay rate of chemotherapy, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Besides, the prolonged time of chemotherapy and the time to complete radiotherapy in the experimental group were less than those in the control group, but the difference was not statistically significant (P > 0.05). The incidence of adverse events in the experimental group and control group were 55.00 and 94.44%, respectively, and the difference was statistically significant (P = 0.003).

This study was supported by the CSCO-Qilu cancer research fund project

(Grant No. Y-Q201801–066) and the Science and Technology Research Program

of Chongqing Municipal Education Commission (Grant No.KJQN201900106).

study was supported by pharmaceutical industry
no blinding
unclear concealment method

"PEG-rhG-CSF preventive treatment used in the course of chemoradiotherapy for patients with cervical cancer can reduce the incidence of neutropenia and improve the incidence of delayed chemotherapy cycles."

Literaturhinweise

[123] Kuderer, N. M., Dale, D. C., Crawford, J., Cosler, L. E., Lyman, G. H., Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients, Cancer, 2006. 106: p. 2258-66.

[124] Nielson, CM, Bylsma, LC, Fryzek, JP, Saad, HA, Crawford, J, Relative Dose Intensity of Chemotherapy and Survival in Patients with Advanced Stage Solid Tumor Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis., Oncologist, 2021. 26 (9)(9): p. e1609-e1618., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33973301/

[125] Pettengell, R, Schwenkglenks, M, Bosly, A, Association of reduced relative dose intensity and survival in lymphoma patients receiving CHOP-21 chemotherapy., Ann Hematol, 2008. 87 (5)(5): p. 429-30., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299833 /

[126] Vehreschild, J. J., Bohme, A., Cornely, O. A., Kahl, C., Karthaus, M., Kreuzer, K. A., et.al. Prophylaxis of infectious complications with colony-stimulating factors in adult cancer patients undergoing chemotherapy--evidence-based guidelines from the Infectious Diseases Working Party AGIHO of the German Society for Haematology and Medical Oncology (DGHO), Ann Oncol, 2014.

[127] Smith, T. J., Bohlke, K., Lyman, G. H., Carson, K. R., Crawford, J., Cross, S. J., et.al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update, J Clin Oncol, 2015. 33: p. 3199-212.

[128] Lyman, G. H., Kuderer, N. M., Crawford, J., Wolff, D. A., Culakova, E., Poniewierski, M. S., et.al. Predicting individual risk of neutropenic complications in patients receiving cancer chemotherapy, Cancer, 2011. 117: p. 1917-27.

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