13. Immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE) durch Immuncheckpoint-Inhibitoren – Supportive Therapie
Prof. Dr. Dr. Nikolaos Bechrakis, Prof. Dr. Jörg Bojunga, PD Dr. Paul Bröckelmann, Prof. Dr. Jens Büntzel, PD Dr. Susanne Delecluse, Prof. Dr. Bernhard Gebauer, Dr. Karolina Gente, Prof. Dr. Christian Grohé, Dr. Wilfried Grothe, Andrea Hahne, Prof. Dr. Jessica Hassel, Prof. Dr. Ludwig Heindl, Prof. Dr. Lucie Heinzerling, Michael Höckel, Dr. Markus Horneber, Prof. Dr. Jens Huober, Prof. Dr. Berit Jordan, Prof. Dr. Matthias Kroiss, Prof. Dr. Lorenz Lehmann, PD Dr. Jan Leipe, Prof. Dr. Birgit Linnemann, Prof. Dr. Holger Palmedo, Prof. Dr. Chris Protzel, Prof. Dr. Tienush Rassaf, Prof. Dr. Mirjam Renovanz, Prof. Dr. Hanno Riess, Prof. Dr. Hendrik Schulze-Koops, PD Dr. Florian Strasser, Dr. Christoph Szuszies, Prof. Dr. Jörg Trojan, Prof. Dr. Marie von Lilienfeld Toal, PD Dr. Ulrich Wedding, Prof. Dr. Bernhard Wörmann, Prof. Dr. Robert Zeiser
Evidenzbeurteilung und Generierung umsetzbarer Empfehlungen
Das Vorgehen zur Diagnostik und Therapie immunvermittelter Nebenwirkungen (irAE) von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) ist komplex und basierte nach den initialen Zulassungen dieser Substanzklasse auf Erfahrungswerten und Expert*innenkonsens. In der Folge konnte für verschiedene Aspekte des irAE-Managements meist aus Fallberichten, Fallserien, systematischen Übersichtsarbeiten und wenigen meist nicht-randomisierten prospektiven Studien Evidenz generiert werden. Die aktuellste Version der ASCO-Leitlinie [2450] basiert auf einer systematischen Literaturrecherche von 08/2017 bis 03/2021 und wurde als für eine Leitlinienadaptation geeignet eingestuft. Zusätzlich wurde eine systematische Literaturrecherche für den Zeitraum von 03/2021 bis 05/2022 ergänzt (vgl. Leitlinienreport). Basierend hierauf und den initial konsentierten übergeordneten Schlüsselfragen wurden möglichst praxisnahe und wenn mögliche Evidenz-basierte Empfehlungen zu den wichtigsten Aspekten des allgemeinen und organspezifischen irAE-Managements entwickelt. Um eine Vielzahl kleinteiliger Empfehlungen zu vermeiden und die Umsetzbarkeit in der Praxis zu erleichtern, wurden Themenkomplexe wie z.B. das diagnostische Vorgehen in einer Empfehlung zusammengefasst und Details in einer zugeordneten Tabelle und/oder Abbildung sowie im Hintergrundtext spezifiziert.
Auch unter Einbeziehung der für den jeweiligen Themenkomplex gesamten verfügbaren Evidenz war eine Differenzierung der Empfehlunsgstärken aufgrund der heterogenen Struktur der Evidenz in der Regel nicht möglich. Für die jeweiligen Evidenz-basierten Empfehlungen wurde daher eine Graduierung konsentiert (z.B. „sollte“ oder „kann“). Soweit als möglich und sinnvoll ist den verschiedenen spezifischen Aspekten, die in den zu den Empfehlungen zugeordneten Tabellen/Abbildungen detailliert ausgeführt sind, eine eigene Literaturstelle zugeordnet. Die kumulativ zugrunde liegende Evidenz ist jedoch in den Empfehlungskästen sowie Fußnoten der jeweiligen Tabellen/Abbildungen aufgelistet und wird im Hintergrundtext soweit relevant diskutiert.
13.1 Allgemeines Management einer ICI-Behandlung
Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) kommen mittlerweile bei vielen Tumorentitäten in kurativer und palliativer Indikation zum Einsatz. Der den verschiedenen aktuell verfügbaren Substanzklassen und Medikamenten zugrundeliegende Wirkmechanismus führt durch die Aufhebung immunregulatorischer Signalwege zu einer (Re-)Aktivierung von T-Zellen oder anderen Immun-Effektorzellen. Hierfür kommen aktuell v.a. folgende ICI-Substanzklassen und Medikamente zum Einsatz:
- Anti-PD1-Antikörper: Cemiplimab, Nivolumab, Pembrolizumab
- Anti-PD-L1-Antikörper: Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab
- Anti-CTLA4-Antikörper: Ipilimumab, Tremelimumab
- Anti-LAG3-Antikörper: Relatlimab
Im Verlauf einer ICI-basierten Therapie können immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE) durch eine autoimmun-bedingte Entzündung verschiedener Gewebe bzw. Organe auftreten.
Um das Risiko schwerwiegender Komplikationen zu minimieren, ist es entscheidend, vorbestehende patient*innenindividuelle und therapiebezogenen Risiken zu kennen und zu bewerten und ein risikoadaptiertes Monitoring zu etablieren.
Bei Verdacht auf irAE werden zügig weiterführende differenzialdiagnostische Untersuchungen veranlasst und je nach Art und Ausprägung des irAE eine spezifische, meist immunsuppressive Therapie eingeleitet. Insbesondere bei höhergradigen oder steroidrefraktären irAE hat sich ein frühzeitig interdisziplinäres Vorgehen mit Einbeziehung der jeweiligen organspezifischen Fachkolleg*innen bewährt.
Nach Abklingen von irAE wird in bestimmten Situationen die ICI-Therapie in Abwägung des Nutzens als Antitumortherapie gegenüber den Risiken erneuter, höhergradiger irAE fortgeführt.
13.1.1 irAE: Vorbeugen und Erkennen
13.1.1.1 Diagnostik vor ICI-Therapieeinleitung
Vor Einleitung einer ICI-basierten Therapie sollten die in Tabelle Diagnostik vor Einleitung einer ICI-basierten Therapie aufgelisteten Befunde erhoben werden und ggf. basierend auf individuellen Patient*innen-, Krankheits- oder Therapiecharakteristika um weiterführende diagnostische Maßnahmen ergänzt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Diagnostische Maßnahmen vor Einleitung einer ICI-Behandlung dienen v.a. der Erhebung von individuellen Referenzwerten und -befunden, die zur Beurteilung möglicher irAE im Verlauf herangezogen werden sollten [2450][2451]. Zudem sind gezielte körperliche Untersuchung, Anamnese und ausgewählte Diagnostik hilfreich, um Patient*innen mit erhöhtem Risiko für (spezifische) irAE zu identifiziert [2451]. Diagnostische Maßnahmen vor Einleitung einer ICI-basierten Therapie sind in Tabelle Diagnostik vor Einleitung einer ICI-basierten Therapie dargestellt. Basierend auf individuellen Patient*innen- oder Krankheits- bzw. Therapiecharakteristika sind im Einzelfall ggf. weiterführende diagnostische Maßnahmen notwendig.
Tabelle 98: Diagnostik vor Einleitung einer ICI-basierten Therapie
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diagnostische Maßnahmen |
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Anamnese & Untersuchung |
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Labordiagnostik |
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Apparative Diagnostik |
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13.1.1.2 Monitoring im Verlauf einer ICI-Behandlung
Für eine wirksame Behandlung von irAE ist die frühzeitige Erkennung und der zeitnahe Beginn einer Behandlung unerlässlich [2452].
Patient*innen, Angehörige und Pflegende sollen über Zeichen und Symptome von irAE, die jederzeit während, aber auch nach Beendigung einer ICI-basierten Behandlung auftreten können, aufgeklärt und für eine niedrigschwellige Kommunikation sensibilisiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Eine Aufklärung von Patient*innen, Angehörigen und Pflegenden über Zeichen und Symptome von irAE, die jederzeit während, aber auch noch nach Beendigung einer ICI-basierten Behandlung auftreten können, ist daher sehr wichtig. In diesem Kontext ist es wichtig, dass neuaufgetretene Symptome den behandelnden Ärzt*innen niedrigschwellig kommuniziert und zunächst als möglicherweise ICI-assoziiert interpretiert werden [2450][2451].
Im Verlauf einer ICI-basierten Therapie sollten die in Tabelle Diagnostik im Verlauf einer ICI-basierten Therapie aufgelisteten Untersuchungen erfolgen und ggf. basierend auf individuellen Patient*innen-, Krankheits- oder Therapiecharakteristika um weiterführende diagnostische Maßnahmen ergänzt werden
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Ziel der hier dargestellten Empfehlungen zu diagnostischen Maßnahmen im Verlauf einer ICI-basierten Therapie ist die Reduktion der mit (lebensbedrohlichen) irAE assoziierten Morbidität und Mortalität. Diese Empfehlungen zielen darauf ab, die frühzeitige Erkennung von irAE weiter zu verbessern und frühzeitig eine angemessene Diagnostik und Behandlung einzuleiten, um einen schwerwiegenden Verlauf zu verhindern und den Bedarf einer intensiven immunsuppressiven Medikation zu verringern [2450][2453][2451]. Diagnostische Maßnahmen im Verlauf einer ICI-basierten Therapie sind in Tabelle Diagnostik im Verlauf einer ICI-basierten Therapie dargestellt. Basierend auf individuellen Patient*innen- oder Krankheits- bzw. Therapiecharakteristika sind diesbezüglich im Einzelfall ggf. weiterführende diagnostische Maßnahmen zur regelmäßigen Verlaufskontrolle sinnvoll sein (vgl. 13.1.1.3).
Tabelle 99: Diagnostik im Verlauf einer ICI-basierten Therapie
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diagnostische Maßnahmen |
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Anamnese & Untersuchung |
vor jeder Verabreichung:
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Labordiagnostik |
vor jeder Verabreichung:
vor jeder 2. Verabreichung:
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Auch wenn irAE vor allem in den ersten Wochen bis Monaten nach ICI-Therapiestart auftreten [2454], manifestieren sich bei einigen Patient*innen irAE jeglicher Organsysteme auch nach prolongierter ICI-Exposition bzw. nach Beendigung einer ICI-Behandlung [2454][2455]. Anhaltende Aufmerksamkeit für möglicherweise irAE-assoziierte Beschwerden oder Laborwertveränderungen erscheint daher notwendig.
13.1.1.3 Umgang mit möglichen Risikosituationen
Bei Einsatz von ICI bei Patient*innen mit vorbestehenden aktiven Autoimmunerkrankungen, Zustand nach solider Organtransplantation, hämatopoietischer Stammzelltransplantation oder relevanten Organdysfunktionen ist teilweise ein erhöhtes irAE-Risiko berichtet worden oder erscheint mechanistisch zumindest denkbar. Darüber hinaus stellen Kombinationstherapien mit ICI plus z.B. Radiotherapie, Chemotherapie, zielgerichteten Substanzen wie Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder v.a. mehrerer ICI (z.B. Anti-PD1 + Anti-CTLA4) ein erhöhtes Risiko für irAE dar. Im Folgenden werden Empfehlungen für den Einsatz von ICI in diesen möglichen Risikosituationen formuliert.
13.1.1.3.1 Vorbestehende Autoimmunerkrankung
Patient*innen mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen wird aus Sorge vor Schüben ihrer Grunderkrankung häufig eine ICI-Behandlung vorenthalten oder erst spät im Behandlungsverlauf angeboten. Aufgrund der Handhabe vorbestehender Autoimmunerkrankungen als Ausschlusskriterium in ICI-Zulassungsstudien liegt nur eine limitierte Datenlage zu dieser Risikokonstellation vor, wodurch die Problematik im klinischen Alltag verstärkt wird [2450][2456][2457].
Verfügbare Evidenz
In retrospektiven Auswertungen profitieren Patient*innen mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen von einer ICI-Therapie im Sinne der Wirksamkeit bei akzeptabler Verträglichkeit. Jedwede Toxizität mit meist leichtem bis mittelgradigem Verlauf wird in etwa drei Viertel der Fälle beobachtet, wobei ein Schub der Autoimmunerkrankung oder eine Toxizität an anderen Organsystemen in jeweils 40 - 50 % der Patient*innen auftreten [2456][2458][2459][2460][2461][2462][2463][2464][2465]. In einer Fallserie von 17 Patient*innen mit systemischer Sklerose trat beispielsweise bei 24 % ein Schub nach Einleitung einer Anti-PD1/PD-L1-Monotherapie auf. Die Rate an Grad III/IV irAE war mit 6 % gering und die Effektivität bei einer Ansprechrate von 41 % und einem medianen OS von 15,8 Monaten gut [2459]. Unter Anti-CTLA4-basierter Behandlung werden irAE häufiger und mit schwerwiegenderem Verlauf als unter Anti-PD1/PD-L1-Monotherapie beobachtet [2460][2465]. Eine aktive Autoimmunerkrankung bei ICI-Einleitung war in einer systematischen Übersichtsarbeit nicht zwangsläufig mit einem Schub unter der Therapie assoziiert [2460]. Hingegen waren in einer multizentrischen kanadischen Auswertung häufigere und schwerwiegendere Schübe der Grunderkrankung als irAE beobachtet worden, wenn vor ICI-Einleitung bereits eine intensivere Immunsuppression zur Krankheitskontrolle der Autoimmunopathie erforderlich war [2458].
Insgesamt sind irAE in diesem Patient*innenkollektiv meist gut behandelbar. In deutlich weniger als der Hälfte der Patient*innen muss die ICI-Therapie wegen einer Toxizität pausiert oder dauerhaft abgesetzt (12 - 21 % der Fälle) werden [2460][2461][2465]. Die meisten Patient*innen werden bei Auftreten von irAE mit systemischen Glukokortikoiden behandelt [2460][2462][2465]. Der Einsatz zusätzlicher immunsuppressiver oder -modulierender Therapie schwankt in der Literatur stark zwischen < 20 % [2460][2462] und bis zu 50 % der Patient*innen [2458][2461][2465].
Bei Patient*innen mit vorbestehender Autoimmunerkrankung sollte eine interdisziplinäre Betreuung bereits vor ICI-Einleitung angestrebt werden, wobei in gemeinsamer Entscheidungsfindung nur schwerwiegende, Organ- oder vital gefährdende Krankheitsbilder als absolute Kontraindikationen gegen eine ICI-Therapie gesehen werden sollten.
Patient*innen mit vorbestehender Autoimmunerkrankung sollten vor ICI-Einleitung über das erhöhte Risiko von meist gut behandelbaren Schüben ihrer Erkrankung und/oder irAE anderer Organsysteme aufgeklärt werden.
Die Datenlage zur onkologischen Prognose von Patient*innen mit Autoimmunerkrankungen unter ICI ist noch limitiert. Wird das Therapieergebnis unabhängig von Auftreten oder Behandlung von irAE betrachtet, so ergab eine große retrospektive Fall-Kontroll-Auswertung mit je 17.497 Patient*innen mit Autoimmunerkrankungen und Kontrollen innerhalb der TriNetX Datenbank eine vergleichbare Mortalität und Therapiedauer in beiden Gruppen. Bei Patient*innen mit Hashimoto Thyreoiditis sowie Vitiligo zeigte sich sogar eine signifikant reduzierte Mortalität im Vergleich zu Patient*innen ohne eine Autoimmunopathie. Hingegen war die Mortalität bei schwerwiegenderen Autoimmunerkrankungen mit typischerweise erhöhtem Glukokortikoid- und/oder Immunsuppressionsbedarf tendenziell leicht erhöht [2464].
Die Glukokortikoid- und/oder immunsuppressive Therapie der vorbestehenden Autoimmunerkrankung sollte bei ICI-Einleitung auf das niedrigstmögliche Niveau reduziert und je nach Krankheitsaktivität im Verlauf angepasst oder erweitert werden.
Der Zeitpunkt der Glukokortikoid- und/oder Immunsuppressionstherapie scheint jedoch von besonderer Relevanz zu sein. Die restriktive Verordnung von Glukokortikoiden > 10 mg Prednisonäquivalent vor ICI-Einleitung erscheint sinnvoll, da ihr Einsatz aus onkologischer Indikation mit schlechterem progressionsfreien und Gesamtüberleben assoziiert ist [2467][2468]. Inwiefern dies auf die Behandlung von Autoimmunopathien übertragen werden kann, muss noch überprüft werden. Allerdings war das progressionsfreie und Gesamtüberleben bei Patient*innen mit Immunsuppression bei ICI-Einleitung unabhängig von der Art der Substanz in einer retrospektiven multizentrischen Auswertung signifikant reduziert (3,8 versus 12 Monate, p = 0,006) [2465].
Unter laufender ICI-Therapie ist der Einsatz von Glukokortikoiden und/oder Immunsuppressiva zur Behandlung von irAE im Gesamtkollektiv ohne gezielte Betrachtung von Patient*innen mit Autoimmunopathien bislang nicht mit schlechteren Therapieergebnissen assoziiert gewesen [2467][2469][2470][2471]. Hingegen zeigte sich bei Auftreten von irAE bei Patient*innen mit Autoimmunopathien in einer multizentrischen Auswertung aus Frankreich (n = 112) eine Tendenz zu kürzerem progressionsfreien Überleben, die in multivariater Analyse durch die Gabe von Immunsuppressiva und/oder ICI-Abbruch verstärkt wurde [2465]. Dies steht im Kontrast zu einer anderen Auswertung bei Patient*innen mit Autoimmunopathien [2458] und dem besseren Therapieergebnis nach Auftreten von irAE im Gesamtkollektiv [2472][2473]. Inwiefern eine gezielte Umstellung einer immunsupprimierenden oder -modulierenden Therapie einer Autoimmunopathie wenige Wochen vor ICI-Einleitung weg von unselektiven hin zu selektiven Substanzen wie von Haanen et al. [2456] vorgeschlagen positive Auswirkungen auf die Therapieergebnisse hat und im klinischen Alltag praktikabel ist, muss noch überprüft werden.
13.1.1.3.2 Organ- oder Stammzelltransplantation
Aufgrund des Wirkmechanismus einer ICI-Behandlung ist eine autoimmunvermittelte Schädigung oder Abstoßung solider Organtransplantate sowie Auslösung bzw. Verstärkung einer Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) bei allogen stammzelltransplantierten Patient*innen als irAE denkbar [2456][2474]. Aus diesem Grund sind entsprechende Menschen meist von prospektiven ICI-Therapiestudien ausgeschlossen und die aktuell verfügbaren Daten überschaubar. Retrospektive Fallserien deuten auf ein erhöhtes Risiko für diese Komplikationen meist innerhalb der ersten Wochen nach Einleitung einer ICI-Therapie hin, wobei die meisten Daten für Patient*innen mit Nieren- bzw. allogener Stammzelltransplantation vorliegen [2474][2475][2476][2477][2478].
Bei Patient*innen mit Zustand nach solider Organtransplantation kann nach interdisziplinärer Einzelfallabwägung und unter engmaschiger Funktionskontrolle des transplantierten Organs eine ICI-basierte Behandlung durchgeführt werden.
Retrospektive Fallserien zeigen grundsätzlich die Machbarkeit einer ICI-Behandlung nach Transplantation von Niere, Leber, Herz oder Lunge und berichten Abstoßungsraten von 18 - 37 % [2480][2481][2482][2483]. Eine kürzlich publizierte prospektive multizentrische Studie untersuchte bei 17 Patient*innen, die bei Zustand nach (Z.n.) Nierentransplantation eine fortgeschrittene solide Krebserkrankung entwickelten, eine Nivolumabbehandlung ohne Anpassung der Immunsuppression. Eine Transplantatabstoßung trat in zwei Fällen auf (11,8 %), deren Tumorerkrankung jeweils gut auf Nivolumab angesprochen hatte [2479]. Es wurden darüber hinaus keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) berichtet und eine Grad 3/4 Kreatininerhöhung trat bei 18 % der Fälle auf. In Zusammenschau erscheint eine ICI-basierte Krebstherapie auch bei Patient*innen mit solider Organtransplantation in interdisziplinärer Einzelfallabwägung unter engmaschigen Funktionskontrollen möglich.
Bei Patient*innen mit Zustand nach allogener Stammzelltransplantation kann nach interdisziplinärer Einzelfallabwägung und unter engmaschiger Kontrolle auf GvHD Zeichen eine ICI-basierte Behandlung durchgeführt werden.
Bei Patient*innen mit Z.n. allogener Stammzelltransplantation und aktiver GvHD, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert, oder kurz nach autologer HSZT besteht möglicherweise eine geringe Chance auf eine Ansprechbarkeit auf die ICI-Therapie. Bei Patient*innen ohne immunsuppressive Behandlung wurden GvHD-ähnliche irAE nach ICI-Behandlung berichtet [2485][2486]. In retrospektiven Auswertungen, v.a. von Patient*innen mit Hodgkin-Lymphom, werden nach Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation nach vorheriger ICI-Behandlung akute und chronische GvHD in 56 % bzw. 29 % der Fälle berichtet [2474]. Eine kleine retrospektive Serie berichtete bei Einsatz einer GvHD-Prophylaxe mit post-Transplantations Cyclophosphamid signifikant niedrigere GvHD-Raten in diesem Kontext (14,6 % vs. 58,8 %) [2484]. Bei Einsatz einer ICI nach allogener Stammzelltransplantation traten akute und chronische GvHD in 14 % bzw. 9 % der Fälle auf [2474]. In diesem Kontext erscheint eine ausführliche Einzelfallabwägung und individuelle Therapieentscheidung sowie engmaschige Kontrolle hinsichtlich irAE und/oder GvHD notwendig.
13.1.1.3.3 Relevante Organdysfunktion
Organdysfunktionen sind per se keine Kontraindikation gegen eine Therapie mit ICI. Es ist zu beachten, dass sie den Schweregrad von irAE erhöhen können.
- Konsens
- Starker Konsens
Abbau und die Ausscheidung der monoklonalen ICI-Antikörper erfolgen nicht führend renal oder hepatisch. Darüber hinaus ist keine direkte cytotoxische Wirkung an Herz, Leber, Lunge oder Niere beschrieben, sodass das Toxizitätsprofil v.a. durch irAE definiert ist. Anders als bei konventioneller Chemotherapie gibt es daher aktuell keine Anwendungsbeschränkungen bei relevanter Organdysfunktion [2487][2488][2489]. Die Beobachtungen aus den diesbezüglich maßgeblichen und in den Fachinformationen zusammengefassten Zulassungsstudien decken sich mit Beobachtungen zur Behandlung älterer bzw. Co-morbider Patient*innen aus dem klinischen Alltag [2490][2491]. In individueller Nutzen-Risikoabwägung erscheint zusammenfassend eine ICI-Therapieeinleitung auch bei Patient*innen mit Organdysfunktionen möglich, sofern eine engmaschige Organfunktionskontrolle möglich ist und der potentielle Nutzen der ICI-Behandlung überwiegt.
13.1.1.3.4 ICI-basierte Kombinationstherapien
Bei der Durchführung ICI-basierter Kombinationstherapien ist ein verstärktes Auftreten höhergradiger irAE möglich.
Daher sollte eine Anpassung der vor und während Therapie durchgeführten Maßnahmen zur Detektion unerwünschter Ereignisse an das erwartete Nebenwirkungsprofil erfolgen.
Aufgrund der insgesamt guten Verträglichkeit und hohen Ansprechraten, kommen ICI mittlerweile bei einer rasch steigenden Zahl verschiedener Tumorentitäten sowie in früheren Therapielinien inkl. (Neo-)Adjuvanz zum Einsatz [2495]. Zusätzlich werden ICI in Kombination mit konventionellen Therapieansätzen (Chemo-, Strahlentherapie) [2496][2497] oder mit anderen zielgerichteten Substanzen eingesetzt [2498]. Kombinationen verschiedener ICI (z.B. Anti-PD1 + Anti-CTLA4) stellen eine weitere ICI-basierte Kombinationstherapie dar [2499][2500]. Im Verlauf solcher ICI-basierter Kombinationstherapien ist ein distinktes Nebenwirkungsprofil zu beachten, das sich aus der jeweiligen ICI-Komponente sowie der/n zusätzlichen Substanz(en) ableiten lässt. Während theoretisch eine Verstärkung von z.B. Strahlentherapie-assoziierten Nebenwirkungen wie Colitis, Dermatitis oder Pneumonitis durch eine simultane ICI-Behandlung denkbar ist, zeigte sich in einer Metaanalyse ausgewählter solider Tumoren keine zusätzliche Toxizität [2494]. Unter simultanem Einsatz zielgerichteter Substanzen kam es z.B. bei Kombination des Anti-PD1-Antikörpers Pembrolizumab mit den immunmodulatorischen Substanzen Lenalidomid oder Pomalidomid zu vermehrten, teils letal verlaufenden Nebenwirkungen bei Patient*innen mit Multiplem Myelom, sodass die entsprechenden Phase-III-Studien frühzeitig beendet werden mussten [2501][2502]. Zusätzlich fällt unter Kombination von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) mit Anti-PD1-Antikörpern eine deutlich erhöhter Pneumonitis Inzidenz (25,7 % vs. 4,6 % mit TKI -Monotherapie) auf, sodass auch bei sequentieller Exposition Vorsicht und erhöhte Vigilanz geboten scheint [2492][2493].
Sowohl vor Therapieeinleitung als auch während Therapiedurchführung ist bei ICI-basierten Kombinationstherapien eine erhöhte Aufmerksamkeit für unerwartete, höhergradige Therapie-assoziierte Nebenwirkungen inkl. irAE notwendig.
13.1.2 Verdacht auf irAE
Da die definitive Diagnosestellung eines irAE letztlich nur durch Histologie mit entsprechendem Nachweis einer immunvermittelten Gewebeschädigung zu stellen ist, zielt die Diagnostik bei Verdacht auf irAE v.a. auf den Ausschluss von Differenzialdiagnosen. In diesem Kontext erscheinen v.a. der Ausschluss einer Tumor-assoziierten Ätiologie (z.B. Tumorprogress), von Infektionserkrankungen und Nebenwirkungen durch ggf. in Kombination verabreichte Therapeutika vordringlich. Gleichzeitig erfordern höhergradige irAE eine rasche Einleitung einer immunsuppressiven Therapie auch bei noch ausstehender Diagnostik, sofern ein irAE als wahrscheinlichste Ursache der Beschwerden bzw. Laborwertveränderungen erscheint.
13.1.2.1 Diagnostische Grundsätze bei V.a. irAE
Bei Verdacht auf irAE unter ICI-basierter Therapie sollten die in Tabelle Diagnostik bei Verdacht auf irAE im Verlauf einer ICI-basierten Therapie zusammengefassten Maßnahmen berücksichtigt und ggf. je nach betroffenem Organ um weitere spezifische Maßnahmen ergänzt werden.
Sobald aufgrund von Anamnese, klinischer Symptomatik oder Laborwertveränderungen der Verdacht auf irAE besteht, wird eine weiterführende Diagnostik eingeleitet. Diese hat auch zum Ziel, andere Ursachen für die beobachteten Veränderungen auszuschließen (z.B. infektiöse Colitis mit Erregernachweis oder Transaminasenanstieg bei Progress einer hepatischen Metastasierung) [2450][2453][2451]. Da irAE mehrere Organsysteme oder Gewebe gleichzeitig betreffen können [2503][2504][2505] erscheint neben der in den jeweiligen organspezifischen Abschnitten detailliert dargestellten Differenzialdiagnostik auch eine Umfelddiagnostik zur Beurteilung weiterer potentiell von relevanten irAE betroffenen Organsystemen sinnvoll. Auch nach langfristiger Behandlung bzw. nach Absetzen von ICI können irAE auftreten, daher ist im Zweifelsfall ein entsprechendes diagnostisches Vorgehen auch in diesen Situationen indiziert [2455][2506]. Tabelle Diagnostik bei Verdacht auf irAE im Verlauf einer ICI-basierten Therapie fasst die in diesem Kontext hilfreichen diagnostischen Maßnahmen zusammen, die je nach Patient*innen-, Therapie- oder Krankheitscharakteristika bzw. Art und Ausprägung der Verdachts-irAE individuell angepasst bzw. erweitert werden.
Wichtig ist, dass je nach Schweregrad des irAE bei zeitlichem Zusammenhang und hochgradigem Verdacht eine immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden nicht aufgrund noch ausstehender diagnostischer Befunde verzögert wird.
Tabelle 100: Diagnostik bei Verdacht auf irAE im Verlauf einer ICI-basierten Therapie
|
diagnostische Maßnahmen |
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|
allgemein |
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|
körperliche Untersuchung |
|
|
Labordiagnostik |
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| Quellen: [2503][2504][2505] | |
13.1.2.2 Allgemeine therapeutische Prinzipien bei Verdacht auf (V.a.) irAE
Zur Behandlung von irAE haben sich in den letzten Jahren grundsätzliche Behandlungsstrategien entwickelt, die sich in der Regel dem Schweregrad und betroffenen Gewebe bzw. Organ orientieren. Der Schweregrad richtet sich nach der neusten Version Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Organsystemübergreifend können basierend auf internationalen Leitlinien allgemeine therapeutische Konzepte und Vorgehensweisen festgehalten werden [2450][2453][2451] (Tabelle Allgemeines therapeutisches Vorgehen bei V.a. irAE). Detaillierte Behandlungsansätze spezifischer Organtoxizitäten sind zusätzlich in den jeweiligen Kapiteln zusammengefasst:
- kutane Toxizitäten (13.2)
- gastrointestinale Toxizitäten (13.3)
- Pneumonitis (13.4)
- endokrine Toxizitäten (13.5)
- Rheumatologische und muskuloskeletale Toxizitäten (13.6)
- Nephritis (13.7)
- neurologische Toxizitäten (13.8)
- occuläre Toxizitäten (13.9)
- kardiovaskuläre Toxizitäten (13.10)
- hämatologische Toxizitäten (13.11)
Tabelle 101: Allgemeines therapeutisches Vorgehen bei V.a. irAE
|
Schweregrad (G, Definition) |
Maßnahmen |
|
G 1 (mild; asymptomatisch oder geringe Symptome, kein Interventionsbedarf) |
|
|
G 2 (moderat; geringe Symptome, Interventionsbedarf, Einschränkung von Alltagstätigkeiten) |
|
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G 3 (schwer; medizinisch relevant, ggf. Hospitalisierung erforderlich, deutliche Einschränkung von Alltagstätigkeiten) |
Vorgehen wie bei G 2 mit folgender Anpassung:
|
|
G 4 (lebensbedrohlich; dringender Interventionsbedarf) |
Vorgehen wie bei G 3 mit folgender Anpassung:
|
Unter höherdosierter bzw. prolongierter Glukokortikoidtherapie sind Glukokortikoid-assoziierte Nebenwirkungen (siehe Kapitel 13.1.2.2.2) zu bedenken.
Das therapeutische Vorgehen bei steroidrefraktären oder höhergradigen (Grad ≥ 2) irAE sollte im interdisziplinären Austausch unter Beteiligung der jeweiligen Organspezialist*innen festgelegt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Bei ausbleibender Besserung oder Verschlechterung unter Glukokortikoidtherapie ist meist die Erweiterung der immunsuppressiven Behandlung notwendig. Die Tabelle Therapieoptionen bei steroidrefraktären irAE fasst – ohne Anspruch auf Vollständigkeit und Richtigkeit der angegebenen Dosierungen – mögliche Therapieoptionen in dieser Situation zusammen. Die frühzeitige Festlegung des Weiteren therapeutischen und ggf. diagnostischen Vorgehens im multidisziplinären Team unter Beteiligung der jeweiligen Organspezialist*innen erscheint sowohl in dieser Situation als auch bei irAE Grad ≥ 2 sinnvoll [2507].
Tabelle 102: Therapieoptionen bei steroidrefraktären irAE (OFF-LABEL)
|
Arzneimittel |
Mechanismus |
Dosierung/Applikation* |
Anmerkung / Evidenzgrad |
Referenz |
|
Abatacept |
CTLA4-Agonist |
20 mg/kg KG/d an Tag 0, 5 & 14 |
Fallserien D |
|
|
Adalimumab |
Anti-TNFa |
40 mg s.c. alle 2 Wochen |
Fallserien D |
|
|
Alemtuzumab |
Anti-CD52 |
30 mg i.v., einmalig |
ASCO 2021 Leitlinie |
|
|
ATG |
T-Zelldepletion |
Startdosis 500 mg/d |
ASCO 2021 Leitlinie |
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Azathioprin |
nicht-selektive Immunsuppression |
Startdosis 50 mg/d s.c. |
ASCO 2021 Leitlinie |
|
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Cyclophosphamid |
nicht-selektive Immunsuppression |
1 - 2 mg/kg KG/d |
ASCO 2021 Leitlinie |
|
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Cyclosporine A |
Calcineurininhibitor |
Zielspiegel 200 ng/ml |
Fallserien D |
|
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Etanercept |
Anti-TNFa |
25 mg 2x/ Woche s.c. |
Fallserien D |
|
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extrakorporale Photophorese (ECP) |
Metoxypsoralen, UVA |
initial 3x/ Woche, dann 2x/ Woche bis zur Erholung |
Fallserien D |
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fecal microbiota transplant (FMT) |
|
Einzeldosis FMT (50 g Stuhl von Spender*in) über Koloskopie |
Fallserien D |
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Infliximab |
Anti-TNFa |
3 mg/kg KG i.v., Wdh. nach 1 Woche |
Fallserien D |
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intravenöse Immunglobuline (IVIG) |
Immunglobuline |
2 g/kg KG, verteilt auf 2 - 5 Tage mit 400 - 500 mg/kg KG pro Applikation |
ASCO 2021 Leitlinie |
|
|
MTX |
nicht-selektive Immunsuppression |
15 mg p.o. 1x/ Woche |
ASCO 2021 Leitlinie |
|
|
Mycophenolat mofetil (MMF) |
nicht-selektive Immunsuppression |
2 x 500 mg p.o. Steigerung auf bis max. 2 x 1,5 g/d |
Fallserien D |
|
|
Rituximab |
Anti-CD20 |
375 mg/m2 KOF 1x/Woche |
ASCO 2021 Leitlinie |
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Tocilizumab |
Anti-IL6 |
8 mg/kg KG i.v. 1x/Monat |
ASCO 2021 Leitlinie |
|
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Tofacitinib |
JAK-Inhibitor |
10 mg 2x/d |
Fallbericht D |
|
|
Ustekinumab |
Anti-IL12/IL-23 |
Infusion (nur erste Gabe): 55 - 85 kg KG: 390 mg; > 85 kg KG: 520 mg, im Verlauf 90 mg s.c. |
Fallbericht D |
|
|
Vedolizumab |
a4/b7 Integrin Antagonist |
300 mg i.v. d1, und 14, anschließend alle 4 Wochen |
Fallserien D |
|
|
* Die angegebenen Dosierungen dienen lediglich der Orientierung der publizierten bzw. international empfohlenen Behandlungsschemata und sind keine konkrete Behandlungsempfehlung. |
||||
13.1.2.2.1 Hinweise zur Therapie mit Glukokortikoiden
Glukokortikoide sind die am häufigsten eingesetzte und am besten untersuchte Behandlungsform ICI-assoziierter irAE. Mit dem Ziel, Glukokortikoid-assoziierte Nebenwirkungen zu vermeiden, wird stets die niedrigstmögliche Dosis über den kürzestmöglichen Zeitraum eingesetzt, da Art und Ausprägung der Nebenwirkungen von Dosis und Therapiedauer abhängen [2450][2451]. Die Tabelle Übersicht der verschiedenen Glukokortikoide listet die am häufigsten genutzten Präparate sowie deren relative Potenz und Äquivalenzdosis auf.
Tabelle 103: Übersicht der verschiedenen Glukokortikoide
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Wirkstoff |
Prednison |
Prednisolon |
Dexamethason |
Hydrokortison |
Methylprednisolon |
|
relative glucocorticoide Potenz |
4 |
4 |
30 |
1 |
5 |
|
relative mineralocorticoide Potenz |
0,6 |
0,6 |
0 |
1 |
0 |
|
Äquivalenzdosis |
5 mg |
5 mg |
0,75 mg |
20 mg |
4 mg |
|
Cushing Schwellendosis |
7,5 mg |
7,5 mg |
1 mg |
30 mg |
6 mg |
|
|
|||||
Für die Auswahl des initialen Glukokortikoids gibt es keine belastbaren Daten. Internationale Leitlinien empfehlen jedoch präferentiell Prednison/Prednisolon oder Methylprednisolon zur Behandlung von irAE [2450][2453][2451]. Die Dauer der höherdosierten Behandlung sowie Dosisreduktion (Tapering) richten sich nach Art und Schweregrad des irAE, der initialen Glukokortikoiddosis sowie der Kinetik des irAE-Ansprechens. Die Tabelle Mögliches Vorgehen zur Dosisreduktion (Tapering) von Glukokortikoiden fasst praktische Aspekte zur Dosisreduktion einer Glukokortikoidtherapie zusammen, während detaillierte organspezifische Empfehlungen in den jeweiligen Kapiteln ausgeführt werden.
Die Dosisreduktion von Glukokortikoiden sollte sich grundsätzlich an dem in Tabelle Mögliches Vorgehen zur Dosisreduktion (Tapering) von Glukokortikoiden zusammengefassten Vorgehen orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Tabelle 104: Mögliches Vorgehen zur Dosisreduktion (Tapering) von Glukokortikoiden
|
Dosisreduktion von Glukokortikoiden |
|
|
Zeitraum |
|
|
Intervall |
|
|
Sonstiges |
|
13.1.2.2.2 Vermeidung Glukokortikoid-assoziierter Nebenwirkungen
Zur Vermeidung und Reduktion von Glukokortikoid-assoziierten Nebenwirkungen sollten die in Tabelle Maßnahmen zur Vermeidung und Reduktion von Glukokortikoid-assoziierten Nebenwirkungen zusammengefassten Maßnahmen unter Berücksichtigung individueller Patient*innen Charakteristika implementiert werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Eine Behandlung mit Glukokortikoiden geht abhängig von Dosis und Therapiedauer mit zahlreichen möglichen kurz- und langfristigen Nebenwirkungen einher [2525][2526]. Akute Nebenwirkungen umfassen dabei z.B. Hyperglykämie (v.a. bei Patient*innen mit bekanntem Diabetes mellitus), Hypertonie, Stimmungsveränderungen oder Leukozytose mit relativer Neutrophilie. Langfristige Nebenwirkungen können neben der führenden Immunsuppression auch kutane Veränderungen, Ödembildung, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Osteoporose, Osteonekrosen, Muskelatrophie, Hyperlipidämie, Adipositas, Magen- und Duodenalulzera, Katarakt oder Glaukom darstellen. Daher wird stets die niedrigstmögliche Dosis Glukokortikoid über den kürzestmöglichen Zeitraum eingesetzt. Je nach betroffenem Organ oder Schweregrad erfordern ICI-assoziierte irAE jedoch oft Glukokortikoidbehandlungen mit höheren Dosierungen von 0,5 – 2 mg/kg KG über längere Zeiträume von insgesamt 4 – 6 Wochen [2450][2453][2451]. Die im Folgenden zusammengefassten Maßnahmen (Tabelle Maßnahmen zur Vermeidung und Reduktion von Glukokortikoid-assoziierten Nebenwirkungen) haben eine Prävention sowie optimales Management von Glukokortikoid-assoziierten Nebenwirkungen zum Ziel. Insbesondere bei Patient*innen mit relevanten Komorbiditäten wie z.B. Osteoporose, Diabetes mellitus oder psychiatrischen Erkrankungen erscheint der frühzeitige Einsatz einer Glukokortikoid-sparenden Alternativmedikation z.B. durch in der Tabelle Allgemeines therapeutisches Vorgehen bei V.a. irAE aufgelistete Substanzen sinnvoll. Gleiches gilt für Patient*innen, bei denen relevante Glukokortikoid-assoziierte Nebenwirkungen auftreten.
Tabelle 105: Maßnahmen zur Vermeidung und Reduktion von Glukokortikoid-assoziierten Nebenwirkungen
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Maßnahmen zur Vermeidung und Reduktion von Glukokortikoid-assoziierten Nebenwirkungen |
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vor Start Glukokortikoid |
|
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während Glukokortikoid Therapie |
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Glukokortikoid ≥ 20 mg/d für ≥ 4 Wochen oder ≥ 30 mg/d für 3 Wochen |
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(geplante) längerfristige Glukokortikoidtherapie > 3 Monate |
Osteoporoseprophylaxe und -screening [2528]
|
|
Sonstiges |
|
13.1.2.3 ICI Re-Exposition nach irAE
Prinzipiell richtet sich die Empfehlung, ob eine Therapie fortgeführt werden kann, nach dem Schweregrad und betroffenen Organ des irAE entsprechend der in den jeweiligen Unterkapiteln dargelegten Kriterien. Orientierend ist für viele Organsysteme eine ICI-Fortführung nach Auftreten eines irAE-Grades ≤ 2 bei Erholung auf Grad ≤ 1 sowie Reduktion einer mögliche Glukokortikoiddosis auf ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag möglich [2450][2530][2451]. Bei irAE-Grad ≥ 3 ist das Risiko erneuter, höhergradiger irAE erhöht und die Frage, nach einer Therapiefortführung muss unter Berücksichtigung von Tumoransprechen/-progress und abhängig vom betroffenen Organsystem getroffen werden.
Die Datenlage zu einer möglichen Fortführung einer ICI-Behandlung nach Abklingen von Therapie-limitierenden irAE beschränkt sich auf retrospektive Untersuchungen. Klinische Daten, die klar zeigen, dass Patient*innen nach Auftreten von schweren irAE von einer Therapiefortführung profitieren, fehlen bisher weitgehend. Im Zentrum dieser Untersuchungen steht stattdessen die Sicherheit einer erneuten ICI-Behandlung:
Das Risiko eines erneuten Auftretens eines irAE bei Re-Exposition wird mit 14,8 % [2531] bis 71,4 % [2532] angegeben. Die Rate höhergradiger sekundärer irAE (Grad ≥ 3) liegt laut einer Metaanalyse bei 11,7 % [2533] und überwiegend sind primäre und sekundäre irAE gleich. Es können jedoch nach Re-Exposition auch neue irAE auftreten. In einer großen retrospektiven Analyse trat in 28,8 % der Fälle ein ursprüngliches irAE nach ICI-Fortführung erneut auf. Die Autor*innen berechneten für Colitis (relatives Risiko (RR): 1,77), Hepatitis (RR: 3,38) und Pneumonitis (RR: 2,26) relativ erhöhte Risiken eines erneuten irAE nach ICI-Fortführung, wohingegen für endokrine Nebenwirkungen der Nebenniere ein geringeres Risiko bestand (RR: 0,33) [2534]. Basierend auf aktuell verfügbaren Daten scheinen eine Reihe von Faktoren das erneute Auftreten von irAE zu begünstigen:
Nach irAE unter einer Anti-CTLA4-Monotherapie oder einer ICI-Kombinationstherapie werden höhere Raten für sekundäre irAE angegeben als nach irAE unter einer Anti-PD-(L)1-Monotherapie [2534]. Hinsichtlich der zwischen verschiedenen Tumorentitäten beschriebene Unterschiede im Auftreten sekundärer irAE (Nierenzellkarzinom > Melanom > NSCLC) [2535] scheinen auch die unterschiedlichen Vortherapien eine Rolle zu spielen. Weitere Faktoren, die sekundäre irAE begünstigen, sind die Art der Toxizität, z.B. insbesondere gastrointestinale irAE [2533], die Schwere des Index-irAE [2536][2537] sowie ein kurzes Intervall zwischen dem Beginn der initialen ICI-Therapie und dem Auftreten von irAE [2538]. Außerdem kann die Art der ICI-Re-Exposition entscheidend sein. Im Falle einer Colitis wird ein erneutes Auftreten in ca. 1/3 der Fälle und ein erhöhtes Risiko mit Anti-CTLA4- gegenüber Anti-PD1-Therapiefortführung sowie nach höhergradiger erstmaliger Toxizität beschrieben [2536][2537].
Wurde die Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI) aufgrund limitierender irAE pausiert, so kann bei fehlender therapeutischer Alternative nach Rückbildung der irAE die Wiederaufnahme einer Therapie mit einem ICI unter individueller Nutzen-Risikoabwägung zwischen Tumorkontrolle und Wiederauftreten bzw. Verschlechterung von irAE erwogen werden.
Bei der Mehrzahl der Patient*innen ist nach Pausierung einer ICI-Therapie aufgrund von irAE eine Wiederaufnahme der Therapie nach Abklingen der irAE möglich. Bei der Wiederaufnahme der Therapie können verschiedene Strategien verfolgt werden:
Im Regelfall wird eine Anti-PD-(L)1-Therapie als Monotherapie im Sinne einer Deeskalation nach vorangehender Kombinationstherapie mit einem weiteren ICI (z.B. Anti-CTLA4), Chemotherapie, TKI oder VEGF-Inhibitor fortgeführt. Die Datenlage für eine immunsuppressive Sekundärprävention in dieser Situation ist zum jetzigen Zeitpunkt noch begrenzt [2541][2456].
Eine weitere Strategie ist der Wechsel der ICI-Klasse von einem CTLA4-Inhibitor auf einen PD-(L)1-Inhibitor; von einem entgegengesetzten Wechsel wird jedoch abgeraten [2542][2537]. Theoretische Überlegungen legen die Vermeidung einer funktionellen Kombinationstherapie vor einem Wechsel der ICI-Klasse eine ICI-Therapiepause von zwei Monaten nahe [2456]. Insbesondere nach Auftreten gastrointestinaler irAE erscheint – wie ausführlich im organspezifischen Kapitel zu gastrointestinalen irAE (Kapitel 13.3) beschrieben –das Absetzen einer Anti-CTLA4-Therapie bei möglicher isolierter Fortführung einer Anti-PD1-Therapie möglich [2450][2536][2537].
Die Wiederaufnahme einer ICI-Therapie ist ein individueller Abwägungsprozess, in den neben therapeutischen Alternativen, Wunsch und Allgemeinzustand [2543] der Patient*innen, das von der vorangehenden irAE betroffene Organ und die mit diesem Organ verbundene Morbidität und Mortalität und nicht zuletzt die klinische Situation der Tumorerkrankung eingehen: Im Falle einer Stabilisierung oder Remission unter der vorangehenden ICI-Therapie erscheint in dieser Situation eine Therapiepause mit engmaschigen Kontrollen und Wiederaufnahme der ICI-Therapie erst bei erneutem Progress sinnvoll.
Falls hingegen insbesondere nach kurzer Therapie-Dauer noch keine Remission eingetreten ist, erscheint eine umgehende Wiederaufnahme der ICI-Therapie nach Abklingen der irAE sinnvoll [2450].
13.1.2.4 Rezidivierte oder chronische irAE
13.1.2.4.1 Formen rezidivierter oder chronischer irAE
Die Mehrzahl der irAE treten akut auf und ist durch eine immunsuppressive Therapie über einige Wochen kontrollier- und behandelbar. Es gibt aber auch irAE, die entweder wiederholt auftreten oder chronisch sind. Dabei wurde durch die Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) eine Definition vorgeschlagen, die mindestens zweimal im gleichen Organ auftretende irAE, als „rezidivierend“ bezeichnet (siehe auch ICI Re-Exposition nach irAE) und irAE, die länger als drei Monate nach Beenden der ICI-Therapie fortbestehen, als „chronisch“ [2544]. Bei den chronischen irAE werden zwei Subtypen unterschieden: 1. chronisch und aktiv, d.h. mit andauernder Inflammation und einhergehender Notwendigkeit zur chronischen Verabreichung von Immunsuppressiva wie z.B. bei reaktivierten Autoimmunerkrankungen (siehe auch Vorbestehende Autoimmunerkrankung) und 2. chronisch und inaktiv, d.h. ohne Fortbestehen der Inflammation und ohne Notwendigkeit zur chronischen Verabreichung von Immunsuppressiva. Diesbezüglich sind insbesondere die endokrinologischen irAE (Kapitel 13.5) relevant, bei denen die Inflammation des Organs zu einer dauerhaften Hormoninsuffizienz führt und die Patient*innen deshalb dauerhaft das entsprechende Hormon, z.B. Thyroxin (nach Thyreoiditis), Hydrokortison (nach Hypophysitis) oder Insulin (nach Diabetes mellitus) substituieren, jedoch meist keine Immunsuppression erhalten müssen. Zum anderen können langfristige Folgen aber auch durch Nebenwirkungen einer begleitenden Glukokortikoidtherapie bei rezidivierenden oder chronischen irAE verursacht sein. Dazu zählen insbesondere Osteoporose/-penie, Katarakte oder Glaukome, eine Glukokortikoidmyopathie, Magen-/Duodenalulzera, aber auch psychische Störungen (siehe Kapitel zur Reduktion Glukokortikoid-assoziierter Nebenwirkungen (13.1.2.2.2)). Insbesondere aufgrund des mittlerweile in einigen Entitäten sehr langen Überlebens der Patient*innen sind chronische irAE auch für die Lebensqualität der Patient*innen entscheidend (Cancer Survivorship).
13.1.2.4.2 Verfügbare Evidenz
Bei wiederholt auftretenden und aktiv chronischen irAE ist von einer anhaltenden ICI-bedingten Inflammation auszugehen und die immunsuppressive Therapie sollte dementsprechend möglichst langfristig und Glukokortikoid-sparend angepasst werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Zur Vermeidung der Folgen einer langandauernden Glukokortikoidtherapie wie Osteoporose, Glukokortikoidmyopathie, etc. sollte bei frustranen Ausschleichversuchen die Immunsuppression zur Glukokortikoid-Reduktion um andere Präparate erweitert werden. Hier unterscheiden sich die Empfehlungen je nach betroffenem Organ (siehe jeweilige Unterkapitel).
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Bei inaktiven chronischen irAE handelt es sich um durch die Inflammation entstandene Schäden an den jeweiligen Organen. Hier sollte eine symptomatische Therapie bzw. eine Substitution fehlender Hormone (endokrine Insuffizienz) erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Bislang ist unklar, inwieweit die Fertilität von Mann und Frau durch eine ICI-Therapie beeinträchtigt wird. Deshalb sollten fertile Patient*innen vor Therapiebeginn über fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2545] [2546] [2547]
Evidenztabellen (1)
Salzmann 2021Das Vorgehen bei rezidivierenden irAE wird im Unterkapitel ICI Re-Exposition nach irAE (13.1.2.3) zusammengefasst. Hinsichtlich chronischer immunvermittelter irAE gibt es wenig Evidenz und die Prävalenz solcher Nebenwirkungen wird wahrscheinlich unterschätzt [2544]. In der Langzeitnachbeobachtung der Zulassungsstudien sowie studienübergreifenden oder Real-World-Analysen werden persistierende irAE nach Beendigung der Therapie nicht einheitlich berichtet [2548][2549][2550][2454]. In einer Metaanalyse zu irAE-Fallberichten, in denen ausschließlich Fälle mit relevanten irAE untersucht wurden, werden bei Patient*innen nach Pembrolizumab und Ipilimumab bis zu 43 % bzw. 24 % persistierende irAE berichtet [2460]. Die Häufigkeit chronischer irAE lässt sich aktuell daher nicht verlässlich angeben.
Auch ist bislang völlig unklar, inwieweit ICI jenseits der endokrinologischen irAE auch die Fertilität von Mann und Frau beeinflussen. Einzelne Fallberichte über Orchitiden und Azoospermie nach ICI-Therapie lassen vermuten, dass es auch hier zu chronischen irAE kommen kann [2547][2551]. Insbesondere aufgrund des Fehlens von Evidenz bezüglich Fertilität sollten fertile Patient*innen vor Beginn einer ICI-Therapie über fertilitätserhaltende Maßnahmen aufgeklärt werden.
Für Langzeit-Überlebende nach Immuntherapie haben auch psychosoziale Effekte wie Fatigue, Angst, Depression, kognitive Defizite, sexuelle Dysfunktionen und Schlafstörungen einen hohen Stellenwert. Diese chronisch-anhaltende Belastung kann prinzipiell bei allen Tumorpatient*innen unabhängig von der Therapie, aber eben auch nach ICI-Therapie, beobachtet werden. Mangels Daten im Kontext von Immuntherapien ist das Ausmaß dieser Symptomkomplexe und die damit einhergehende Belastung derzeit unklar.
13.1.3 Vorgehen bei Infusions-assoziierten Reaktionen
Bei Patient*innen mit Infusions-assoziierten Reaktionen bei Verabreichung von ICI kann das Vorgehen entsprechend Tabelle Mögliches Vorgehen bei Infusions-assoziierter Reaktion unter ICI erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
Infusions-assoziierte Reaktionen sind bekannte Nebenwirkungen monoklonaler Antikörpertherapien und auch als vergleichsweise seltene Nebenwirkung unter ICI-Behandlung beschrieben. Am häufigsten werden Infusions-assoziierte Reaktionen mit dem Anti-PD-L1 Antikörper Avelumab (alle Schweregrade: 25 %, Grad > 3: < 1 %) beschrieben, sodass für dieses Präparat eine obligate Prophylaxe mit Paracetamol und Antihistaminika vorgesehen ist [2552]. Symptome Infusions-assoziierter Reaktionen können eher mild (z. B. Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit), selten aber auch ausgeprägter (z. B. Tachykardie, Hypotonie, Hypoxie, Dyspnoe, Brustschmerz, Urtikaria, Angioödem, Synkope) sein. Das Vorgehen bei Infusions-assoziierten Reaktionen kann sich basierend auf internationalen Leitlinienempfehlungen an dem in Tabelle Mögliches Vorgehen bei Infusions-assoziierter Reaktion unter ICI zusammengefassten Vorgehen orientieren.
Tabelle 106: Mögliches Vorgehen bei Infusions-assoziierter Reaktion unter ICI
|
Schweregrad (G) |
Maßnahme |
|
G 1 |
|
|
G 2 |
|
|
G 3 |
|
|
G 4 |
Vorgehen wie bei G 3 mit folgender Anpassung:
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|
Allgemein |
|
13.2 Kutane irAE
13.2.1 Inzidenz
Hautreaktionen unter Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sind eine der häufigsten Nebenwirkungen dieser Therapien. Unterschieden werden immunbedingte inflammatorische Dermatosen, bullöse Dermatosen und schwere Hautreaktionen (SCARs) [2450].
Zu den wichtigen Dermatosen, die im Zusammenhang mit (ICI) auftreten, gehören makulopapulöse Arzneimittelexantheme, sowie die lichenoiden Arzneimittelexantheme (lichAME). Auch kann es insbesondere bei älteren Patient*innen zur Erstdiagnose eines bullösen Pemphigoids kommen. Darüber hinaus sind auch zahlreiche Fälle einer „Radiation Recall Dermatitis“ (RRD) beschrieben. Sehr selten treten hingegen schwere Hautreaktionen vom Typ des Stevens-Johnson Syndroms und der toxisch epidermalen Nekrolyse (SJS/TEN) sowie eine ‚Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms‘ (DRESS) auf.
Weiterhin treten regelmäßig Pruritus auch isoliert ohne primäre Hauterscheinungen sowie Vitiligo auf.
Eine differenziertere Einteilung findet sich in Tabelle Übersicht irDermatosen.
Tabelle 107: Übersicht irDermatosen
|
|
klinischer Verlauf |
Häufigkeit |
|
Exantheme (auch als Exazerbation präexistenter Dermatosen) |
||
|
Makulopapulöse Arzneimittelexantheme |
mild |
15 - 40 % |
|
lichenoide (Lichen planus-artige) Arzneimittelexantheme |
mild bis schwer (insb. bei bullösen Verläufen) |
10 - 17 % |
|
Psoriasis |
mild bis moderat |
Einzelfallberichte |
|
kutane Sarkoidose / sarkoidale Reaktionen |
mild bis moderat |
1 - 5 % |
|
blasenbildende Autoimmundermatosen |
||
|
bullöses Pemphigoid |
mild bis schwer |
~ 1 % |
|
Pemphigus Varianten |
mild bis schwer |
Einzelfallberichte |
|
lineare IgA-Dermatose |
mild bis schwer |
Einzelfallberichte |
|
schwere Hautreaktionen (SCAR) (potenziell lebensbedrohlich) |
||
|
Stevens-Johnson Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) bzw. Übergangsform |
moderat bis schwer |
Einzelfallberichte |
|
akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) |
moderat bis schwer |
Einzelfallberichte |
|
drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) |
moderat bis schwer |
Einzelfallberichte |
|
sonstige |
|
|
|
Vitiligo |
mild bis moderat |
10 % |
|
Pruritus |
mild bis schwer |
10 - 25 % |
|
adaptiert nach [2553] |
||
13.2.2 Allgemeines diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf kutane irAE sollte das diagnostische Vorgehen entsprechend Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. kutane irAE erfolgen.
Tabelle 108: Diagnostisches Vorgehen bei V.a. kutane irAE
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diagnostische Maßnahmen |
|
|
Anamnese |
Erfassen/ Ausschluss anderer potenziell auslösender Medikamente Erfassen/ Ausschluss (para-) infektiöse Genese |
|
klinische Untersuchung |
klinische Inspektion des gesamten Integuments einschließlich der sichtbaren Schleimhäute (Konjunktiven, Mundschleimhaut, äußere Genitale) |
|
Labordiagnostik |
allgemeines irAE Panel (siehe Kapitel 13.1: Allgemeines Management einer ICI-Behandlung)
bei blasenbildender Dermatose: im Serum: Antikörper gegen BP180 und/oder BP230
|
|
Hautbiopsie |
bei kutanen irAE ≥ °3
bei blasenbildender Dermatose: Hautbiopsie aus dem unmittelbar dem Blasenrand angrenzenden Erythem, zusätzlich Durchführung einer direkten Immunfluoreszenz (DIF)
|
13.2.3 Allgemeines therapeutisches Vorgehen
Bei Vorliegen eines kutanen irAE sollte sich die Therapie an dem Algorithmus in Tabelle Allgemeines therapeutisches Vorgehen bei kutanen irAE orientieren. Bei schwergradiger Ausprägung (Grad 3/4) sollte das diagnostische und therapeutische Vorgehen unter dermatologischer Konsultation erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [922]
Evidenztabellen (1)
Kawsar 2022Tabelle 109: Allgemeines therapeutisches Vorgehen bei kutanen irAE
|
Schweregrad (G) |
Maßnahme |
|
G 1 |
|
|
G 2 |
|
|
G 3/4
|
|
|
Quelle: [922] |
|
Für das spezifische Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE siehe auch Tabelle Differenzialdiagnostischer Vergleich und differenziertes Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE und Unterkapitel 8.5.
13.2.4 Spezifisches Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE
13.2.4.1 Immunbedingte inflammatorische Dermatosen und Pruritus
13.2.4.1.1 Pruritus
Pruritus tritt regelmäßig auch isoliert ohne primäre Hauterscheinungen oder im Rahmen einer Dermatose auf.
Infolge des Juckreizes kann es sekundär zu Exkoriationen und nachfolgend oberflächlichen Narben, Hyper- und Hypopigmentierungen kommen, betroffen sind häufig die Arme und der obere Stamm. Juckreizstillend wirken rückfettende Basiscremes mit Harnstoff oder Polidocanol, bei ausgeprägteren Beschwerden auch topische Glukokortikoide. Antihistaminika sind wenig wirksam. Eine neue (für die Indikation jedoch nicht zugelassene) Therapieoption stellt der Einsatz von IgE-Rezeptor-Antagonisten dar [863][862]. Omalizumab wird monatlich subkutan appliziert und kommt bei Patient*innen mit therapierefraktärem Pruritus in Frage, wenn diese nicht auf eine topische und mindestens eine systemische Therapie (orale Antihistaminika, Gamma-Aminobuttersäure Analoga oder systemische Glukokortikoide) angesprochen haben.
Siehe auch Unterkapitel Hauttoxizität „Pruritus“ (Kapitel 8.5)
13.2.4.1.2 Vitiligo
Infolge der ICI-Therapien kann es zur Entwicklung einer Vitiligo kommen, einer autoimmunen Reaktion gegen die Melanozyten der Haut. Depigmentierte Maculae entwickeln sich bevorzugt in lichtexponierten Körperarealen wie den Unterarmen, Händen und dem Kopf-Hals-Bereich. Ebenfalls kann es zum Pigmentverlust von Körperhaaren wie Barthaaren, Wimpern und Augenbrauen kommen. Gelegentlich geht dem Pigmentverlust eine Phase entzündlicher Veränderungen voraus. Die Verknüpfung einer neu aufgetreten Vitiligo mit einem besseren
Therapieansprechen ist ggf. hilfreich bei der Akzeptanz. Wichtig ist ein konsequenter UV-Schutz [2556][2557]. Eine spezifische Therapie ist nur bei Leidensdruck der Patient*innen unter Nutzen-Risiko-Abwägung zu besprechen.
Keine Daten zu Leidensdruck bei Patient*innen mit Vitiligo
13.2.4.1.3 Klassisches makulopapulöses Arzneimittelexanthem
Die meisten exanthematischen Hautveränderungen unter ICI sind makulopapulöser Art: meist erythematöse Maculae und Papeln unter Aussparung von Gesicht und palmoplantaren Arealen. Sie können bereits nach der ersten Gabe einer ICI-Therapie auftreten. Differenzialdiagnostisch kommen auch andere Arzneimittel oder Infektionen als Auslöser in Betracht.
Wichtig ist zudem, den Krankheitsverlauf zu monitoren, da sich auch schwere Hautreaktionen initial als makulopapulöses Exanthem manifestieren können, aber eine besondere Dynamik und Symptomentwicklung aufweisen. Dazu gehört auch der Ausschluss einer Beteiligung von Schleimhäuten oder innerer Organe, insbesondere zur Abgrenzung eines Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), das jedoch äußerst selten unter ICI beschrieben ist [2558][2559][2560][2561]. Häufiger besteht ein Zusammenhang zu einer der ICI vorangehenden oder nachfolgenden zielgerichteten Therapie[2562].
Zu Diagnostik und Therapie siehe Tabelle Differenzialdiagnostischer Vergleich und differenziertes Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE sowie Unterkapitel Hauttoxizität „Exantheme“ (Kapitel 8.6).
13.2.4.1.4 Lichenoides Arzneimittelexanthem (Lichen ruber-artiges Arzneimittelexanthem)
Lichenoide Veränderungen unter ICI treten in Form von polygonalen, rötlichen Papeln auf. Diese Veränderungen präsentieren sich nicht selten hypertroph, aber auch exanthematisch. Betroffene Patient*innen leiden häufig an Juckreiz und können im Fall eines Schleimhautbefalles zusätzlich Veränderungen der Gingiva, der Zunge und der Mundschleimhaut mit der typischen Wickham-Streifung zeigen. Gerade Patient*innen mit einer vorbestehenden lichenoiden Hauterkrankung können unter ICI eine Verschlechterung erfahren.
Besonders starker Juckreiz und eine ggf. erosive mukosale Beteiligung können die Lebensqualität der betroffenen Patient*innen stark herabsetzen.
Siehe auch Tabelle Differenzialdiagnostischer Vergleich und differenziertes Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE sowie Unterkapitel Hauttoxizität „Exantheme“ (Kapitel 8.6).
13.2.4.1.5 ICI-induzierte Radiation Recall Dermatitis
Bei der Radiation Recall Dermatitis (RRD) handelt es sich um eine seltene Hautreaktion, die insbesondere durch eine ICI-Therapie auf vorbestrahlter Haut ausgelöst werden kann. Beschrieben sind auch Fälle von RRD nach Gabe von klassischen Chemotherapeutika, zielgerichteter Tumortherapie, Tamoxifen, Antibiotika, Statinen, Amlodipin, Hypericin, Impfstoffen (COVID-19) und auch UV-Licht [2401][2563][2564][2565][2566].
Typischerweise entwickeln sich im Bestrahlungsareal ein juckendes, flächiges Erythem und teilweise schuppende, erythematöse Plaques, welche in schweren Fällen in Epidermolysen, Ulzerationen und Nekrosen übergehen können. Von Rouyer et. al. liegt darüber hinaus ein Fallbericht vor, in dem sich die RRD unter dem klinischen Bild einer TEN präsentierte [2567].
Es scheint keine gesicherte Korrelation zwischen Bestrahlungsdosis und dem Auftreten oder Schwere des Verlaufs zu bestehen [2568]. Das Intervall zwischen der Bestrahlung, dem Beginn der medikamentösen Therapie und letztlich dem Auftreten der Hautveränderungen zeigt eine große Bandbreite und reicht von wenigen Stunden bis zu mehreren Wochen [2567][2568][2569][2570][2571][2405][2572].
Die Diagnose wird überwiegend in Zusammenschau von Anamnese und Klinik gestellt, bei Unsicherheiten ggf. durch eine Biopsie. Die histologischen Veränderungen sind abhängig vom klinischen Ausprägungsgrad. Bei frühen ekzematösen Hautveränderungen findet sich eine spongiotische Dermatitis mit Ödem in der oberen Dermis, ähnlich einer akuten Radiodermatitis. Bei stärkerer Reaktion kommen eine vakuoläre Interfacedermatitis mit nekrotischen Keratinozyten und nachfolgender Epidermolyse hinzu.
Therapeutisch steht eine symptomatische Therapie mit pflegenden Externa im Vordergrund, und je nach Schwere und Flächenausmaß eine topische und gegebenenfalls auch systemische Therapie mit Glukokortikoiden (Tabelle Differenzialdiagnostischer Vergleich und differenziertes Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE) [2567][2569][2570][2571][2405][2566].
13.2.4.2 Bullöse Dermatosen, ICI-induziertes bullöses Pemphigoid (irBP)
Blasenbildende Hautreaktionen in Form eines irBP entwickeln sich bei etwa 0,2 % der Patient*innen unter ICI-Therapie [922]. Neben ICI können auch andere Medikamente (Gliptine, Schleifendiuretika, Penicillin und Penicillinderivate) ein BP induzieren [2573] oder es kann paraneoplastisch auftreten [2574][2575].
Das irBP unterscheidet sich vom klassischen BP in vielerlei Hinsicht: Verglichen mit dem klassischen BP (Inzidenz 4 - 22 Fälle pro eine Million Einwohner pro Jahr) ist die Inzidenz des irBP wesentlich höher [2576][2554]. Das mediane Alter ist beim irBP niedriger und liegt zwischen 64 und 77 Jahren mit einer großen Schwankungsbreite von 35 bis 90 Jahren [2577][922]. Im Gegensatz zum klassischen BP sind deutlich mehr Männer als Frauen betroffen. Patient*innen über 70 Jahre sowie Patient*innen, die wegen Hautkrebs behandelt werden (Melanom und nicht-melanozytärer Hautkrebs), scheinen ein deutlich höheres Risiko für das Auftreten eines irBPs zu haben, insbesondere dann, wenn bereits beim initialen Staging eine partielle oder komplette Remission nachgewiesen wird [2578]. Eine Beteiligung der Schleimhäute ist in 17 - 38 % der irBP-Fälle beschrieben, die beim klassischen BP sehr selten ist [2577][2555][922].
Das klinische Bild ist bestimmt durch erythematöse Maculae, urtikarielle Papeln und Plaques an den Extremitäten und teilweise am Rumpf, verbunden mit starkem Juckreiz und folglich Exkoriationen. Im Verlauf bilden sich in der Regel pralle hämorrhagische oder seröse Blasen auf großflächigen Erythemen nach Eröffnen der Blasen Erosionen und Krusten. In ca. 25 % der Fälle treten keine Blasen auf (prämonitorisches BP) [922].
Ein irBP tritt 22 Wochen bis 12 Monate nach ICI-Therapiebeginn, bzw. in knapp 8 % der Fälle nach Beendigung der ICI-Therapie auf [2577][2555][922]. Im Gegensatz zu anderen medikamenteninduzierten BPs kann ein irBP aufgrund einer anhaltenden Immunaktivierung noch Monate nach Therapiebeendigung persistieren [2577]. Die mediane Symptomdauer liegt bei sechs Monaten [2579][922].
Es gibt Hinweise, dass das Auftreten eines irBP mit einem besseren Therapieansprechen korreliert, jedoch wurde diese Beobachtung nicht durchgehend bestätigt [2577][2578][2555].
13.2.4.2.1 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf irBP
Das Nikolski II Phänomen (seitliche Verschieblichkeit einer bestehenden Blase auf tangentialen Druck) ist bei einer irBP positiv. Histologisch zeigt sich beim irBP eine subepidermale Spaltbildung sowie ein oberflächliches eosinophilenreiches dermales Infiltrat. Mittels DIF lassen sich in der Regel lineare IgG- und C3-Ablagerungen entlang der Basalmembranzone nachweisen. Im Blut zirkulierende IgG-Antikörper gegen die hemidesmosomalen Antigene BP180 und/oder BP230 in der epidermo-dermalen Basalmembranzone korrelieren mit der Krankheitsaktivität [2579], lassen sich jedoch nicht bei allen Betroffenen nachweisen (Anti-BP180- in 81 % und Anti-BP230-Antikörper in 29 %) [2577]. Anscheinend treten beim irBP häufiger IgG-Antikörper spezifisch für LAD-1 auf, einem Teil der Hemidesmosomen der epidermalen Junktionszone und eigentlich Zielmolekül bei der linearen IgA-Dermatose [2580]. Allerdings ist zu berücksichtigten, dass auch Fälle einer linearen IgA-Dermatose unter Therapie mit ICI beschrieben wurden [2581][2582].
Bei Berichten über ICI-induzierte blasenbildende Autoimmundermatosen gibt es auch einzelne Fälle eines Pemphigus mit serologischem Nachweis von Antikörpern gegen Desmoglein 1 und 3 und/oder Desmocollin 2 und 3 [2583][2584]. Beim Pemphigus sind die Blasen oberflächlich und deshalb in der Regel schlaff oder erodiert.
Eine positive Immunfluoreszenz und Serologie erlaubt die sichere Abgrenzung zum bullösen lichenoiden Arzneimittelexanthem und Stevens-Johnson Syndrom beziehungsweise zur toxisch epidermalen Nekrolyse (Tabelle Differenzialdiagnostischer Vergleich und differenziertes Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE).
13.2.4.2.2 Therapeutisches Vorgehen bei irBP
Bei milden Ausprägungen (CTCAE Grad 1: weitgehend asymptomatische Blasen mit < 10 % Körperoberflächenbeteiligung) ist die Behandlung mit hochpotenten topischen Glukokortikoiden (z.B. Clobetasolpropionat) am Körper und im Gesicht mit schwach bis mittelpotenten Glukokortikoiden in der Regel suffizient (Tabelle Differenzialdiagnostischer Vergleich und differenziertes Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE). Pralle Blasen sollten steril eröffnet und Erosionen mit atraumatischen Gazen verbunden werden. Ab Grad 2 (symptomatische Blasen mit 10 - 30 % Körperoberflächenbeteiligung) sollte die Gabe eines oralen Glukokortikoids (0,5 - 1,0 mg/kg KG/d Methylprednisolonäquivalent) erwogen werden. Bei unzureichender Wirksamkeit oder Rückfällen bei Dosisreduktion des Glukokortikoids sollte frühzeitig eine Glukokortikoid-sparende ergänzende Behandlung z.B. mit Dapson (2 - 3 x tgl. 50 mg nach vorheriger Bestimmung der Glukose-6-Phosphat-Dehgydrogenase und unter regelmäßiger Kontrolle des Methämoglobins), alternativ auch mit Rituximab oder intravenösen Immunglobulinen geprüft werden. Doxycyclin, welches in der Therapie des klassischen BP eingesetzt wird, ist im Kontext ICI-Therapie-assoziierter Fälle bislang nicht erwähnt worden. Literaturdaten zufolge erfordern 64 % der Patient*innen neben der Glukokortikoidtherapie eine Zweit- und 9 % eine Dritttherapie [922]. Für betroffene Schleimhäute werden zusätzlich glukokortikoidhaltige und analgetische Mundspüllösungen verwendet.
Literaturberichten zufolge wird die ICI-Therapie bei 27 - 58 % der Patient*innen aufgrund des irBP beendet. Nur 17 % der Betroffenen kommen ohne Therapiepause aus [2577][2555][922].
13.2.4.3 Schwere Hautreaktionen (SCARs)
Stevens-Johnson Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse
Das Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und deren Übergangsformen gehören zu den schwersten potenziell lebensbedrohlichen Hautreaktionen. Sie treten unter Behandlung mit ICI sehr selten auf. Vielmehr werden bullöse Verläufe von lichenoiden Arzneimittelreaktionen sowie die bullöse Radiation Recall Dermatitiden als SJS/TEN fehlinterpretiert.
Diagnostik und Therapie bei SJS und TEN werden ausführlich im Unterkapitel Hauttoxizität „Exantheme“ (Kapitel 8.6) dargestellt.
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
Ausbildung eines DRESS ist vereinzelt unter ICI beschrieben ist [2558][2559][2561]. Zu Klinik, Diagnostik und Therapie siehe Unterkapitel Hauttoxizität (Kapitel 8).
Tabelle 110: Differenzialdiagnostischer Vergleich und differenziertes Vorgehen bei verschiedenen kutanen irAE
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klassisches makulopapulöses Arzneimittelexanthem |
lichenoides Arzneimittelexanthem (lichAME) einschließlich bullöser Varianten |
Radiation Recall Dermatitis |
bullöses Pemphigoid |
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Beginn |
meist innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der ICI-Therapie, meistens zwischen dem 7. und 12. Tag nach Exposition |
variiert von mehreren Wochen bis zu einem Jahr nach Beginn der ICI-Therapie |
große Varianz der Intervalle zwischen Bestrahlung, dem Beginn der ICI-Therapie und dem Auftreten der Hautveränderungen von wenigen Stunden bis mehreren Monaten |
tritt 22 Wochen bis 12 Monate nach ICI-Therapiebeginn, bzw. in knapp 8 % der Fälle nach Beendigung der ICI-Therapie auf |
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Abklingen |
nach Absetzen des Auslösers schnelle Rückbildung über wenige Tage |
nach Absetzen des Auslösers langsame Rückbildung im Durchschnitt über 2 - 4 Monate mit bleibender postinflammatorischer Hyperpigmentierung |
über wenige Wochen |
kann aufgrund einer anhaltenden Immunaktivierung noch Monate nach Therapiebeendigung persistieren |
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Lokalisation |
generalisiert, stamm- und extremitätenbetont |
generalisiert an den Extremitäten und am Rumpf |
Haut im Bestrahlungsfeld |
an den Extremitäten und teilweise am Rumpf, eine Beteiligung der Schleimhäute ist in 17 - 38 % der irBP-Fälle beschrieben |
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Klinik |
makulopapulöses Exanthem, zum Teil verbunden mit Juckreiz |
protrahiert entwickelnde, symmetrisch verteilte, flache erythematöse bis livide, konfluierte, teils schuppende Papeln mit partieller Epidermolyse/Blasenbildung; |
juckendes flächiges Erythem und teilweise schuppende, erythematöse Plaques, welche in schweren Fällen in Epidermolysen, Ulzerationen und Nekrosen übergehen können |
erythematöse Maculae, urtikarielle Papeln und Plaques verbunden mit starkem Juckreiz und folglich Exkoriationen; in ca. 25 % der Fälle treten keine Blasen auf |
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Pathogenese |
T-Zell-vermittelte immunologische Reaktione vom Typ IV (Spättyp) |
immunologische Reaktionen vom Typ IV (Spättyp) mit persistierender Aktivierung von CD8+ zytotoxischen T-Zellen gegen Keratinozyten mit Freisetzung von Perforin und Granzym B führt zur Apoptose |
Ungeklärt |
zytotoxische Reaktion mit Bildung von IgG-Autoantikörpern gegen in der dermo-epidermalen Junktionszone gelegene hemidesmosomale Antigene (BP180 und BP230). |
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Diagnostik |
Ausschluss eines Infekt-assoziierten Exanthems, ggf. Hautbiopsie |
Histologie: vakuoläre Interfacedermatitis und nekrotische Keratinozyten in der Epidermis und oberflächlich dermalem lymphozytären Infiltrat, Übergang in eine subepidermale Spaltbildung möglich, Hypergranulose |
keine; Histologie nicht wegweisend, da sehr variabel |
positives Nikolski II Phänomen; |
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Spezifische Therapie |
topische Glukokortikoide, wenn Befund und Symptomatik ausgeprägt, ggf. auch kurzfristig systemische Glukokortikoide (0,5 - 1,0 mg/kg KG/d Methylprednisolonäquivalent) |
je nach Schweregrad und unter Nutzen-Risiko-Abwägung Fortsetzung der ICI-Therapie; Absetzen bei schweren bullösen Verläufen zum Teil unumgänglich; topische Glukokortikoide hoch- und mittelpotenter Wirkstoffklassen über mehrere Wochen; bei schwerem Verlauf (insb. bullösem) orale Glukokortikoide 0,5 - 1 mg/kg KG/d Methylprednisolonäquivalent, langsam ausschleichend über 4 - 6 Wochen bei fehlendem Therapieerfolg kann auch eine UV-Therapie, oder Acitretin systemisch hilfreich sein. |
symptomatische Therapie mit pflegenden Externa;
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Grad 1: hochpotente (im Gesicht schwach bis mittelpotente) topische Glukokortikoide pralle Blasen steril eröffnen, Erosionen mit atraumatischen Gazen verbinden; |
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Prognose |
gut |
In der Regel gut, bei bullösem Verlauf ggf. Gefahr von Sekundärkomplikationen |
gut, bei bullösem Befund ggf. Gefahr von Sekundärkomplikationen |
In der Regel gut; die mediane Symptomdauer liegt bei 6 Monaten; bei ausgeprägten Befunden unter längerfristig erforderlicher Immunsuppression Gefahr von Sekundärkomplikationen |
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Re-Exposition bzw. Weitergabe der ICI |
unter Nutzen Risiko-Abwägung möglich |
bei mildem Verlauf Weitergabe / Re-Exposition des auslösenden Agens unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung möglich, wenn keine therapeutischen Alternativen vorliegen |
Je nach Ausprägung ggf. ICI-Therapie pausieren; eine erneute Bestrahlung unter ICI an anderer Lokalisation ist unter klinischer Kontrolle möglich |
bei mildem Verlauf Weitergabe / Re-Exposition des auslösenden Agens unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung möglich, wenn keine therapeutischen Alternativen vorliegen |
13.3 Gastrointestinale irAE
Immunvermittelte ICI-Nebenwirkungen, die den Gastrointestinaltrakt, die Leber und das Pankreas betreffen sind mit einer besonders hohen Morbidität verbunden und bedürfen rascher diagnostischer und therapeutischer Intervention.
13.3.1 irEnteritis
13.3.1.1 Klinisches Erscheinungsbild und Inzidenz
Die Enteritis des oberen Gastrointestinaltraktes tritt häufiger in Gesellschaft einer Kolitis auf, als isoliert an Oesophagus, Magen, Duodenum oder Ileum [2585][2586][2587]. Eine Stomatitis wird im Kapitel kutane irAE diskutiert. Die Inzidenz der irEnteritis liegt zwischen 1 und 3 %, wobei Manifestationen an Magen häufiger auftreten als am Dünndarm [2587][2588]. Die klinische Symptomatik kann Übelkeit, Erbrechen, Dysphagie, Dyspepsie, Hämatemesis, Reflux, Diarrhoe, Obstipation, Hämatochezie sowie Fieber umfassen [2589]. Diese tritt im Median sechs Wochen nach ICI-Therapiebeginn auf [2454].
13.3.1.2 Diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf eine irEnteritis sollte das diagnostische Vorgehen entsprechend Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irEnteritis erfolgen.
Bei Verdacht auf irEnteritis mit entsprechender Symptomatik steht die Anamnese im Vordergrund. Ab einer irEnteritis ≥ Grad 3 ist häufig eine stationäre Aufnahme sinnvoll. Die Labordiagnostik orientieren sich entsprechend der ASCO 2021 Leitlinie an den allgemeinen Untersuchungen bei V.a. irAE (siehe Kapitel 13.1 - Allgemeines Management einer ICI-Behandlung) [2450]. Bei klinischem Verdacht auf eine Grad 2 - 4 irEnteritis ist eine Oesophagoduodenoskopie (ÖGD) zur bioptischen Sicherung und Differenzialdiagnostik angezeigt. Eine CT-Schnittbildgebung des Abdomens ist bei dem Verdacht einer ≥ Grad 3 irEnteritis häufig hilfreich.
Tabelle 111: Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irEnteritis
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diagnostische Maßnahmen |
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Anamnese |
Abdominelle Symptomatik inkl. Diarrhoefrequenz Medikation Noxen (Alkohol, Nikotin) |
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Labordiagnostik |
Blut: allgemeines irAE Panel (siehe Kapitel 13.1: Allgemeines Management einer ICI-Behandlung), Hepatitis-Serologie Stuhl: Kultur, C. diff. Toxin, CMV PCR |
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Endoskopie |
ÖGD mit Stufenbiopsien bei V.a. irEnteritis ≥ °2 |
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Bildgebung |
CT-Abdomen bei V.a. irEnteritis ≥ Grad 3 (zum Ausschluss Blutung, Abszessformation und/oder Perforation) |
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|
13.3.1.3 Therapeutisches Vorgehen
Bei V.a. eine irEnteritis des oberen Gastrointestinaltraktes sollte das therapeutische Vorgehen zunächst entsprechend Tabelle Therapie der irEnteritis des oberen Gastrointestinaltraktes erfolgen.
Das therapeutische Vorgehen orientiert sich am Schwergrad der Symptomatik (Tabelle Therapie der irEnteritis des oberen Gastrointestinaltraktes).
Tabelle 112: Therapie der irEnteritis des oberen Gastrointestinaltraktes
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Schweregrad (G) |
Maßnahme |
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G 1 |
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G 2 |
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G 3 |
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G 4 |
Vorgehen wie bei G 3 mit folgender Anpassung:
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Steroidrefraktäre irEnteritis
Für das therapeutische Vorgehen bei steroidrefraktärer irEnteritis des oberen GI-Traktes liegen keine gesonderten Untersuchungen vor. Das therapeutische Vorgehen orientiert sich an den Empfehlungen der steroidrefraktären irAE (siehe Tabelle Therapieoptionen bei steroidrefraktären irAE).
13.3.2 irKolitis
13.3.2.1 Klinisches Erscheinungsbild und Inzidenz
Kolitis gehört zu den häufigsten irAE und tritt im Median sechs Wochen nach Beginn der ICI-Therapie auf [435][2454]. Typische klinische Symptome der irKolitis umfassen abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Durchfall, Blut und Schleimhautfetzen im Stuhl sowie Fieber. Die Häufigkeit der irKolitis liegt zwischen 8 % und 27 % und Diarrhoen werden bei bis zu 54 % der Patient*innen berichtet [2593]. Die Inzidenz der irKolitis ist besonders hoch bei Patient*innen, die anti–CTLA4-Antikörper als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-PD1-Antikörpern erhalten [2593][2594]. Bei einer Anti-PD1-Monotherapie wird Diarrhoe bei 19 % der Patient*innen angegeben [2594]. Eine Perforation des Kolons ist selten und wird bei 1 % aller irKolitis Fälle berichtet [2523][2595].
13.3.2.2 Diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf eine irKolitis sollte das diagnostische Vorgehen entsprechend Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irKolitis erfolgen.
Am Beginn der Diagnostik bei V.a. irKolitis steht die Anamnese mit gezielten Fragen nach Medikationen, die das intestinale Mikrobiom verändern wie z.B. Antibiotika, PPIs oder Probiotika. Bei Verdacht auf irKolitis ≥ Grad 3 wird eine stationäre Aufnahme zur weiteren Abklärung und Überwachung empfohlen. Laboruntersuchungen orientieren sich an den allgemeinen Untersuchungen bei V.a. irAE (siehe Kapitel 13.1: Allgemeines Management einer ICI-Behandlung) entsprechend der ASCO-Leitlinie [2450]. Stuhluntersuchung helfen Differenzialdiagnosen wie C. diff Toxin oder Cytomegalievirus (CMV) abzuklären (Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irKolitis) und insbesondere bei Patient*innen, die im Verlauf Infliximab oder Vedolizumab benötigen, aktive Infektionen auszuschließen. Zur Beurteilung der Entzündungsaktivität und als Verlaufsmarker werden Calprotectin oder Lactoferrin im Stuhl herangezogen [248][2450]. Eine Bildgebung mit CT-Abdomen ist sinnvoll, wenn eine schwere irKolitis besteht (≥ Grad 3). Bei klinischem Verdacht auf eine Grad 2 - 4 irKolitis ist meist eine Koloskopie inkl. Biopsieentnahme indiziert. Es gibt Hinweise darauf, dass der Nachweis von Ulzerationen im Kolon das Risiko für eine Kortison-refraktäre Erkrankung voraussagen [2515]. Eine erneute Koloskopie hilft, eine Remission nachzuweisen und die Entscheidung über eine Weiterführung der Immuntherapie zu erleichtern [2597][2515].
Tabelle 113: Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irKolitis
| diagnostische Maßnahmen | |
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Anamnese |
abdominelle Symptomatik inkl. Diarrhoefrequenz Medikation (z.B. Antibiotika, Probiotika oder andere Mikrobiom-beeinflussende Substanzen) Noxen (Alkohol, Nikotin) |
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Labordiagnostik |
Blut: allgemeines irAE Panel (siehe Kapitel 13.1), Hepatitis-Serologie Stuhl: Kultur, C. diff Toxin, CMV PCR, Calprotectin, Lactoferrin |
|
Endoskopie |
Koloskopie mit Stufenbiopsien bei V.a. irKolitis ≥ °2 |
|
Bildgebung |
CT-Abdomen bei V.a. irKolitis ≥ °3 (zum Ausschluss Blutung, Abszessformation und/oder Perforation) |
13.3.2.3 Therapeutisches Vorgehen
Bei einer irKolitis sollte das therapeutische Vorgehen zunächst entsprechend der Tabelle Therapie der irKolitis abhängig vom Schweregrad erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2512] [2598] [2590] [2450]
Evidenztabellen (1)
Zou 2021_ J Immunothr CancerDas therapeutische Vorgehen bei irKolitis orientiert sich am Schweregrad der Diarrhoe-Symptomatik (Tabelle Therapie der irKolitis abhängig vom Schweregrad).
Tabelle 114: Therapie der irKolitis abhängig vom Schwergrad
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Schweregrad (G) |
Maßnahmen |
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G 1 |
|
|
G 2 |
wie G 1 mit folgenden Anpassungen:
|
|
G 3 |
wie G 2 mit folgenden Anpassungen:
In der Regel ist die Beendigung einer CTLA4-ICI notwendig |
|
G 4 |
wie G 3 mit folgenden Anpassungen:
|
| Quellen:[2450][2592][2512][2598] | |
Steroidrefraktäre irKolitis
Zur Therapie der irKolitis, die unzureichend auf Glukokortikoide anspricht, erscheinen basieren auf retrospektiven Fallserien und kleinen Studien, die in Tabelle Therapieoptionen bei steroidrefraktären irAE aufgeführten Ansätze sinnvoll. Unzureichendes Ansprechen ist meist definiert als Progress oder ausbleibendes Ansprechen (= Besserung auf niedrigeren Schweregrad) innerhalb von 72 Stunden bei einer Prednison Dosis von mindestens 1 mg/kg KG/d. Nach einer initialen Ergänzung der Glukokortikoidtherapie um MMF werden international häufig TNF-Antagonisten (Infliximab oder Adalimumab) eingesetzt. Unter TNF-Antagonisten sind gehäuft Infektionen beobachtet worden, sodass eine Bestimmung von CMV-Kopien im Blut beziehungsweise auch in der Biopsie vor Therapieeinleitung sinnvoll ist. Bei steroidrefraktärer irKolitis ≤ Grad 2 ist die Fortführung der Therapie bei Ansprechen der Zweitlinientherapie und Rückgang auf ≤ Grad 1 möglich, bei ≥ Grad 3 ist die Fortführung der ICI-Therapie bei erhöhtem Risiko einer erneuten irKolitis nur nach individueller Nutzen-Risikoabwägung denkbar.
13.3.3 irHepatitis
13.3.3.1 Klinisches Erscheinungsbild und Inzidenz
Eine Hepatotoxizität ist eine häufige Nebenwirkung einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, insbesondere bei Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) oder Zytostatika. Bei einer ICI-Monotherapie tritt eine irHepatitis jeglichen Grades bei bis zu 10 % der Patient*innen auf, bei Kombinationsbehandlung mit Ipilimumab und Nivolumab bzw. Kombination von ICI und TKIs bei bis zu 30 % auf, bei etwa 15 % der Patient*innen tritt eine irHepatitis ≥ Grad 3 auf. Ein Leberwertanstieg zeigt sich überwiegend innerhalb der ersten 6 – 12 Wochen nach ICI-Behandlungsbeginn. Die irHepatitis äußert sich in der Regel als eine asymptomatische Transaminasenerhöhung. In seltenen Fällen kann es jedoch zu einem Leberversagen führen. Bei vorbestehender Lebererkrankung ist die Rate an irHepatitis höher als ohne Lebererkrankung.
13.3.3.2 Diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf eine irHepatitis sollte das diagnostische Vorgehen entsprechend Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irHepatitis erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
Da eine irHepatitis häufig ohne Symptome einhergeht, ist eine regelmäßige Transaminasenkontrolle unter einer ICI-Behandlung zwingend erforderlich (siehe Kapitel 13.1.1.2: Monitoring im Verlauf einer ICI-Behandlung). Bei V.a. irHepatitis orientiert sich das diagnostische Vorgehen an der Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irHepatitis und zielt darauf ab, andere Ursachen der Transaminasenerhöhung auszuschließen (z. B. virale Hepatitiden durch z.B. HCV, HBV, CMV und EBV, Medikamententoxizität, Progression einer Lebermetastasierung, Alkohol u.a.).
Tabelle 115: Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irHepatitis
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diagnostische Maßnahmen |
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Anamnese |
Medikation & Noxen (z.B. Alkohol) |
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Labordiagnostik |
Blut: allgemeines irAE Panel (siehe Allgemeines Management einer ICI-Behandlung), ergänzt um yGT und Syntheseparameter (INR, Albumin) Virologie: Hepatitis-Serologie, CMV, EBV ggf. weiterführende Abklärung z.B. bzgl. Autoimmun-Hepatitis (ANA, ASMA, ANCA), Eisenstatus |
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Biopsie |
Leberbiopsie bei V.a. irHepatitis ≥ °3 oder Glukokortikoidrefraktarität |
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Bildgebung |
Sonographie: Beurteilung Leberparenchym, Ausschluss Cholestase ggf. CT- oder MRT-Abdomen zum Ausschluss einer progredienten Grunderkrankung |
Entscheidend ist das Monitoring zur frühzeitigen Diagnosestellung und ggf. Einleitung therapeutischer Maßnahmen (Tabelle Therapie der irHepatitis) inkl. Therapieunterbrechung, um so eine fulminante irHepatitis bis hin zum Leberversagen zu vermeiden. Eine Leberbiopsie ist bei unklarer Ursache, höhergradiger irHepatitis bzw. bei persistierender oder refraktärer Hepatitis zur weiteren diagnostischen Abklärung sinnvoll.
13.3.3.3 Therapie
Bei Verdacht auf eine irHepatitis sollte das therapeutische Vorgehen entsprechend Tabelle Therapie der irHepatitis erfolgen.
Tabelle 116: Therapie der irHepatitis
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Schweregrad (G) |
Maßnahmen |
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G 1 |
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G 2 |
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G 3 |
wie G 2 mit folgenden Ergänzungen:
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G 4 |
entsprechend Grad 3 mit folgender Anpassung:
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Bei höhergradigen Lebertoxizitäten (≥ Grad 3) erfolgt zunächst eine Pausierung der ICI-Therapie und Beginn einer Glukokortikoidtherapie (1 - 2 mg Prednison/kg KG/d). Bei seltenem, steroidrefraktärem Verlauf erfolgt eine zusätzliche Immunsuppression mit Mycophenolat Mofetil (MMF, 1.000 - 2.000 mg verteilt auf zwei Tagesdosen) sowie eine weitere diagnostische Abklärung mittels Leberbiopsie. Eine Behandlung mit Infliximab ist aufgrund einer relevanten Lebertoxizität einer TNF-α-Blockade bei irHepatitis nicht sinnvoll. Mit dieser Einschränkung bieten in individueller Nutzen-Risikoabwägung die in Tabelle Therapieoptionen bei steroidrefraktären irAE zusammengefassten Zweitlinientherapien auch bei der irHepatitis Behandlungsoptionen.
13.3.4 Lipase-Erhöhung
Bis zu 13 % der Patient*innen entwickeln unter einer ICI-Monotherapie eine Erhöhung (≥ Grad 2) der Lipase und bei etwa 2 % dieser Patient*innen wird ein kausaler Zusammenhang vermutet [2601]. Bei einer dualen ICI mit inkl. Anti-CTLA4 trat bei bis zu 27 % der Patient*innen eine Lipase Erhöhung ≥ Grad 3 (> 2xULN) auf. In den allermeisten Fällen waren die Patient*innen beschwerdefrei und zeigten in der bildgebenden Diagnostik kein Korrelat für eine akute Pankreatitis. In einer retrospektiven Fallserie zeigte sich bei 21 von 909 eine immunvermittelte Lipase Erhöhung (≥ Grad 2) mit einem medianen Höchstwert von 287 U/l nach einer medianen Behandlungsdauer von 2,8 Monaten. Bei nur drei dieser Patient*innen wurde aufgrund von gleichzeitigen abdominalen Schmerzen bzw. bildgebenden Veränderungen eine akute irPankreatitis diagnostiziert und die ICI-Behandlung beendet. Von 21 Patient*innen setzten 15 die Behandlung trotz der Lipase-Erhöhung fort. Im medianen Verlauf von über sieben Monaten trat bei keinem dieser 15 Patient*innen eine irPankreatitis oder ein Diabetes auf [2601]. Eine Fortführung der ICI-Therapie erscheint deshalb bei einer Lipase-Erhöhung jeglichen Grades ohne klinische und/oder radiologische Zeichen einer irPankreatitis möglich. Beim Auftreten klinischer Symptome einer Pankreatitis erscheint es sinnvoll, zunächst die Immuncheckpoint-Therapie zu pausieren und je nach kurzfristigem Verlauf und weiteren Befunden eine Glukokortikoidtherapie analog der allgemeinen therapeutischen Empfehlungen (Kapitel 13.1) zu initiieren.
13.4 irPneumonitis
13.4.1 Klinisches Erscheinungsbild
Reizhusten, erstmalig auftretende oder auch zunehmende Belastungsdyspnoe, subfebrile Temperaturen und inspiratorisches Knisterrasseln sind typische, jedoch keine spezifischen Symptome der irPneumonitis, die sich typischerweise in den ersten drei Monaten einer ICI-Therapie entwickeln. Vereinzelt treten irPneumonitiden aber auch im späten Verlauf einer ICI-Therapie auf. Ein früherer Beginn der Symptomatik tritt häufig bei ICI-basierten Kombinationen auf und kann mit einem komplizierten Verlauf einhergehen [2602].
13.4.2 Inzidenz
Pneumonitiden sind häufig auftretende (1 - 10 von 100 Behandelten) irAE. In klinischen Studien traten irPneumonitiden bei ca. 3 % der Patient*innen mit verschiedenen malignen Erkrankungen unter Behandlung mit PD1- oder PD-L1-Inhibitoren auf [2603]. Im Behandlungsalltag wird jedoch von einer Häufigkeit von etwa 5 - 10 % ausgegangen und bei Patient*innen mit Lungenkarzinomen sogar von bis zu 20 % [2602].
Etwa 25 % der irPneumonitiden nehmen einen schwergradigen Verlauf (≥ Grad 3), die Mortalität liegt bei 10 - 20 % [2604][2603]. Etwa 30 % der irPneumonitiden verlaufen asymptomatisch und werden nur durch radiologische Untersuchungen festgestellt (Grad 1).
13.4.3 Risikofaktoren
Das Risiko für das Auftreten einer irPneumonitis ist bei PD1-Inhibitoren am höchsten, gefolgt von dem bei PD-L1- und am niedrigsten bei CTLA4-Inhibitoren [2605][2606][2607]. Eine Kombinationstherapie mit ≥ 2 ICI erhöht das Risiko einer irPneumonitis ungefähr 4-fach [2607].
Es gibt Anhaltspunkte, dass ein Alter über 65 Jahre, verminderte körperliche Leistungsfähigkeit (ECOG ≥ 2), interstitielle Lungenerkrankungen, sowie eine therapeutische Anwendung inhalativer Glukokortikoide unabhängige Risikofaktoren für das Auftreten einer irPneumonitis sind [2602][2608][2609][2610]. Nach jetzigem Kenntnisstand erhöht eine vorangegangene oder gleichzeitige pulmonale Strahlentherapie das Risiko für eine irPneumonitis allenfalls geringgradig und stellt daher keine Kontraindikation für die Durchführung einer ICI-Therapie dar [2611][2612][2613].
13.4.4 Diagnostik
Bei dem Verdacht auf eine irPneumonitis sollte sich das diagnostische Vorgehen an dem in der Abbildung Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf irPneumonitis skizzierten orientieren.
Der wichtigste Schritt mit Blick auf die zunächst recht unspezifischen Symptome ist der Einbezug der irPneumonitis in differenzialdiagnostische Überlegungen.
An zentraler Stelle im diagnostischen Vorgehen (siehe Abbildung Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf irPneumonitis) steht dabei eine CT der Lunge, entweder als HRCT in tiefer Inspiration, oder, falls differenzialdiagnostisch eine pulmonale Progredienz der Tumorerkrankung erwogen wird, als CT mit i.v.-Kontrastierung.
Die CT-graphischen Befunde von irPneumonitiden entsprechen in der Regel typischen radiologischen Mustern, die mit der klinischen Ausprägung korrelieren, jedoch nicht spezifisch sind. Die Muster finden sich auch bei interstitiellen und granulomatösen Lungenerkrankungen [2617][2604].
13.4.5 Therapie
Bei Vorliegen einer irPneumonitis sollte sich die Therapie an dem Algorithmus in der Abbildung Therapeutisches Vorgehen bei irPneumonitis orientieren. Bei höhergradiger Ausprägung (Grad 3/4) sollte das diagnostische und therapeutische Vorgehen in der Verantwortung eines multidisziplinären pneumologisch-qualifizierten Teams liegen.
Die Abbildung Therapeutisches Vorgehen bei irPneumonitis zeigt ein Vorgehen, das sich an der Schwere der Symptomatik und den Flusschart-basierten Empfehlungen der MASCC orientiert [2623] und weitestgehend den Empfehlungen der ASCO 2021 [2450] und ESMO 2022 [2451] Leitlinien entspricht. Dabei erfordert eine leicht bis mittelgradige Ausprägung der Symptome (≤ Grad 2) zunächst nur die Unterbrechung der ICI-Therapie, wohingegen diese bei einem schwergradigen Verlauf (≥ Grad 3, Glukokortikoidrefraktarität) in der Regel dauerhaft beendet werden muss. Eine Sauerstoffsättigung in Ruhe von SpO2 ≤ 92 % bzw. ein PaO2 ≤ 55mmHg sind dabei bereits Kriterien für die Einstufung der irPneumonitis als Grad 3.
Wird bei einer höhergradigen irPneumonitis (CTCAE Grad 3/4) die Dosis der Glukokortikoide in weniger als fünf Wochen reduziert bzw. diese zu früh ganz ausgeschlichen, ist das Risiko für eine Verschlechterung der Symptomatik und für einen komplizierten Verlauf hoch. Auch nach einer Therapiedauer von 6 - 8 Wochen ist noch bei etwa 30 % mit erneuten Zeichen und Beschwerden und der Notwendigkeit einer Wiederaufnahme der oralen Glukokortikoidtherapie zu rechnen [2530]. Falls eine Glukokortikoidtherapie nicht innerhalb von 48 - 72 Stunden zu einer Besserung führen, ist die irPneumonitis als „steroidrefraktär“ zu betrachten. Dies tritt bei etwa 10 % der ≥ Grad 3 irPneumonitiden auf [2624]. Für die in dieser Situation empfohlenen immunsuppressiven Therapieansätze gibt es bisher nur Kenntnisse aus Fallberichten und kleinen Fallserien. Bei ihrem Einsatz ist der erhoffte individuelle Nutzen mit dem Risiko für das Auftreten opportunistischer Infektionen und pulmonaler Toxizitäten abzuwägen.
Grundsätzlich ist eine Orientierung an der Tabelle Therapieoptionen bei steroidrefraktären irAE mit Empfehlungen zur Behandlung der steroidrefraktären irAE denkbar.
13.5 Endokrine irAE
13.5.1 Häufigkeit und klinische Zeichen endokriner irAE
Endokrine irAE können grundsätzlich alle endokrinen Organe betreffen. Eine systematische Erfassung der Häufigkeiten wird durch unspezifische, sich zum Teil überlappende Symptome und inhomogene diagnostische Kriterien erschwert. Die häufigsten endokrinen irAE stellen primäre Hyper- und Hypothyreose sowie Hypophysitis (mit einer Inzidenz von bis zu 10 % unter ICI-Monotherapie) dar, wohingegen die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz und Diabetes mellitus etwas seltener sind (Inzidenz bis zu 5 % unter ICI-Monotherapie) [2625][2626][2627]. Bei ICI-basierten Kombinationstherapien werden bis zu doppelt so hohe Inzidenzen endokrinologischer Nebenwirkungen berichtet [2627].
Da endokrine irAE auch viele Monate nach ICI-Beendigung auftreten können, ist auch bei abgeschlossener ICI-Behandlung ein hohes Maß an Aufmerksamkeit der Behandelnden für diese Nebenwirkungen notwendig.
Aufgrund der unspezifischen Beschwerden insbesondere von Hypothyreose und Hypophyseninsuffizienz sind regelmäßige Laborkontrollen (siehe Tabelle Diagnostik im Verlauf einer ICI-basierten Therapie) als Routinediagnostik erforderlich, um durch klinische Beurteilung nicht hinreichend sensitiv erkannte, potentiell lebensbedrohliche, aber behandelbare endokrine Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen.
13.5.1.1 irThyreoiditis
Schilddrüsenfunktionsstörungen treten häufiger unter einer Anti-PD1/-PD-L1-ICI als unter einer CTLA4-gerichteten Therapie auf. Dabei sind sowohl die Induktion einer Hypothyreose und Hyperthyreose als auch das Auftreten einer schmerzlosen Thyreoiditis beschrieben. In der Mehrzahl der Fälle (> 90 %) liegt eine klinisch geringgradige (Grad ≤ 2) asymptomatische- bis oligosymptomatische Störung der Schilddrüsenfunktion vor.
13.5.1.2 irHypophysitis
Die irHypophysitis verursacht unspezifische Beschwerden wie Abgeschlagenheit und Müdigkeit. Nur in etwa der Hälfte der Fälle treten Kopfschmerzen auf. Die Hypophysitis ist bedeutsam, da sie aufgrund der Störung der Hypophysen-Nebennierenachse zu einer lebensgefährlichen Nebennierenkrise führen kann.
Die Differenzierung von z.B. tumorbedingten Symptomen (Sella-Metastase, Tumorprogress) kann schwierig sein.
13.5.1.3 irNebenniereninsuffzienz
Die primäre Nebennierenrindeninsuffizienz ist seltener als die sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz bei Hypophysitis.
13.5.1.4 irDiabetes mellitus
Die Prävalenz eines autoimmunen Diabetes mellitus (irDM) unter ICI-Therapie liegt bei ≤ 2 %. Bestimmte humane Leukozyten-Antigen (HLA)-Genotypen wie HLA-DR4 scheinen die Anfälligkeit für dieses irAE zu erhöhen.
Das mediane Auftreten eines irDM liegt nach 4,5 Zyklen einer Anti-PD(L)1-Monotherapie, bei der Anti-PD(L)1 und Anti-CTLA4-Kombinationstherapie früher (median 2,7 Zyklen). Insgesamt ist der Zeitraum jedoch variabel und ein irDM kann bereits nach der ersten ICI-Gabe, aber auch erst nach vielen Monaten auftreten [2450].
Die irDM Erstmanifestation kann asymptomatisch oder symptomatisch (Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Polyurie oder Polydipsie) sein und fulminant mit diabetischer Ketoazidose (DKA, 50 – 86 %) einhergehen. Klinisch sind bei der DKA sich rasch und ausgeprägt entwickelnde Symptome der Hyperglykämie und Azidose mit Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und Übelkeit charakteristisch.
Eine Einteilung des Schweregrades des irDM ist sinnvoll, ein Vorschlag hierzu findet sich in der folgenden Tabelle Schweregrade des irDiabetes.
Tabelle 117: Schweregrade des irDiabetes
|
Gradeinteilung (G) |
Symptomatik |
|
G 1 |
asymptomatisch oder leichte Symptome; T2DM mit Nüchternglukosewert > OGR bis 160 mg/dl (> OGR bis 8,9 mmol/l). Keine Hinweise auf irDM wie Ketoazidose oder Labornachweis einer Autoimmunität der Bauchspeicheldrüse |
|
G 2 |
mäßige Symptome, in der Lage, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen; T2DM mit Nüchternglukosewert > 160 bis 250 mg/dl (> 8,9 bis 13,9 mmol/l). Keine Ketoazidose oder metabolische keine Ketoazidose oder Stoffwechselstörungen, aber andere Hinweise auf irDM bei jedem Glukosewert. |
|
G 3-4 |
schwere Symptome, medizinisch signifikante oder lebensbedrohliche Folgen, Unfähigkeit zur Ausführung von Aktivitäten des täglichen Lebens; G 3: > 250 bis 500 mg/dl (> 13,9 bis 27,8 mmol/l); G4: > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l). Ketoazidose oder andere Stoffwechselanomalien |
|
Abkürzungen: OGR: obere Grenze des Referenzbereichs T2DM: Typ 2 Diabetes mellitus |
|
|
Quelle: [2450] |
|
13.5.1.5 Andere endokrine irAE
Die Inzidenz des primären irHypogonadismus wird wahrscheinlich unterschätzt bzw. nicht ausreichend berichtet. Ein primärer irHypogonadismus ist jedoch eine zunehmend wichtige Entität bei (neo)adjuvanter ICI-Behandlung in kurativer Intention und langfristigem Überleben. Während ein Hypogonadismus in den meisten Fällen sekundär in Folge einer Hypophysitis auftritt, ist auch eine primäre Orchitis beschrieben. Ebenfalls berichtet sind ein irHypoparathyreoidismus sowie ein Diabetes insipidus centralis.
13.5.2 Diagnostik und Therapie von endokrinen irAE
Die Entscheidungen über die diagnostischen Schritte und die einzuleitenden Therapiemaßnahmen sollten interdisziplinär unter Beteiligung der onkologisch Verantwortlichen und den endokrinologischen Fachkolleg*innen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens
13.5.2.1 irThyreoiditis
13.5.2.1.1 Diagnostik
Bei der differenzialdiagnostischen Einordung endokrinologischer Symptome von Patient*innen unter ICI-Therapie mit Verdacht auf irThyreoiditis sollten die in der Tabelle Diagnostik bei irThyreoiditis dargestellten Maßnahmen angewandt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten diagnostischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2638] [2639] [2640] [2641] [2642] [2450]
Häufigste Manifestation ist eine destruktive Thyreoiditis mit initialer Freisetzungshyperthyreose, die in eine primäre Hypothyreose mündet. Ein ICI-induzierter M. Basedow ist davon differenzialdiagnostisch ebenso abzugrenzen wie eine Schilddrüsenautonomie, zumal viele Betroffene im Laufe der Erkrankung jodhaltiges Kontrastmittel erhalten, welches eine Hyperthyreose bei Autonomie verursachen kann.
Die wesentlichen diagnostischen Inhalte sind nachfolgend in der Tabelle Diagnostik bei irThyreoiditis dargestellt.
Tabelle 118: Diagnostik bei irThyreoiditis
|
Diagnostikum |
Bedeutung |
|
Sonographie |
entscheidend für Differenzialdiagnose |
|
Labor |
Bestimmung von TSH und fT4 bei Symptomen, die mit einer Schilddrüsenerkrankung vereinbar sind (siehe Tabelle Diagnostik bei Verdacht auf irAE im Verlauf einer ICI-basierten Therapie) |
|
|
niedriges TSH und/oder niedriges fT4 deuten auf eine zentrale Hypothyreose hin, ein Hypopituitarismus muss ausgeschlossen werden (siehe Kapitel „irHypophysitis“) |
|
Kombination |
Bestimmung von TRAKs (TSH Rezeptor Antikörper*) in Kombination mit Schilddrüsensonografie (Nachweis einer Hypervaskularisierung der gesamten Schilddrüse in der farbkodierten Duplexsonographie) kann die Diagnose eines M. Basedow unterstützen. Ebenso ist eine Schilddrüsenszintigraphie möglich. |
|
*Der Nachweis von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor (TRAK) ist bei sonstigen erfüllten diagnostischen Kriterien nicht zwingend erforderlich. Quellen: [2638][2639][2640][2641][2642]
|
|
13.5.2.1.2 Therapie
irHyperthyreose
Die Therapie der irHyperthyreose sollte sich an den in der Abbildung Therapie der irHyperthyreose gezeigten Algorithmus orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Abbildung dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2638] [2639] [2640] [2641] [2642] [2450]
Die den entsprechenden Schweregraden zugeordnete Therapie ist im Algorithmus der Abbildung Therapie der irHyperthyreose hinterlegt.
irHypothyreose
Die Therapie der irHypothyreose sollte sich an den in der Abbildung Therapie der irHypothyreose gezeigten Algorithmus orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Abbildung dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2638] [2639] [2640] [2641] [2642] [2450]
Die den entsprechenden Schweregraden zugeordnete Therapie ist im Algorithmus der Abbildung Therapie der irHypothyreose hinterlegt.
13.5.2.2 irHypophysitis
13.5.2.2.1 Diagnostik
Bei der differenzialdiagnostischen Einordung endokrinologischer Symptome von Patient*innen unter ICI-Therapie mit Verdacht auf irHypophysitis sollten die in der Tabelle Diagnostik bei irHypophysitis dargestellten Maßnahmen angewandt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten diagnostischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2450] [2643] [2644] [2645] [2646] [2647] [2648] [2649] [2650] [2651]
Die Diagnostik und Therapie der irAE der hypophysären Achse sollte sich an den in der Abbildung Diagnostik und Management bei irAE der hypophysären Achse gezeigten Vorgehensweisen orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Abbildung dargestellten diagnostischen und therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2450] [2643] [2644] [2645] [2646] [2647] [2648] [2649] [2650] [2651]
Hintergrund: Problematik
Die insbesondere bei CTLA4-gerichteten Immuntherapien häufige Hypophysitis führt meist zu einer sekundären Nebenniereninsuffizienz und stellt damit eine lebensbedrohliche immunvermittelte Nebenwirkung dar. Die unspezifische Symptomatik bei milder Ausprägung mit Abgeschlagenheit und Müdigkeit erschwert die klinische Diagnostik, nicht zuletzt da differenzialdiagnostisch leitende Kopfschmerzen gänzlich oder im Verlauf fehlen können. Eine Präsentation mit Nebennierenkrise erfordert die unverzügliche Therapieeinleitung, die nicht durch das Abwarten von Laborergebnissen verzögert werden darf. In der Regel ist zunächst die Asservierung von Blut zur Bestimmung der genannten Laborwerte ausreichend.
Labordiagnostik:
Primäre und sekundäre Nebenniereninsuffizienz lassen sich anhand des Verhältnisses zwischen ACTH und Cortisol unterscheiden.
Ist das ACTH bei niedrigem Cortisol niedrig, liegt eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz vor und die Behandlung erfolgt wie bei der Hypophysitis. Ein unauffälliger ACTH-Test schließt eine kürzlich eingetretene, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz (z.B. aufgrund einer irHypophysitis) nicht aus. Daher ist bei V.a. irHypophysitis die Bestimmung von ACTH und Cortisol basal in der Regel ausreichend. Das diagnostische und therapeutische Vorgehen ist in Abbildung Diagnostik und Management bei irAE der hypophysären Achse zusammengefasst.
ACTH-Test:
Der ACTH-Test ist die Standarddiagnostik bei Verdacht auf Nebennierenrindeninsuffizienz unabhängig von ihrer Ursache. Beim ACTH-Test wird zunächst Serum zur Bestimmung von Cortisol entnommen, anschließend 250 µg ACTH intravenös injiziert und nach 30 oder 60 min, je nach lokalem Standard, Cortisol erneut bestimmt. Die Grenzwerte sind abhängig vom eingesetzten Laborassay. In der Regel kann bei einem Cortisol > 500 nmol/l von einer erhaltenen Nebennierenfunktion ausgegangen werden.
Die Einleitung einer Therapie darf durch die Diagnostik nicht verzögert werden.
Tabelle 119: Diagnostik bei irHypophysitis
|
diagnostische Maßnahmen |
|
|
Basislabor |
Cortisol, TSH, freies T4 und Elektrolyte (siehe Tabelle Diagnostik bei Verdacht auf irAE im Verlauf einer ICI-basierten Therapie) |
|
Labor erweitert |
ACTH (CAVE: falsch negative Befunde, siehe Hintergrundtext)
LH und Testosteron bei Männern, FSH und Östrogen bei prämenopausalen Frauen mit Müdigkeit, Libidoverlust und Stimmungsschwankungen oder Amenorrhoe/Oligomenorrhoe.
IGF1 und Wachstumshormone bei möglicher Therapie mit Wachstumshormonen |
|
MRT Hypophyse/Sella mit Kontrastmittel |
Indikation: neue schwere Kopfschmerzen, Sehstörungen, Diabetes insipidus, erstmalig diagnostizierter Hormonmangel insbesondere bei mehreren Achsen. |
|
Quellen: [2643][2644][2645][2646][2647][2648][2649][2650][2651]
|
|
13.5.2.2.2 Therapie
Die Therapie der irHypophysitis sollte sich an den in der Tabelle Therapie der irHypophysitis gezeigten Vorgehensweisen orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2450] [2643] [2644] [2645] [2646] [2647] [2648] [2649] [2650] [2651]
Die Therapie bei irHypophysitis ist unverzüglich einzuleiten.
Die stadiengerechten Schritte sind der Tabelle Therapie der irHypophysitis zu entnehmen.
Unabhängig von der Schwere der Symptomatik sind die Patient*innen an eine Endokrinologin oder einen Endokrinologen zu überweisen und über die Dosierung der Glukokortikoidsubstitution, Stressdosis und Notfallinjektionen aufzuklären. In diesem Zusammenhang ist den Patient*innen ein Notfallausweis in jedem Fall einer Störung der Hypophyse auszuhändigen.
Tabelle 120: Therapie der irHypophysitis
|
Schweregrad (G) |
Maßnahmen |
|
G 1 |
ICI pausieren bis stabile Substitution erreicht
bei sekundärer Nebenniereninsuffizienz mit Glukokortikoiden substituieren, bevorzugt Hydrokortison 15 - 20 mg in zwei Einzeldosen angepasst an die Tagesrhythmik.
Substitution sonstiger Hypophysenachsen erst nach Einleitung der Glukokortikoidsubstitution zur Vermeidung einer Nebennierenkrise |
|
G 2-4 |
ICI pausieren bis stabile Substitution erreicht.
Festlegung Bedarf an Glukokortikoiden und Volumen nach Klinik In schweren Fällen: intravenöse Gabe von Kochsalzlösung und Stressdosis 100 mg Hydrokortison oder Äquivalent i.v. gefolgt von 100 - 200 mg Hydrokortison i.v. über 24 h
bei MRT basierter Indikation (Schwellung, drohende Chiasmakompression) Glukokortikoidstoß (Prednison 1 mg/kg/d oder Äquivalent)
Prednison über 1 - 2 Wochen reduzieren bis Erhaltungsdosis (Hydrokortison bevorzugen)
Substitution der weiteren Achsen wie bei milden Fällen. |
|
Quellen: [2643][2644][2645][2646][2647][2648][2649][2650][2651]
|
|
13.5.2.3 Primäre irNebennierenrindeninsuffizienz
13.5.2.3.1 Diagnostik
Die Diagnose einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz (NNRI) basiert auf der Bestimmung von ACTH und Cortisol, Renin und Aldosteron, Na, K, und Glukose und ggf. ACTH-Stimulationstests. Auslösende Ursachen der Krise, wie z. B. Infektionen, sind zu identifizieren.
Dazu gehören auch Metastasen oder Blutungen als häufigste Ursachen für primäre NNRI, denen in einer CT der Nebenniere nachgegangen wird.
13.5.2.3.2 Therapie
Die Therapie der irNebennierenrindeninsuffizienz sollte sich an den in der Tabelle Therapie der irNebennierenrindeninsuffizienz gezeigten Vorgehensweisen orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2450] [2652] [2653]
Wie auch bei der irHypophysitis sind Patient*innen mit Nebennierenrindeninsuffizienz unabhängig von der Schwere der Symptomatik über die Dosierung der Glukokortikoidsubstitution, eine Stressdosis und mögliche Notfallinjektionen aufzuklären. Ihnen ist ein Notfallausweis (https://www.endokrinologie.net/files/download/glukokortikoide-notfallausweis.pdf) auszuhändigen und dessen Verwendung zu erläutern. Provokationsfaktoren wie Fieber oder Krankheit sowie psychischer und körperlicher Stress müssen bekannt sein, ebenso das Vorgehen zur Erlangung medizinischer Hilfe bei einer drohenden Nebennierenkrise. Eine endokrinologische Mitbeurteilung ist bei der Planung von Operationen oder belastenden Behandlungen wie zytotoxische Chemotherapien zu berücksichtigen.
Tabelle 121: Therapie der irNebennierenrindeninsuffizienz
|
Schweregrad (G) |
Maßnahmen |
|
G 1 |
Pausieren der ICI bis Stabilität erreicht Glukokortikoide, bevorzugt Hydrokortison 15 - 20 mg in zwei Einzeldosen angepasst an die Tagesrhythmik, maximal 30 mg Tagesdosis bei residuellen Symptomen. Festlegung Erhaltungsdosis nach Klinik durch Endokrinolog*innen nach etablierten klinischen Kriterien. mehrheitlich wird bei primärer Nebenniereninsuffizienz auch Fludrocortison benötigt (Anfangsdosis 0,05 – 0,1 mg/d). Anpassung basierend auf Volumenstatus, Natriumspiegel, bei Verdacht auf Untersubstitution Reninkonzentration oder Reninaktivität im Plasma bestimmen. |
|
G 2 - 3 |
Pausieren der ICI bis Stabilisierung erreicht Hospitalisierung anstreben Volumengabe/parenteraler Flüssigkeitsbedarf nach Klinik anschließend ambulant Glukokortikoide mit 2 - 3-facher Erhaltungsdosis (z. B. Hydrokortison 30 - 50 mg Gesamtdosis oder Prednison 20 mg/d) zur Behandlung akuter Symptome. Fludrocortison (0,05 – 0,1 mg/d) wie bei CTCAE Grad 1. Reduktion der Stressdosis nach 2 Tagen auf Erhaltungsdosen. Erhaltungstherapie wie bei CTCAE Grad 1. |
|
G 4 |
stationäre Behandlung sinnvoll i.v. NaCl isoton (mindestens 2 l), Stressdosis Hydrokortison (100 mg Hydrokortison oder Äquivalent i.v. gefolgt von 100 - 200 mg Hydrokortison i.v. über 24 h). Reduktion der Stressdosis von Glukokortikoiden auf orale Erhaltungsdosen über 5 - 7 Tage. |
Hinweise zur Substitutionstherapie mit Glukokortikoiden
Die Substitution mit Hydrokortison ermöglicht die Simulation des Tagesrhythmus des Cortisols. Die Tagesdosis beträgt in der Regel 15 - 20 mg Hydrokortison. In der Regel werden 2/3 der Dosis am Morgen und 1/3 am frühen Nachmittag verabreicht. Langwirksame Glukokortikoide wie Prednison bergen hingegen in der Substitutionstherapie das Risiko einer Übersubstitution, haben aber ggf. einen Vorteil, wenn eine Patientin/ ein Patient nicht in der Lage ist, eine kurzwirksame Glukokortikoidtherapie einzuhalten. Hydrokortison 20 mg ist wirkäquivalent zu Prednison 5 mg (vgl. Tabelle Übersicht der verschiedenen Glukokortikoide).
13.5.2.4 irDiabetes mellitus
13.5.2.4.1 Diagnostik
Bei der differenzialdiagnostischen Einordung endokrinologischer Symptome von Patient*innen unter ICI-Therapie mit Verdacht auf irDiabetes mellitus sollten die in der Tabelle Diagnostik bei irDiabetes mellitus dargestellten Maßnahmen angewandt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten diagnostischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2450] [2654] [2655] [2656] [2657]
Die Diagnose eines irDiabetes und dessen Differenzierung von einem vorbestehenden Diabetes mellitus erfolgt durch die Messung von Blutzucker in Kenntnis des Blutzuckers und HbA1c vor Einleitung der Immuntherapie. Häufig erfolgt die Diagnosestellung eines irDiabetes bei diabetischer Ketoazidose mit dann fulminantem Verlauf. Die Diagnosestellung einer diabetischen Ketoazidose erfolgt durch Bestimmung des Blut-pH, des Blutzuckers sowie der Ketonurie oder Blutketone [2658].
In Analogie zum klassischen Typ-1-Diabetes mellitus finden sich im Verlauf häufig Antikörper wie GAD-65-Ak und IA2-Ak und ein Insulinmangel. Inselautoantikörper sind in 50 % der Fälle positiv, wobei in der Mehrzahl niedrige C-Peptid-Werte beobachtet werden.
Tabelle 122: Diagnostik bei irDiabetes mellitus
|
Zeitpunkt |
Laborbestimmung |
|
bei diabetestypischen Symptomen |
Blutzucker, HbA1c |
|
vor jedem Therapiezyklus |
Blutzucker |
|
Hyperglykämie, asymptomatisch oder gering symptomatisch sowie moderat symptomatisch oder Blutzucker > 160 mg/dl |
Blutzucker, HbA1c, des C-Peptid, ICA-, GAD- und Insulinautoantikörper
Ketonkörper im Urin, sofern nachweisbar: Messung des Basenexzesses im Blut |
13.5.2.4.2 Therapie
Die Therapie des irDiabetes mellitus sollte sich an den in der Tabelle Therapie des irDiabetes mellitus und der Abbildung Management eines irDM gezeigten Vorgehensweisen orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle und Abbildung dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2450] [2654] [2655] [2656] [2657]
Da ein irDM in der Regel irreversibel ist, ist eine sofortige Insulintherapie analog einem Typ-1-Diabetes indiziert.
Dabei sind folgende Aspekte wichtig:
Patient*innen sind bei Diagnose eines irDM in einer Diabetesschulung zu informieren.
- Eine Insulintherapie ist in jedem Fall bei signifikanter Hyperglykämie bis zur weiteren diagnostischen Abklärung einzusetzen, wenn der Mechanismus der DM nicht bekannt ist.
- Eine alleinige Therapie mit langwirksamem Insulin ist bei irDM nicht ausreichend, da die Pankreasfunktion nach Zerstörung der Betazellen nicht mehr vorhanden ist.
- Der anfängliche Gesamttagesbedarf an Insulin wird mit 0,3 - 0,4 Einheiten/kg/d geschätzt.
- Die Hälfte des Tagesbedarfs wird typischerweise in geteilten Dosen als prandiales Insulin verabreicht, während die Hälfte als lang wirkendes Insulin einmal täglich zuzuführen ist.
- Dies erfordert eine vier- oder mehrmalige Selbstkontrolle täglich oder die Verwendung eines kontinuierlichen Glukosemonitors.
- Es werden Korrekturschemata in Verbindung mit mehreren täglichen Injektionsschemata zum Ausgleich der Schwankungen der Glukosespiegel eingesetzt.
- Ein verringerter Insulinbedarf nach der Ersttherapie der DKA ist häufig in der sogenannten Honeymoon-Periode, also der Zeit eines geringeren Insulinbedarfs Zeitraum nach Einleitung der Insulintherapie, zu beobachten.
- In der Diabetesschulung werden Patient*innen an situative Fähigkeiten wie die Erkennung und Reaktion auf eine Hypoglykämie, Antizipation von Bewegung, die Überwachung auf diabetische Ketoazidose oder die Einschätzung der Kohlenhydratzufuhr und die Anwendung von Insulinpumpen herangeführt.
- Eine frühe endokrinologische Beratung hat für alle Patient*innen einen hohen Stellenwert.
- Glukokortikoide können eine postprandiale Hyperglykämie verschlimmern. Zur Behandlung der Diabetes bei Patient*innen, die hochdosiert Glukokortikoide erhalten, ist die endokrinologische Mitbehandlung zur Einleitung einer Insulintherapie anzustreben.
- Bei Verwendung von Insulin ist unter Reduktion der Glukokortikoide die Dosisanpassung zu beachten.
Grundsätzlich kann eine Therapie mit ICI in Abhängigkeit individueller Risikofaktoren sowie der Begleittherapie auch einen Diabetes mellitus Typ 2 verschlechtern bzw. zur Erstmanifestation führen. Als Folge einer akuten Pankreatitis kann ebenfalls ein pankreatogener Diabetes mellitus (früher Diabetes Typ 3c) auftreten.
Tabelle 123: Therapie des irDiabetes mellitus
|
Schweregrad |
Maßnahme |
|
asymptomatische oder gering symptomatische Hyperglykämie ohne Ketonurie |
ICI fortführen nach Einleitung einer Therapie des irDM |
|
moderat symptomatischer Hyperglykämie +/- Ketonurie |
ICI Pause bis zur Stabilisierung |
|
schwer symptomatische Hyperglykämie +/- Ketonurie |
ICI Pause bis zur Stabilisierung |
Bei Hyperglykämie und Ketonurie sowie bei schwer symptomatischer Hyperglykämie oder Blutzuckerwerten > 250 mg/dl ist eine stationäre Aufnahme indiziert.
Die Therapie eines irDM erfolgt primär mittels intensivierter konventioneller Insulintherapie (ICT; engl.: intensified conventional therapy) nach den Vorgaben der Diabetesfachgesellschaft. Die Therapie einer DKA richtet sich nach den Vorgaben zur Therapie einer diabetischen Ketoazidose der Diabetesfachgesellschaft, einschließlich intravenöser (i.v.) Insulingaben, Korrektur des Flüssigkeitsverlusts und engmaschiger Überwachung von Serumkalium sowie stündlicher Messung von Glukose und Basenexzess.
Hochdosierte Glukokortikoide sind nicht angezeigt.
13.5.2.5 Andere endokrine irAE
13.5.2.5.1 Diagnostik und Therapie
Die Diagnostik und Therapie sonstiger endokriner irAE sollte sich an den in der Tabelle Diagnostik und Therapie sonstiger endokriner irAE gezeigten Vorgehensweise orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabelle dargestellten diagnostischen und therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [871] [2628] [2629] [2630] [2631] [2632] [2633] [2634] [2635] [2627] [2636] [2637] [2450] [2659]
Evidenztabellen (1)
Hofmann 2016Tabelle 124: Diagnostik und Therapie sonstiger endokriner irAE
|
Syndrom |
Klinik |
Diagnostik |
Therapie |
|
Hypogonadismus |
sek. Amenorrhoe (w), Erektionsstörungen (m), Libidoverlust |
LH, FSH, Östradiol (w) bzw. Testosteron |
wenn 3 Monate: Hormonersatz Östradiol +/- Progesteron (w, prämenopausal) bzw. Testosteron (m) gemäß den Empfehlungen der endokrinologischen Fachgesellschaften |
|
Hypo-Parathyreoidismus |
Kribbeln, Stechen und Taubheit (Parästhesie), Muskelzuckungen, Zittern, Muskelkrämpfe (Tetanie), Myalgien, Knochenschmerzen, Müdigkeit, Schwäche |
Calcium, Phosphat, Kreatinin, Parathormon, Vitamin D |
Calcium, Calcitriol/ Alfacalcidol; bei unzureichendem Effekt sowie bei Hypomagnesiämie Gabe von Magnesium; Therapieziel: klinische Besserung, Calcium niedrig normal |
|
Diabetes insipidus |
Polyurie, Durstgefühl, unkonzentrierter Urin |
Arginin- bzw. NaCl-stimuliertes Copeptin, Durstversuch MRT der Hypophyse und Hypothalamus (ursächlich häufig Sella Metastase) |
Desmopressin |
|
Quelle: [2659] |
|||
Die Therapien sind meist symptomatisch. Das Vorgehen bei primärem Hypogonadismus und Kinderwunsch wird hier nicht dargestellt. Dafür gibt es Zentren mit entsprechender Expertise.
13.6 Rheumatische irAE
13.6.1 Klinisches Erscheinungsbild und Inzidenz rheumatischer irAE
Objektiviert-entzündliche rheumatische irAE wurden in randomisiert kontrollierten klinischen Studien (RCTs) nicht oder nicht konsistent berichtet [2660][2661][2662][2663]. Daher beruhen Daten zur Häufigkeit, Art und Ausprägung rheumatischer irAE hauptsächlich auf Kohortenstudien, Fallserien und Fallberichten. Als häufigste rheumatische Symptome wurden in RCTs Arthralgien und Myalgien angegeben. Diese traten unter Nivolumab in einer Häufigkeit von jeweils 6 % und 4 %, unter Ipilimumab mit 6 % und 13 %, sowie unter der Kombinationstherapie mit 11 % und 10 % auf, wobei sie i.d.R. als Grad 1 - 2 eingestuft wurden [2664][2665][2666][2667][2661]. Obwohl rheumatische irAE nur selten schwer oder lebensbedrohlich sind, können sie mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und Funktionalität und damit zu vom Patient*innenwunsch getragenen Abbrüchen der ICI-Therapie verbunden sein [2660][2668]. Die meisten de novo auftretenden rheumatische irAE ähneln den klassischen rheumatologischen Entitäten wie der rheumatoiden Arthritis (RA), der Polymyalgia rheumatica (PMR), den Spondyloarthritiden (SpA), der Sarkoidose (siehe Kapitel Lungentoxizität), den Myositiden (siehe Kapitel Neurotoxizität), der systemischen Sklerose, dem systemischen Lupus erythematodes und den Vaskulitiden [2669][2670][2671][2672][2673][2674][2675][2676][2460][2677][2660][2457]. Allerdings unterscheiden sie sich teilweise sowohl pathophysiologisch als auch klinisch von den klassischen Entitäten und erfüllen oft nicht die Klassifikationskriterien, weshalb in der Literatur häufig die Endung „-like“ verwendet wird (z.B. RA-like, RA-ähnlich) [2678]. Das sogenannte Sicca-Syndrom unterscheidet sich wesentlich vom klassischen Sjögren-Syndrom, weswegen es als eigene Entität betrachtet wird [2660][2679].
Die häufigsten rheumatischen irAE sind Arthritiden (1 - 7 %), Myositiden (0,4 - 6 %) und PMR-ähnliche irAE (0,2 - 2,1 %) [2660][2680][2681][2682] mit folgenden charakteristischen Befunden:
- Arthritis: entzündlicher Gelenkschmerz (v.a. morgendlich, Besserung nach Bewegung, Verschlechterung in Ruhe, Morgensteifigkeit > 0,5 Stunden) und Gelenkschwellung [2660][2683]; Befallsmuster: RA-ähnlich mit symmetrischer Polyarthritis [2660][2679], SpA-ähnlich mit (asymmetrischer) Oligoarthritis und ggf. entzündlichem Rückenschmerz, Konjunktivitis oder Urethritis
- Myositis: Muskelschwäche und -schmerzen. Ein lebensgefährlicher Verlauf ist bei fulminanter nekrotisierender Myositis sowie begleitendem Myasthenia gravis-ähnlichem Syndrom (siehe Kapitel Neurologische Toxizität) und/oder Myokarditis (siehe Kapitel kardiovaskuläre Toxizität), insbesondere bei Befall der Atemmuskulatur oder des Myokards möglich [2460][2683][2684][2685][2686][2687][2457].
- PMR-ähnlich: Schulter- und/oder Beckengürtelschmerzen mit stammnahen Muskelschmerzen und –steifigkeit; begleitend können Arthritiden auftreten [2669][2460][2677].
Die Latenzzeit bis zum Auftreten liegt im Median bei etwa drei Monaten nach ICI-Beginn, mit großer Schwankungsbreite von wenigen Tagen bis Jahren in Abhängigkeit des klinischen Phänotyps [2672][2688][2689][2457]. Eine Besonderheit rheumatischer irAE ist, dass sie in etwa der Hälfte der Fälle chronisch verlaufen und auch nach ICI-Beendigung persistieren [2690].
13.6.2 Diagnostik bei V.a. rheumatische irAE
Die Diagnostik bei muskuloskelettalen Symptomen unter ICI-Therapie zum Nachweis entzündlicher Veränderungen erfolgt analog zum Vorgehen bei „klassischen“ entzündlich-rheumatischen Erkrankungen unter Beachtung der Tatsache, dass sich rheumatologische irAE auch atypisch präsentieren können [2691][2457].
Anamnese und klinisches Bild liefern bereits wertvolle Hinweise auf den zugrundeliegenden Phänotyp und ermöglichen die Einleitung sinnvolle diagnostische Maßnahmen. Zudem liefert ein gutes Ansprechen auf NSAIDs und Glukokortikoide einen Hinweis auf eine entzündliche Schmerzursache [2692][2457]. Die in der Rheumatologie gebräuchlichen diagnostischen Maßnahmen kommen auch bei ICI-induzierter Toxizität zur Anwendung und zielen auf den Nachweis entzündlicher Veränderungen als Ursache ab.
Wichtige Differenzialdiagnosen sind Pseudoprogress, Metastasen, Paraneoplasien, degenerative, traumatische oder septische Gelenk- oder Wirbelsäulenveränderungen, Schmerzsyndrome und Kristallarthropathien [2457], allerdings sind auch ICI-induzierte Schübe von (Pseudo-)Gicht [2693] und Aktivierungen von Arthrosen oder Tendinosen [2671] vorbeschrieben [2457].
Humorale Entzündungsparameter sind insbesondere bei Arthritis oft stark erhöht, bei PMR-ähnlichen Verläufen werden hingegen auch atypisch normwertige Werte berichtet [2677][2457].
Bei muskulären Symptomen, die Schwäche und/oder Schmerzen und/oder eine bulbäre Symptomatik einschließen, erfolgt zur DD einer (Begleit-)Myositis eine Bestimmung des CK-Werts und ggf. eine Elektromyographie (EMG). Aufgrund des hohen Mortalitätsrisikos eines fulminanten Verlaufs bestimmter Myositiden ist einer begleitenden Myokarditis sowie einem Myasthenia gravis-ähnlichen Syndrom nachzugehen [2460][2683][2684][2685][2686][2687][2457].
Spezifische Autoantikörper „klassischer“ entzündlich-rheumatischer Erkrankungen fehlen meistens [2692][2457]. Ihre Bestimmung liefert potentiell jedoch prognostische Hinweise, da bei (höhertitrigem) Nachweis das Risiko für einen chronischen Verlauf mit langfristigem Therapiebedarf erhöht erscheint [2669][2690]. Bei punktablen Gelenkergüssen wird eine Gelenkpunktion mit Aspiration von Gelenkflüssigkeit zur Diagnostik von Kristallen in der Polarisationsmikroskopie und bei entsprechendem Verdacht für mikrobiologische Untersuchungen durchgeführt, neben Bestimmung von Zellzahl, Zelldifferenzierung.
Die Gelenksonographie ermöglicht den Nachweis entzündlicher Veränderungen an Gelenken oder Sehnen vor allem bei Arthritis und PMR-ähnlichem Verlauf [2677]. Die Staging-(PET-) CTs/MRTs zeigen zusätzlich ggf. entzündliche Veränderungen an Wirbelsäule, Muskeln und Gefäßen, wobei oft eine gezielte Nachbefundung zu dieser Fragestellung notwendig ist.
Biopsien sind sinnvoll unter der Frage des Verdachtes auf schwerwiegende Toxizitäten zur Abgrenzung anderer Ursachen wie Metastasen (versus z.B. Lymphadenopathie bei Sarkoidose) und ggf. zur Indikationsstellung einer aggressiven immunsuppressiven Therapie sowie zum ICI-Abbruch.
13.6.3 Therapie rheumatologischer irAE
Die Therapie rheumatischer irAE sollte sich nach deren Art und Ausprägung richten und in Abstimmung mit Rheumatolog*innen erfolgen und richtet sich nach der Tabelle Therapie rheumatologischer irAE abhängig vom Schwergrad.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabellen dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2457] [2460] [2685] [2468] [2694] [2691] [2683] [2684] [2686]
Evidenztabellen (8)
Abdel-Wahab 2016; Aldrich 2021; Arbour 2018; Cappelli 2017; Gonzales-Mazon 2021; Kostine 2021; Pathak 2021; Shah 2019Die Therapie rheumatischer irAE richtet sich nach deren Art/ Ausprägung und lehnt sich grundsätzlich an das Vorgehen der jeweiligen klassischen Entitäten an, auch wenn entsprechende Klassifikationskriterien in der Regel nicht erfüllt werden [2695][2696]. Ein entscheidender Unterschied ist, dass das Therapieziel (z.B. bei ICI-induzierten Arthritiden) darin besteht, die Symptome (i.d.R. Schmerzen) und Funktionseinschränkungen auf ein akzeptables Level zu reduzieren, um die Fortsetzung der ICI-Therapie zu ermöglichen; im Gegensatz zu klassischen Entitäten, bei denen das Therapieziel Remission durch entsprechende Therapieintensivierungen/ -umstellungen konsequent verfolgt wird [2457].
Da sich Diagnosefindung und Therapie rheumatischer irAE häufig als komplex erweist, sind bei entsprechendem Verdacht rheumatologische Kolleg*innen hinzuzuziehen und einzubinden.
Insbesondere bei entzündlichen rheumatischen irAE ist innerhalb von 6 - 8 Wochen eine Reduktion der Glukokortikoiddosis zumindest unter 10 mg Prednisolonäquivalent oder gar ein Ausschleichen anzustreben, ggf. unter Einsatz von Basistherapien [2695][2696][2457].
DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) sind in Betracht zu ziehen bei Patient*innen, die unzureichend auf akzeptable Glukokortikoiddosen ansprechen und/oder eine Glukokortikoid-sparende Therapie benötigen [2457].
Arthralgien, Myalgien sowie leichtgradige Ausprägungen von Tendosynovitiden, Enthesitiden, aber auch Arthritiden werden zunächst mit NSAIDs in der höchstmöglichen Dosis (unter sorgfältiger Berücksichtigung von Verträglichkeit und Komorbiditäten wie z.B. Niereninsuffizienz, gastrointestinaler Erkrankungen wie Gastritis/ gastroduodenale Ulzera, Kolitiden) behandelt. Tritt hierunter keine ausreichende Wirksamkeit mit Persistenz der Beschwerden ein oder sind o.g. muskuloskelettale Manifestationen mild ausgeprägt, wird die Therapie auf die nächste Stufe eskaliert. Dies umfasst die zusätzliche Applikation intraartikulärer Glukokortikoide und/ oder Gabe zunächst niedrig-dosierter oraler Glukokortikoide (5 - 10 mg Prednisolonäquivalent/ d) unter Fortführung der ICI-Therapie [2695][2697]. Bei der Therapie von Arthritiden kommen niedrig- bis mittelhochdosierte Glukokortikoide (≥ 10 mg - 0,5 mg Prednisolonäquivalent/kg KG/d) zum Einsatz.
Bei milden Organmanifestationen von Myositiden, Vaskulitis, Sarkoidose- oder Sklerose- ähnlichen irAE wird die ICI-Therapie zunächst pausiert und eine mittelhoch- bis hochdosierte Glukokortikoid-Therapie eingeleitet (0,5 - 1 mg Prednisolonäquivalent/kg KG/d) [2697]. Basierend auf Daten, die ein schlechteres Outcome zeigen bei Einnahme von Glukokortikoiden ≥ 10 mg Prednisolonäquivalent zur Baseline [2468], aber auch bei Einsatz von > 10 mg nach Beginn der ICI-Therapie [2694], sind die konsequente Reduktion der Glukokortikoide zumindest unter 10 mg tgl. innerhalb von 6 - 8 Wochen und nach Möglichkeit das Absetzen anzustreben [2450].
Eine Immunmodulation mit konventioneller Basistherapie (sog. conventional synthetic DMARD, csDMARD: v.a. Methotrexat, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin) oder biologischer Basistherapie (sog. bDMARDs: v.a. TNF-Inhibitoren oder IL-6-Rezeptor-Inhibitoren) [2698] ist dann indiziert, wenn höhere Glukokortikoid-Dosierungen nicht verzichtbar sind beziehungsweise, wenn eine Glukokortikoid-sparende Therapie benötigt wird, was insbesondere bei Persistenz der entzündlichen muskuloskelettalen Manifestation unter Glukokortikoid-Reduktion (< 10 mg Prednisolonäquivalent) oder bei schweren entzündlichen Manifestationen der Fall ist [2661]. Basierend auf Überlegungen, dass rheumatologische Basistherapien möglicherweise das Tumoransprechen beeinflussen, sind diese Therapien erst nach nicht-steroidale Antirheumatika (NSAID) oder Glukokortikoiden einzusetzen. Bei csDMARD ist darüberhinaus der verzögerte Wirkeintritt zu beachten, der initial eine schneller wirksame Behandlung mit NSAID oder Glukokortikoiden nötig macht.
Da Myositiden lebensbedrohlich verlaufen können, ist ein Absetzen der ICI-Therapie anzustreben, zumal die Myositiden häufig unter alleiniger Glukokortikoid-Therapie rezidivieren [2695]. Bei Vorliegen lebensbedrohlicher Manifestationen wie bulbärer Symptome (Dysphagie, Dysarthrie, Dysphonie), Dyspnoe oder Myokarditis, sowie bei schweren Vaskulitiden sind Therapien mit hochdosierten Glukokortikoiden (1 - 2 mg/kg KG/d i.v.), i.v. Immunglobulinen und/oder Plasmaaustausch in Betracht zu ziehen. Gegebenenfalls ist insbesondere nach Überstehen der Akutphase der Einsatz Glukokortikoid-sparender Therapien möglich (z.B. Methotrexat, TNF-Inhibitoren, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil - siehe auch Tabelle Therapieoptionen muskuloskelettaler irAE bei Versagen von Glukokortikoiden). Gleichzeitig ist die ICI-Therapie in diesen Fällen abzusetzen [2695][2697][2457].
Tabelle 125: Therapie rheumatologischer irAE abhängig vom Schwergrad
|
Schweregrad (G) |
Maßnahme |
|
G 1 |
antientzündliche bzw. Schmerztherapie mit NSAID Fortsetzung ICI-Therapie |
|
G 2 |
antientzündliche Therapie mit Glukokortikoiden: intraartikulär und/ oder 5 - 10 mg Prednisolonäquivalent/d; ggf. ≥ 0,5 mg - 1 mg Prednisolonäquivalent/kg KG/d Einsatz DMARD (erst csDMARD, dann bDMARD) falls Glukokortikoide nach 6 -8 Wochen nicht auf unter 10 mg/d reduziert werden können Fortsetzung ICI-Therapie, Pausieren in Einzelfällen erwägen |
|
G 3 - 4 |
antientzündliche Therapie mit Glukokortikoiden: 0,5 – 1 mg Prednisolonäquivalent/kg KG/d; ggf. additiv intraartikuläre Applikation erwägen Einsatz DMARD (erst csDMARD, dann bDMARD) falls Glukokortikoide nach 6 - 8 Wochen nicht auf unter 10 mg/d reduziert werden können Pausierung ICI-Therapie, ggf. Wiederaufnahme nach Besserung zu ≤ G 1 |
|
DMARD: Disease-modifying antirheumatic drugs, Basistherapie csDMARD: konventionelle Basistherapie (v.a. Methotrexat, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin) bDMARD: biologische Basistherapie (v.a. TNF-Inhibitoren oder IL-6-Rezeptor-Inhibitoren) Quellen: [2460][2685][2468][2691][2457][2694][2684][2686][2683] |
|
Tabelle 126: Therapieoptionen muskuloskelettaler irAE bei Versagen von Glukokortikoiden
|
Arzneimittel |
Präparat |
Dosierung/Applikation |
Anmerkung / Evidenzgrad |
Referenz |
|
Methotrexat |
- |
15 mg/Woche s.c. oder p.o. |
Fallserien 4 |
|
|
Infliximab |
- |
5 mg/kg KG in Woche 0, 2 und 6, danach alle 8 Wochen i.v. |
Fallserien 4 |
|
|
Adalimumab |
- |
40 mg alle 2 Wochen s.c. |
Fallserien 4 |
|
|
Etanercept |
- |
50 mg/Woche s.c. |
Fallserien 4 |
|
|
Tocilizumab |
- |
162 mg/Woche s.c. |
Beobachtungsstudie 3 |
13.7 Renale irAE (irNephritis)
Das akute Nierenversagen unter einer ICI-Therapie (irAKI, irNephritis) gehört zu den seltenen Nebenwirkungen. Es ist gekennzeichnet durch einen Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und den Anstieg des Kreatinins und kann begleitet sein von einer Leukozyturie und/oder Proteinurie. Definiert ist das irAKI entsprechend seines Schweregrades nach CTCAE. Diese richtet sich ausschließlich nach dem Anstieg des Serum-Kreatinins (Tabelle Einteilung der irAKI Schweregrade), wobei bei Patient*innen mit erhöhtem Ausgangswert (AW) die relative Erhöhung ausschlaggebend ist. Eine immunvermittelte Genese ist wahrscheinlich, wenn andere auslösende Faktoren ausgeschlossen werden können und sich über ≥ 2 Messzeitpunkte ein Anstieg des Serumkreatinins ≥ 50 % zeigt. Letztlich kann eine irNephritis mit irAKI aber nur durch eine Nierenbiopsie gesichert werden.
Tabelle 127: Einteilung der irAKI Schweregrade
|
Schweregrad (G) |
Definition |
|
G 1 |
Kreatinin im Serum 1,5 x AW oder > 1 - 1,5 x ONW |
|
G 2 |
Kreatinin im Serum > 1,5 - 3 x AW oder > 1,5 - 3 x ONW |
|
G 3 |
Kreatinin im Serum > 3 x AW oder > 3 - 6 x ONW |
|
G 4 |
Kreatinin im Serum > 6 x ONW |
|
AW = Ausgangswert, ONW =oberer Normwert |
|
13.7.1 Inzidenz und Risikofaktoren
Aus den Zulassungsstudien der ICI Nivolumab, Ipilimumab und Pembrolizumab ergab sich zunächst, dass ein irAKI in nur 2,2 % (≥ Grad 3 0,6 %) der insgesamt 3700 eingeschlossenen Patient*innen auftrat und dieses irAE damit eine untergeordnete Rolle zu spielen schien. Die höchste irAKI-Rate trat unter Kombinationstherapie von Ipilimumab+Nivolumab (4,9 %) auf (vs. Nivolumab 1,9 %, Ipilimumab 2,0 % und Pembrolizumab 1,4 %) [2701]. Aus sich anschließenden Auswertungen kleinerer Patient*innenkollektiven, die nicht, wie in den Zulassungsstudien durch deren Ein-/ Ausschlusskriterien vorselektioniert waren, zeichnet sich ab, dass zwischen 3,7 und 29 % der behandelten Patien*innen ein mögliches irAKI entwickeln [2702][2703][2704][2705][2706].
Eine umfangreiche Metaanalyse von zehn Studien zum Auftreten von irAKI unter Anti-PD1-ICI zeigte, dass das Relative Risiko (RR) eines irAKI im Vergleich zu nicht mit ICI behandelten Patient*innen bei 1,76 liegt. Insgesamt unterliegen damit Patient*innen, die mit ICI behandelt werden, einem erhöhten Risiko ein irAKI zu entwickeln und diese potentiell schwerwiegende Nebenwirkung tritt bei bis zu einem Drittel der Patient*innen auf. Da es keine klare Indikation zur Nierenbiospie gibt, diese aber die einzig zuverlässige Diagnosestellung eines irAKI ermöglicht, kann die Anzahl von durch renale irAE betroffenen Patient*innen nur schätzungsweise mit 0,8 - 6,6 % angegeben werden [2702][2703][2704].
Eine reduzierte Ausgangs-GFR sowie das Vorliegen weiterer nicht-renaler irAE gehen mit einer erhöhten Rate von irAKI einher [2703][2707]. Zudem stellen die Kombinationtherapie aus Anti–CTLA4 und Anti–PD1/PD-L1, sowie die simultane Gabe von Protonenpumpeninhibitoren unabhängige Risikofaktoren für ein irAKI dar [2708]. Ein Zusammenhang zwischen Baseline GFR bzw. Baseline-Kreatininwert und dem Auftreten von irAKI oder anderen irAE besteht nicht [2702]. Es gibt keine Einschränkungen bzgl. der Empfehlung zur ICI-Therapie bei niereninsuffizienten Patient*innen. Ein Risikofaktor für das Auftreten von irAKI und anderen irAE stellen vorbestehende Autoimmunerkrankungen bzw. der Zustand nach bereits aufgetretenen irAE dar.
Der Einsatz von Nivolumab bei Patient*innen nach Nierentransplantation scheint nach einer neueren randomisierten Studie relativ sicher zu sein und wird im Detail in Kapitel 13.1.1.3.2 diskutiert [2479].
13.7.2 Klinisches und laborchemisches Erscheinungsbild
Alle Patient*innen mit irAKI zeigen per definitionem einen GFR-Abfall bzw. einen Serumkreatininanstieg (Tabelle Einteilung der irAKI Schweregrade). 68 % der Patient*innen zeigen eine Pyurie, 21 % eine Eosinophilie, 16 % eine Hämaturie und 11 % eine Verschlechterung eines bestehenden Hypertonus, selten wird eine Proteinurie beobachtet [2701]. Parameter, die die zugrunde liegende Genese des intrarenalen Nierenversagens näher einordnen können, existieren nicht. Neben einem Kreatininanstieg treten auch Elektrolytstörungen auf, hier in erster Linie als Hyponatriämie gefolgt von Hyperkaliämie [2705]. Das zeitliche Auftreten des irAKI variiert stark und scheint bei CTLA4-Inhibitoren innerhalb der ersten 6 - 12 Wochen aufzutreten und damit schneller nach Therapiebeginn als unter PD1-Inhibitoren, die ein irAKI meist erst nach 3 - 12 Monaten induzieren.
Wird eine Nierenbopsie durchgeführt, so zeigt sich in 2/3 der Fälle das histologische Bild einer akuten tubulointerstitiellen Nephritis (ATIN). In einem Viertel der Patient*innen wird eine granulomatöse Entzündung mit nicht-nekrotisierenden, epitheloidzelligen Granulomen gefunden, der Rest zeigt verschiedene Formen einer Glomerulonephritis wie Podozytopathien, Minimal-Change-Glomerulonephritis, Membranöse Glomerulonephritis oder Lupusnephritis. Das Auftreten einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wird ebenfalls episodisch berichtet [2709].
13.7.3 Diagnostik
Bei Verdacht auf eine irNephritis sollte das diagnostische Vorgehen entsprechend der Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irNephritis erfolgen.
Tabelle 128: Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irNephritis
| diagnostische Maßnahmen | |
|
Anamnese |
Miktionsverhalten/-Auffälligkeiten Medikation (z.B. NSAR, PPI) |
|
Labordiagnostik |
Blut: allgemeines irAE-Panel (Kapitel 13.1) Urin: Sediment, Urinstreifentest |
|
Bildgebung |
Sonographie der Nieren und ableitenden Harnwege |
|
Nierenbiopsie |
optional ab G 2 bei therapierefraktärem Verlauf |
| Quelle: [2701][2704][2710][2702][2703] | |
Die Diagnostik des irAKI als intrarenales Nierenversagen umfasst zunächst den Ausschluss eines prä- und oder postrenalen Nierenversagens sowie andere Ursachen eines intrarenalen Nierenversagens. Folgende Untersuchungen sind dazu hilfreich (Tabelle Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irNephritis): Detaillierte Anamnese mit Fokus auf Co-Medikation, klinische Untersuchung, Sonographie, Bestimmung der Retentionsparameter und Elektrolyte (Serum-Natrium, -Kalium, -Kreatinin und -Harnstoff), Analyse des Urins (Streifentest, Sediment, Protein), Erheben des Hydratationsstatus (klinisch, Blutdruck, Sonographie).
13.7.4 Therapie
Bei einer irNephritis sollte das therapeutische Vorgehen zunächst entsprechend der Tabelle Therapie der irNephritis mit irAKI erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Tabellen dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2701] [2703] [2704] [2706] [2707] [2708]
Evidenztabellen (6)
Cortazar 2016; Cortazar 2020; Espi 2021; Gupta 2021; Seethapathy 2019; Sorah 2021Tabelle 129: Therapie der irNephritis mit irAKI
|
Schweregrad (G) |
Maßnahmen |
|
G 1 |
ICI-Therapie fortführen Absetzen potentiell nephrotoxischer Substanzen |
|
G 2 |
ICI-Therapiepause Glukokortikoid-Therapie (beispielsweise mit (Methyl-) Prednisolon 0,5 - 1 mg/kg KG/d) bis G 1 erreicht Ausschleichen über 2 - 4 Wochen bei Rückgang auf G 1 ICI Re-Exposition möglich |
|
G 3-4 |
ICI-Therapieabbruch meist indiziert Glukokortikoid-Therapie (beispielsweise mit (Methyl-) Prednisolon 1 - 2 mg/kg KG/d) |
| Quelle: [2708][2701][2704][2707][2706][2703] | |
Bei Vorliegen prä- oder postrenaler Ursachen erfolgt die hierfür geeignete Therapie sowie bei V.a. irAKI ein Absetzen nephrotoxischer Medikamente (einschließlich frei verkäuflicher Medikamente). Beim Auftreten eines irAKI ersten Grades, lässt sich die ICI-Therapie in der Regel fortführen. Ab einem irAKI Grad 2 erscheint eine histologische Abklärung und Einleitung einer oralen Glukokortikoid-Therapie (beispielsweise mit (Methyl-) Prednisolon 0,5 - 1 mg/kg KG/d) sinnvoll. Im Fall eines irAKI von maximal Grad 2 und adäquatem Ansprechen auf die Glukokortikoid-Therapie (Kreatininrückgang auf Werte entsprechend einer Toxizität Grad 1 / AW), erscheint die Wiederaufnahme der ICI-Therapie möglich. Bei Verschlechterung, ausbleibender Besserung > 7 Tage oder ≥ Grad 3, ist meist eine höherdosierte Glukokortikoid-Therapie notwendig. Bei Verschlechterung oder ausbleibender Besserung unter höherdosierter Glukokortikoid-Therapie ≥ 3 Tage ist eine zusätzliche Immunsuppression notwendig. Bezüglich der anzustrebenden Dauer der Glukokortikoid-Therapie gibt es keine Evidenz. Die ASCO 2021 Leitlinie schlägt einen Beginn der Dosisreduktion bei Abfall der Retentionsparameter auf das Niveau eines irAKI ≤Grad 1 vor. Bei initialem Vorliegen eines irAKI Grad 2 erscheint es sinnvoll, das Glukokortikoid über einen Zeitraum von 2 - 4 Wochen, bei ≥ Grad 3 über mindestens vier Wochen auszuschleichen. Bei einer Toxizität ≥ Grad 3 ist meist ein endgültiger Therapieabbruch zu erwägen, sofern die ICI-Therapie als führend ursächlich angesehen wird [2450].
13.8 Neurologische irAE
13.8.1 Übersicht - ICI-induzierte neurologische Syndrome
13.8.1.1 Klinisches Erscheinungsbild
Neurologische ICI-induzierte Krankheitsbilder (Neurologische irAE) umfassen ein breites Spektrum an Symptomen und Syndromen. Dazu gehören insbesondere Erkrankungen des [2711][2712][2713][2714]
a) Peripheren Nervensystems:
- Polyneuropathien unter Einschluss autonomer Neuropathien
- Guillain-Barré-Syndrom als Polyradikuloneuritis
- Myasthenia gravis, Myositis sowie der Myasthenie-Myositis-Komplex
b) Zentralen Nervensystems:
- aseptische Meningitis
- Enzephalitis
- demyelinisierende Erkrankungen
- Vaskulitis
- sonstige Erkrankungen, wie z.B. isolierte Hirnnervenausfälle
Nachfolgend werden die wesentlichen neurologischen irAE vorgestellt. Die einzelnen diagnostischen und therapeutischen Schritte orientieren sich an der klinischen Verdachtsdiagnose [2603][2716].
13.8.1.2 Inzidenz
13.8.1.3 Diagnostik
Die Tabelle Diagnostik neuromuskulärer irAE und die Tabelle Diagnostik zentraler neurologischer irAE beinhalten die wesentlichen und ggf. erweiternden diagnostischen Schritte zur Abklärung ICI-induzierter neuromuskulärer irAE und zentraler ICI-induzierter neurologischer irAE. Aufgrund der individuellen Befundkonstellationen auch im Hinblick auf Komorbiditäten und spezifische Gefährdungsmomente ist eine gemeinsame interdisziplinäre Entscheidungsfindung zwischen Neurolog*innen und behandelnden Onkolog*innen unbedingt anzustreben [2719].
Tabelle 130: Diagnostik neuromuskulärer irAE
|
Diagnostik und Befunde |
ICI-induzierte Myasthenia gravis |
ICI-induzierte Myositis |
ICI-induzierte PNP |
ICI-induziertes Guillain-Barré-Syndrom (GBS) |
|
|
Details in der Anamnese
|
Schwäche (okulär, bulbär, proximale Extremitäten, Kopfhaltung), Doppelbilder im Verlauf Atembeteiligung möglich
|
subakute Entwicklung der Symptome, sensomotorische Defizite distal betont oder fleckförmig, autonome Störungen Sicca-Syndrom, verändertes Muster beim Schwitzen, Störungen bei Stuhlgang oder Wasserlassen, erektile Dysfunktion, Hautveränderungen, Synkopen, orthostatische Intoleranz bzw. Präsynkopen
|
progrediente meist aufsteigende symmetrische Schwäche und Sensibilitätsstörungen, mitunter Hirnnervenbeteiligung (Dysarthrophonie, Dysphagie), Atemstörung
Gliederschmerzen und Rückenschmerzen häufig begleitend |
||
|
eher schmerzlos |
eher schmerzhaft |
||||
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neurologischer Untersuchungsbefund |
Okulomotorikstörungen, proximale Paresen bulbäre Symptome (Dysarthrophonie, Dysphagie) Kopfhalteschwäche
neuromuskuläre Atemstörung keine sensible Beteiligung
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Motorik: schlaffe, später atrophe Paresen, insbesondere (Fuß- und Zehenheber, Fingerspreizer), Sensibilitätsstörungen distal oder fleckförmig sensible Ataxie Feinmotorikstörung auffällige Befunde Orthostase/Schellong |
akrale Parästhesien und Sensibilitätsstörungen, proximal betonte symmetrisch aufsteigende Paresen, niedriges bis erloschenes Reflexniveau Beteiligung Atemmuskulatur (peak flow, FVC) Ausfälle insbes. der kaudalen Hirnnerven (VII, IX, X), somit Hypomimie, Dysarthrie, Dysphagie |
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stützende Diagnosekriterien neben Klinik |
fluktuierende muskuläre Ermüdung, objektivierbar in der 3/sek Stimulation (pathologisches Dekrement), Besserung auf Acetylcholinesterase-Hemmer (Tensilon-Test), cave: unspezifisch! |
erhöhte CK/ Myoglobin Schmerz EMG: Pathologische Spontanaktivität, myogene Rekrutierung |
Ausschluss Infektion und Meningeosis durch Liquorpunktion
Neurophysiologie: Zeichen axonaler und/ oder demyelinisierender Schädigung
bei autonomer Beteiligung: Herzratenvarianzanalyse, synaptic skin response (SSR)
ggf. Ausschluss spinaler Raumforderung durch spinale MRT und/oder Plexus MRT bei komplexer Befundkonstellation zerebrale MRT
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Basislabordiagnostik und weiterführende Diagnostik |
Antikörper gegen AChR, MuSK, LRP4 (Rarität!) |
zwingend: CK, Myoglobin, LDH, Kreatinin/GFR bei Rhabdomyolyse
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PNP-Ursachen: BSG, CRP, Differenzial-Blutbild, Elektrolyte, Transaminasen, Kreatinin, Harnstoff, HbA1c, Vitamin B6 und B12, ggf. Holotranscobolamin, TSH, CDT bei Demyelinisierung: Bence-Jones-Protein, Immunfixation, IgG4 ANA, ANCA, AK gegen Myelin assoziiertes Glykoprotein (Anti-MAG-AK), Contactin, Neurofascin, Panel von Antikörpern gegen onkoneurale und neuropile Antigene AK gegen ganglionäre AChR Diagnostik bzgl. Borrelien, Hepatitis B und C und HIV
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Antikörpertestung für GBS-Varianten (Gangliosid-Antikörper) |
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Frage nach kardialer Beteiligung (insbesondere bei Myositis-Myasthenie-Overlap) (EKG, Troponin, CK Unterformen, TTE, Kardio-MRT bei V.a. konkomitante Myokarditis (siehe Kapitel 13.10)) |
Myositis-Antikörper
optional Muskel-MRT
Muskelbiopsie nur im Ausnahmefall |
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Lumbalpunktion und typische Befunde |
keine LP indiziert Normalbefund |
Normalbefund für Zellzahl, Laktat, Reiber-Schema ggf. löslicher IL-2 Rezeptor (Frage Sarkoidose) Zytologie zur Frage maligner Zellen/ Immunhistochemie Virologie und Bakteriologie |
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Normalbefund auch für Albuminquotient und Gesamteiweiß |
Zytoalbuminäre Dissoziation (Schrankenfunktionsstörung führt zu erhöhtem Albuminquotienten und Gesamtprotein bei normaler Zellzahl) |
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Pulmologie |
Lungenfunktion, Vitalkapazität, BGA zur Frage Hyperkapnie FEES zur Frage Schluckstörung/Aspirationsgefahr Gefährdung bei instabilen bulbären und respiratorischen Symptomen (Vitalkapazität < 1.000 ml bei Frauen bzw. < 1.500 ml bei Männern) [2720][2450].
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Rarität |
Lungenfunktion, Vitalkapazität, BGA, FEES zur Frage Schluckstörung |
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in Anlehnung an Johnson, Saranga-Perry et al. 2015 [2720], Jordan, Benesova et al. 2021 [2719], Schneider, Naidoo et al. 2021 [2450], Haanen, Obeid et al. 2022 [2451] |
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Tabelle 131: Diagnostik zentraler neurologischer irAE
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aseptische irMeningitis |
irEnzephalitis |
irDemyelinisierung (1) Multiple Sklerose, (2) Myelitis, (3) Hirnnervenausfälle |
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Anamnese |
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Photophobie, ggf. auch epileptische Anfälle |
anfallstypische Symptome, (Kurzzeit)gedächtnis-Störungen, psychotische Symptome |
Fokus auf (1) disseminierte neue neurologische Symptome, (2) Querschnittsymptome, Blasenstörung, (3) Visusstörung |
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klinische Untersuchung |
neurologische Untersuchung, Funduskopie
meningeale Reizungszeichen |
neurologische Untersuchung und möglichst neuropsychologische/ psychiatrische Mitbeurteilung Orientierend z.B. MoCA-Test |
neurologische und neuroophthalmologische Untersuchung |
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Labordiagnostik |
CRP, Diff.-Blutbild, Nierenfunktion, Leberwerte, Schilddrüsenfunktion, Elektrolyte (Frage Entzündung, metabolische Ursache) |
Antikörper (Serum und Liquor) ANA und ENA, Aquaporin-4 IgG, MOG, Anti-HU, CRMP5-CV2 [2721] (1) JCV ggf. ergänzen
Schilddrüsenwerte und Antikörper Vitamin B12
Nüchterncortisol und ACTH HIV
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ggf. ergänzen: Cortisol und ACTH bzgl. NNR-Insuffizienz |
bei V.a. Vaskulitis ANA, ANCA, TPO und Thyreoglobulin, Nüchterncortisol, ACTH, GQ1b-AK Frage Bickerstaff Enzephalitis, HIV Toxikologie Screening Antikörper in Serum und Liquor: AK-Panel (onkoneural und neurophil) wie z. B. Anti-Hu, Anti-Ma2, Anti-CASPR2, Anti-NMDAR, LGI1 [2722] |
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Liquorpunktion (LP) |
bei klinischem Anhalt für Hirndruck zwingend zuvor CCT, Messung Eröffnungsdruck, Liquorbasislabor (meist leicht erhöhte Zellzahl mit lymphozytärer Reiz-Pleozytose und erhöhtem Albumin-quotienten, Gesamtprotein) |
bei klinischem Anhalt für Hirndruck zwingend zuvor CCT und Messung Eröffnungsdruck Liquorbasislabor: deutliche Pleozytose (cave Initialstadium, dann Re-LP), meist erhöhte Zellzahl mit lymphozytärer Pleozytose, erhöhtem Albuminquotienten und Protein, normale Glukose und Laktat, Ig Synthesen im Reiber-Schema |
Liquorbasislabor: leichte lymphozytäre Pleozytose, intrathekale Synthese (OKB, Reiber-Schema), unauffälliges Laktat
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erweitertes Labor |
Indikation virale PCR (HSV, VZV), Bakteriologie und Serologie (insb. Borrelien, Lues) bei klinischem Anhalt für differenzialdiagnostisch entzündlichen Prozess
Ausschluss meningeale Karzinomatose (mäßige Pleozytose, Zytologie, erhöhtes Laktat, ggf. Immunhistochemie) |
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Bildgebung |
zerebrales und spinales MRT mit KM-Gabe hinsichtlich meningealer KM-Aufnahme und Verdickung oder Tumormanifestationen Orbitadünnschichtaufnahmen bei V.a. Optikusneuritis axiale MRT Dünnschichtung bei V.a. Myelitis bei V.a. Vaskulitis darc blood Sequenz |
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Neurophysiologie |
EEG bei V.a. epileptische Anfälle oder non-konvulsiven Status epilepticus |
evozierte Potentiale (visuell, sensibel) |
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Zusatzdiagnostik |
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Restharnbestimmung bei V.a. Blasenentleerungsstörung Röntgen Abdomen bei V.a. Obstipation
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MoCA-Test: Montreal-Cognitive-Assessment-Test
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13.8.1.4 Therapie
Es gibt keine vergleichenden Studien zur Therapie der neurologischen irAE, jedoch eine zunehmende Zahl von Fallberichten/-serien, strukturierte retrospektive Auswertungen und systematische Übersichtsarbeiten.
Die Therapie neurologischer irAE sollte sich an dem in der Abbildung Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE gezeigten Algorithmus orientieren.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
Literaturquellen beziehen sich auf die in der Abbildung dargestellten therapeutischen Vorgehensweisen.
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2723] [2724] [2725] [2726] [2727] [2728] [2729] [2730] [2719] [2731] [2712] [2540]
Evidenztabellen (6)
Shelly 2020; Allenbach 2020; Paderi 2021; Petrelli 2020; Suzuski 2017; Touat 2018Ein Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE in Anlehnung an Jordan et al. 2021 [2719] und Haanen et al. 2022 [2451], der sich jeweils an der Symptomschwere und Dynamik der neurologischen Symptomatik orientiert, wird in Abbildung Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE dargestellt. Wenn nach 2 - 3 Monaten unter klinischen Aspekten keine niedrigdosierte Glukokortikoidgabe zur Erhaltungstherapie möglich ist, sind mit Blick auf das Nebenwirkungsprofil anderweitige langfristig wirksame Immuntherapien (siehe Abbildung Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE) zu beginnen [2450][2719].
In ca. 70 % der Fälle ist der Einsatz von Glukokortikoiden erfolgreich [2451][2715]. In frühen Fallserien verstarben bis zu 8 % der Patient*innen an den Folgen der neurologischen irAE (primär aufgrund kardialer Mitbeteiligung) [2730], zwischenzeitlich werden 1 % der neurologischen irAE als schwerwiegend eingestuft [2732]. Mehr als 50 % der Betroffenen weisen Langzeitfolgen auf [2712][2451][2715]. Die Wiederaufnahme der ICI-Therapie nach neurologischen irAE bedarf einer sorgfältigen Evaluation und Abwägung [2451][2715].
Bei myasthenen Symptomen kommt Pyridostigmin ab 3 x 30 mg oral bis zu 600 mg täglich zum Einsatz; 30 mg orales Pyridostigmin entspricht bei Anwendung i.v. 1 mg oder 0,75 mg Neostigmin i.m. Im Falle einer kontrollierten Beatmung ist Pyridostigmin verzichtbar.
[1] Paderi, A. et al. 2021 [2724]
[2] Petrelli, F. et al. 2020 [2723]
[3] Jordan, B. et al. 2021 [2719]
[4] Psimaras, D. et al. 2019 [2730], Shelly, S. et al. 2020 [2540], Allenbach, Y. et al. 2020 [2729], Touat, M. et al. 2018 [2728], Safa, H. et al. 2019 [2731], Suzuki, S. et al. 2017 [2727], Kao, JC. et al. 2018 [2726], Dubey, D. et al. 2019 [2712], Sechi, E. et al. 2020 [2725]
13.8.2 Periphere neurologische irAE
13.8.2.1 irMyasthenia gravis
Ursächlich für die Myasthenia gravis (MG) ist eine Störung der neuromuskulären Erregungs-Übertragung. Typische Zeichen sind symmetrische proximale Paresen und belastungsabhängige Muskelschwäche. Im Gegensatz zur klassischen idiopathischen Myasthenie, die häufig mit Ptosis und Doppelbildern beginnt, kommt es bei der irMyasthenie eher bereits initial zu bulbärer Schwäche (Schluck- und Sprechstörung), die sich bis zur Beteiligung der Atemmuskulatur mit respiratorischer Insuffizienz, häufig dann potenziert durch die Aspiration entwickelt. In einer Fallserie von 65 Patient*innen unter ICI-Therapie waren die häufigsten Symptome einer irMyasthenie Ptose (75 %), Dyspnoe (62 %), Paresen (55 %), Dysphagie (48 %), und Doppelbilder (42 %) [2731].
Die Myasthenie ist schmerzlos und geht ohne CK-Erhöhung einher, gleichzeitig wurde in bis zu 30 % der Betroffenen mit irMyasthenie eine gleichzeitige Myositis, gehäuft auch Myokarditis beobachtet [2730].
Sowohl unauffällige Befunde für Antikörper als auch fehlende neurophysiologische Zeichen einer Ermüdung (pathologisches Dekrement) schließen die Diagnose nicht aus und sind zur Einleitung einer Therapie nicht abzuwarten.
Therapie: Bulbäre Symptome und/oder Anhalt für Atembeteiligung indizieren eine stationäre Aufnahme und Überwachung. Diese ist ebenso anzustreben, wenn die Symptomfolge innerhalb weniger Tage rasch zunimmt. Gleichzeitig gibt es milde irMyasthenie-Fälle, die lediglich mit Ptosis und Doppelbildern unter nur geringer Gabe von Glukokortikoiden remittieren [2719]. Die klinische Erfahrung zeigt, dass eine - bei klinischer Dynamik - wahrscheinlich eintretende und dann geplante elektive Intubation und Beatmung über wenige Tage mit zwischenzeitlicher Beurteilung des Therapieeffektes der Akutinterventionen (insbesondere Immunglobuline und Plasmapherese/Immunadsorption) vorteilhafter ist als ein beobachtendes Zuwarten. Insbesondere bei krisenhafter Verschlechterung ist der unverzügliche Einsatz rasch wirksamer Immuntherapien (Immunglobuline, Plasmapherese) [2451] notwendig, ggf. additiv zu Glukokortikoiden, deren Effekt im Vergleich dazu etwas verzögert eintritt. Diese führt zu einer prognostischen Verbesserung [2731].Neben den Immuntherapien steht als symptomatische Therapie zusätzlich Pyridostigmin zur Verfügung, das in Abhängigkeit vom Körpergewicht meist wiederholt unretardiert (alle 4 - 6 Stunden) oder retardiert (alle 6 - 10 Stunden) verabreicht wird. Eine angemessene Dosis für z.B. 70 - 80 kg schwere Patient*innen liegt zwischen 300 und 500 mg (in Ausnahmefällen 600 mg) täglich. Häufige cholinerge Nebenwirkungen wie Durchfall, Harndrang oder auch Lidmyoklonien bis zu Muskelkrämpfen sind sensible Hinweise für eine relative Überdosierung und erfordern eine Dosisreduktion.
In einigen Fallserien der irMG-Syndrome mit prädominant bulbärer Beteiligung waren die Verläufe in bis zu 30 % tödlich [2733] und eine begleitende Myokarditis verdoppelte die Mortalität - siehe Kapitel Kardiale irAE (Kapitel 13.10) und Rheumatische Toxizität (Kapitel 13.6) [2734][2735].
13.8.2.2 irMyositis
Die irMyositis (Inzidenz bis 1 %) wird aufgrund ihrer im Gegensatz zur idiopathischen oder paraneoplastischen Myositis als eigene diagnostische Entität gesehen. Sie geht einher mit einer schmerzhaften, häufig abrupten CK-Erhöhung (Rhabdomyolyse), die sich in symmetrischen Paresen, Bulbärsymptomatik (Schluck- und Sprechstörung), respiratorischer Insuffizienz (bis zu 20 %), aber auch Okulomotorikstörung (hier klinische Überlappung zum Myasthenie-Komplex) zeigt. Sehr häufig normalisiert sich die CK innerhalb weniger Tage (im Mittel eine Woche, Range 1 - 35 Tage) oder verbleibt nachfolgend auf einem Drittel des erhöhten Wertes [2540]. Histologisch zeigt sich eine eindrückliche Muskelnekrose und in der EMG in der betroffenen Muskulatur pathologische Spontanaktivität. Einer gleichzeitigen Myokarditis muss immer nachgegangen werden (siehe Kapitel 13.8.2.3: irMyasthenie und Myositis Overlap-Syndrom). Differenzialdiagnostisch sind Polymyalgia rheumatica und Myofasciitis zu bedenken [2736].
Therapie: Neben Glukokortikoiden erfordern ca. 40 % der Patient*innen rascher wirksame Immuntherapien wie IVIG oder Plasmapherese, insbesondere bei rascher Dynamik, bulbärer und Atem- sowie Herzbeteiligung [2719].
Bei ca. 80 % der Patient*innen sind Verlauf und Prognose unter Berücksichtigung der in Abbildung Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE dargestellten Therapie günstig. Bei milden Symptomen ist ein Absetzen der ICI-Therapie über wenige Tage ausreichend, sodass hier letztlich von einer reinen Rhabdomyolyse ausgegangen werden kann.
13.8.2.3 irMyasthenie und Myositis Overlap
Myasthenie und Myositis überlappen sich in etwa 30 % der Fälle [2711][2730][2731][2451]. Eine hinreichende klinische Differenzierung ist nicht immer möglich und aufgrund des immuntherapeutisch ausgerichteten Behandlungsalgorithmus auch nicht zwingend. Die diagnostische Frage nach dem Vorliegen der Begleitmyokarditis bei 8 % der Patient*innen mit irMyasthenie und 30 % der Patient*innen mit irMyositis [2719] auch bei klinischer Beschwerdefreiheit muss im Zentrum der Behandlung dieser Patient*innengruppe stehen.
13.8.2.4 irPolyneuropathie
Sensomotorische Neuropathien in Zusammenhang mit ICI sind häufig flüchtig und werden daher unterdiagnostiziert [2719]. Neurophysiologisch weisen irPolyneuropathien primär demyelinsierende Schädigungsmuster auf, der maximalen Ausprägung als GBS (siehe unten) wird eine Inzidenz von 0,2 - 0,4 % zugeschrieben. Chronische demyelinisierende Neuropathien entwickeln sich selten und eher bei älteren Patientinnen [2719].
Zum anderen bestehen auch immunvermittelte axonale sensomotorische Neuropathien, mitunter auch nur sensorisch. Hier fällt die Differenzierung von vorbestehenden toxischen Neuropathien durch vorangegangene Chemotherapien schwer. In einer Metaanalyse, die Patient*innen mit Lungenkarzinomen und Mammakarzinom einbezog, war eine Kombination aus einer Chemo- und Immuntherapie mit einem Risiko einer höhergradigen Polyneuropathie verbunden [2737].
Diese axonalen Neuropathien sind häufig mild und remittieren mehrheitlich spontan [2738]. Sie bedürfen bei Vorliegen eines neuropathischen Schmerzes (spontan oder bei Provokation) einer Schmerztherapie durch membranstabilisierende Substanzen wie Pregabalin, Amitriptylin oder Duloxetin [2719]. Selten ist eine vaskulitische Neuropathie zu differenzieren.
Typische klinisch anamnestische Zeichen einer irPolyneuropathie sind sensible Reiz- und Ausfallerscheinungen wie z.B. Kribbeln, Parästhesien (diese auch potenziert durch Wärme oder Kälte), distal betonte Hypästhesie aber auch glühend-brennende Schmerzen spontan und/oder bereits bei leichter Berührung. Die Anamnese umfasst zudem die Frage einer vorbestehenden Neuropathie aufgrund von Risikofaktoren, wie z.B. diabetischer Genese. Die sensible Affektion der Nerven kann sich aber auch als Ganglionopathie (dann typischerweise nur nestförmig) zeigen [2714]. Beispiel einer sensomotorischen Neuropathie können auch Plexusaffektionen sein, wie z.B. die neuralgische Schulteramyotrophie.
Zusätzlich können motorische Reiz- und Ausfallerscheinungen wie z.B. Muskelzucken (Faszikulationen), Muskelkrämpfe oder Paresen auftreten [2719].
Die autonome Neuropathie ist eine besondere Form der irPolyneuropathie. Die Symptome können Funktionen der somatischen Nerven betreffen (z.B. Pupillomotorik). Es sind aber auch trophische Störungen (z.B. Ödeme, Ulkus, Hypo- oder Anhidrosis), vasomotorische Störungen (z.B. orthostatische Hypotonie, Ruhetachykardie), gastrointestinale Symptome (Schluckbeschwerden durch eine Ösophagusdystonie, Gastroparese mit Dyspepsie, Diarrhoe, Obstipation, Cholezystopathie, Störung der exokrinen Pankreasfunktion) und urogenitale Symptome wie Blasenentleerungsstörungen durch eine Detrusorhypokontraktilität oder hypoaktiven Sphinkter möglich [2739]. Gefährliche Folgen einer afferenten autonomen Denervierung sind auch ein fehlender Schmerz bei Koronarischämie oder eine fehlende vegetative Reaktion bei Hypoglykämie. Die Symptome können unspezifisch und ähnlich wie die anderer irAE z.B. des Gastrointestinaltraktes mit Diarrhö oder Obstipation anmuten. Für die irNeuropathie wurde die enterische Neuropathie kasuistisch berichtet.
13.8.2.5 Guillan-Barré Syndrom (GBS) als Sonderform der irNeuropathie
Das ICI-Therapie-assoziierte Guillain-Barré-Syndrom (irGBS, auch als akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie bezeichnet) ist eine sehr seltene autoimmunvermittelte Polyneuritis der spinalen Nervenwurzeln und peripheren Nerven mit einer Inzidenz von ~0,2 % - 0,4 % [2451]. Klinisch bestehen hier klassische aufsteigende Symptome mit beidseitiger proximaler Schwäche, Ataxie, distaler sensibler Störungen und autonomer Beteiligung, neben einer möglichen Beteiligung der Hirnnerven. Sind ausschließlich die Vorderwurzeln betroffen, kommt es zu einer isolierten asymmetrischen Schwäche. Korrespondierend zur Schwellung der Nervenwurzeln stellt sich durch limitierten Liquorfluss eine zytoalbuminäre Dissoziation ein. Gangliosid-Antikörper sind negativ.
Therapie: Im Gegensatz zum nicht ICI-induzierten GBS sind auch Glukokortikoide in der Behandlung des irGBS effektiv und werden durchaus als optionale Erstlinientherapie eingesetzt (Abbildung Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE). IVIG kommen als zusätzliche oder alternative Behandlungsansätze in Betracht, wenn der Therapieerfolg unzureichend ist oder Glukokortikoide nicht einsetzbar sind. Bei schwerer und rasch progredienter Symptomatik, insbesondere bei bulbärer Affektion oder respiratorischer Beteiligung, ist eine unverzügliche Plasmapherese indiziert [2530][2740][2741][2451]. Damit verknüpft sind ein engmaschiges neurologisches und internistisches Monitoring mit Blick auf Hyperkapnie und autonome Entgleisungen (reduzierte Herzfrequenzvarianz) im Rahmen einer möglichen der Erkrankung eigenen autonomen Beteiligung.
13.8.3 Zentrale Nebenwirkungen
13.8.3.1 Aseptische irMeningitis
Die Ursache der aseptischen irMeningitis unter ICI ist bislang nicht hinreichend verstanden. Klinische Zeichen sind mit Kopfschmerzen zunächst unspezifisch, können sich aber über Photophobie, Übelkeit, Lichtscheu und Erbrechen als meningeale Reizungszeichen erstrecken. Bei der Liquorpunktion kann der Eröffnungsdruck erhöht sein. Der Liquor zeigt eine unspezifische lymphozytäre Pleozytose und keinen Anhalt für eine Infektion. In einer Fallsammlung von 40 Patient*innen begannen die Symptome im Median nach zwei Zyklen (Bereich 1 - 14 Zyklen) und die häufigsten Symptome waren Kopfschmerzen und Fieber [2742]. Da die klinische Verschlechterung rasch nach Erstsymptomen eintritt, ist eine gründliche Beurteilung dieser oftmals unspezifischen Symptome notwendig. Bei rascher klinischer Verschlechterung erscheint die Einleitung einer hochdosierten i.v. Methylprednisolon Therapie sinnvoll [2742][2743][2714], für die Behandlung mit IVIG gibt es nur Einzelfallberichte.
13.8.3.2 irEnzephalitis
Sobald eine Parenchymmanifestation und fokale neurologische Symptome auftreten, handelt es sich um eine irEnzephalitis. Assoziierte Antikörper können in etwas ca. 50 % der Fälle der irEnzephalitis nachgewiesen werden und werden insbesondere bei einem intrazellulären antigenen Target als onkoneurale Antikörper verstanden. Somit handelt es sich um durch die ICI-Behandlung entkoppelte paraneoplastische Phänomene [2714]. In der MRT können T2 FLAIR positive (hyperintense) Läsionen dargestellt werden. Handelt es sich um Antikörper gegen Oberflächenantigene kann die MRT unauffällig sein.
Für die irEnzephalitis sind eine quantitative und qualitative Bewusstseinsstörung, insbesondere Kurzzeitgedächtnis-Störungen, typisch [2744][2745]. Zudem kann es zu fokalen Defiziten wie Parese, Aphasien und epileptischen Anfällen sowie psychiatrischen Symptomen kommen. Da die epileptischen Anfälle oft nicht generalisiert, sondern komplex fokal als psychomotorische Anfälle mit isolierter Bewusstseinsstörung und Verwirrtheit ablaufen (dyskognitive Anfälle) kann es zu Fehldiagnosen wie Delir, Enzephalopathie oder einer neurodegenerativen Demenz kommen. Ein Meningismus kann fehlen. Neben limbischen Enzephalitiden kommt es zu weiteren immunologisch vermittelten Phänomenen wie progressive cerebelläre Syndrome oder auch Opsoklonus-Myoklonus Syndrome [2714].
Differenzialdiagnostisch ist der Ausschluss einer HSV-Enzephalitis zu bedenken [2746], insbesondere wenn hierfür klassische klinische Hinweise (Paresen, Aphasie, epileptische Anfälle, für HSV typische temporale MRT Veränderungen, Fieber, lymphozytäre deutliche Pleozytose) bestehen sollten. Bei Immunsupprimierten oder sehr akuter Klinik können diese klassischen Indikatoren im Einzelfall (noch) fehlen. In diesen Fällen ist die Abschirmung mit Aciclovir bis zum Erhalt der PCR sinnvoll.
Therapie: Während in der akuten Phase auch analog des Algorithmus (Abbildung Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE) Glukokortikoide sowie bei schwerwiegender Klinik Immunglobuline und Plasmapherese zum Einsatz kommen, werden im weiteren Verlauf zur Glukokortikoidreduktion auch B-Zell depletierende Therapien (z.B. Rituximab) eingesetzt [2450].
13.8.3.3 Zentrale demyelinisierende irAE
Multiple Sklerose (Encephalomyelitis disseminata), Myelitis, Optikusneuritis
Bei mit ICI behandelten Patient*innen wurde eine zunehmende zentrale Demyelinisierung beobachtet, wovon in einer Fallserie bei 57 % retrospektiv bereits Multiple Sklerose Kriterien erfüllt waren [2747]. Unter ICI kam es zu schweren, in Einzelfällen komplikationsträchtigen und tödlichen Schubereignissen. Zudem wurden schwere multifokale gleichzeitige Demyelinisierungsherde im Sinne einer akuten demyelinisierenden Enzephalomyelitis (ADEM) beschrieben [2746].
Die irEnzephalitis disseminata kann in Schüben oder auch primär progredient verlaufen. Initiale Symptome können Parästhesien, Dysästhesien, Ataxien, Schwindel, Visusstörungen (Optikusneuritis) und autonome Symptome wie Obstipation oder Blasenentleerungsstörungen beinhalten.
In einem Review werden bei 4 % von 428 Patient*innen unter ICI-Therapie damit assoziierte demyelinisierende Syndrome berichtet, wobei die Hälfte der Patient*innen eine Myelitis erlitt [2748]. Bei der Myelitis, die selten auftritt und dann mehrheitlich seronegativ verläuft, wird eine transversale und langstreckig ausgedehnte Myelonläsion beobachtet. Korrespondierend dazu können entsprechend der Lokalisation eine Querschnittsymptomatik, autonome Störungen, Schmerzen, Blasen-Mastdarm-Störungen und eine Spastik bestehen. Bei zervikaler Myelonaffektion besteht die Gefahr der respiratorischen Insuffizienz [2748][2749]. Die Behandlung folgt auch hier dem in Abbildung Behandlungsalgorithmus neurologischer irAE dargelegten Algorithmus.
13.9 Augentoxizität
Immunvermittelte okuläre Nebenwirkungen unter ICI sind selten und werden je nach Patient*innenkollektiv und Therapieform bei ca. 1 % der Behandelten berichtet [2750]. Die meisten Fälle werden als Fallberichte oder im Rahmen von Fallserien berichtet, sodass die Datenlage bezüglich dieser potentiell relevanten ICI-Nebenwirkung schlecht ist. Laut einer systematischen Übersichtsarbeit von Martens et al. (2023), ist eine irUveitis die häufigste okuläre Nebenwirkung (46,2 %), gefolgt von neuro-ophthalmologischen (24,5 %), orbitalen (11,4 %), kornealen (10,3 %) und retinalen (9,0 %) irAE [2751]. In den untersuchten Fallberichten traten okuläre irAE teilweise wenige Tage, aber auch bis zu fünf Jahre nach Start der ICI-Therapie auf. Analog dem allgemeinen therapeutischen Vorgehen bei irAE (Tabelle Allgemeines therapeutisches Vorgehen bei V.a. irAE), kamen v.a. Glukokortikoide zum Einsatz (50,0 % - 94,3 % der Fälle) und die ICI-Behandlung wurde je nach irAE Art bei der Mehrzahl der Patient*innen dauerhaft beendet (59,0 % - 74,6 %). Während sich bei Uveitis, Orbita und Kornea irAE vergleichsweise hohe Erholungsraten zeigten (52,0 % - 66,1 %), war die Prognose bei neuro-ophthalmologischen oder retinalen irAE ungünstiger (30,8 % - 38,3 % Erholung). Die Durchführung von Diagnostik und Therapie okulärer irAE entsprechend aktueller internationaler Leitlinien (Schneider et al. (ASCO 2021) [2450] und Haanen et al. (ESMO 2022) [2451]) unter frühzeitiger ophthalmologischer Mitbetreuung erscheint sinnvoll, insbesondere wenn Visusveränderungen aufgetreten sind.
13.10 Kardiale irAE
13.10.1 Inzidenz und Erscheinungsbild der irMyokarditis
13.10.1.1 Inzidenz und Risikofaktoren
ICIs sind mit autoimmun-vermittelten kardialen Nebenwirkungen assoziiert [2752]. Dazu zählt die seltene (1 - 2 %), aber in bis zu 46 % tödlich verlaufende irMyokarditis [2753][2754][2734][2755][2756][2752]. Erhöhtes Risiko für das Auftreten einer irMyokarditis besteht bei dualer Inhibition von CTLA4 und PD(L)1 [2757][2758][2759][2760]. Basierend auf präklinischen Daten ist zudem ein höheres Risiko bei Frauen zu vermuten [2761] (siehe auch Tumortherapie-induzierte Risikofaktoren im Kapitel Kardiotoxizität).
Pathophysiologisch kommt es zu einer Einwanderung von T-Zellen bzw. bei einigen Patient*innen zur Entwicklung von Autoantikörpern gegen kardiale Proteine [2759][2762][2763].
13.10.1.2 Klinisches und laborchemisches Erscheinungsbild
Die meisten Fälle von irMyokarditis treten in den ersten drei Monaten nach Initialisierung der Behandlung auf [2756][2764]. Begleitend kann eine Myositis (23 - 30 %), eine Myasthenie-ähnliche Symptomatik, eine Diplopie (bis zu 6 %) oder eine Einschränkung der Zwerchfellfunktion auftreten und verschlechtert die Prognose [2764] Patient*innen mit konkomitanten Myasthenie-Symptomen und Myokarditis haben eine hohe Sterblichkeitsrate [2727].
Die klinische Manifestation reicht von einem isolierten Anstieg kardialer Biomarker (Troponinanstieg, NT-proBNP-Anstieg) über Arrhythmien und sekundäre Anzeichen einer Herzinsuffizienz bis hin zu fatalen Ereignissen (siehe Tabelle Häufigkeiten pathologischer Befunde bei irMyokarditis) [2765]. Typische oder atypische Angina pectoris tritt bei bis zu 37 % der Patient*innen auf, daher ist eine myokardiale Ischämie die wichtigste Differenzialdiagnose [2766]. Eine Übersicht über die Häufigkeiten pathologischer Befunde in klinischen Studien ist in Tabelle Häufigkeiten pathologischer Befunde bei irMyokarditis aufgelistet.
Tabelle 132: Häufigkeiten pathologischer Befunde bei irMyokarditis
|
Befund |
Häufigkeit bei irMyokarditis |
|
Angina pectoris |
bis zu 37 % |
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Dyspnoe/Fatigue |
71 - 76 % |
|
Myasthenie-ähnliches Syndrom |
bis zu 30 % |
|
Arrhythmien |
|
|
- ventrikulär |
bis zu 27 % |
|
- supraventrikulär |
bis zu 30 % |
|
- Blockbilder |
bis zu 17 % |
|
- Sinusarrest |
bis zu 7 % |
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Endstreckenveränderungen |
46 - 89 % |
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erhöhtes Troponin |
46 - 94 % |
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erhöhtes NT-proBNP |
65 - 100 % |
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MRT mit LGE |
23 - 36 % |
|
Verschlechterung der LVEF (Echokardiographisch) |
49 - 51 % |
|
BNP, B-type natriuretic peptide; MRT, kardiale Magnetresonanztomographie; LGE, late-gadolinium enhancement; LVEF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion. |
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modifiziert nach [2766] |
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13.10.2 Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irMyokarditis
Die Diagnostik bei V.a. irMyokarditis umfasst standardmäßig kardiale Biomarker, ein EKG und eine Echokardiographie, und bei fortbestehendem Verdacht eine kardiale MRT. Eine begleitende Myasthenie-Symptomatik ist zu evaluieren. Bei fehlender Abgrenzung zur ischämischen Genese ist eine invasive Diagnostik durchzuführen. Die Myokardbiopsie stellt den Goldstandard der Diagnostik einer Myokarditis dar. Die aktuellen Kriterien zur Diagnostik sind in der Tabelle Diagnostische Kriterien für die Diagnose einer irMyokarditis zusammengefasst.
Tabelle 133: Diagnostische Kriterien für die Diagnose einer irMyokarditis
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Erhöhung des kardialen Troponins* sowie ein Major-Kriterium oder zwei Minor-Kriterien nach Ausschluss einer myokardialen Ischämie bzw. eines infektiologischen Geschehens |
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Major-Kriterien |
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MRT mit Zeichen einer akuten Myokarditis |
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Minor-Kriterien |
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klinische Symptome (Fatigue, Myalgien, Angina pectoris, Diplopie, Ptose, |
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ventrikuläre Arrhythmien sowie höhergradige atrioventrikuläre (AV-)Blockierungen |
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Verschlechterung der LVEF mit oder ohne regionale Wandbewegungsstörungen |
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andere irAE (z.B. Myositis, Myopathie, Myasthenia gavis) |
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Verdachtsdiagnose in der MRT |
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modifiziert nach der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie, der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) und der Europäischen Gesellschaft für therapeutische Radiologie Radiotherapie und Onkologie von 2022 |
EKG-Veränderungen:
EKG-Veränderungen sind bei schwerer irMyokarditis häufig und prognostisch relevant [2768][2769]. Patient*innen mit neu aufgetretenen Blockbildern haben eine signifikant erhöhte 30-Tage-Mortalität [2768].
Biomarker:
Bei mehr als 90 % der Patient*innen mit irMyokarditis liegt eine Troponin-Erhöhung vor und ist daher die Voraussetzung für die Diagnose [2754][2767]. Bisher gibt es hier keine eindeutige Grenze für die Diagnose, höhere Werte waren jedoch mit erhöhter Sterblichkeit verbunden [2755]. Differenzialdiagnostisch kommt insbesondere eine ischämische Genese in Betracht [2770]. NT-proBNP ist als Prognosemarker bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz etabliert. Insbesondere bei Patient*innen mit stark verminderter LVEF und irMyokarditis kann NT-proBNP als wertvoller Verlaufs-Parameter dienen.
Kardiale Bildgebung:
Eine verringerte linksventrikuläre Ejektionsfraktion ist nur bei ca. 50 % der Patient*innen zu beobachten, [2755][2753] ist jedoch mit teils erheblichen Komplikationen verbunden.
Die kardiale MRT kann den Verdacht auf eine irMyokarditis durch nicht-ischämisch bedingtes Late Gadolininum Enhancement (LGE; bei 26 - 36 % der Patient*innen) bzw. das Auftreten von Ödemen in nicht-typischen Versorgungsgebieten und Myokardregionen untermauern [2755][2771]. Neben LGE liefert die kardiale MRT ergänzend zur Echokardiographie die linksventrikuläre Ejektionsfraktion.
Ergänzende Diagnostik:
Zum Vorgehen (z.B. Bestimmung Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper) bei Patient*innen mit V.a. Myasthenie-Syndrom siehe Kapitel irNeurotoxizität. Zusätzliche Untersuchungen (z.B. 18F-FDG (18F-Fluordesoxyglukose)-PET/CT-Scan, oder FAPI (Fibroblasten-Aktivierungsprotein-Inhibitoren)-PET/CT-Scan) können im individuellen Fall eine diagnostische Stütze bilden [2772].
Auch bei guter linksventrikulärer Pumpfunktion oder gleichzeitigem Vorliegen einer signifikanten Koronarstenose ist bei Verdacht auf eine irMyokarditis eine Myokardbiopsie in Betracht zu ziehen [2755][2753], insbesondere bei Patient*innen mit klinischer Symptomatik, erhöhter CK, EKG-Veränderungen, malignen Arrhythmien, nicht typischem LGE in der kardialen MRT oder einer reduzierten linksventrikulärer Pumpfunktion, die durch eine Koronarstenose nicht ausreichend erklärt ist.
Tabelle 134: Diagnostisches Vorgehen bei V.a. irMyokarditis
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diagnostische Maßnahmen |
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Anamnese |
Angina Pectoris, Dyspnoe, Beinödeme, Palpitationen, Schwindel, Synkope, Myalgien, Diplopie, Fatigue |
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Labordiagnostik |
CK, hochsensitives Troponin, NT-proBNP |
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Bildgebung |
Echokardiographie, kardiale MRT, Herzkatheter inklusive Myokardbiopsie, ggf. PET-CT* |
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CK, Creatinin-Kinase; MRT, kardiale Magnetresonanztomographie *ggf. spezielle Tracer wie FAPI |
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Empfehlungen zum Vorgehen bei Verdacht auf eine irMyokarditis
Bei erhöhten Troponinwerten sowie neuen EKG-Veränderungen sollte umgehend eine kardiologische Vorstellung und Diagnostik erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2773]
Evidenztabellen (1)
Zhang 2020Bei Verdacht auf eine irMyokarditis sollte die Patientin/ der Patient stationär aufgenommen werden und bis zur Stabilisierung des Troponin-Anstiegs mittels EKG-Monitor überwacht werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2773]
Evidenztabellen (1)
Zhang 202013.10.3 Therapeutisches Vorgehen bei irMyokarditis
Erster Schritt ist eine Unterbrechung der Therapie mit ICI sowie eine frühzeitige Therapie mit Glukokortikoiden [2774], z.B. Prednisolon 1 - 2 mg/kg KG/d i.v. oder p.o. bzw. 500 - 1.000 mg Methylprednisolon i.v./d [2530][2767]. Eine frühe Gabe kann die Rate an schweren Ereignissen reduzieren [2773]. Ein Ausschleichen bei einem Ansprechen auf die Therapie mit signifikantem und konstantem Abfall des Troponins erfolgt über 4 - 6 Wochen [2775]. Bei fehlendem Ansprechen, Auftreten von Komplikationen (höhergradige Arrhythmien, hämodynamische Instabilität oder Beatmungspflichtigkeit) ist eine zusätzliche Gabe von Abatacept, drei Gaben mit jeweils 20 mg/kg Körpergewicht innerhalb der ersten zehn Tage zu erwägen [2776][2759][2777]. In der Studie von Salem et al. (2023) [2508] wurde die Kombination aus Abatacept/ Ruxulitinib erfolgreich eingesetzt. Als zusätzliche immunsuppressive Therapie kommen Tacrolimus, Infliximab, Ruxolitinib oder MMF in Betracht [2774]. Eine eventuelle Re-Exposition mit ICI ist eine interdisziplinäre und individuelle Entscheidung.
Empfehlungen zur Behandlung der irMyokarditis
Bei hochgradigem Verdacht auf eine irMyokarditis sollte umgehend eine gewichtsadaptierte Glukokortikoid-Therapie (Prednisolon 1 - 2 mg/kg KG/d i.v. oder oral bzw. 500 - 1.000 mg Methylprednisolon/d i.v.) erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2773]
Evidenztabellen (1)
Zhang 2020Das Ansprechen einer irMyokarditis auf eine immunsuppressive Therapie sollte anhand des Troponin-Verlaufs beurteilt werden. Bei Ansprechen auf eine Therapie sollte die Glukokortikoidtherapie über einen Verlauf von vier bis sechs Wochen langsam reduziert werden.
Bei therapierefraktärer irMyokarditis oder komplexem Verlauf (Auftreten hämodynamischer Instabilität, Beatmungspflichtigkeit oder ventrikulärer Arrhythmien) sollte die Hinzunahme von Abatacept erwogen werden (3 x 20 mg/kg) innerhalb der ersten zehn Tage nach Diagnose.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2776] [2508]
Evidenztabellen (1)
Salem 2023Bei Normalisierung der Troponinwerte kann im Verlauf und im interdisziplinären Konsens unter strenger Risiko-Nutzen-Abwägung eine Weiterführung der Therapie erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 5
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [2780] [2766]
Evidenztabellen (1)
Peleg 202113.11 Hämatologische irAE
Hämatologische irAE umfassen ein Spektrum von Erkrankungen. Ihre Häufigkeit wird in Übersichten zwischen 0,04 und 3,6 % angegeben, die Mortalität allerdings mit bis zu 14 % [2781][2782][2783][2784][2785][2786][2787][2788][2451][2450]. Zu den hämatologischen irAE gehören in der Reihenfolge der beschriebenen Häufigkeiten:
- Hämolytische Anämie (AIHA)
- Immunthrombozytopenie (ITP)
- Thrombotische Mikroangiopathie: thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)
- Lymphozytopenie
- Neutropenie
- Aplastische Anämie, Bizytopenie
- Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
- Hämophilie
Das Spektrum der hämatologischen irAE entspricht dem der Autoimmun-vermittelten Erkrankungen in diesem Fachgebiet. Regelhaft handelt es sich bei den hämatologischen irAE um de novo Präsentationen. Eine klare Assoziation zwischen der Häufigkeit hämatologischer irAE und bestimmten Klassen von Immuncheckpoint-Inhibitoren oder von Kombinationen ist bisher nicht beschrieben.
Mehr als die Hälfte der beschriebenen hämatologischen irAE sind innerhalb von zehn Wochen nach Beginn der Therapie mit ICI aufgetreten. Durchschnittlich dauerte es 1 - 2 Monate bis zur Rückbildung nach Einleitung gezielter Maßnahmen.
Hämatologische irAE umfassen ein breites Spektrum an Symptomen und Syndromen. Differenzialdiagnostisch sollen vor allem Symptome der Grundkrankheit und Nebenwirkungen weiterer, antineoplastischer Therapie sowie vorbestehende hämatologische Erkrankungen berücksichtigt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Zur Charakterisierung der jeweiligen Krankheitsbilder, zur gezielten Diagnostik und zur Differenzialdiagnose verweisen wir auf aktuelle internationale Leitlinien. Die Empfehlungen zu den häufigeren hämatologischen irAE sind in Tabelle Empfehlungen zum Schweregrad-orientierten Management hämatologischer irAE als Adaptation der ASCO 2021 Leitlinie [2450] zusammengefasst.
Tabelle 135: Empfehlungen zum Schweregrad-orientierten Management hämatologischer irAE
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Hämatologische irAE |
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Aplastische Anämie |
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Krankheitsbild, Diagnostik, Differenzialdiagnose: siehe [2789] |
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Grad |
Parameter |
Empfehlung |
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G 1 |
KM-Zellularität < 25 % und Neutrophile > 500/l Thrombozyten > 20.000/l Retikulozyten > 20.000/l (alle Kriterien erfüllt) |
ICI unterbrechen Transfusionen bei Bedarf, Verwendung bestrahlter Blutprodukte G-CSF
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G 2 |
KM-Zellularität < 25 % und Neutrophile < 500/l Thrombozyten < 20.000/l Retikulozyten < 20.000/l (zwei von drei Kriterien im peripheren Blut erfüllt) |
ICI unterbrechen, ggf. beenden Transfusionen bei Bedarf, Verwendung bestrahlter Blutprodukte Pferde ATG plus Cyclosporin ggf. Einleitung einer HLA-Typisierung bei Eignung für eine allogene Stammzelltransplantation |
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G 3/4 |
KM-Zellularität < 25 % und Neutrophile < 200/l Thrombozyten < 20.000/l Retikulozyten < 20.000/l (alle Kriterien erfüllt) |
ICI unterbrechen, ggf. beenden Transfusionen bei Bedarf, Verwendung bestrahlter Blutprodukte Pferde ATG plus Cyclosporin falls keine Besserung oder Verschlechterung: Cyclophosphamid, Eltrombopag, ggf. Einleitung einer HLA-Typisierung bei Eignung für eine allogene Stammzelltransplantation |
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Hämolytische Anämie (AIHA) |
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Krankheitsbild, Diagnostik, Differenzialdiagnose: siehe [2790] |
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Grad |
Parameter |
Empfehlung |
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G 1 |
Hb ≥ 10 g/dl |
Fortsetzung der ICI mit enger klinischer Überwachung und Laboruntersuchungen |
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G 2 |
Hb ≥ 8 - 10 g/dl |
ICI unterbrechen, ggf. beenden Prednison 0,5 - 1 mg/kg KG/d, oral oder intravenös, über 3 - 6 Wochen; |
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G 3 |
Hb < 8 g/dl, Transfusion erforderlich |
ICI unterbrechen, ggf. beenden Prednison 1 - 2 mg/kg KG/d, oral oder intravenös über 3 - 6 Wochen; Erythrozytentransfusion erwägen Supplementierungsbedarf mit Folsäure, Vitamin B12 und Eisen überprüfen |
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G 4 |
lebensbedrohlich |
ICI beenden, engmaschige klinische Überwachung Prednison 1 - 2 mg/kg KG/d, oral oder intravenös; falls keine Besserung oder Verschlechterung: Ergänzung der Immunsuppression mit Immunglobulinen (IVIG), Rituximab, Cyclosporin oder MMF Erythrozytentransfusion Supplementierungsbedarf mit Folsäure, Vitamin B12 und Eisen überprüfen |
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Hämophilie A |
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Krankheitsbild, Diagnostik, Differenzialdiagnose: siehe [2791] |
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Grad |
Parameter |
Empfehlung |
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G 1 |
5 - 40 % der normalen FVIII-Aktivität (keine klinischen Blutungszeichen, sonst è siehe G 2) |
ICI unterbrechen, ggf. beenden Prednison 0,5 - 1 mg/kg KG/d, oral oder intravenös |
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G 2 |
1 - 5 % der normalen FVIII-Aktivität |
ICI unterbrechen, ggf. beenden, Verlegung in spezialisierte Abteilung empfohlen. bei Blutungszeichen oder zur Blutungsprophylaxe F VIII-Bypassprodukte (z.B. rFVIIa, aPPSB, Emicizumab (off label)); bei Mukosa-assoziierten Blutungen zusätzlich Tranexamsäure Prednison 1 mg/kg KG/d, oral oder intravenös bereits initial oder bei fehlender Besserung oder Verschlechterung: Ergänzung der Immunsuppression mit Rituximab oder Cyclophosphamid |
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G 3 / G 4 |
0 - 1 % der normalen FVIII-Aktivität |
ICI beenden, Verlegung in spezialisierte Abteilung empfohlen. bei Blutungszeichen oder zur Blutungsprophylaxe F VIII-Bypassprodukte [z.B. rFVIIa, aPPSB, Emicizumab (off label)]; bei Mukosa-assoziierten Blutungen zusätzlich Tranexamsäure Prednison 1 mg/kg KG/d, oral oder intravenös bereits initial oder bei fehlender Besserung oder Verschlechterung: Ergänzung der Immunsuppression mit Rituximab, Cyclophosphamid, Cyclosporin, weiterer Immunsuppression oder Immunadsorption Erythrozytentransfusion bei Bedarf |
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Immunthrombozytopenie (ITP) |
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Krankheitsbild, Diagnostik, Differenzialdiagnose: siehe [2792] |
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Grad |
Parameter |
Empfehlung |
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G 1 |
Thrombozyten 75 - 100.000/l |
Fortsetzung der ICI mit enger klinischer Überwachung und Laboruntersuchungen |
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G 2 |
Thrombozyten 50 - 75.000/l |
ICI unterbrechen Prednison 1 mg/kg KG/d, oral oder intravenös, über 3 - 6 Wochen; alternativ intermittierende Gabe von Dexamethason 40 mg/d über 4 Tage, gefolgt von 4 Tagen Pause bei Nichtansprechen oder Progress: Immunglobuline intravenös (IGIV) 1 g/kg KG |
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G 3 |
Thrombozyten 25 - 50.000/l |
ICI unterbrechen, ggf. beenden Prednison 1 mg/kg KG/d, oral oder intravenös, über 3 - 6 Wochen; alternativ intermittierende Gabe von Dexamethason 40 mg/d über 4 Tage, gefolgt von 4 Tagen Pause bei Nichtansprechen oder Progress: Immunglobuline intravenös (IGIV) 1 g/kg KG bei weiterem Nichtansprechen oder Progress: Rituximab, Thrombopoietin-Rezeptor-Antagonisten, Cyclophosphamid Thrombozytentransfusion |
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G 4 |
Thrombozyten < 25.000/l |
|
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Lymphozytopenie |
||
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Krankheitsbild, Diagnostik, Differenzialdiagnose: siehe [2793] |
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G 1 – G 3 |
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keine besonderen Maßnahmen |
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G 4 |
< 250/l |
antibiotische Prophylaxe, antivirale Prophylaxe |
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Neutropenie |
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Krankheitsbild, Diagnostik, Differenzialdiagnose: siehe [2794] |
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G 1 – G 3 |
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keine besonderen Maßnahmen |
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G 4 |
< 1.000/l |
ICI unterbrechen, ggf. beenden antibiotische Prophylaxe, antivirale Prophylaxe |
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Thrombotische Mikroangiopathien (Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, TTP; Hämolytisch-urämisches Syndrom, HUS) |
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|
Krankheitsbild, Diagnostik, Differenzialdiagnose: siehe [2795] |
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|
Grad |
Parameter |
Empfehlung |
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G 1 / G 2 |
Anämie, Thrombozytopenie ohne klinische Symptome |
ICI unterbrechen, Prednison 0,5 - 1 mg/kg KG/d, oral oder intravenös |
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G 3 |
Anämie, Thrombozytopenie mit klinischen Symptomen, Niereninsuffizienz |
ICI unterbrechen, ggf. beenden Methylprednisolon hochdosiert Transfusionen bei Bedarf Einleitung weiterer Maßnahmen: Plasmapherese, Rituximab, Eculizumab |
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G 4 |
lebensbedrohliche Komplikationen |
|
Evidenztabellen
Abdel-Wahab 2016
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
|
Abdel-Wahab
2016
Plos One |
Systematic review and meta-analysis
n = 191 publications
n = 251 cases
Global
Publications through August 2015 included |
adult patients receiving anti-CTLA4 or anti-PD-1 antibodies
Age (years); median (range) 60 (26-88)
Male: 63.1%
Melanom: 95.6%
Checkpoint inhibitor, n Ipilimumab: 234 Pembrolizumab:10 Nivolumab: 7 |
primary outcome prevalence, clinical phenotypes, and factors associated with irAEs
Additional Management of irAEs |
Incidence of Ipilimumab-associated irAEs in n=234 patients: · Gastrointestinal 39.7% (G3/4: 72.4%) · Endocrine 33.7% (G3: all events reported) · Dermatologic 25.6% (G3: 15.3%, no G4 events) · Ophthalmologic 10.3% (G1: all events reported) · Others (e.g. Neurologic) each <10%
Onset of irAEs most frequently after 2nd dose (27.9%), 3rd and 4th dose (25.1 and 24.7%, respectively).
Management and Outcomes of Ipilimumab-associated irAEs: · 96.3% required treatment, depending on ICI agent · 90.9% treated with corticosteroids · 25.0% of patients received replacement therapy · Resolution of irAE reported in 70.6% of cases · Permanent ICI discontinuation in 56.8% · Death due to irAE in 4.7% of patients |
This study was supported by a K24 career award from the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS: grant #AR053593). The funding agency had no role in the study’s design, conduct, and reporting. |
4 systematic review based on case reports, mostly focusing on the by now outdated monotherapy with ipilimumab in melanoma patients
"Evidence from case reports shows that cancer patients develop irAEs following checkpoint blockade therapy, and can occasionally develop clearly defined autoimmune systemic diseases. While discontinuation of therapy and/or treatment can result in resolution of irAEs, long-term sequelae and death have been reported." |
Tang 2022
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
|
Tang
2022
JNCI |
Retrospective cohort analysis in the TirNetX Diamond global health research network
n = 17497 patients each with (AD) or without (non-AD) underlying auto-immune disease (AD; N = 34994); propensity-score matched.
Global
Zeitraum: not reported |
Adult solid cancer patients receiving anti-PD1 or anti-PD-L1 antibodies, including combinations with ipilimumab
Age (years); mean (SD): 68.6 (10.9)
Male: 51.0%
Lung Cancer: 63.3%
|
primary outcome Mortality in cancer patients with underlying AD treated with ICI |
Median duration of follow-up of 1.76 years (AD) and 1.84 (non-AD) after start of ICI.
No increase in mortality (HR = 1.03, 95%CI 1.0-1.07, p=.05) in AD patients overall and for anti-PD-L1 or anti-CTLA4 but for anti-PD1 treatment (HR = 1.14, p<.001).
Protective effect for individuals with history of Hashimoto disease (HR = 0.75, p=.002) and vitiligo (HR = 0.52, p=.003). Increased mortality risk in patients with Type I Diabetes mellitus (HR 1.11, p=.002).
Similar treatment duration (7.2 vs 7.5 cycles) vs non-AD patients. |
Not applicable. |
4 retrospective cohort analysis
"This suggests that underlying AD need not be a contraindication to inclusion in clinical trials and administration of ICI for treatment of cancer." |
Tison 2019
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
|
Tison
2019
Arthritis & Rheumatology |
Retrospective cohort study at 3 French centers
n = 112
France
01/2017 – 01/2018 |
Adult solid cancer patients with underlying auto-immune disease (AD) receiving ICI
Age (years); mean (SD): 68.6 (10.9)
Male: 51.0%
Lung Cancer: 63.3%
|
primary outcomes occurrence of flare of preexisting autoimmune disease, other IRAEs, and cancer response |
Median duration of follow-up 8 months.
Psoriasis (31/112), rheumatoid arthritis (20/112), inflammatory bowel disease (14/112), with 22% of patients receiving immunosuppressive therapy at start if ICI.
Autoimmune disease flare and/or other IRAE(s) occurred in 79 patients (71%), including flare of preexisting autoimmune disease in 53 patients (47%) and/or other IRAE(s) in 47 patients (42%), with a need for immunosuppressive therapy in 48 patients (43%) and permanent discontinuation of ICI in 24 patients (21%).
The median progression-free survival was shorter in patients receiving immunosuppressive therapy at ICI initiation (3.8 months versus 12 months; P = 0.006), confirmed by multivariable analysis. |
No other disclosures relevant to this article were reported. |
4 retrospective cohort study
"Our findings indicate that flares or IRAEs occur frequently but are mostly manageable without ICI discontinuation in patients with a preexisting autoimmune disease. Immunosuppressive therapy at baseline is associated with poorer outcomes." |
Johannsson 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intervention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Johansson Bone Marrow Transplant 2019 |
- 1 Zentrum, - randomised, - unblinded, - 2 arms: to receive either 2 or 7 h of cryotherapy - Controlled - N= 50 in each arm - Sweden - Zeitraum 2014-2018 |
Patienten mit Multiplem Myelom und ASCT |
7h Kryotherapie, n=50 |
2h Kryotherapie, n=50 |
Non-inferiority: primary: incidence of grade 3 and grade 4 oral mucositis according to the WHO criteria Secondary: the incidence of oral ulcers graded according to the OMAS; the incidence and duration of TPN; the incidence of use of opioid analgesics; the incidence of bacteraemia and fever (body temperature
|
No significant differences |
No significant differences |
Healthcare Com- mittee, Region Västra Götaland (Grant number VGFOUREG-64832)
|
2 for the non-inferiority of 2h cryotherapy versus 7h cryotherapy |
Menzies 2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Menzies
2017
Annals of Oncology |
Multicentre
13 centre
N = 119
USA/ Australia
07/2012 -09/ 2015 |
Pts with advanced melanoma
anti-PD-1 antibodies: (109 pembrolizumab, 10 nivolumab) +
preexisting autoimmune disorders (N = 52) or significant toxicity with prior ipilimumab (N = 67)
patients with autoimmune disorders Age, median (range): 71y (23–88) Gender: 31 men (60%) patients with major ipilimumab toxicity
Age, median (range), 63 y (30–85) Gender: 46 men (69%) |
safety and efficacy of anti-PD-1 |
52 pts with preexisting autoimmune disorders
had a high prevalence of adverse prognostic features
Prior ipilimumab treatment 28 (54%) 1st line anti-PD-1 therapy: 23 (44%)
Rheumatologic 27 (52%)
Activity of AI disorder at PD1 start: Clinically active 15 (29%)
Flare AD on PD1: 20 (38%); 7/13 with rheumatoid arthritis, 3/3 with polymyalgia rheumatica, 2/2 with Sjogren’s syndrome, 2/2 with immune thrombocytopaenic purpura and 3/8 with psoriasis Time to flare, median (range), d 38 (8–161)
discontinued treatment due to flare: 2 (4%) pts developed other irAEs: 15 (29%) discontinued treatment: 4 (8%)
Immunosuppression required for AD flare oral steroids 11 (21%) SSA 6 (12%) Steroids and SSA 2 (4%) IVIG 1 (2%) Conventional irAE: 15 (29%), 5 (10%) grade 3 PD1 dosing with irAE Continue 8 (15%)
Most irAEs (8/15, 53%) settled with symptomatic/conservative management only
no treatment-related deaths
Responses: 17/52 (33%) pts Median PFS: 6.2 months (95% CI 4.2–8.2) Death during the study: 14 (27%)
Major toxicity with prior ipilimumab (n = 67)
high prevalence of adverse prognostic feature
Grade prior ipilimumab irAE G2 9 (13%) G3 51 (76%) G4 7 (10%) 42 (63%) pts with grade 3 and 4 colitis
Highest immunosuppression used for irAE: TNFa inhibitor 15 (22%)
Ipi irAE recurrence on PD1: 2 (3%) Other irAEs with PD1: 23 (34%)
PD1 dosing with irAE Continue 9 (13%) Interrupt 6 (9%) Permanently discontinue 8 (12%)
Responses: 27 (40%) pts. Median PFS: 7.2 months (95% CI 3.1–11.3) Death during the study: 17 (25%) pts
|
No specific funding sources were used to support this work. |
3 retrospective survey
"In melanoma patients with preexisting ADs or major irAEs with ipilimumab, anti-PD-1 induced relatively frequent immune toxicities, but these were often mild, easily managed and did not necessitate discontinuation of therapy, and a significant proportion of patients achieved clinical responses. The results support that anti-PD-1 can be administered safely and can achieve clinical benefit in patients with preexisting ADs or prior major irAEs with ipilimumab." |
Hoa 2021
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Hoa
2021
Cancer Immunol Immunother |
Multi-center retrospective observational study
n = 27 patients at 10 academic centers
Canada
01/2013 – 07/2019 |
Cancer patients with pre-existing auto-immune disease (PAD) who received ICI (anti-PD1, n=2 plus ipilimumab)
Age (years); mean (SD): 63.6 (11.5)
Male: 52%
Cancer: Lung (56%), Melanoma (30%)
|
primary outcomes safety and efficacy of ICI in patients with PAD
|
PAD exacerbations occurred in 52% over a median (IQR) follow-up of 11.0 (6.0-17.5) months, with 14% being severe, 57% requiring corticosteroids, 50% requiring immunosuppression and 14% requiring ICI discontinuation.
New irAEs occurred in 52% of patients, with 19% being G3/G4.
Flares were generally more frequent and severe in patients who previously required more intensive immunosuppression (i.e., biologics). Flares occurred despite background immunosuppression at the time of ICI initiation.
Tumor progression was not associated with exposure to immunosuppressive drugs before or after ICI initiation and was numerically less frequent in patients with irAEs.
|
No specific funding was received from any bodies in the public, commercial or not-for-profit sectors to carry out the work described in this article. |
4 retrospective survey, small sample size
"PAD exacerbations in the context of ICI treatment are common, although generally mild, and occur despite background immunosuppression. Exacerbations are more frequent and severe in patients on more intensive immunosuppressive therapies pre-immunotherapy." |
Carroll 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Carroll
2022
Lancet Oncol |
multicentre, single-arm, phase 1 study
3 centres
Australia
May 31, 2017, - Aug 6, 2021 |
N = 17
kidney transplant recipients with incurable cancer or defined metastatic solid tumours
Age, years 67 (59–71)
Sex: Male 11 pts (65%) Female 6 pts (35%)
ICPi: n = 17 nivolumab within the trial: 13 nivolumab outside the trial: 2 avelumab: 1 cemiplimab: 1
infusions, median (IQR): 3 (2–10) follow-up, median (IQR): 28 months (16–34) |
primary outcome: proportion of patients with irretrievable allograft rejection and no evidence of tumour response
Secondary outcomes: irretrievable rejection with tumour response; rejection without allograft loss and no evidence of tumour response; rejection without allograft loss with tumour response; safety; tolerability and toxicity; tumour response; overall survival; progression-free survival and kidney allograft survival at 2 years
|
No patients had irretrievable allograft rejection without evidence of tumour response.
There were no treatment-related deaths or treatment-related serious adverse events.
CR: 4 (24%) pts PR: 5 (29%) pts
mean duration of response, mean (IQR): 27.7 months (10.0–28.4) OS: 3.2 months (95% CI 0·8–not reached)
PFS, median: 2.5 months (95% CI 1·1–not reached)
|
grade 3 decreased lymphocyte count: 4 (24%) pts fever or infection: 4 (24%) pts decreased haemoglobin: 3 (18%) pts
grade 4 increased creatinine: 3 (18%) pts |
This study was supported by a research grant and 30 treatment courses of nivolumab from Bristol Myers Squibb. The authors thank Belinda Butcher, a certified medical publications professional of WriteSource Medical, Sydney, NSW, Australia, who assisted by drafting the first draft of the manuscript following author input, and collating and editing subsequent version of the manuscript. Medical writing support was funded by Bristol Myers Squibb Australia, in accordance with Good Publication Practice guidelines (http://www.ismpp.org/gpp3) |
4 Phase 1 single-arm study, no control, no randomizeation
"The trial was then stopped due to ongoing difficulties with running clinical trials during COVID-19 health restrictions. Maintaining baseline immunosuppression before treatment with an immune checkpoint inhibitor in kidney transplant recipients might not affect expected efficacy and might reduce the risk of allograft rejection mediated by immune checkpoint inhibitors." |
Fisher 2020 J Am Acad Dermatol
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
|
Fisher
2020
J Am Acad Dermatol |
Systematic Review
n = 57 patients from n = 36 publications
Global
01/2016 – 09/2019 |
Cancer patients with solid organ transplant receiving ICI
Age, sex or cancer type: not reported concisely
|
primary outcomes adverse drug reactions, cancer progression, and patient survival
|
Of 57 patients (n=32 kidney, n=20 liver, n=5 heart transplant recipients), a total of 37% of patients experienced organ rejection, and 14% died as a result of graft rejection.
The highest rejection rate was seen in patients with kidney transplants (40.1%), then liver (35%) and heart (20%) transplants (P = .775), with the highest death-secondary-to-rejection rate in liver recipients (30%).
The overall response rate was highest for pembrolizumab (40%), followed by nivolumab (30%) and ipilimumab (25%; P = .7929). In total, 64% of patients succumbed to the progression of malignancy. |
Not reported.
|
3 Systematic review of case-series or case reports with small sample sizes and/or retrospective data "Physicians must be cautious when administering immunotherapy to SOTRs. However, rejection is not the most common cause for death in this population." |
Kayali 2023
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
|
Kayali
2023
Liver Int |
Systematic Review
n = 52 patients from n = 31 publications
Global
SR of publications until 01/2022 |
Cancer patients (mostly hepatocellular carcinoma 52%) with liver transplant receiving ICI (mostly anti-PD1 88.5%)
Age (years); mean (IQR): 62 (53-66)
Male: 76.9%
|
primary outcomes Risk of graft rejection and outcome if ICI therapy
|
Acute graft rejection occurred in 15 patients (28.8%) and 7 patients (13.4% of the total cohort) died because of graft loss.
Rejection was associated with shorter overall survival (OS) (17.2 months, confidence interval [CI] 12.1-22.2 vs. 3.5 months, CI 1.6-5.4, p < 0.001).
Disease control rate was 44.2% (n = 23), and in these patients, OS was longer than in non-responders (26.4 months, CI 20.8-32.0 vs. 3.4 months, CI 2.1-4.7, p < 0.001).
|
Open Access Funding provided by Universita degli Studi di Genova within the CRUI-CARE Agreement |
3 Systematic review of case-series or case reports with small sample sizes and/or retrospective data "Observational, off-label experience suggests that treatment with ICI for advanced malignancies in LT recipients might not be discarded a priori. This notwithstanding, ICI treatment in these patients is associated with a substantial risk of graft rejection and mortality." |
Owoyemi 2020
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Owoyemi
2020
Cancer |
Retrospective single-center analysis
n = 17
USA
01/2016 – 09/2019 |
Cancer patients with solid organ transplant (n=8 liver, n=7 kidney, n=2 hear) receiving ICI
Age (years); mean (IQR): 62 (53-66)
Male: 76.9%
Cancer Types: Squamous cell carcinoma (29%), hepatocellular carcinoma (29%)
|
primary outcomes adverse drug reactions, cancer progression, and patient survival
|
Intervention: Mostly nivolumab (53%), pembrolizumab (24%) or cemiplimab (12%). The median duration on ICIs was 1.7 months (interquartile range, 0.4-7.6 months)
Five patients (29%) developed adverse reactions, including 4 patients (24%) with immune-related adverse events(irAEs), 3 patients (18%) with acute allograft rejections, 1 patient (6%) with autoimmune colitis, and 1 patient (6%) with ICI-induced cardiotoxicity (the patient was a heart transplant recipient).
The cumulative incidence of cancer progression was 50% and 69%, respectively, at 6 months and 12 months. 65% of patients died during median follow-up of 4.6 months, with cancer being the most common cause of death. |
No specific funding was disclosed.
|
4 retrospective analyis, single-centre, small sample size
"ICIs can be used as individualized therapy in selected patients who have undergone solid organ transplantation but more studies are needed to determine how best to use these agents to improve outcomes further." |
Ijaz 2019
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Ijaz
2019
Biol Blood Marrow Transplant |
Systematic Review
n = 283 patients from n = 24 publications
Global
Studies through 03/2018 included |
Cancer patients receiving ICI either before (n=107) or after (n=176) undergoing an allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (allo-HSCT)
Age or sex not reported concisely
Cancer Type: Mostly Hodgkin Lymphoma (93/107 and 89/176, respectively)
|
primary outcomes assess the safety and efficacy of CPI use in conjunction with allo-HSCT
|
ICI before allo-HSCT (n=107): - 56% acute graft-versus-host disease (GVHD), 29% chronic GVHD - 20 deaths, 60% GVHD-related (GvHD mortality risk: 11%) - Objective response rate (ORR): 68% of patients, CR 47%
ICI after allo-HSCT (n=176): - 14% acute GVHD, 9% chronic GVHD - 40 deaths, 28% GVHD-related (GVHD mortality risk: 7%) - ORR 54%, CR 33%
|
This work was supported in part by National Cancer Institute Grant P30 CA023074. |
4 (unclear methodology of review)
"After careful evaluation of collective data, we found that CPI use both before and after allo-HSCT can be highly effective, but exposure can lead to a significantly increased risk of GVHD-related morbidity and mortality in this patient population." |
Ito 2020
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Ito
2020
Int J Hematol |
Multicenter retrospective study
n = 43 patients from 25 centers
Japan
Studies through 03/2018 included |
Hodgkin lymphoma patients receiving nivolumab or pembrolizumab before or after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (allo-HCT)
Age, median (range): 35 (21-65) years
Male: 76%
|
primary outcomes clarify the safety and efficacy of anti-PD-1 mAb therapy before and after allo-HCT for rrHL
|
ICI before allo-HCT (n=25): - Median interval between ICI and allo-HCT 59 days - G2-G4 acute graft-versus-host disease (GVHD) 47.1% - Trend for less frequent GVHD with post-transplant cyclophosphamide (14.6% vs 58.5%, p=.086) - 1-year OS, relapse and non-relapse mortality rates: 81.3%, 27.9%, 8.4%
ICI after allo-HCT (n=20; two patients received ICI prior and post allo-HCT): - Median interval between allo-HCT and ICI start 589 days - Overall and complete response rates: 75% and 40%, respectively - 100 days after ICI start G2-G4 acute GVHD, moderate-to-serve chronic GVHD and G3-G4 irAEs in 15%, 30% and 30% of patients, respectively - 1-year OS and relapse rates: 89.7% and 47.4%, respectively
|
This work was supported by a grant from the National Cancer Center Research and Development Fund (29-A-14). |
4 Retrospective study, small sample size "In conclusion, immune-related complications were frequent despite modifications of GvHD prophylaxis or anti-PD-1 mAb dosing. In anti-PD-1-mAb-pretreated patients, PTCy-based GvHD prophylaxis may be effective." |
Ahn 2022
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
|
Ahn
2022
J Thorac Oncol |
Multicentre open-label phase 1b trial
n = 34 patients (23 part A, 11 part B)
Global
08/2014 – 09/2015 |
EGFR-mutated Lung cancer patients that had received EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI, part A) or were treatment-naïve (part B)
Age, median (range): 57-62 (44-78) years, depending on part of the trial
Male: 30-55% (depending on part of the trial)
|
primary outcomes Safety (primary objective) and preliminary anti-tumor activity determined by objective response rate (ORR), best overall response, duration of response (DOR), and progression-free survival were evaluated |
The most common AEs across parts A and B were diarrhea (50%), nausea (41%), and decreased appetite (35%). A total of 12 patients (35%) reported ILD-related AEs (lung disorder, ILD or pneumonitis).
In part A, ORR was 43% (95% confidence interval [CI]: 23-66); median DOR was 20.4 months. In part B, ORR was 82% (95% CI: 48-98), median DOR was 7.1 months, and median progression-free survival was 9.0 months (95% CI: 3.5-12.3).
All cases of resulted in discontinuation of both study drugs, apart from one ILD case where only osimertinib was discontinued.
|
This study (NCT02143466) was funded by AstraZeneca (Cambridge, United Kingdom), the manufacturers of osimertinib and durvalumab. The sponsor designed the trial in collaboration with the investigators. |
4 open-label study, small sample-size, no information on randomization
"This study highlighted a potential risk of ILD-related AEs when combining osimertinib with durvalumab. Further research looking to combine EGFR TKIs with immune checkpoint inhibitors should be approached with caution." |
Oshima 2018
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Oshima
2018
JAMA Oncol |
Retrospective analysis of FEARS database
n = 20516 screened
Global
04/2015 – 03/2017 |
Lung cancer patients receiving EGFR tyrosinkinase inhibitors (TKI) with (n=70) or without nivolumab (n=5777)
Age, mean (SD): 64.4 (15.5) and 68.9 (11.8) years
Male: 40% and 53.8%
|
primary outcomes To determine whether nivolumab increases EGFR-TKI-associated interstitial pneumonitis (IP).
|
Of the 20 516 participants with NSCLC, 985 cases (4.80%; 95% CI, 4.51-5.10) developed IP. Of 5777 patients treated with EGFR-TKI, 265 developed IP (4.59%; 95% CI, 4.06-5.16). Of 70 patients treated with both EGFR-TKI and nivolumab, 18 developed IP (25.7%; 95% CI, 16.0-37.6).
The adjusted odds ratio for an interaction between EGFR-TKI and nivolumab was 4.31 (95% CI, 2.37-7.86; P < .001). When further stratified by treatment with and without nivolumab, the odds ratio of EGFR-TKI-associated IP in cases with and without nivolumab treatment was 5.09 (95% CI, 2.87-9.03) and 1.22 (95% CI, 1.00-1.47), respectively.
|
No other disclosures are reported. |
4 retrospective analysis
"Higher proportion of reports of IP for nivolumab in combination with EGFR-TKI vs treatment with either drug alone. Careful consideration should be given to the possibility of an increased risk of IP when EGFR-TKI is administered in combination with nivolumab, including concomitant and sequential use, and careful monitoring for IP is recommended." |
Sha 2020
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Sha
2020
Radiother Oncol |
Systematic review and meta-analysis
n = 15398 patients (n=13956 ICI alone, n=1442 ICI + radiotherapy, RT) from 51 studies
Global
Zeitraum: not reported. |
Cancer patients receiving ICI with or without RT
Age and sex not reported concisely.
|
primary outcomes systematic review/meta-analysis of toxicities for ICI + RT compared to immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy alone
|
Comparable grade 3-4 toxicities in ICI + RT (16.3%; 95% CI, 11.1-22.3%) and ICI alone (22.3%; 95% CI, 18.1-26.9%). The grade 5 toxicities were 1.1% and 1.9% for ICI alone and ICI + RT respectively.
Stratification by timing of radiation and irradiated site showed no significant differences, but anti-CTLA-4 therapy and melanoma showed increased toxicity.
|
This article has no funding source. |
1
"The random effects model showed comparable grade 3-4 toxicity in using ICI + RT compared to ICI alone in CNS melanoma metastases, NSCLC, and prostate cancer. ICI + RT is safe for future clinical trials in these cancers." |
Kichenadasse 2020
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Kichenadasse
2020
J Natl Compr Canc Netw |
Post-hoc analysis of atezolizumab monotherapy arms of 4 clinical trials
n = 1548
Global
04/2015 – 03/2017 |
Lung cancer patients that had received atezolizumab monotherapy in one of four trials
Age, median (range): 64 (57-70) years
Male: 60%
|
primary outcomes Incidence, clinical patterns, outcomes, and risk factors of selected organ-specific and multiorgan irAEs during treatment using the anti-PD-L1 inhibitor atezolizumab. |
Overall, 730 irAE episodes were reported in 424 patients (27%). Skin irAEs were the most common (42%), followed by laboratory abnormalities (27%) and endocrine (11.6%), neurologic (7.6%), and pulmonary (6.2%) irAEs. Median time to onset 49 days.
7.5% of irAEs required hospitalization, 15% of irAEs were treated with corticosteroids (including 30% of G1/G2 events) and Atezolizumab was interrupted and discontinued in 14% and 2.5%, respectively.
A total of 84 patients (5.4%) had multiorgan irAEs, 70 had 2, 13 had 3, and 1 had 4 different organs affected. "Skin plus" or "laboratory plus" were the most common irAE multiorgan clusters.
Multiorgan irAEs were also associated with improved overall survival (hazard ratio, 0.47; 95% CI, 0.28-0.78; P<.0001) but not with progression-free survival (hazard ratio, 0.92; 95% CI, 0.62-1.35; P=.74) compared with the cohort with no irAEs.
|
This work was supported by a research grant by Cancer Council South Australia (1159924 and 1127220 to Dr. Sorich) and the National Breast Cancer Foundation (grant PF-17-007 to Dr. Hopkins). |
4 Retrospective post-hoc analysis "Multiorgan irAEs occurred in 5.4% of patients treated with atezolizumab in non-small cell lung cancer trials. Future trials should consider routine reporting of data on multiorgan toxicities in addition to organ-specific toxicities." |
Shankar 2020
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Shankar
2020
JAMA Oncol |
Retrospective cohort study
n = 623 patients from 5 academic centers
Global
01/2007 – 01/2019 |
Lung cancer patients treated with ICI
Age, median (range): 66 (58-73) years
Male: 60%
|
primary outcomes Multisystem irAEs were characterized by combinations of individual irAEs or organ system involved, separated by ICI-monotherapy or combinations. |
Overall, 148 patients (24%) developed a single irAE, whereas 58 (9.3%) developed multisystem irAEs.
Multisystem irAEs mostly were pneumonitis thyroiditis (14%), hepatitis thyroiditis (10%), dermatitis pneumonitis (10%) and dermatitis thyroiditis (8%).
ECOG Performance Status and longer ICI duration were independent risk factors for the development of multisystem irAEs.
Patients with 1 irAE and multisystem irAEs demonstrated incrementally improved OS (adjusted hazard ratios [aHRs], 0.86; 95% CI, 0.66-1.12; P = .26; and aHR, 0.57; 95% CI, 0.38-0.85; P = . 005, respectively) and PFS (aHR, 0.68; 95% CI, 0.55-0.85; P = .001; and aHR, 0.39; 95% CI, 0.28-0.55; P < .001, respectively) vs patients with no irAEs, in multivariable models adjusting for ICI duration. |
This study was funded by the Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, National Institutes of Health, the Ohio State University Center for Clinical and Translational Science. |
4 retrosepctive cohort study
"In this multicenter cohort study, development of multisystem irAEs was associated with improved survival in patients with advanced NSCLC treated with ICIs." |
Xie 2022
|
Referenz (Autor:in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient:innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor:innen |
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Xie
2022
Front Immunol |
Retrospective cohort study
n = 46 from 6 hospitals
China
01/2018 – 08/2021 |
Cancer patients that developed ICI-associated myocarditis
Age <60 years: 76.1%
Male: 78.3%
Cancer Type: Lung cancer (58.7%), thymoma (13%) |
primary outcomes The risk factors and characteristics of pure myocarditis and multi-organ irAEs were analyzed. The overall survival (OS) after myocarditis was analyzed and univariate and multivariate regression analysis were performed. |
Most patients were treated with combination ICI (67.4%) before onset of myocarditis and 87% were symptomatic. Thirty patients (65.2%) developed other irAEs during immunotherapy, including hepatitis, myositis, myasthenia gravis and pneumonia, of which 70% (21/30) were coincident with myocarditis.
Changes of laboratory test at myocarditis onset: - decrease in absolute lymphocyte count (ALC) - increase in neutrophile/lymphocyte ratio (NLR), C-reactive protein (CRP), lactate dehydrogenase (LDH), interleukin (IL)-6, IL-10, creatine kinase (CK), MB isoenzyme of creatine kinase (CK-MB), and brain natriuretic peptide (BNP)
Multi-organ irAEs were more frequent in patients with thymoma and associated with higher symptom burden, heart failure (G3/G4) and necessity of high-dose corticosteroids.
Earlier initiation of corticosteroids resulted in improved overall survival. |
Guangdong Science and Technology Program special projects [2020A1111350025], Fundamental and Applied Fundamental Research Project of City-School (Institute) Joint Funding Project, Guangzhou Science and Technology Bureau[202102010345], Zhongnanshan Medical Foundation of Guangdong Province [ZNSA-2020003] and State Key Laboratory of Respiratory Disease-The Independent project[SKLRD-Z-202117]. |
4 retrospective cohort study, small sample size
"In this multicenter cohort study, development of multisystem irAEs was associated with improved survival in patients with advanced NSCLC treated with ICIs." |
Weill 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Weill
2021
Rheumatology 2021 |
multicentre
retrospective study
n = 20
France
04/2018 -03/2020 |
immune-related myositis (irM)
typical or atypical irM: depending on the presence of cutaneous signs or unusual histopathological features
gender men: n = 16 women: n = 4 women
median age: 70.5 years (range 45–87)
Primitive tumour melanoma: n = 15) non-small-cell lung cancer: n = 4 Merkel cell carcinoma: n = 1
anti-PD-1: n= 17 anti-PD- L1: n= 1 anti-PD-1 combined with anti-CTLA-4: n= 2
|
Rechallenge outcome data: recurrence of muscle symptoms and/or CK elevation onset of another irAE survival status at the end of follow-up. |
typical irM n = 14/16 with steroid monotherapy n = 16/16 complete response within ≤3 weeks
non-severe typical irM (n = 10) ICIs withdrawal: n= 9 è Oral steroids: n = 5: ≤ 0.5 mg/kg/day n = 4: 1 mg/kg/day
complete response to treatment of irM within 1.5 weeks
serve typical irM (n = 6) ICIs were systematically stopped è 3x/d i.v. methylprednisone (MTP) pulses + prednisone p.o. 1 mg/kg/day (n = 4) or 2 mg/kg/day (n = 1) ® n = 1: plus IVIG è n= 1: oral prednisone initial dose of 0.5 mg/kg/day; increased up to 1 mg/kg/day because of irM worsening
median duration of steroid therapy non-rechallenged pts: 11 weeks (range 5–20) rechallenged pts: 10 weeks (range 4–59)
follow-up period of 48 weeks (range 12–161): no relapse occurred (n = 16)
atypical irM n = 2: cutaneous manifestations evocative of DM ® n = 1: mild symptoms - ICI continued; adjunction of topical corticosteroids ® n = 1: severe form - ICI interrupted; 3 pulses of MTP followed by oral prednisone (1 mg/kg/day) with insufficient response, requiring the adjunction of IVIG and oral methotrexate. both cases the regression of muscle symptoms and cutaneous lesions was only partial.
n = 1: severe scleromyositis; ICI withdrawel; prednisone (2 mg/kg/day p.o.) + IVIG + rituximab, without efficacy; irM related death
n = 1: IMNM histopathological features, oral steroids (LD ® HD) + MTP pulses + IVIG + tacrolimus; muscular symptomatology persisted and CK level remained elevated until his cancer-related death 1 year later
n = 9: ICIs safely reintroduced: moderate (n = 6) or severe (n = 3) irM |
No specific funding was received from any bodies in the public, commercial or not-for-profit sectors to carry out the work described in this article. |
4 retrospective analysis, small sample size
"Our data highlight that steroid monotherapy is an effective treatment for typical irM, either with prednisone or with intravenous methylprednisone pulses depending on the severity. The identification of unusual features is important in determining the initial therapeutic strategy. The outcomes of rechallenged patients are in favour of a safe reintroduction of ICI following symptom resolution and creatin kinase (CK) normalization in moderate and severe forms of irM." |
Shelly 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Shelly
2020
BRAIN COMMUNICATIONS |
retrospective study
monocentric
n = 62
USA
01/2015 - 12/2019 |
ICIAM n = 24 age: 69 y (28–86) gender: 7 women and 14 men
IMNM n = 38 age: 55 y (18–87) gender: 19 women and 19 men
|
ICIAM vs. IMNM
Clinical features, survival and ancillary test findings |
Ocular involvement: ICIAM 9/24; IMNM: 0/38; P < 0.001 Myocarditis: ICIAM 8/24; IMNM: 0/38; P <0.001 Median creatine kinase: ICIAM 686 IU/l; IMNM: 6456 IU/l; P <0.001 Lymphopenia: ICIAM 18/24; IMNM: 7/34; P <0.001 Distribution of necrotic fibres (Multifocal clusters): ICIAM 10/11; IMNM: 0/36; P <0.001 number of necrotic fibres: similar in both groups
Regenerating fibres per LPF, median (range): ICIAM: 5 (0–14.6); IMNM: 8.4 (1–65) P = 0.003
SRP-IgG positive, n (%):ICIAM: 0/13; IMNM: 4/38 (10) <0.001
ICI discontinued: 22 pts. ICI continued: 2 pts (methylprednisolone (IVMP) i.v. or oral prednisone)
Immunomodulatory therapy: 22/24 pts; 2 pts declined treatment
Initial treatments: corticosteroid monotherapy in 16 pts (14 IVMP and 2 oral prednisone) and combined therapy in 6 pts (4 IVMP and plasma exchange, 1 IVMP and IVIG and 1 oral prednisone and IVIG).
Median duration of treatment: 9 weeks (range 1–112 weeks)
follow-up period: 8 pts stopped immunomodulatory therapy after a median of 5 months of treatment (range 1–24 months) with a median of 23 months of treatment-free (range 0.5–48 months).
ongoing immunosuppressive therapy: 16 pts with prednisone <20 mg/day (n = 13), cyclophospha-mide (n = 2) or rituximab (n = 1).
ICI was reinstituted in 3pts - developed severe irAEs (two recurrent ICIAM and one colitis) after 1–2 doses of ICI.
overall mortality rate: ICIAM: 42% (10/24).
ICIAM-related complications: 5 pts; 5 pts died from cancer
ICIAM = immune checkpoint inhibitor-associated myositis; IMNM = immune-mediated necrotizing myopathy; |
Dr. Liewluck reports receiving a discretionary fund from the Department of Neurology, Mayo Clinic for unrelated research projects. Dr. Milone reports receiving research funding from a Mayo Clinic benefactor and a discretionary fund from the Department of Neurology, Mayo Clinic for unrelated research projects, and an honorarium to serve as associated editor of Neurology Genetics. Dr. Zekeridou reports a patent on PDE10A-IgG as a biomarker of paraneoplastic neurological autoimmunity. Drs. Shelly, Triplett, Pinto and Diehn report no disclosure. |
3 single center retrospective analysis, small sample size
"In summary, immune checkpoint inhibitor-associated myopathy is a distinct, treatable immune-mediated myopathy with common ocular involvement, frequent lymphopenia and necrotizing histopathology, which contrary to immune-mediated necrotizing myopathy, is featured by clusters of necrotic fibres and not accompanied by anti-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase or signal recognition particle antibodies. Normal or mildly elevated creatine kinase level does not exclude the diagnosis." |
Salzmann 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Salzmann
2021
Eur J Cancer |
cross-sectional pilot study
monocenter
n = 25
Germany
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male patients previously or currently treated with ICI for cutaneous malignancies or uveal melanoma
n = 25 pts
median age: 49 years |
prevalence of male infertility after initiation of ICI treatment |
18/ 22 (82%) available spermiograms: no pathologies, all patients reported a normal sexual function and sexual activity
pathological spermiogram: 4 pts Azoospermia: 3 pts Oligoasthenoteratozoospermia: 1 pts
significant confounding factors: 3 pts (previous inguinal radiotherapy, chemotherapy and chronic alcohol abuse, and bacterial orchitis).
One patient with normal spermiogram before ICI treatment presented 1 year after initiation with azoospermia (asymptomatic, inflammatory infiltrate with predominantly neutrophil granulocytes, macrophages and T-lymphocytes in the ejaculate); andrological examination was unremarkable.
A second case with reduced sperm counts during treatment may be ICI-induced also. |
|
3 Observational study, no intervention, very small sample size
"Most patients had no restrictions in fertility, yet an inflammatory loss of spermatogenesis seems possible. Cryopreservation should be discussed with all patients with potential future desire for children before treatment." |
Kawsar 2022
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Kawsar
2022
British Journal of Dermatology |
multicentre, retrospective, observational study
4 centre
n = 7391 pts
UK
2006 - 2019. |
CPI‐associated bullous irAEs including BP (n = 16) occurred in 0,3% (n = 22)
cutaneous melanoma (73%, n = 16), of which 81% (13 of 16) were BRAF wildtype
median age: 76 years
male predominance |
prevalence, incidence risk, clinicopathological features and management of toxicity in bullous cutaneous irAEs associated with CPI therapy |
median time to onset of bullous irAEs: 12 months median total symptom duration: 6 months.
Single PD‐1/PD‐L1 agents had a longer time to onset of symptoms than combination therapy (median 12 vs. 7 months, respectively).
Overall, 91%, 64% and 9% of patients required one, two or three lines of treatment, respectively.
Two cases occurred after completion of CPIs (1 and 3 months).
Of the 20 cases that presented while on CPIs this was permanently discontinued in 55% (11 of 20) and temporarily held in 20% (four of 20).
In the four held cases of CPI, bullous eruption reflared in 50%. |
|
3 retrospective analysis "CPI‐associated bullous skin toxicity is a rare cutaneous irAE occurring in approximately 0·3% of cases over 13 years of treated patients in this series. Not all cases are diagnostic of BP, but management remains the same. There is a prolonged latency of onset compared with other cutaneous irAEs, with a median time of 12 months, and they can occur after cessation of therapy. Discontinuation of CPIs may be required. Recognizing bullous irAEs promptly and referral to dermatology are essential to optimize management and improve patient outcomes and tumour responses." |
Marazza 2009
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Marazza
2009
British Journal of Dermatology |
comprehensive prospective study
multicentre
Switzerland
1 January 2001 - 31 December 2002 |
newly diagnosed cases of BP and pemphigus occurring
68 patients (73 men and 95 women) |
primary endpoint: incidence of BP and PV/PF
secondary endpoint: profile of the patients, particularly for comorbidities and medications |
BP: mean incidence of 12·1 new cases per million people per year.
incidence increased significantly after the age of 70 years, with a maximal value after the age of 90 years.
female/male ratio was 1·3.
age‐standardized incidence of BP using the European population as reference was, however, lower, with 6·8 new cases per million people per year, reflecting the ageing of the Swiss population.
In contrast, both PV and PF were less frequent. Their combined mean incidence was 0·6 new cases per million people per year. |
|
3 Prospective observational study, no intervention
"This is the first comprehensive prospective study analysing the incidence of autoimmune bullous diseases in an entire country. Our patient cohort is large enough to establish BP as the most frequent autoimmune bullous disease. Its incidence rate appears higher compared with other previous studies, most likely because of the demographic characteristics of the Swiss population. Nevertheless, based on its potentially misleading presentations, it is possible that the real incidence rate of BP is still underestimated. Based on its significant incidence in the elderly population, BP should deserve more public health concern." |
Panneerselvam 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Panneerselvam
2021
J Natl Compr Canc Netw |
retrospective analysis
n = 657
USA
June 2011 through January 2020 |
n = 21
Patients with esophagitis - determined to be caused by ICIs based on endoscopic appearance and the exclusion of other causes of esophagitis during or within 6 months of completing ICI-based therapy
Mean age (SD): 64 (10) years
Male sex: n = 13 (62%)
ICI type: Anti–CTLA-4: n = 1 (5%) Anti–PD-1/PD-L1: n= 15 (71%) Combination: n= 5 (24%)
Stage IV cancer: 19 (95%) pat.
|
Clinicopathologic Features, Treatment Response, and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor–Related Esophagitis |
EGD primarily for evaluation of nausea and vomiting: (33%), dysphagia (19%), or hematemesis (19%).
Median time from ICI initiation to onset of esophagitis was 4 months.
endoscopic and histologic findings
isolated esophageal involvement: 3 (14%) patients concurrent involvement of the stomach, duodenum, or both: 18 (86%) patients
The most common ICI-related toxic effect outside of the upper gastrointestinal system was colitis (24%).
|
Most patients (67%) were treated with proton pump inhibitors, and 4 (19%) received steroids (prednisone or budesonide).
The mortality rate was 38% (median follow-up, 15 months).
|
Disclosures see publication |
4 Retrospective analysis, very small sample size
"Esophagitis associated with ICI use is rare. The diagnosis is one of exclusion because its clinical presentation appears similar to that of inflammation resulting from other causes. It often occurs in conjunction with other upper gastrointestinal toxicity. Symptoms are mild and respond well to nonimmunosuppressive treatment, with few severe complications." |
Tang 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Tang
2019
Scand J Gastroenterol. |
retrospective, descriptive, single-center study
N = 4716
USA
April 2011 and March 2018 |
N = 60
Age, mean (SD): 59 (13) years
Male sex: N = 41 (68%)
ICI therapy: Anti-CTLA-4: n = 20 (33%) Anti-PD-1/L1: n= 29 (48%) Combination: n = 11 (18%)
Stage IV cancer: 57 (98%) pat. |
patients who received ICIs and developed upper GI symptoms requiring esophagogastroduodenoscopy (EGD) between ICI initiation and 6 months after the last infusion: |
median time from ICI initiation to upper GI symptoms: 3 months (interquartile range, 1–8 months)
Nausea and vomiting: 47 (78%) patients epigastric pain: 17 (28%) patients Bleeding from upper GI tract with anemia: 11 (18%) Hospitalisation: 23 (38%)
Endoscopic and histological features
histological signs of inflammation of the stomach: 83%
inflammation of the duodenum: 38%
N = 42 - other risk factors of gastritis, i.e., chemotherapy, radiotherapy, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
N = 18 - isolated gastric inflammation in patients without these risk factors.
EGD and colonoscopy (n = 38): ® n = 21 - endoscopic evidence of inflammation involving both the upper and lower GI tract
The rates of ulceration were similar in the cohorts with and without other risk factors for gastritis. Isolated upper GI inflammation was related to anti-PD-1/L1 in 47% of patients. |
PPIs: 62% of patients H2 blockers: 27% Steroids: 25 (42%) patients for a median of 77 days Infliximab was added to steroids in 11 (22%) patients, and vedolizumab was added to 7 (15%). |
Medical editing of this paper was provided by the Department of Scientific Publications at MD Anderson Cancer Center. |
3 Retrospective descriptive analysis, no intervention
"We observed a correlation between ICI use and onset of upper GI inflammation even when other risk factors were excluded. Gastric involvement was evident more often than duodenal involvement on endoscopic and histological level." |
Abu-Sbeih 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis u.a. Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Abu-Sbeih
2018
Journal for ImmunoTherapy of Cancer |
retrospective study
single center
USA
January 2010 and March 2018 |
patients who had undergone endoscopy for immune mediated diarrhea and colitis (IDC)
mean age: 60 years
male: 65%
ICPI therapy: CTLA-4 inhibitors: 71 (39.0%) pts. PD-1/L1 inhibitors 67 (36.8%) pts. combination therapy: 44 (24.2%) pts.
|
primary outcomes need for and length of hospitalization, intensive care unit (ICU), admission recurrence of IDC symptoms, the need for repeat endoscopy because of persistent or recurrent symptoms, colonic perforation
secondary outcomes: overall survival (OS) duration, clinical remission rate, endoscopic and histological remission rates |
median time from ICPI initiation to IDC onset: 7 weeks (interquartile range, 1–35 weeks).
diarrhea grade 3-4: 53% colitis grade 3–4: 32% mucosal ulcerations: 49 pts. non-ulcerative inflammation: 66 pts.
IDC treatment immunosuppressant treatment: n = 141 (77.5%) ® mesalamine: n = 47 (25.8%) ® infliximab or vedolizumab + steroid: n = 53 (29.1%) n = 42 - initial episode of diarrhea n = 11 - recurrent disease symptomatic management only: n = 41 (22.5%)
mean duration of corticosteroid therapy: 2 months (SD, 2 months)
Endoscopy >7 days of onset (n = 89) vs. Endoscopy ≤ 7 days of onset (n = 93) ® shorter duration of IDC symptoms and duration of steroid treatment (P = 0.026 and P = 0.053, respectively).
Endoscopy > 30 days of onset (n = 40) vs. Endoscopy ≤ 30 days of onset (n = 142) ® required longer duration of steroids (P = 0.02), had more recurrent symptoms (P < 0.01) and received later infliximab/vedolizumab add-on therapy (P = 0.03).
High-risk features were associated with more frequent (P = 0.03) and longer duration (P = 0.02) hospitalization and infliximab/ vedolizumab requirement (P < 0.01).
Patients with active histological inflammation had more recurrence (P < 0.01) and repeat endoscopy (P < 0.01).
Repeat endoscopy was required in 47 patients.
A multivariate logistic regression revealed that longer ICPI treatment was associated with more frequent hospitalizations (OR 1.00; 95%CI 1.00–1.01; P < 0.01) and high-risk endoscopic features were associated with the requirement of infliximab/vedolizumab (OR 3.89; 95%CI 1.68–9.01; P < 0.01).
Clinical outcomes Recurrent symptoms: n = 51 (28.0%) ICPI treatment discontinued: n = 135 (74.2%) ICPI treatment temporarily halted: n = 47 (25.8%) ® recurrent diarrhea: n =22/47 (46.8%)
|
- |
4 Retrospective observational study
"High risk endoscopic features and active histologic inflammation represent important markers of disease severity with clinical implications and should be used in a timely manner to devise IDC-focused treatment algorithms." |
Wang 2018
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis inkl. Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
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Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Wang
2018
Inflamm Bowel Dis |
retrospective study
1 centre
USA
March 2011 and March 2017 |
N = 53
patients with ICPI-related diarrhea and colitis
Steroid Only (n = 31) Age, mean (SD): 60.2 (17.0) years Male sex: N = 18 (58%) Malignancy type Melanoma: n = 20 (65%) Other: n = 11 (35%) stage IV cancer: 94% Checkpoint inhibitor type Ipilimumab: n = 21 (68%) Combination: ipilimumab + nivolumab: n = 6 (19%) Pembrolizumab: n = 4 (13%)
Steroid + Infliximab (n = 22) Age, mean (SD): 59.5 (14.5) years Male sex: N = 17 (77%) Malignancy type Melanoman: n = 17 (77%) Other: n = 5 (23%) stage IV cancer: 68% Checkpoint inhibitor type Ipilimumab: n = 15 (68%) Combination: ipilimumab + nivolumab: n = 3 (14%) Pembrolizumab: n = 3 (14%) Tremelimumab: n = 1 (5%)
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clinical information collected: diarrhea and colitis grading type of immunosuppressive therapy received for ICPI-related diarrhea/colitis duration of therapy
Long-term Follow-up: diarrhea recurrence repeat colonoscopy/sigmoidoscopy treatment regimens for diarrhea recurrence
Overall survival (OS)
|
diarrhea grade ≥2: 46/53; 87% colitis grade ≥2: 32/53; 60%
steroid-only vs. steroid + infliximab grades of diarrhea (P = 0.218) and colitis(P = 0.779) were comparable
endoscopy ulcerations: 21 (40%) pat. nonulcerative inflammation: 22 (42%) pat.
Patients with ulcerations: more steroid-refractory disease (P = 0.044) and high-grade diarrhea (P = 0.033).
Histologic findings: acute inflammation: 12/53; 23% chronic inflammation: 32/53; 60%
follow-up (mean 18.9 months): recurrent diarrhea 19 (36%) pat. persistent endoscopic: 8/13, 62% histologic inflammation: 9/11, 82%
Patients with higher-grade adverse events had improved survival.
Higher grade colitis was associated with endoscopic inflammation (P = 0.039), but grade of diarrhea was not associated with endoscopic inflammation or grade of colitis. |
This study was not supported by any funding |
4 retrospective study, small sample size
"Endoscopically visible ulceration may be a surrogate marker for steroid-refractory ICPI-related colitis, likely requiring early stronger immunosuppressive agents. High rates of recurrence and persistent endoscopic inflammation indicate that close follow-up is essential. A more comprehensive grading system is needed for ICPI-related colitis." |
Zou 2021_ J Immunothr Cancer
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis inkl. Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Zou
2021
J Immunother Cancer |
retrospective study
n = 77
China / USA
June 2016 and March 2020
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Patients with Immune-mediated diarrhea and colitis (IMDC)
Checkpoint inhibitor type: CTLA-4: n = 13 (17%) PD-1/L1: n= 37 (48%) Combination: n = 27 (35%)
Median age (IQR): 62 (52–71) years
Male: 51 (66%) pat.
Stage IV cancer: 64 (83%) pat. |
Immune-mediated diarrhea and colitis (IMDC) - CTCAE V.5.0.
clinical remission endoscopic remission histologic remission
fecal calprotectin (FC) at IMDC onset and after IMDC treatment
|
diarrhea (grade 3–4): 52 (68%) pat. colitis (grade 3–4): 37 (48%) pat.
endoscopic feature Non-ulcerative inflammation: 38 (49%) pat.
after IMDC treatment (steroid therapy with adjunctive immunosuppressive therapy (SIT; ie, infliximab or vedolizumab) clinical remission: 65 (84%) pat. endoscopic remission: 46 (60%) pat. histologic remission: 24 (31%) pat.
mean (±SD) FC concentration decreased significantly after IMDC treatment: 140±8 μg/g from 442±37 μg/g, p<0.001
High FC concentrations were associated with evident endoscopic inflammation (p=0.003) and acute/chronic active colitis (p=0.025) which positively correlated with the Mayo Endoscopic Subscore (r=0.615, p=0.001) at the time of IMDC onset.
FC concentration at IMDC onset: With Endoscopic remission 361±44 vs. Without Endoscopic remission 563±59 (p = 0.006)
FC concentration after IMDC treatment With Endoscopic remission 110±8 vs. Without Endoscopic remission 184±13 (p<0.001 ) |
The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors. |
4 retrospective study, small sample size
"FC concentration may serve as a non-invasive biomarker to predict endoscopic and histologic remission in patients receiving treatment for IMDC, minimizing the need for frequent invasive endoscopies. Future prospective studies are needed to provide further insight on the role of this marker in disease surveillance." |
Johncilla_2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Johncilla
2015
Am J Surg Pathol |
Case series
N = 11
Single centre
USA
2008-2014 |
metastatic malignant melanoma
1 to 4 doses of ipilimumab
median age: 58 y (range: 33 to 83 y)
male: 10 pts female: 1 pts
obesity: 2 pts history of alcohol
clinical suspicion of ipilimumab-induced hepatitis, due to the development of abnormal liver function tests (LFTs) abuse: 1 pts |
characterize the histologic features and clinical course of ipilimumab-associated hepatitis |
9 biopsies active hepatitis with 2 distinct histologic patterns: 6 cases panlobular hepatitis 3 cases: zone 3 hepatitis
in both patterns: inflammatory infiltrate similar in composition, composed predominantly of CD8+ T lymphocytes, admixed histiocytes, scattered plasma cells, and eosinophils.
7 cases: prominent histiocytic sinusoidal infiltrates; frequently formed loose histiocytic aggregates. 8 cases: central vein endothelialitis → markedly elevated ALT, AST, and total bilirubin.
2 cases: did not fit into the above 2 histologic groups
1 case showed portal inflammation with cholangitis 1 case: showed morphologic features indistinguishable from nonalcoholic steatohepatitis.
N = 11 pts n = 1: solumedrol; n = 10 prednisone (n = 1 also received solumedrol, n = 1: 6-mercaptopurine (6-MP) and n = 2: mycophenolate mofetil)
n = 1 initial improvement in transaminases
after tapering off steroids; renewed increase in ALT and AST values; 6-MP in conjunction with prednisone; significant improvement in transaminitis and normalization of LFTs after 6 months
No patient was re-treated with ipilimumab.
At the last follow-up examination 7 patients were alive (71, 7, 8, 4, 2, 2 and 2 months after stopping ipilimumab) 4 patients died (19, 8, 7 and 6 months after discontinuation of ipilimumab) |
- |
4 case series "Ipilimumab may potentially unmask previously subclinical liver disease, for example, fatty liver disease, and the diagnosis of ipilimumab-induced liver injury may only be recognized with certainty after cessation of the drug leads to normalization of LFTs. Overall, ipilimumab-associated hepatitis most often presents with a panlobular active hepatitis that resembles autoimmune hepatitis. Prominent sinusoidal histiocytic infiltrates and central vein damage with endothelialitis may be helpful histologic clues to the diagnosis of ipilimumab-associated hepatitis." |
Ziemer_2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Ziemer
2017
Journal of Hepatology |
2 case reports
Single centre
N = 2
Germany
2015-2016 |
metastatic malignant melanoma
case 1: 73-year-old patient
acrolentiginous BRAF-/c-Kit-/NRAS-wildtype-melanoma with pulmonary, mediastinal and hilar lymph node, and bone metastasis
case 2: 85-year-old female
BRAF-negative melanoma with cutaneous, spleen and pulmonary and cerebral metastases |
nivolumab- and pembrolizumab-induced autoimmune-like drug-induced liver injury
long-term application of budesonide
|
case 1: 3 mg/kg body weight nivolumab after 2 cycles → grade 3 increase in transaminases and gamma-glutamyl transferase (GGT) → Bilirubin: normal; alkaline phosphatase: normal. d28: 3rd cycle not given d41: Methylprednisolone, starting dose 1 mg/kg body weight (72 mg/d), stopped at the time of restart nivolumab d50: Ursodeoxycholic acid 2 x 500 mg d56: N- acetylcysteine 3 x 1200 mg (dose reduced to 3 x 600 mg on day 90) Budesonide 3 x 3 mg (dose reduced to 2 x 3 mg on day 162 → transaminases normalized d60: restart nivo
→ further 26 cycles
case2: after 3 cycles: transaminases and GGT increased significantly, bilirubin (42.77 mg/dl) was elevated maximum alkaline phosphatase levels: 463.2 U/L and this value was reached exactly at the same time as GGT peaked to its maximum. Prothrombin time was normal. d62: 4th cycle not given d62: Methylprednisolone, starting dose 1 mg/kg body weight (50 mg/d), 5 mg/d at the time of restart Pembrolizumab d111: Ursodeoxycholic acid 2 x 500 mg d134: Budesonide 3 x 3 mg (dose reduced to 2 x 3 mg on day 188) d165: restart pembro
→ further 6 uneventful cycles |
- |
4 Case reports "…Taking advantage of budesonide’s topical liver-targeted immunosuppressive effect, we propose a novel approach for this kind of immune-related reaction. This allows a way to continue the anti-cancer drug safely and efficiently in a context where stopping immune checkpoint inhibitors permanently is recommended and co-administration of systemic steroids plus immune checkpoint inhibitors is counter-intuitive. Hence, long-term treatment with liver-directed topical steroids can be regarded as a potentially interesting approach to manage liver related autoimmune-like reactions associated with immune checkpoint inhibition without compromising its immune-mediated anti-cancer effect…" |
Naidoo_2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Naidoo
2020
J Immunother Cancer |
1 centre
N = 299
January 2011 and July 2018 |
advanced melanoma and NSCLC
chronic ICI pneumonitis that warrants ≥12 weeks of immunosuppression
n = 6
median age: 75 years (range: 56–77 years).
NSCLC: 5/205; melanoma: 1/94
2/5 antecedent chemotherapy 1/6 prior chest radiation
6/6 radiographic response or stable disease from immunotherapy. |
incidence, clinicopathological features and management |
44/299 developed ICI pneumonitis 6/ 44 experienced chronic ICI pneumonitis NSCLC: 5/205; melanoma: 1/94
acute vs. chronic 83% vs.19%; p=0.02
Timing of chronic ICI pneumonitis: median time of 12 months (0–50 months)
initial pneumonitis grade: 2 or 3 for all patients
initial steroid dose: 60 - 120 mg of prednisone (or equivalent)
median total duration of steroids: 37 wks (16–43+ wks)
→ radiographic and clinical evidence of ICI pneumonitis recrudesced when steroids were tapered to 10 mg or less; necessitated reinitiation of steroids followed by prolonged tapers in all six cases.
3/6 second-line ICI pneumonitis therapy (either mycophenolate mofetil, infliximab or immunoglobulin i.v.)
Recrudescence of ICI pneumonitis: median of 6 weeks after initial steroid start (range: 3–12 weeks)
recrudescence of ICI pneumonitis (grade ≤ 3): steroids for at least 3 weeks
second episode of ICI pneumonitis: at a median time of 6 weeks (range: 3–12 weeks) after the first episode
3/6 non-pulmonary irAEs, but not concomitantly |
Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy (JN). Funding was used to support multiplex immunofluorescence data collection, analysis and interpretation |
4 Observational study
"A subset of patients who develop pneumonitis from ICIs will develop chronic ICI pneumonitis, that warrants long-term immunosuppression of ≥12 weeks, and has distinct clinicopathological features." |
Naidoo_2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Naidoo
2017
JCO |
2 institutions
N = 915
MSKCC: Advanced solid cancers, 2009 to 2014
MIA: melanomas only, 2013 to 2015
USA China Australia |
anti–PD-1/PD-L1 monotherapy or combination with anti–CTLA-4 mAb
Median age, years (range): 67 (36-89) |
Incidence of Pneumonitis
Pneumonitis Management
Clinical Outcomes and Mortality Associated with Pneumonitis |
Time to onset of pneumonitis: 9 days to 19.2 months
incidence of pneumonitis
5% (43 of 915; 95% CI, 3% to 6%) MSKCC: 27 of 578 [5%]; 95% CI, 3% to 7% MIA: 16 of 337 [5%]; 95% CI, 3% to 8%
combination therapy vs. monotherapy 19 of 199 [10%] vs. 24 of 716 [3%], P < 0.001
melanoma vs. non–small-cell lung cancer overall, 26 of 532 [5%] vs. 9 of 209 [4%] monotherapy: 15 of 417 vs 5 of 152 [P = 1.0] combination: 11 of 115 vs. 4 of 57 [P = 0.78]
grade 1 to 2: 27% (31/43) grade ≥ 3: n = 12 required hospitalization
grade 1 pneumonitis: n = 17 drug holding: n = 15 oral corticosteroids: n = 2
grade 2 pneumonitis: n = 14 initially with oral/intravenous corticosteroids
grade ≥3: n = 12 oral/intravenous corticosteroids initially 5/12 (42%): additional immunosuppression (3 infliximab and 2 both infliximab plus cyclophosphamide
patients who received corticosteroids: 28/43 [65%]) began with oral treatment: 61% (17 of 28) began with intravenous treatment: 39% (11 of 28)
patients who began oral corticosteroids… this was the maximum immunosuppression used (14 of 17 [82%]) median starting dose of prednisone: 50 mg (20 - 80 mg) median duration of corticosteroid treatment of 68 days (20 - 154 days).
improved/resolved with drug holding/immunosuppression: 86% (37 of 43)
5 pts worsened clinically and died proximal cause of death: pneumonitis: n = 1 infection related to immunosuppression: n = 3 progressive cancer: n = 1
|
Supported by Memorial Sloan Kettering Cancer Center Support Grant/Core Grant No. P30 CA008748. |
4 Observational study
"Pneumonitis associated with anti–PD-1/PD-L1 mAbs is a toxicity of variable onset and clinical, radiologic, and pathologic appearances. It is more common when anti–PD-1/PD-L1 mAbs are combined with anti–cytotoxic T-cell lymphocyte-4 mAb. Most events are low grade and improve/ resolve with drug holding/immunosuppression. Rarely, pneumonitis worsens despite immunosuppression, and may result in infection and/or death." |
Nishino_2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Nishino
2016
Clin Cancer Res |
single centre
n = 170
USA
|
n= 20
advanced melanoma, lung cancer, or lymphoma who developed pneumonitis
nivolumab monotherapy: 5/20 combination therapy (12 with ipilimumab; 3 with lirilumab): 15/20
female: 13/20 (65%)
median age: 52y (range 28–71) |
clinical characteristics, radiographic patterns, and treatment |
initial experience of PD-1 pneumonitis: 2/20
Grade 1: 5 pts (25%) Grade 2: 10 pts (50%) Grade 3: 5 pts (25%)
Symptoms Cough: 12 pts (60%) Dyspnea: 11 pts (55%)
Median time from treatment initiation to the development of pneumonitis: 2.6 months (range: 0.5–11.5) 4 lung cancer patients vs. 16 patients with melanoma and lymphoma: median time to pneumonitis: 1.1 vs. 3.1 months, respectively; p=0.008).
extent of lung involvement: median extent score lower lungs: 3 (25–50%) middle lungs: 2.5 upper lungs: 2 (5–25%)
cryptogenic organizing pneumonia (COP): 13 pts nonspecific interstitial pneumonia (NSIP): 3 pts hypersensitivity pneumonitis (HP): 2 pts acute interstitial pneumonia (AIP)/acute respiratory distress syndrome (ARDS): 2 pts median Grade: AIP/ARDS: 3; COP: 2; NSIP: 1; HP: 1; p=0.006
Corticosteroids: 17/20;85% Corticosteroids + Infliximab: 3 (15%)
restarted nivolumab therapy: 7 pts recurrent pneumonitis: 2/7 → successfully retreated with corticosteroids
pneumonitis flare after completion of corticosteroid taper without nivolumab retreatment: 1 pts |
The investigator, M. Nishino, was supported by 5K23CA157631 (NCI). |
4 Observational study "PD-1 inhibitor-related pneumonitis showed a spectrum of radiographic patterns, reflecting pneumonitis grades. COP was the most common pattern across tumor types and therapeutic regimens. Most patients were successfully treated with corticosteroids. Recurrent pneumonitis and pneumonitis flare were noted in a few patients." |
Hofmann 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Hofmann
2016
Eur J Cancer
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15 centre
N = 496 |
metastatic melanoma treated with pembrolizumab or nivolumab |
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242 side-effects were described in 138 patients
116/138 patients, side-effects affected the skin, gastrointestinal tract, liver, endocrine, and renal system
Rare side-effects included diabetes mellitus, lichen planus, and pancreas insufficiency due to pancreatitis |
|
3
"Anti-PD1 antibodies can induce a plethora of irAEs. The knowledge of them will allow prompt diagnosis and improve the management resulting in decreased morbidity." |
Ma 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Ma
2019
Cancer Immunol Res.
|
Retrospective cohort analysis
N = 151
USA/ China
12/4/2009 to 8/14/2017 |
N = 53 Patients developed ICI-induced thyroid disorders.
female/male: 34/19
pembrolizumab (pembro): 18 (34%) nivolumab (nivo): 9 (17%) ipilimumab (ipi) + nivo 26 (49%)
N = 98 Patient did not develop ICI-induced thyroiditis.
female/male 32/66 |
Time to onset of thyrotoxicosis and hypothyroidism
Effect of HDG on the outcome of thyroid disorders
Effect of HDG on the maintenance dose of levothyroxine |
Median time to onset of thyrotoxicosis after initiation of ICIs pembro 44 days (range: 19–447) nivo 56 days (range: 13–126) nivo+ipi 21 days (range: 7–64) p values pembro and nivo 0.593 pembro and ipi+nivo 0.004 nivo and ipi+nivo 0.158
Median time to onset of hypothyroidism after initiation of ICIs pembro 84days (range: 43–544) nivo 84 days (range: 14–154) nivo+ipi 62 days (range: 21–141) p = 0.003). p values pembro and nivo 0.333 pembro and ipi+nivo 0.002 nivo and ipi+nivo 0.057
Effect of HDG on the outcome of thyroid disorders median duration of thyrotoxicosis HDG: 28 (range:7–85) vs. no-HDG: 42 (range: 14–273) days, P = 0.26 conversion from thyrotoxicosis to hypothyroidism HDG: 39 days (range:14–169) vs. no HDG: 42 days (range: 14–315), P = 0.92 median time to onset of hypothyroidism HDG: 63 days (range: 21–190) vs. no HDG: 63 days (range: 14–489), P =0.50) Effect of HDG on the maintenance dose of levothyroxine doses of LT4 with HDG treatment 1.5 (range: 0.4–2.3) μg/kg/day without HDG treatment 1.3 (range: 0.3–2.5) μg/kg/day P = 0.46
median pretreatment TSH for patients who developed ICI-induced thyroid disorders Yes: 2.3 (range: 0.3–5.2 mIU/L) No: 1.7 (range: 0.5–4.5 mIU/L) Patients who developed ICI-related thyroid disorders had significantly higher baseline TSH than patients who did not (p = 0.05)
|
This work was supported by the National Institutes of Health [K08 HD070957 to L. Min] and National Natural Science Foundation of China [81300698 to C.J. Ma] |
3 retrospective analysis
"Our results show that HDG treatment did not improve the outcome of ICI-related thyroid disorders." |
Muir 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Muir
2021
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, |
retrospective cohort study
n = 1246
Australia
November 1, 2009, to December 31, 201 |
adult patients undergoing ICI treatment for advanced or metastatic melanoma
Age (years); median (IQR) 65 (54-74)
Male; n (%) 824 (66)
Checkpoint inhibitor; n (%) CTLA-4: 165 (13) PD-1/PD-L1: 705 (57) Combination CTLA-4 + PD-1: 376 (30) |
primary outcome prevalence, clinical phenotypes, and factors associated with thyroid irAEs
TPOAb and TgAb titers at baseline (prior to receipt of first ICI dose)
Additional association of thyroid irAEs with cancer survival. |
median follow-up 11.3 (IQR 5-24) months.
Incidence ICI-associated thyroid irAEs: 518 (42%) pts · CTLA-4 and PD-1 inhibitor combination (56%) · mono anti-PD-1 (38%) · mono anti-CTLA-4 (25%)
thyroid irAE Subclinical thyrotoxicosis (n = 234) Overt thyrotoxicosis (n = 154) subclinical hypothyroidism (n = 61) overt hypothyroidism (n = 39)
median onset of overt thyrotoxicosis 5 weeks (IQR 2-8) after receipt of a first dose of ICI.
overt thyrotoxicosis associated with… CTLA-4+PD-1 combination vs CTLA-4 (odds ratio [OR] 10.8, 95% CI 4.51-25.6 vs CTLA-4 monotherapy; P < .001) female sex (OR 2.02, 95% CI 1.37-2.95; P < .001) younger age (OR 0.83 per 10 years, 95% CI 0.72-0.95; P = .007)
median onset of overt hypothyroidism: 14 weeks (IQR 8-25)
Overt hypothyroidism… did not differ between different ICI types
higher baseline thyroid-stimulating hormone (OR 2.33 per mIU/L, 95% CI 1.61-3.33; P < .001) female sex (OR 3.31, 95% CI 1.67-6.56; P = .01)
Overt thyrotoxicosis was associated with … longer progression free survival (hazard ratio [HR] 0.68, 95% CI 0.49-0.94; P = .02) overall survival (HR 0.57, 95% CI 0.39-0.84; P = .005).
There was no association between hypothyroidism and cancer outcomes. |
Financial Support: C.A.M. is supported by a National Health & Medical Research Council (NHMRC) postgraduate scholarship. A.M.M. is supported by a Cancer Institute New South Wales Fellowship and Melanoma Institute Australia. R.A.S. and G.V.L. are supported by a NHMRC Program Grant and Practitioner Fellowship. G.V.L. is supported by the University of Sydney Medical Foundation. This research was supported by NHMRC program grants (to G.V.L. and R.A.S.), NHMRC Fellowships (to C.A.M., G.V.L. and R.A.S.), CINSW Fellowship (to A.M.M.) and Melanoma Institute Australia. |
3 retrospective cohort analysis
"Thyroid irAEs are common and there are multiple distinct phenotypes. Different thyroid irAE subtypes have unique clinical and biochemical associations, suggesting potentially distinct etiologies for thyrotoxicosis and hypothyroidism arising in this context." |
Orlov 2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Orlov
2015
J Clin Endocrinol Metab |
Case series
1 centre
N = 10
Canada |
metastatic malignancies
participating in a clinical trial to receive anti-PD-1 mAb therapy (2–10 mg/kg IV infusion over 30 minutes, every 3 weeks)
painless thyroiditis syndrome (PTS)
metastatic melanoma (MM): n= 7 metastatic (NSCLC).:3 pts
average age :55 years female/male: 60%/40%
early thyrotoxic phase n = 6 f/m: 80%740% mean age: 54 y metastatic melanoma = 6
detectable hypothyroid phase without thyrotoxic phase n= 4 mean age: 59 y f/m: 75% :25% NSCLC: n = 3; MM: n= 1 |
precise adverse effects of the therapies on thyroid gland function |
early thyrotoxic phase Sympt.: mild degree of fatigue, palpitations.
evidence of thyrotoxicosis: approximately 3–6 weeks after the first immunotherapy dose.
TBII negative, anti-TPO and anti-Tg antibodies (n = 4 (67%)
only temporary ß-blocker therapy n = 6: Thyrotoxicosis resolved spontaneously after approximately 4 weeks followed by hypothyroidism requiring thyroid hormone replacement with levothyroxine to maintain euthyroidism.
detectable hypothyroid phase without thyrotoxic phase Sympt.: mild to moderate degrees of fatigue; weight gain, 6–8 weeks after the first immunotherapy dose.
Lab results: evidence of hypothyroidism, without a previously documented thyrotoxic phase; serological evidence of positive anti-Tg and anti-TPO antibodies (n = 4) occurrence of this PTS: no consistent relationship with response to immunotherapy.
none of the patients were forced to abandon anti-PD-1mAbtherapy. |
This study was supported in part by unrestricted educational grants from Abbott Laboratories Limited Canada, the Da Vinci Gala Fundraiser, the George Knudson Oakdale Pro-Am Charity Golf Tournament, the Department of Medicine Research Fund at Mount Sinai Hospital, the Mount Sinai Hospital Foundation of Toronto, and the Alex and Simona Shnaider Research Chair in Thyroid Oncology. |
4 Case series
"Patients receiving anti-PD-1 mAb therapy should be monitored for signs and symptoms of PTS which may require supportive treatment with beta-blockers or thyroid hormone replacement. The anti-PD-1 mAb is a novel exogenous cause of PTS and provides new insight into the possible perturbations of the immune network that may modulate the development of endogenousPTS, including cases of sporadicandpostpartum thyroiditis." |
Albarel 2015
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Albarel
2015
Eur J Endocrinol |
Long-term follow-up
monocentric
n = 131
France
06/2006 – 08/2012 |
malignant melanoma
ipilimumab-induced hypophysitis, |
Symptoms pituitary function pituitary imaging at diagnosis of hypophysitis |
n = 15 pts hypophysitis (≥11.5%) 9.5±5.9 weeks (mean±s.d.) after treatment start occurring in 66% after the third infusion main initial symptoms: · headache (n=13) · asthenia (n=11) 14/15 at least one hormonal defect: · thyrotroph (n=13) · gonadotroph (n=12) · corticotroph (n=11) deficiencies · None had diabetes insipidus
n = 12 moderately enlarged gland
high-dose glucocorticoids (n=11) or physiological replacement doses (n=4) ® clinical symptoms improved
end of follow-up (median 33.6 months, range 7-53.5) n = 13 pts: corticotroph deficiency remained n = 11 recovered thyrotroph and ten gonadotroph functions n = 11 Pituitary imaging remained abnormal |
- |
3 Observational study with long-term follow up without control
"Ipilimumab-induced hypophysitis is a common side-effect with frequent hormonal deficiencies at diagnosis. Usually, hormonal deficiencies improved, except for corticotroph function. Patients receiving these immunomodulatory therapies should be closely monitored especially by systematic baseline hormone measurements after the third infusion and remain at a risk of adrenal insufficiency in the long-term." |
Yamauchi 2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Yamauchi
2017
THYROID |
Case series
Monocentric
N = 5
Japan
09/2014 – 05/ 2016 |
N = 3: malignant melanoma nivolumab at 2 mg/kg every 3 wks
n = 1: lung cancer nivolumab at 3 mg/kg everytwo wks
n = 1: breast cancer nivolumab at 2 mg/kg every 3 wks
No patient had received prior treatment with other immunecheckpoint inhibitors. |
thyroid dysfunction associated with nivolumab
mRNA and protein expressions of PD-L1 and PD-L2
|
N = 5 painless thyroiditis
Patient 1: 61 y woman before nivolumab therapy fT3: 3.71 pg/mL, fT4: 1.630 ng/dL, TSH: 1.360 μIU/mL Asymptomatic thyrotoxicosis developed 2 wks after the first administration, and peaked at 4 wks. At four weeks fT3: 5.92 pg/mL, fT4: 3.800 ng/dL, TSH: 0.013 μIU/mL. fT3 and fT4 normalized at 6 wks, and then TSH levels increased. LT4 replacement therapy was initiated at 12 wks; dose was increased to 100 μg/day; Nivolumab therapy was not stopped.
Patient 2: 72-year-old man before nivolumab therapy fT3: 3.12 pg/mL, fT4: 1.330 ng/dL, TSH: 1.790 μIU/mL. Thyrotoxicosis developed and peaked at 10 wks. At that time: fT3: 4.88 pg/mL, fT4: 1.450 ng/dL, TSH: 0.165 μIU/mL. ® hypotension and QT prolongation at 10 wks and developed shock at 13 wks. diagnosed with isolated ACTH deficiency; treated with 300 mg/day of hydrocortisone (d1-3) and 20–30 mg/day of prednisolone for the next two weeks. maintenance therapy: 10 mg/day of hydrocortisone and 0.25 mg/day of dexamethasone. Nivolumab therapy was discontinued at 10 weeks. Despite treatment, TSH levels did not increase, and LT4 replacement was not required. His thyroid function was stable at 16 weeks.
Patient 3: 79-year-old woman Before nivolumab therapy: fT3: 2.51 pg/mL, fT4: 1.290 ng/dL, TSH: 2.180 μIU/mL. Asymptomatic thyrotoxicosis developed and peaked at four weeks. At that time: fT3: 9.99 pg/mL, fT4: 6.120 ng/dL, TSH: 0.022 μIU/mL. fT3 and fT4 normalized at six weeks, and then TSH levels increased. At 6 wks: idiopathic thrombocytopenic purpura, ® glucocorticoids (125–250 mg/day of methylprednisolone d1-2 and 40 mg/day of prednisolone for the next 3 wks), intravenous immunoglobulins, and romiplostim. Nivolumab therapy was discontinued at 4 wks glucocorticoids were tapered off after four months LT4 replacement was initiated at 12 weeks; maintenance dose was 25 μg/day. LT4 replacement stopped at 20 wks and was euthyroid for more than eight months.
Patient 4: 66-year-old woman 25 μg/day of LT4 for 20 years to treat Hashimoto's disease. Before nivolumab therapy: fT3: 2.25 pg/mL, fT4: 1.200 ng/dL, TSH: 2.820 μIU/mL, TPOAb level: 29 IU/mL, TgAb level: 182 IU/mL. Asymptomatic thyrotoxicosis developed and peaked at two weeks. At that time: fT3: 9.00 pg/mL, fT4: 4.470 ng/dL, TSH: 0.013 μIU/mL; TPOAb level increased to 258.0 IU/mL, and the TgAb level increased to 390.1 IU/mL. LT4 replacement was immediately discontinued. fT3 and fT4 normalized at 4 wks, TSH levels increased. LT4 replacement was resumed at 6 wks; dose increased to 50–75 μg/day. Nivolumab therapy had been continued during the entire period.
Patient 5: 63-year-old man Before nivolumab therapy: fT3: 2.15 pg/mL, fT4: 0.393 ng/dL, TSH: 47.320 μIU/mL, TPOAbs and TgAbs were both negative. hypothyroidism was attributed to cervical irradiation therapy for lymph node metastasis from lung cancer one year ago. Nivolumab and LT4 replacement were initiated simultaneously. dose of LT4 increased to 100 μg/day. While his thyroid function and general condition were stable, nevertheless asymptomatic thyrotoxicosis developed and peaked at 16 weeks. At that time: fT3: 6.35 pg/mL, fT4: 1.840 ng/dL, TSH: 0.374 μIU/mL. The LT4 dose was temporarily decreased to 50 μg/day. fT3 and fT4 normalized at 18 weeks, and LT4 was subsequently increased to 75 μg/day. Nivolumab therapy had been continued during the entire period. |
- |
4 case series
"In the present cases, nivolumab-induced thyrotoxicosis seemed to be associated with painless thy-roiditis, while no patient with Graves’ disease was observed. A transient and rapid course with subsequent hypo-thyroidism was observed in nivolumab-induced thyroiditis. In addition, it was verified that PD-L1 and PD-L2 areexpressed in normal thyroid tissue. This suggests that nivolumab therapy reduces immune tolerance, even in normalthyroid tissue, and leads to the development of thyroiditis. Treating thyrotoxicosis with only supportive care andconsidering levothyroxine replacement herapy once subsequent hypothyroidism occurs is proposed. Further in-vestigations are required to confirm whether glucocorticoid therapy and discontinuation of nivolumab therapy preventsubsequent hypothyroidism." |
Faje 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Faje
2019
Eur J Endocrinol
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multi-center retrospective review |
n = 22: nivolumab/pembrolizumab n = 64: ipilimumab n = 20: combo |
(i) risk of hypophysitis following nivolumab or pembrolizumab (ii) clinical presentation and outcomes (iii) compare these patients to hypophysitis following ipilimumab and ipilimumab plus nivolumab (combo). |
Hypophysitis nivolumab/pembrolizumab (0.5%, 17/3522) vs. ipilimumab (13.6%, 34/250), P < 0.0001. time of diagnosis nivolumab/pembrolizumab (median: 25.8 weeks, interquartile range (IR): 18.4-44.0) compared to ipilimumab (9.3, IR: 7.2-11.1) or combo patients (12.5, IR: 7.4-18.6), P < 0.0001 for both Symptoms Headache and pituitary enlargement occurred less commonly in nivolumab/pemrolizumab patients (23% and 5/18, respectively) compared to ipilimumab (75%, 60/61) and combo (75%, 16/17) treatment groups (P < 0.0001 versus ipilimumab and P = 0.001 versus combo for headache and P < 0.0001 for both for enlargement). |
- |
3 retrospective study
"This study represents the first comprehensive cohort analysis of nivolumab or pembrolizumab-associated hypophysitis in a large patient group. Hypophysitis occurs rarely with these medications, and these patients have a distinct phenotype compared to hypophysitis after treatment with ipilimumab or ipilimumab plus nivolumab." |
Prete 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Prete
2020
J Clin Endocrinol Metab |
Cross-sectional study N = 122
Longitudinal study N = 22
Pharmacokinetic study N = 10 pts |
Cross-sectional study N = 122 unstressed healthy subjects N = 288 subjects exposed to different stressors (major trauma [N = 83], sepsis [N = 100], and combat stress [N = 105])
Longitudinal study N = 22 patients with preserved adrenal function undergoing elective surgery Pharmacokinetic study N = 10 pts with primary adrenal insufficiency undergoing administration of 200 mg hydrocortisone over 24 hours in 4 different delivery modes |
identify the most appropriate mode of hydrocortisone delivery in patients with adrenal insufficiency who are exposed to major stress |
Serum cortisol was increased in all stress conditions, with the highest values observed in surgery and sepsis.
Continuous intravenous hydrocortisone was the only administration mode persistently achieving median cortisol concentrations in the range observed during major stress.
Linear pharmacokinetic modeling identified continuous intravenous infusion of 200 mg hydrocortisone over 24 hours, preceded by an initial bolus of 50-100 mg hydrocortisone, as best suited for maintaining cortisol concentrations in the required range. |
This work was supported by the Medical Research Council UK (program grant G0900567, to W.A.), the Oxfordshire Health Services Research Committee (N.K.), and the National Institute for Health Research (NIHR) Birmingham Biomedical Research Centre at the University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust and the University of Birmingham (grant reference number BRC-1215–2009, to W.A. and J.M.L.). A.P. is a Diabetes UK Sir George Alberti Research Training Fellow (grant reference number 18/0005782). I.B. is the recipient of a Robert and Elizabeth Strickland Career Development Award, the James A Ruppe Career Development Award in Endocrinology, and the Mayo Clinic Catalyst Award for Advancing in Academics. The views expressed are those of the authors and not necessarily those of the NIHR or the Department of Health and Social Care UK. The funders of the study had no role in the: design and conduct of the study; collection, management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; or the decision to submit the manuscript for publication. |
3 Observational study
"Continuous intravenous hydrocortisone infusion should be favored over intermittent bolus administration in the prevention and treatment of adrenal crisis during major stress." |
Clotman 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Clotman
2018
J Clin Endocrinol Metab |
Case series
N = 42
01/2012 - 01/2018 |
immunotherapy-induced type 1 diabetes mellitus
Sex (men/women/not reported): 21/20/1 Age: 63y (28–83)
Causative agent Nivolumab: 21, Pembrolizumab: 12, Nivolumab plus ipilimumab: 2, Anti–PD-L1: 2, Anti–PD-1: 1, Pembrolizumab plus ipilimumab: 2, Atezolizumab: 1 |
overview of all published cases |
first sign of diabetes: 30/35 (85.7%) pts Time from initiation of anti–PD-1 therapy to diagnosis:1 to 52 wks, 1 to 17 infusions of immune check-point inhibitors.
Presentation DKA: 30 (71.4) Hyperglycemia (negative for DKA): 3 HbA 1c , %: 7.5 (6.4–10.7) HbA 1c , mmol/mol: 58.5 (46–93) Time of diagnosis after start of immunotherapy Number of doses: 3 (1–17) Onset in wk: 6 (1–52) b-Cell antibodies, n positive/n tested (%) GAD: 22/39 (56) IA2A: 4/20 (20) ICA: 2/16 (12.5) IAA: 1/16 (6.2) ZnT8A :1/6 (17) Undetectable or low serum C-peptide: 30/32 (93) High-risk HLA haplotypes: 14/21 (67) Personal history of autoimmune disease: 12/42 (28.6) |
- |
4 Case series
"Because the use of immunotherapy will increase, it is essential that all clinicians are aware of diabetic ketoacidosis as a rare and life-threatening side effect of immunotherapy. Blood glucose monitoring during anti–PD-1 therapy is necessary." |
Aldrich 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Myositis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Aldrich
2021
Arthritis Rheumatol. |
retrospective cohort
1 center
N = 9.088
USA
2026 – 2019 |
cancer patients receiving ICIs |
incidence of immune checkpoint inhibitor-related myositis (ICI-myositis) |
ICI-myositis: 36 Pat. (0.40%)
ICI-myositis alone: 17 patients (47%) overlap manifestations: 19 (53%) (5 patients with myocarditis, 5 with myasthenia gravis, and 9 with both).
ICI monotherapy: incidence of ICI-myositis = 0.31%
combination ICI therapy: incidence of ICI-myositis = 0.94% (relative risk 3.1 [95% confidence interval 1.5-6.1]). |
≥1 treatment in addition to glucocorticoids: 25 patients (69%)
Plasmapheresis: 17 patients (47%) intravenous immunoglobulin: 12 (33%) biologics: 11 (31%).
Patients with overlap conditions had worse outcomes than those with myositis alone, and 79% of them developed respiratory failure.
8 patients died as a result of ICI-myositis, and all had overlap syndrome with myasthenia gravis or myocarditis (P < 0.05); 75% of these patients had a concomitant infection. |
- |
3 retrospective analysis "ICI-myositis is a rare but severe adverse event. More than half of the patients presented with overlap manifestations and had deleterious outcomes, including respiratory failure and death. None of the patients with ICI-myositis alone died as a result of adverse events. Optimal treatment strategies have yet to be determined." |
Arbour 2018
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Intrevention Fallzahl n, Beschreibung der präventiven bzw. therapeutischen Maßnahme |
Kontrolle Fallzahl n, Beschreibung der präventiven Maßnahme bzw. therapeutischen Maßnahme |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Arbour
2018
JCO |
N = 620
2 center
USA
April 2011 to September 2017 |
PD-(L)1–na ̈ıve with advanced non–small-cell lung cancer
single-agent PD-(L)1 inhibitor (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, or dur- valumab)
MSKCC Prednisone ≥ 10 mg (n = 53) Age ≥ 65: 60% (32) Sex: Male 49% (26) and Female 51% (27)
Prednisone < 10 mg (n = 402) Age ≥ 65: 55% (221) Sex: male 48% (194) and female 52% (208)
GRCC Prednisone ≥ 10 mg (n = 37) Age ≥ 65: 35% (13) Sex: Male 70% (26) and Female 30% (11)
Prednisone < 10 mg (n = 148) Age ≥ 65: 39% (57)
Sex: male 65% (96) and female 35% (52) |
1. cohort
n = 455
Memorial Sloan Kettering Cancer (MSKCC)
|
2. cohort
n = 185
Gustave Roussy Cancer Center (GRCC)
|
Progression-free survival (PFS)
overall survival (OS) |
baseline corticosteroids were associated with decreased overall response rate, progression-free survival, and overall survival with PD-(L)1 blockade. |
pooled population: adjusting for smoking history, performance status, and history of brain me- tastases, baseline corticosteroids remained significantly associated with decreased progression- free survival (hazard ratio, 1.3; P = 0.03), and overall survival (hazard ratio, 1.7; P < 0.001). |
- |
3 observational study
"Baseline corticosteroid use of $ 10 mg of prednisone equivalent was associated with poorer outcome in patients with non–small-cell lung cancer who were treated with PD-(L)1 blockade. Prudent use of corticosteroids at the time of initiating PD-(L)1 blockade is recommended." |
Cappelli 2017
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum
|
Zielgröße
Indikation |
Results
Fallzahl n |
Results
Fallzahl n |
Results
Fallzahl n |
Quality of included studies |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Cappelli
2017
Arthritis Care Res |
systematic review of published literature
n = 52 (33 clinical trials, 3 observational studies, and 16 case reports or series)
majority from the United States (N=26, 50%) |
musculoskeletal or rheumatic manifestation of IRAE
ICIs administered included ipilimumab (anti-CTLA4), nivolumab (anti-PD-1), pembrolizumab (anti-PD-1), tremelimumab (anti-CTLA4), and one anti-PDL-1 antibody (MDX-1105) |
clinical trials
n = 33
phase 1-3
Arthralgia (n=24 trials) ranged from 1–43%
Arthritis (n = 5 trails) ranged from 1–7%.
Myalgia (n=12 trials): ranged from 2–21%.
Dry eyes (n = 4 trails) and dry mouth (n = 4 trails) ranged from 3–24%.
Two trials reported vasculitis
Additional events of interest reported in a limited number of trials: sarcoidosis, autoimmune disease, back pain, bone pain and musculoskeletal pain |
Observational studies
n = 3
Study 1: review of radiology on 119 patients treated with CTLA-4 inhibition. CT scans and PET scans were evaluated, with arthritis noted by imaging in 3.4%.
Study 2: observational study reviewed the clinical features of a series of 198 patients treated with ipilimumab plus or minus vaccines for melanoma or RCC. 2% developed grade 3 or 4 arthritis. Lower grade events were not reported.
Study 3: observational study reported on 30 patients treated with ipilimumab who had pre-existing autoimmune disease, in which 8 patients had an exacerbation of their autoimmune disease and 10 developed another IRAE after treatment with ipilimumab. |
Case series and reports
n = 16
Inflammatory arthritis/arthropathy 2 cases, treatment with pembrolizumab for metastatic melanoma. 1 case, treatment with nivolumab, reducible swan neck deformities in the hands along with uveitis
Inflammatory myopathy/eosinophilic fasciitis Dermatomyositis (1 case, Ipilimumab) and polymyositis (2 cases, nivolumab and Ipilimumab)
1 patient with myalgias was found to have eosinophilic fasciitis.
Vasculitis 2 cases: single organ vasculitis in the retina (not definitively due to pembrolizumab) and uterus. 2 cases: Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica with ipilimumab for metastatic Melanoma
Lupus nephritis 1 case after treatment with ipilimumab
Pre-existing autoimmune disease and ICI treatment Three cases described inflammatory bowel disease (Crohn’s disease or ulcerative colitis) in patients treated with ipilimumab for metastatic melanoma.
Others: Orbital myositis and encephalopathy with arthralgias were also described |
clinical trials Most were not blinded Many were not randomized Many had a small sample size, many were earlier clinical phases – safety was a main focus
Observational studies all were retrospective in their scope.
Case series and reports
lower quality evidence |
Financial support: NIH P30AR053503, Jerome L. Greene Foundation Discovery Award and Scholar Award; Camille J. Morgan Arthritis Research and Education Fund, NIH/NIAMS K23 AR061439. Disclosures: Dr. Bingham has served as a consultant for Bristol-Myers Squibb. |
3
"Arthralgia and myalgia have been reported commonly in patients treated with ICIs. The prevalence of rheumatic IRAEs like inflammatory arthritis, vasculitis, and sicca syndrome is less clear from current evidence. There is limited observational and case-level evidence describing ICI use in patients with pre-existing autoimmune disease." |
Gonzales-Mazon 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Zielgröße |
Ergebnisse |
Outcome |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Gonzalez-Mazon
2021
Clinical and Experimental Rheumatology |
observational study
1 center
n = 102
Spain
March 2015 to September 2018
|
monotherapy with ICBT targeted against CTLA-4, PD-1 or PD-L1 for solid organ tumours
mean age: 60.6±9.7
gender: 63 men and 39 women);
lung (n=63), melanoma (n=21), kidney (n=11), gastric (n=3), colon (n=3) or bladder (n=1) cancer
n = 7 previous diagnosis of an immune-mediated disease
Antitumorale Therapie administered ICBT: nivolumab (n=52), pembrolizumab (n=35), atezolizumab (n=10) and ipilimumab (n=5). |
to assess the irAEs due to ICBT |
mean follow-up of 14.4±7.7
Anti PD-1 (Nivolumab, Pembrolizumab) Patients with irAEs 76 (87.4%) Gastrointestinal 31 (35.6%) Thyroid 16 (18.4%) Musculoskeletal 12 (11.76%) Cutaneous 11 (12.6%)
Anti PD-L1(Atezolizumab) Patients with irAEs 9 (90.0%) Gastrointestinal 7 (70.0%) Thyroid 2 (20.0%) Musculoskeletal 2 (20.0%) Cutaneous 1 (10.0%)
Anti CTLA-4 (Ipilimumab) Patients with irAEs 2 (40.0%) Gastrointestinal 1 (20.0%) Thyroid 0 (0%) Musculoskeletal 0 (0%) Cutaneous 1 (20.0%)
Total Patients with irAEs 87 (85.3%) Gastrointestinal 39 (38.2%) Thyroid 18 (17.6%) Musculoskeletal (%)14 (13.7%) Cutaneous (%)13 (12.7%)
|
ICBT was discontinued in 41 patients but it was reintroduced in 30 of them after resolution of the adverse event, with a good tolerance in all cases. Thirty-six (41.4%) of the 87 patients required specific treatment (prednisone, levothyroxine, and thiamazol) for the irAEs. |
this work was partially supported by RETICS Program, RD16/0012 (RIER) from ISCIII from Instituto de Salud Carlos III’ (ISCIII) (Spain). |
3 Observational Study, small sample size
"irAEs are frequent in patients undergoing ICBT. Almost half of the patients that have irAEs require treatment. Musculoskeletal manifestations are not uncommon." |
Kostine 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Zielgrößen Primärer Endpunkt Sekundäre(r) Endpunkt(e) |
Ergebnisse Primärer Endpunkt Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Ergebnisse Sekundäre(r) Endpunkt(e) Angaben für Intervention vs. Kontrolle |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Kostine
2021
European Journal of Cancer |
retrospective cohort study
n = 635
France
May 2015 and September 2017
|
advanced cancer treated with ICI
Age, mean (SD): 64.5 (13.1%)
Gender: Male 443 (70%) and Female 192 (30%) most prescribed co-medications: Psychotropic drugs (41%), proton pump inhibitors (PPIs; 38%), angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and/or angiotensin II receptor blockers (ARBs; 32%), glucocorticoids (26%), antibiotics (24%), statins (21%) and morphine (20%)
|
primary objective: impact of co-medications on OS after ICI onset.
Secondary objectives: (1) PFS, (2) best tumour response and (3) immune-related adverse events (irAEs) occurrence. |
median OS: 16 months
Baseline use of antibiotics, glucocorticoids >10 mg/day, PPIs, psychotropic drugs, morphine and insulin was associated with significantly shortened overall survival and decreased tumour response.
coadministration of statins, ACEs and/or ARBs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and oral antidiabetic drugs did not impact patient outcomes
|
median PFS: 5 months Death: 399 of 635 (63%) Tumour response: 387 of 569 patients (68%) - CR (n = 37, 7%), PR (n = 156, 27%) or stable disease (n = 194, 34%) progressive disease: 182 patients (32%).
Baseline use of antibiotics, glucocorticoids >10 mg/day, PPIs, psychotropic drugs, morphine and insulin was associated with significantly shortened overall survival and decreased tumour response.
coadministration of statins, ACEs and/or ARBs, non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and oral antidiabetic drugs did not impact patient outcomes
|
The authors received financial support from the Direction of Clinical Research and Innovation (DRCI), Bordeaux University Hospital, for the publication of this article. |
3 retrospective analysis
"Co-medications must be carefully assessed at the time of ICI initiation and clinicians aware of their possible deleterious effect, notably for PPIs, glucocorticoids, antibiotics and psychotropic drugs." |
Pathak 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Zielgröße |
Ergebnis
|
Testing |
Nebenwirkunsmanagement
|
clinical outcome and follow-up |
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Pathak
2021
The Oncologist
|
Systematic Review of Cases
N = 60
2011 - July 14, 2021 |
Patients with ICI-induced myocarditis with myositis and/or myasthenia gravis.
Age, years, median (range): 71 (33–89)
Sex: 40 male and 20 female
Antitumorale Therapie single-agent or in combination with other ICIs
ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, atezolizumab, avelumab, and durvalumab
|
identify studies reporting concurrent myocarditis with myositis and/or myasthenia gravis associated with ICIs. |
Clinical Characteristics
most-reported symptoms: fatigue (80%) and muscle weakness (78%).
median number of doses to the development of IM3OS: 1
average creatine kinase level: 9,645 IU/L.
Cardiac arrhythmias: 67% of patients
depressed ejection fraction: 18% oft the Pat.
|
Electrodiagnostic Tests results were not consistently described in the case reports;
Serologic Testing for Myasthenia Gravis Results of the antibody testing were not consistently described in the case reports
Anti-AChR antibodies were reported to be positive in the majority of cases in which concurrent myasthenia gravis was diagnosed
Cardiac Imaging: Eleven cases had cardiac magnetic resonance imaging (MRI) with features suggestive of myocarditis
Histological Findings muscle biopsy: 8 cases cardiac biopsies: 15 cases |
immunosuppression with high-dose steroids and supportive |
60% of the patients died in hospital because of acute complications.
None of the survivors (n = 23) were rechallenged with ICIs in our series. |
Erminia Massarelli: Merck, AstraZeneca, Eli Lilly & Co. (C/A); Vicky Villaflor: AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Genentech (C/A), Takeda (RF). The other authors indicated no financial relationships. (C/A) Consulting/advisory relationship; (RF) Research funding. |
4 Systematic review of case sereis
"IM3OS can be associated with significant mortality and morbidity. Prospective studies are needed to understand the optimal approach to diagnose and manage these patients and to develop biomarkers to predict the occurrence and severity of this rare but serious condition." |
Shah 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten-merkmale Indikation, Alter, Geschlecht (m/w) |
Zielgröße Fallzahl n |
Ergebnis Inzidenz der Nebenwirkungen |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Shah
2019
Semin Arthritis Rheum. |
case series
USA
Jan. 2004 –Sept. 2016 |
Cancer types: melanoma, urothelial carcinoma, renal cell carcinoma, and prostate cancer.
ICI regimens: single-agent ipilimumab (n = 1), pembrolizumab (n = 1), or atezolizumab (n = 1); nivolumab and ipilimumab (n = 3)
age (mean): 64.3 years
sex: 5 male: and 1 female |
n = 6
Identify patients with myositis who were receiving ICIs
|
median time to development of de novo myositis from first infusion was 5.4 weeks (range: 2.1-17.1 weeks).
All patients with myositis had elevated levels of creatinine kinase, ranging from 514 to 13,710U/L.
Two of them developed rhabdomyolysis, one with concurrent myocarditis. |
Five patients were treated with 1-2mg/kg corticosteroids, with variable response rates; one patient received nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Two patients with myositis died as a result of cancer progression. |
- |
4 Case series
"We found several occurrences of de novo myositis following ICI therapy. These preliminary data suggest that myositis can occur early after onset of ICI therapy with serious adverse outcomes." |
Cortazar 2016
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Cortazar
2016
Kidney Int. |
case series
n = 13
7 centres
USA |
CPI-induced acute kidney injury (AKI)
Sex: Male: n = 8 Female: n = 5
Malignancies: melanoma (n = 9), non-small cell lung cancer (n=1), pancreatic cancer (n=1), Hodgkin's Lymphoma (n=1), and bladder carcinoma (n=1)
treatment regimen: ipilimumab alone (n=6), ipilimumab in combination with nivolumab (n=4), nivolumab alone (n=1), and pembrolizumab alone (n=2).
|
clinical and histologic features of patients with CPI-induced acute kidney injury (AKI) who underwent kidney biopsy.
complete and partial recovery of renal function |
Median time from initiation of a CPI to AKI: 91 (range, 21 to 245) days.
Pyuria: n = 8 patients
median urine protein to creatinine ratio was 0.48 (range, 0.12 to 0.98) g/g.
extra-renal immune-related adverse event occurred prior to the onset of AKI: n = 7 patients.
Median peak serum creatinine: 4.5 (interquartile range, 3.6-7.3) mg/dl ® hemodialysis: n = 4
pathologic lesion: acute tubulointerstitial nephritis (AIN) (n = 12), granulomatous features (n = 3), thrombotic microangiopathy (n = 1)
|
Treatment and Response AIN: n = 10: treatment with glucocorticoids ® complete or partial improvement in renal function in 2 and 7, respectively) n = 2: no glucocorticoid - no improvement in renal function TMA: treatment with glucocorticoids n = 1
solumedrol or hydrocortisone followed by oral prednisone: n = 6 oral prednisone alone: n = 5
Renal Function Complete recovery: n = 2 Partial recovery: n = 7 No recovery: n = 4
implicated CPI discontinued: 12/ 13 pts
Re-treated with CPI No: n = 10 Yes: n = 3 (1 x Pembro, 2 x Ipi)
IRAEs with re-treatment: n = 1 (Colitis)
AKI with re-treatment - no |
See publication |
4 Case series
"Thus, CPI-induced AKI is a new entity that presents with clinical and histologic features similar to other causes of drug-induced acute tubulointerstitial nephritis, though with a longer latency period. Glucocorticoids appear to be a potentially effective treatment strategy. Hence, AKI due to CPIs may be caused by a unique mechanism of action linked to reprogramming of the immune system, leading to loss of tolerance."
|
Espi 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
|
Espi
2021
European Journal of Cancer |
systematic retrospective analysis
single center
n = 352
France
January 2015 to July 2017 |
Age, years (median [IQR]): 67 y [57-76]
Sex ratio (M/F): 223/129
advanced melanoma: n = 189 (53.7%) advanced non-small cells lung cancer: n = 142 (40.3%) urologic cancers n= 21 (6%)
Immune checkpoint inhibitors: anti-CTLA-4 antibodies (ipilimumab), anti-PD-1 antibodies (nivolumab or pembrolizumab), and anti-PD-L1 antibodies (avelumab, atezolizumab or durvalumab).
|
primary outcome: incidence of CPI-induced AKI
Secondary outcomes: assessment of prespecified baseline characteristics risk factors treatments against the development of AKI during CPI therapy
Additionally Nephrologist-confirmed CPI-related nephrotoxicity AKI Management
|
AKI incidence
CPI-induced AKI: 3.7% (13/352) median time (range):148 days (35 - 480)
4 cases of AKI excluded from the CPI-induced AKI group
CPI-induced AKI attributed: to anti-PD-1 agents: 13/300 (4.3%) patients to nivolumab: 9/230 (3.9%) to pembrolizumab: 4/70 (5.7%) No CPI-induced AKI was recorded in patients treated with anti-CTLA-4 agents or anti-PD- L1 agents alone, or with a combined therapy.
SCr peak level median (range): 2.1 mg/l (1.3-5.0)
AKI stage 1: 6 (43%) stage 2: 5 (36%) stage3: 3 (21%) with stage 3. No patient required renal-replacement therapy.
risk factors for AKI CPI-induced AKI patients had more frequently other IRAEs (77% versus 39%) ® extra renal IRAEs were not significantly associated with a greater risk of AKI
vitamin K antagonist fluindione: OR: 6.40, 95% CI [1.42; 26.08], P = 0.01
pre-existing CKD (n = 68 (19%)) ® 21 (31%) eGFR < 45 ml/min) was not an associated risk factor of developing CPI-induced AKI (OR = 1.27, 95%CI [0.22; 5.112]; p = 0.72)
Renal outcomes Urinary analysis: 8/14 proteinuria/creatininuria ratio was <50 mg/mmol: n = 8 Significant leucocyturia (>30/mm3): 7/14
Histological features Kidney biopsies: 6/14 - compatible with the diagnosis of tubulointerstitial nephritis in all cases
|
systemic corticosteroid (CS) therapy: 7 /14
n = 7: oral prednisone
doses n = 4: 0.5 mg/kg/day n = 2: 1 mg/kg/day n = 1: 2 mg/kg/day
All patients paused CPI therapy at AKI diagnosis.
CPI treatment reintroduced. N = 5 pts - with the same drug
No recurrence of AKI: n = 4 |
- |
4 retrospectiv analysis of patient data "The monitoring of renal function and early identification of AKI during CPIs treatment is essential. The optimal management of CPI-induced AKI remains unclear and requires a close collaboration between the oncology and nephrology departments." |
Manohar 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis Intervention, Outcome
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Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Manohar
2019
Nephrol Dial Transplant |
meta-analysis
until 2017
clinical trials: n = 48 n = 11 482 pts
risk of AKI: 13 RCTs
risk of electrolyte abnormalities: 5 RCTs
|
patients with pembrolizumab or nivolumab in a clinical trial setting |
AKI and electrolyte abnormalitiesafter treatment with PD-1 inhibitors |
Association between AKI and PD-1 inhibitors (13 RCTs) overall pooled risk ratios (RR) of AKI: 1.86 [95% confidence interval(CI) 0.95–3.64], p = 0,07
Risk of AKI compared with non-nephrotoxic controls: 4.19 (95% CI 1.57–11.18), p = 0.00
Association between electrolyte abnormalities and PD-1 inhibitors (5 RCTs) electrolyte abnormalities in patients: 1.67 (95% CI 0.89–3.12), p = 0.11
Incidence rates of AKI and electrolyte abnormalities with PD-1 inhibitors pooled incidence of all AKI with PD-1 inhibitors: 2.2% (95% CI 1.5–3.0%; I = 68%)
Grade 3-4: 19%
pooled incidences of reported electrolyte abnormalities with PD-1 inhibitors: hyponatremia 1.2% (95% CI 0.7–2.1%; I = 66%) hypokalemia 1.1% (95% CI 0.6–1.8%; I = 52%) hyperkalemia 0.7% (95% CI 0.4–1.2%; I = 0%) hypomagnesemia 0.6% (95% CI 0.4–1.0%; I = 0%) hypocalcemia 1.0% (95% CI 0.6–1.8%; I = 42%) hypercalcemia 0.6% (95% CI 0.4–1.1%; I = 0%) hypophosphatemia 1.3% (95% CI 0.8–2.2%; I = 51%)
Effects of high-dose versus low-dose PD-1 inhibitors on rates of AKI and hypocalcemia nivolumab high dose (>1.5 mg/kg/week) pembrolizumab (>2.325 mg/kg/week) no significant impact of dose of PD-1 inhibitors (high dose versus low dose) on the rates of AKI (P = 0.85 for nivolumab treatment and P = 0.68 for pembrolizumab) |
- |
3 Metaanalysis of observational studies
"Treatment with PD-1 inhibitors is associated with a higher risk of AKI compared with non-nephrotoxic agents. It will be important to characterize the AKI patients to better understand the etiology behind the event. In addition, treatment with PD-1 inhibitors is associated with an increased risk of hypocalcemia. This study highlights a rare but serious adverse event of anti-PD-1 antibodies and we recommend, in addition to electrolytes panel, routine calciummonitoring." |
Meraz-Munoz 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Meraz-Munoz 2020
Journal for ImmunoTherapy of Cancer |
retrospective cohort study
single centre
Canada
January 1, 2010 - January 1, 2017, |
Age, median (IQR): 61 y (51 to 69)
Female (%): 123 (39.8)
Cancer type Melanoma (%): 262 (84.8) Lung (%): 31 (10.0) Genitourinary (%): 12 (3.9)
Immunotherapy Ipilimumab (%): 219 (70.9) Nivolumab (%): 54 (17.5) Pembrolizumab (%): 36 (11.7) Combined immunotherapy (Ipi+Nivo) (%): 23 (7.4)
Median follow-up (IQR): 261 d (70 - 1072) |
primary outcome: ICPi related AKI
secondary outcomes: risk factors, mortality, ICPi-related nephrotoxicity
|
AKI (any stage) (%): 51 (16.5) AKI stage 1: 27 (53) AKI stage 2: 11 (22) AKI stage 3: 13 (25)
Median time from ICPi initiation to AKI (IQR): 30 days (21 to 79)
ICPi nephrotoxicity: 12 pts (interstitial nephritis = 6, membranous nephropathy = 2, minimal change disease = 2, thrombotic microangiopathy = 2) |
patients (survived >90 days after AKI) ®n=25 - all stopped ICPi corticosteroids: 52%
Full recovery: 22 (88%) partial recovery: 3(12%)
Re-challenge with ICPi: 12 pts recurrent AKI: 1 (8.3%)
Death (end of the follow-up): 222 (72%) pts
AKI was not associated with increased risk of mortality (HR 1.1; 95%CI 0.8 to 16; p=0.67) |
The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors. |
4
"AKI is a common complication in patients receiving ICPi treatment. The development of other IRAE and previous diagnosis of hypertension were associated with increased AKI risk. AKI was not associated with worse survival. Distinguishing kidney IRAE from other causes of AKI will present a frequent challenge to oncology and nephrology practitioners. Kidney biopsy should be considered to characterize kidney lesions and guide potential therapy." |
Sorah 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Sorah
2021
J Immunother |
retrospective study
N = 1766
USA
April 1, 2014 to December 31, 2018 |
Patients with irAKI (N=14)
Male: n = 8 (58%)
Median Age (range): 66 (48-90) years
Cancer Type Non-Small Cell Lung: 6 (43%) Melanoma: 3 (21%) Hepatocellular: 1 (7%) Renal Cell: 1 (7%) Acute Myeloid Leukemia:2 (14%) Other: 1 (17%)
ICI Received Pembrolizumab 8 (57%) Nivolumab 4 (29%) Ipilimumab 1 (7%) Ipilimumab/Nivolumab 1 (7%) Concurrent Chemotherapy 2 (14%) ICI Received Pembrolizumab: 8 (57%) Nivolumab: 4 (29%) Ipilimumab: 1 (7%) Ipilimumab/Nivolumab: 1 (7%) |
the incidence of and predictive factors for immune-related acute kidney injury (irAKI)
steroid responsiveness |
AKI: 123 (7%) pts irAKI: 14 (0.8%) pts (as defined by retrospective chart review)
patients with irAKI were more likely to have pre-existing autoimmune disease (p=0.04)
more likely to have another documented irAE than patients with non-irAKI (p=0.01)
Median Time to AKI (days): 71.5
Median Change in Cr from Baseline (mg/dL): 2.6 |
irAKI:
prednisone dose: 1mg/kg: 7/9 0.5mg/kg: 1/9 2mg/kg: 1/9
® improving to their baseline creatinine: 5 pts, partial improvement: 2 pts, progressing to hemodialysis: 1 pts, death (from pneumonitis): 1 pts
time period to improvement within 1 week: 5 pts within 1 month: 2 pts
|
We acknowledge the editorial assistance of the NC Translational and Clinical Sciences (NC TraCS) Institute, which is supported by the National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), National Institutes of Health, through Grant Award Number UL1TR002489. Tracy Rose is supported by the Doris Duke Charitable Foundation (grant number 2015213) and receives research funding from National Cancer Institute grant 1K08CA248967–01. |
4 retrospective analysis
"Early recognition and steroid administration are important for a positive outcome." |
Cortazar 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Cortazar
2020
Journal of the American Society of Nephrology |
multicenter, retrospective cohort study
26 centres
ICPi-AKI: n=138 Controls: n=276
USA Canada
2011 - 2018 |
ICPi-AKI Age at ICPi initiation:67 (58–74) yrs Female: n = 55 (40%)
Malignancies: Melanoma n = 49 (36%) Lung n = 36 (26%) Genitourinary n = 23 (17%) Other n = 30 (21%)
Control Age at ICPi initiation: 65 (56–73) yrs Female: n =105 (38%) Malignancies: Melanoma n = 82 (30%) Lung n = 106 (38%) Genitourinary n = 21 (8%) Other n = 67 (24%)
|
clinical features and outcomes of ICPi-AKI (defined as ≥2-fold increase of serum creatinine or new dialysis requirement)
AKI Severity, Kidney Recovery, and Recurrent ICPi-AKI |
Risk factors for ICPi-AKI
Lower baseline eGFR, proton pump inhibitor use, and combination immune checkpoint inhibitor therapy were each independently associated with an increased risk of immune checkpoint inhibitor–associated AKI.
AKI developed at a median of 14 (interquartile range [IQR], 6–37) weeks after ICPi initiation and 2 (IQR, 2–3) weeks after the last ICPi dose.
Most patients had subnephrotic proteinuria, and approximately half had pyuria.
Extrarenal immune-related adverse events occurred in 43% of patients; 69% were concurrently receiving a potential tubulointerstitial nephritis–causing medication. Tubulointerstitial nephritis was the dominant lesion in 93% of the 60 patients biopsied.
|
ICPi therapy held: n= 134 (97%) Corticosteroids: N = 119 (86%)
Intravenous pulse steroids: n = 36 (30%) pts
median initial oral steroid dose in prednisone equivalent units: 60 (IQR, 60–80) mg/d
Complete kidney recovery: 40% Partial kidney recovery: 45% no kidney recovery: 15%
Patients with no kidney recovery had a higher mortality than those with complete or partial kidney recovery
Immune checkpoint inhibitor rechallenge occurred in 22% of patients, of whom 23% developed recurrent associated AKI. |
Dr. Glezerman is supported by the National Cancer Institute (grant P30CA008748). Dr. Murakami is supported by the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK; grant K08DK120868) and an American Society of Nephrology (ASN) Foundation for Kidney Research Carl W. Gottschalk research scholar grant. Dr. Herrmann is supported by the NIDDK (grant K08DK118120). Dr. Sise is supported by the NIDDK (grant K23DK117014). Dr. Leaf is supported by the NIDDK (grant K23DK106448), the National Heart, Lung, and Blood Institute (grant R01HL144566), and an ASN Foundation for Kidney Research Carl W. Gottschalk research scholar grant. |
4
"This multicenter study identifies insights into the risk factors, clinical features, histopathologic findings, and renal and overall outcomes in patients with immune checkpoint inhibitor–associated AKI." |
Gupta 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Gupta
2021
Journal for ImmunoTherapy of Cancer |
multicenter cohort study
30 centres
North America, Europe, and Asia
2012 and 2020
|
ICPi-AKI (n=429) Age median; (IQR): 68 years (59–75) Male: n = 266 (62%)
Malignancies (n (%)): Melanoma: 104 (24.2) Lung: 126 (29.4) Genitourinary: 100 (23.8) Other: 99 (23.6)
ICPi Anti-CTLA-4: 103 (24.0) Anti-PD-1: 347 (80.9) Anti-PD-L1: 42 (9.8) Combo anti-CTLA-4+ anti-PD-1/PD-L1: 99 (23.1)
No ICPi-AKI (n=429)
Age median; (IQR): 65 years (58–73) Male: n = 251 (58.5%)
Malignancies (n (%)): Melanoma: 93 (21.7) Lung: 133 (31.0) Genitourinary: 70 (16.7) Other: 133 (31.7) ICPi Anti-CTLA-4: 95 (22.1) Anti-PD-1: 355 (82.8) Anti-PD-L1 30 (7.0) Combo anti-CTLA-4+ anti-PD-1/PD-L1: 75 (17.5) |
ICPi-AKI AKI severity renal recovery recurrent ICPi-AKI |
higher risk of ICPi-AKI:
Lower baseline eGFR, PPI use, and prior or concomitant extrarenal irAEs
ICPi-AKI stage 2 or 3: PPI use and extrarenal irAEs
Time to ICPi-AKI, median (IQR): 16 weeks (8–32)
stage 1 AKI: 77 (17.9%) pts stage 2: 144 (33.6%) pts stage 3: 208 (48.5%) pts
|
Corticosteroids: 350/429 (81.6%) Time to Corticosteroid treatment after diagnosis, median: 4 d (IQR 1–13) initial corticosteroid dose, median: 60 mg in prednisone equivalent units (IQR 50–80) treatment time, median: 41 d (IQR 26–75)
Renal recovery: 276 (64.3%) pts stage 1: 90.9% stage 2: 70.8% stage 3: 50.0%
time to recovery: 7 wks (IQR 3–10)
median follow-up (30 weeks) death: 168/429 (39.2%) pts
ICPi rechallenge: 121/429 pts
Time to rechallenge, median: 1.9 months (IQR 1.1–4.0) after the initial ICPi-AKI episode
rechallenged pts vs. not-rechallenged pts stage 3: 34.7% vs 53.9% renal recovery: 76.8% vs 59.4%, Survival was similar
Recurrent ICPi-AKI after rechallenge
recurrent ICPi-AKI: 20 (16.5%) pts AKI stage 1: 4 (20%) pts AKI stage 2: 8 (40%) pts AKI stage 3: 8 (40%) pts
Time to recurrent ICPi-AKI, median: 10 wks (IQR 3–17)
Corticosteroids treatment: 14/20 (70%)
renal recovery after recurrent ICPi-AKI: 12 / 20 (60%) pts
recurrent ICPi-AKI vs no recurrent ICPi-AKI: 12/20 [60%] vs 32/101 [31.7%]; p=0.02
|
The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors |
3 "Patients who developed ICPi-AKI were more likely to have impaired renal function at baseline, use a PPI, and have extrarenal irAEs. Two-thirds of patients had renal recovery following ICPi-AKI. Treatment with corticosteroids was associated with improved renal recovery." |
Seethapathy 2019
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Seethapathy
2019
Clinical Journal of the American Society of Nephrology |
retrospective observational cohort study
Single centre
N = 1016
USA
05/2011 – 12/2016 |
Age, yr (mean ± SD): 63±13
Sex Men: 616 (61%) pts Women: 400 (39%) pts
Baseline creatinine, mg/dL 0.9±0.3
Immune checkpoint inhibitor class n (%) PD1 agents: 701 (69%) pts CTLA4 agents: 249 (24%) pts PDL1 agents: 37 (4%) pts Combined therapy: 29 (3%) pts
Malignancies Melanoma: 438 (43%) pts Lung: 310 (30%) pts Head and neck: 58 (6%) pts Luminal: 38 (4%) pts Liquid: 36 (3%) pts Glioblastoma multiforme: 29 (3%) pts Hepatobiliary: 23 (2%) pts Renal cell carcinoma: 26 (3%) pts Other: 58 (6%) pts
Sustained AKI (n = 82)
Age, yr (mean ± SD): 63±12
Sex Men: 50 (61%) pts Women: 32 (39%) pts
Baseline creatinine: mg/dL 0.9±0.3
Immune checkpoint inhibitor class n (%): PD1 agents 51 (62%) pts CTLA4 agents 26 (32%) pts PDL1 agents 3 (4%) pts Combined therapy 2 (2%) pts
Malignancies Melanoma 42 (51) Lung 17 (21) Head and neck 5 (6) Luminal 4 (5) Liquid 3 (4) Glioblastoma multiforme 3 (4) Hepatobiliary 4 (5) Renal cell carcinoma 3 (3) Other 1 (1) |
Incidence of AKI, Sustained AKI, and Potential Immune Checkpoint Inhibitor–Related Sustained AKI, and Mortality
Predictors of Sustained AKI and Potential Checkpoint Inhibitor–Related AKI |
AKI: 169 (17%) pts
sustained AKI: 82 (8%) pts
first episode of sustained AKI (average) 106 days (SD 85)
Proton pump inhibitor use at baseline was associated with sustained AKI. (HR 2.85, 95%CI 1.34 to 6.08, P = 0.007)
potential ICPi-AKI: 30 (3%) pts
stage 1: 14 (47%) pts stage 2: 11 (37%) pts stage 3: 5 (16%) pts
first episode of potential ICPi-AKI: 105 days (SD 81)
|
In case of potential ICPi-AKI (n=30): high-dose steroids (≥0.5mg/kg per day): 21 (70%) pts
Rechallenged with checkpoint inhibitors: 17 (57%)
sustained AKI 12-month follow-up
Death: 54/82 (67%) pts with sustained AKI
median time to death:22 days (interquartile range, 6–84) after the sustained AKI episode.
|
Dr. Sullivan is supported by grants from Amgen and Merck. |
4
"AKI is common in patients receiving checkpoint inhibitor therapy. The causes of sustained AKI in this population are heterogenous andmerit thorough evaluation. The role of PPI and other nephritis-inducing drugs in the development of sustained AKI needs to be better defined." |
Allenbach 2020
|
Referenz (Autor*in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient*innen
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor*innen |
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Allenbach
2020
Autoimmun Rev |
observational, retrospective, pharmacovigilance study
n = 1288
France, USA
inception to January 2019 |
Total ICSR number (N) Arthritis 606 Myositis: 465 Polymyalgia Rheumatica: 76 Sarcoidosis: 94 Scleroderma: 17 Sjogren’s syndrome: 49
Age: years, median [IQR], (n available) Arthritis: 66 [57-72] (n=377) Myositis: 70 [63-76] (n=357) Polymyalgia Rheumatica: 74 [65.3-78](n=46) Sarcoidosis: 57 [48-65.3](n=64) Scleroderma: 65 [61-70](n=13) Sjogren’s syndrome: 68 [60.5-70.3] (n=40)
Male sex Arthritis: 301/534 (56.4%) Myositis: 310/440 (70.5%) Polymyalgia Rheumatica: 32/56 (57.1%) Sarcoidosis: 47/87( 54.0%) Scleroderma: 7/14 (50.0%) Sjogren’s syndrome: 27/48 (56.3%)
ICI regimen Monotherapy Arthritis: 521/606 (86.0%) Myositis: 386/465 (83.0%) Polymyalgia Rheumatica: 72/76 (94.7%) Sarcoidosis: 80/94 (85.1%) Scleroderma: 17/17 (100.0%) Sjogren’s syndrome: 38/49 (77.6%)
Combination therapy Arthritis: 85/606 (14.0%) Myositis: 79/465 (17.0%) Polymyalgia Rheumatica: 4/76 (5.3%) Sarcoidosis: 14/94 (14.9%) Scleroderma: 0/0 (0%) Sjogren’s syndrome: 11/49 (22.4%) |
spectrum, timing, clinical features, and fatalities of rheumatic and musculoskeletal immune-related adverse events (RMS-irAE) associated with ICI. |
N = 1288 RMS-irAE significantly associated with ICI: polymyalgia rheumatic: n = 76, ROR = 14.6 [11.6-18.4], IC025 = 3.34) sarcoidosis (n = 94; ROR = 9.6 [7.9-11.9]; IC025 = 2.85), Sjogren's syndrome (n = 49; ROR = 6.9 [5.2-9.2]; IC025 = 2.24) myositis (n = 465; ROR = 4.9 [4.5-5.4]; IC025 = 2.12) arthritis (n = 606; ROR = 1.4 [1.3-1.5]; IC025 = 0.34) scleroderma (n = 17; ROR = 2.0 [1.2-3.2]; IC025 = 0.17).
Arthritis, myositis, and Sjogren's syndrome were over-reported in patients treated with ICI combination versus those treated with ICI monotherapy (ROR = 1.6-2.9, p < .05) and more frequently reported on anti-PD1/PDL1 monotherapy vs. anti-CTLA4 monotherapy (2.1-4.4, p < .05)
Median time to onset occurred early for myositis (31 days [19.2-57.8]) and was the most delayed for scleroderma (395 days [323.8-457.2], p < .0001)
The fatality rate for RMS-irAE ranged from 24% for myositis (n = 106/441) (up to 56.7% with concurrent myocarditis) to [0-6.7%] for other RMS-irAE (p < .0001). |
The authors declare no financial support or benefits from commercial sources for the work. |
3 retrospective study limited access to precise data including biological tests and imaging results
"Clinicians should be aware of the spectrum of RMS-irAE. Myositis can be particularly life-threatening, particularly when associated with myocarditis." |
Paderi 2021
|
Referenz (Autor*in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient*innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor*innen |
|
Paderi
2021
Molecules |
retrospective
1 centre
N = 146
Italy
03/2016 – 03/2020 |
N = 146
Age, median: 70 y (27–91)
Sex: Male: n= 98 (67.1%) Female: n= 48 (32.9%)
Tumor: NSCLC: 67 (45.9%) Melanoma: 46 (31.5%) RCC: 33 (22.6%)
Immune checkpoint inhibitors: Nivolumab: 93 (63.7%) Pembrolizumab: 42 (28.8%) Atezolizumab: 11 (7.5%)
|
progressionfree survival (PFS) of patients treated with steroids due to an irAE compared to a no-steroid group. |
Characteristics of Steroids Treatment and irAEs No. of Patients (n = 41)
Cumulative dose of steroid <500 mg prednisone or equivalent: 25 (61.0%) >500 mg prednisone or equivalent: 16 (39.0%) Dose of steroid mg/kg Prednisone 0.5–1 mg/kg/day (or equivalent of methylprednisolone): 25 (61.0%) Prednisone >1 mg/kg/day (or equivalent of methylprednisolone): 16 (39.0%) Molecule Prednisone: 33 (80.5%) Methylprednisolone: 8 (19.5%) Duration of treatment <14 days: 21 (51.2%) >14 days: 20 (48.8%) Type of irAEs treated with steroids Pneumonitis: 8 (19.5%) Colitis: 9 (22.0%) Skin reactions: 9 (22.0%) Endocrine-related events: 9 (22.0%) Rheumatologic events: 5 (12.2%) Hepatitis: 1 (2.4%= irAEs grade (CTCAE v 4.0) Non-serious (CTCAE grade 2): 31 (75.6%) Serious (CTCAE grade 3–4): 10 (24.4%) Patients who discontinued ICIs due to toxicity ICI discontinued: 5 (12.1%) ICI continued: 36 (87.8%) Time of steroid treatment Early steroid treatment (first 30 days of immunotherapy): 9 (22.0%) Late steroid treatment (after 30 days of immunotherapy): 32 (78.0%)
early treatment with steroid (within the first 30 days from the beginning of immunotherapy) was not related to a shorter PFS (p = 0.077). patients who were treated with steroids after 30 days from the start of immunotherapy had significantly longer PFS (p = 0.017).
multivariate analysis: treatment with steroids after 30 days was an independent prognostic factor for PFS (HR: 0.59 [95% CI 0.36–0.97], p = 0.037). |
This research received no external funding |
4 Limitations: retrospective nature, the heterogeneity and the low number of the sample of patients
"This retrospective study points out that early systemic steroids administration to manage irAEs might not have a detrimental effect on patient clinical outcome in NSCLC, melanoma and RCC patients." |
Petrelli 2020
|
Referenz (Autor*in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient*innen
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
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Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor*innen |
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Petrelli
2020
Cancers |
Systematic Review and Meta-Analysis
N = 16 studies
Italy
2009 - 2019 |
N = 4045 pts.
Melanoma: n = 7 studies NSCLCs: n = 7 studies various histotypes: n = 2 studies
Stages (III–IV) n = 11 studies, including only metastatic disease
ICIs (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, and ipilimumab) alone or in combination
n = 9 studies: steroids were administered for supportive care reasons; n = 6 studies: steroids were used following immune-related adverse events (IrAEs)
|
Correlation between steroids use, overall survival (OS), and progression-free survival (PFS) in cancer patients treated with ICIs |
Patients taking steroids were at increased risk of death and progression compared to those not taking steroids (HR = 1.54, 95% CI: 1.24–1.91; p = 0.01 and HR = 1.34, 95% CI: 1.02–1.76; p = 0.03, respectively).
The main negative effect on OS was associated with patients taking steroids for supportive care (HR = 2.5, 95% CI 1.41–4.43; p < 0.01) or brain metastases (HR = 1.51, 95% CI 1.22–1.87; p < 0.01).
Steroids used to mitigate adverse events did not negatively affect OS. |
This research received no external funding. |
4
"In conclusion, caution is needed when steroids are used for symptom control. In these patients, a negative impact of steroid use was observed for both OS and PFS." |
Suzuski 2017
|
Referenz (Autor*in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient*innen
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
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Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor*innen |
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Suzuski
2017
Neurology |
N = 10,277 pts
Japan
September 2014 and August 2016. |
monotherapy with either nivolumab or ipilimumab
myasthenia gravis (MG)
treated with nivolumab: 12 / 9,869 (0.12%) treated with ipilimumab: 0/ 408
n = 12
Age, y, mean ± SD (range) 73.5 ± 6.3 (57–81)
Sex: Men: 6 (50%) Women: 6 (50%)
Malignancy Melanoma: 5 (42%) NSCLC: 6 (50%) Colon cancer: 1 (8%)
|
myasthenia gravis (MG) induced by treatment with immune checkpoint inhibitors |
nivoMG N = 12 nivolumab-related MG iMG: control group: 105 pts with idiopathic MG
nivoMG vs. iMG
Autoantibodies Acetylcholine receptor–positive: 10 (83) vs. 82 (78); p = 1.0 Muscle-specific tyrosine kinase–positive: 0 (0) vs. 4 (4); p = 0.9
Creatine kinase, IU/L: 4,799 ± 4,415 vs. 119 ± 193; p = 0.003
Myositis Any MGFA class: 4 (33) vs 1 (1); p = <0.001 MGFA class 3–5: 4/8 (50) vs.1/28 (4); p = 0.006
Myocarditis Any MGFA class: 3 (25) vs. 0 (0); p = <0.001 MGFA class 3–5: 3/8 (38) vs. 0/28 (0); p = 0.008
Treatment Pyridostigmine: 5 (42) vs. 91 (87); p= <0.001 Prednisolone: 10 (83) vs. 67 (64); p = 0.3 Other immunosuppressive agents: 1 (8) vs. 21 (20); p = 0.6 IV methylprednisolone pulse therapy: 5 (42) vs. 25 (24); p =0.3 IV immunoglobulin: 6 (50) vs. 20 (19); p = 0.04 Plasma exchange: 4 (33) vs. 12 (11); p = 0.1 Thymectomy: 0 (0) vs. 30 (29); p = 0.07 Respiratory support: 5 (42) vs.7 (7); p = 0.001
nivolumab treatment was discontinued and immunosuppressive therapy was started in all patients with nivoMG
6 pts with nivoMG myasthenic crisis N = 2: mechanical ventilation N = 3 received noninvasive positive pressure ventilation
N = 5 with respiratory support all exhibited myositis or myocarditis.
N = 2 with myositis alone treated by IV immunoglobulin, but they rapidly deteriorated to crisis. N = 3 pts with myocarditis required respiratory support immediately before the start of immunosuppressive therapy.
Tumor size reduction: n = 4 pts with nivoMG
Nivolumab was restarted in 2 pts with pharmacologic remission (restart again 35 days and 179 days after the onset of nivoMG, respectively) - MG did not relapse during the following nivolumab treatment.
2 pts died (causes of death: myasthenic crisis and myocarditis)
Performance status: 100 days after the diagnosis, patients with nivoMG continued to experience limitations in their daily living abilities |
Study funded by the Japanese Ministry of Education, Science, Sports and Culture (no. 26461298), and Health and Labour Sciences Research Grant on Rare and Intractable Diseases (Evidence-based Early Diagnosis and Treatment Strategies for Neuroimmunologic Diseases) from the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan. |
3 underestimated the incidence of MG after treatment with ICIs
"The prompt and correct recognition of MG following treatment with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer is important." |
Touat 2018
|
Referenz (Autor*in, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patient*innen
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung der Studienautor*innen |
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Touat
2018
Neurology |
retrospective
3 centre
Germany, France
January 2015 to July 2017 |
N = 10
metastatic cancer
Median age: 73 (range 56–87) years
|
main outcomes: clinical manifestations and muscle histology, which included major histocompatibility complex class I (MHC-I), C5b-9, CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L) 1, and programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2). |
Median follow-up duration was 48 (range 16–88) weeks.
myositis nivolumab: n = 6 Pembrolizumab: n = 1 Durvalumab: n = 1 combined nivolumab and ipilimumab: n = 2
Median delay between ICI initiation and myositis onset: 25 (range 5–87) d.
Clinical manifestations: acute or subacute myalgia (8 pts) limb-girdle (7 pts), axial (7 pts), and oculomotor (7 pts) weakness evidence of myocarditis (4pts)
creatine kinase levels: median 2,668, range 1,059–16,620 U/L) anti-acetylcholine receptor and myositis-associated antibodies were negative Electrodiagnostic studies showed myopathic process without decrement in all patients Muscle biopsy constantly showed multifocal necrotic myofibers, sarcolemmal MHC-I, and endomysial inflammation, consisting mainly of CD68+ cells expressing PD-L1 and CD8+ cells expressing PD-1
ICI treatment stopped: N = 10; immunosuppressive therapy: n = 9
|
- |
4 retrospective analysis small sample size
"irMyositis presents with remarkably homogeneous and unique clinicopathologic features, expanding the nosologic spectrum of inflammatory myopathies in patients with cancer. ICI withdrawal and treatment with corticosteroids improve outcome." |
Zhang 2020
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Zhang
2020
Circulation |
retrospective observational study
23 center
N = 126
USA France Italy Germany United Kingdom |
ICI-associated myocarditis 1) histopathology 2) clinically suspected myocarditis
initial corticosteroid: methylprednisolone (96, 76%), prednisone (25, 20%), hydrocortisone (2, 2%) or dexamethasone (3, 2%) |
3 dose groupes (methylprednisolone equivalents): low (<60mg/day) intermediate (60–500mg/day) high (501–1000mg/day)
time of initiation: ≤24 hours 24–72 hours >72 hours
Major adverse cardiac events (MACE)
|
median time from ICI administration to the admission :51 days (interquartile range: 23, 120)
low-dose corticosteroids: 21 (16.7%) patients intermediate-dose: 55 (43.7%) patients high-dose: 50 (39.6%) patients
less likely to have persistent troponin elevation at discharge (reduction of <50% of the peak troponin levels, 32.4%), compared with those treated between 24–72 hours (66.7%) and after 72 hours (41.4%, P=0.026).
occurrence of MACE: low-dose: 61.9% intermediate: 54.6% high-dose 22.0% (P<0.001)
high dose vs. low-dose: 73% lower risk of MACE independent of age, sex, lowest LVEF and time of initiation (HR=0.27, 95% CI 0.09, 0.84, P=0.024)
rate of MACE 24–72 hours: 34.3%) >72 hours: 85.1% (P<0.00)
Compared with after 72 hours, initiating corticosteroids within 24 hours of admission (HR=0.03, 95% CI 0.004, 0.23, P=0.001) and between 24–72 hours (HR=0.30, 95% CI 0.12, 0.73, P=0.008) was associated with a lower risk of MACE after adjusting for age, sex, lowest LVEF and initial corticosteroid dose.
Patients were further categorized into time and dose combination groups, by dividing the cohort into ≤24 hours, 24–72 hours and >72 hours and high-dose (methylprednisolone 1000mg/day) and non-high dose corticosteroids (any dose <1000mg/day) groups.
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See publication |
4 retrospective analysis
"In conclusion, higher initial dose (i.e. intravenous methylprednisolone 1000mg/day) and earlier initiation of corticosteroids in a retrospective study were associated with improved cardiac outcomes with ICI-associated myocarditis." |
Lehmann 2023
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Lehmann
2023
Circulation |
cohort study
2 centre
N = 60
France, Germany
1-year follow-up
2018 - 2020 |
patients with ICI myocarditis
Age, y, median [IQR]: 71 [61–80], n=60
Female sex: 21 of 60, 35%
Therapy Anti-PD1: 38 of 60, 63% Anti-PD1 + anti-CTLA4: 9 of 60, 15% Anti-PDL1: 13 of 60, 22%
Tumor Non–small cell lung cancer: 24 of 60, 40% Melanoma: 12 of 60, 20% Renal cell carcinoma: 6 of 60, 10% Hepatocarcinoma 4 of 60, 7% Squamous cell carcinoma: 3 of 60, 5% Other: 11 of 60, 18% |
diagnostic accuracy and prognostic performances of cTnI, cTnT, and CK |
24 of 60 (40%) patients developed ≥1 MACE
Time to first MACE, days, median [IQR]: 5 [2–16]
cTnT:URL ratio at diagnosis, median [IQR] overall: 29 [10–69], n=57 MACE: 59 [43–182], n=22 No MACE: 16 [4–34], n=35, p<0.001
cTnI:URL ratio at diagnosis, median [IQR] overal:14 [6–61], n=42 MACE: 38 [11–522], n=15 NO MACE: 10 [2–57], n=27, p = 0.04 CK:URL ratio at diagnosis, median [IQR] Overall: 6 [1–24], n=57 MACE: 12 [4–42], n=23 No MACE: 2 [1–11], n=34, p=0.002
cTnT:URL ratio during MACE, median [IQR]: 90 [45–314], n=45 cTnI:URL ratio during MACE, median [IQR]: 50 [8–409], n=42 CK:URL ratio during MACE, median [IQR]: 5 [1–10], n=46
Within 72 hours of admission, cTnT, cTnI, and CK were increased compared with upper reference limits (URLs) in 56 of 57 (98%), 37 of 42 ([88%] P=0.03 versus cTnT), and 43 of 57 ([75%] P<0.001 versus cTnT), respectively.
The highest value of cTnT:URL within the first 72 hours of admission performed best in terms of association with MACE within 90 days (area under the curve, 0.84) than CK:URL (area under the curve, 0.70).
A cTnT:URL ≥32 within 72 hours of admission was the best cut-off associated with MACE within 90 days (hazard ratio, 11.1 [95% CI, 3.2–38.0]; P<0.001), after adjustment for age and sex. cTnT was increased in all patients within 72 hours of the first MACE (23 of 23 [100%]), whereas cTnI and CK values were less than the URL in 2 of 19 (11%) and 6 of 22 (27%) of patients (P<0.001), respectively. |
L.H.L. is supported by Deutsche Forschungsgemeinschaft (grants LE3570/2- and 3570/3-1) and Bundesministerium für Forschung (grant 01KC2006B), outside the submitted work. J.J.M. is supported by the National Institutes of Health (grants R01HL141466, R01HL155990, R01HL156021, and R01HL160688). Z.K. is supported by Deutsche Forschungsgemeinschaft (grants KA 1797/7-3, KA1797/8-1 and KA1797/9-1). |
3 prospective cohort study, small sample size
"cTnT is associated with MACE and is sensitive for diagnosis and surveillance in patients with ICI myocarditis. A cTnT:URL ratio <32 within 72 hours of diagnosis is associated with a subgroup at low risk for MACE. Potential differences in diagnostic and prognostic performances between cTnT and cTnI as a function of the assays used deserve further evaluation in ICI myocarditis." |
Salem 2023
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
|
Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Salem
2023
Cancer Discov |
Cohort Study
N =69
France, Germany
05/18–08/21 |
Suspected ICl myocarditis
Age: 72 [62–79]y
Sex: male (%) 23 (58%)
Type of ICI, anti–PD-(L)1 (%): Monotherapy 30 (75%) Combination with anti-CTLA4 10 (25%)
N = 10 using recommended guidelines (quartile 1, or Q1, admitted 05/2018–03/2020)
N = 30 systematic screening for respiratory muscle involvement + active ventilation + treatment using ruxolitinib and abatacept (Q2–4, 03/2020–08/2021)
|
identification of individuals with severe ICI myocarditis by also screening for and managing concomitant respiratory muscle involvement with mechanical ventilation,
treatment with the CTLA4 fusion protein abatacept and the JAK inhibitor ruxolitinib. |
Start of: - Prompt high-dose abatacept (immune-monitored) & ruxolitinib (vs. mycophenolate) for G ≥3 - Stop plasmapheresis - Screening & ventilation of respiratory muscle failure
Quartile 1 (05/2018–03/2020) G1–2 (n = 2), G ≥3 (n = 8) Corticosteroids (n = 10) Plasmapheresis (n = 8) Abatacept (n = 7) Mycophenolate (n = 4) Tacrolimus (n = 1) IV lg (n = 2)*
Quartiles 2−4 (03/2020−08/2021) G1–2 (n = 8), G ≥3 (n = 22) Corticosteroids (n = 26) Abatacept (n = 22) Ruxolitinib (n = 18) Plasmapheresis (n = 2) IV lg (n = 5)* Mycophenolate (n = 2)*
ICI-related myotoxicity death: 6/10 (60%) in Q1 and 1/30 (3%) in Q2–4 (P < 0.0001) |
This study was funded by CIC-1901. The publication costs of this article were defrayed in part by the payment of publication fees. Therefore, and solely to indicate this fact, this article is hereby marked “advertisement” in accordance with 18 USC section 1734. |
3 prospective cohort study, small sample size
"Early management of respiratory muscle failure using mechanical ventilation and highdose abatacept with CD86 receptor occupancy monitoring combined with ruxolitinib may be promising to mitigate high fatality rates in severe ICI myocarditis." |
Wang 2021
|
Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Wang
2021
Frontiers in Pharmacology |
Case series
retrospective analysis
monocentric
n = 24
China
July 1, 2019, to April 1, 2021 |
ICI-associated Myocarditis
treated with PD-1 or PD-L1 mAbs
two subgroups: corticosteroid-sensitive (n = 8) Age (years) 64.3 ± 3.9 Gender (M/F) 5/3
corticosteroid-resistant group (n = 16).
Age (years): 61.9 ± 2.1 Gender (M/F) 11/5
All patients were in the stage 3 to 4 of cancer. |
Comparative Analysis of Corticosteroid and Tofacitinib Treatment |
mild cases (grade 1–2): 1 to 2 mg/kg methylprednisolone i.v. tapering period: 4 to 6 weeks moderate to severe cases (grade 3–4): pulse therapy: methylprednisolone 500 to 1,000 mg/d + antithymocyte globulin or other immune suppressants (as infliximab)
cardiac troponin T (cTnT) levels started to increase during corticosteroid tapering ® tofacitinib
Compared with corticosteroid-sensitive patients, larger doses of corticosteroid, longer period of treatment, and higher mortality rate were found in corticosteroid-resistant patients.
Corticosteroid-resistant patients were characterized by more prominent ptosis, muscle weakness, elevated cardiac biomarkers, creatine kinase, and hepatic enzymes levels than that in the corticosteroid-sensitive patients. Tofacitinib (5 mg twice a day) was used in 11 corticosteroid-resistant patients, with seven patients recovered from ICI-associated myocarditis, showing a promising therapeutic effect.
|
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81800349), Shanghai sailing program (18YF1404100), Clinical Research Project of Zhongshan Hospital (2020ZSLC21) and Smart medical treatment project of Zhongshan Hospital (2020ZHZS16) |
4 case series
"Our group analysis of corticosteroid responsiveness in patients with ICI-associated myocarditis may help clinicians to apply individualized treatment in this high-risk cohort. In addition, tofacitinib could provide clinical benefits when used early in the corticosteroid-resistant patients and may provide a new option for the treatment of ICI- associated myocarditis." |
Peleg 2021
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Referenz (Autor, Jahr, Journal) |
Studientyp Mono- vs. Multizentrisch, Verblindung, Randomisierung, Arme, Fallzahl n, Land, Zeitraum |
Patienten
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Zielgröße |
Ergebnis Nebenwirkungsmanagement Intervention, Outcome
|
Finanzierung |
Evidenzstufe Bei Abwertung: Angabe von Gründen Bewertung des Autors |
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Peleg
2021
Clinical Research in Cardiology |
Case series
1 centre
N = 849
Israel
2019 |
ICI-mediated myocarditis
N = 7
Age (mean, SD): 65±7
Male (n, %): 5 (71) |
characterize ICI-mediated myocarditis and re-introduction to immunotherapy |
Re-Introduction of ICIs Case 1: Stage IIIb lung adenocarcinoma, chemo-radiotherapy (Carboplatin + Paclitaxel + 62Gray) with CR. maintenance treatment: Durvalumab (10 mg/kg) Grade I, Elevated Troponin, Normal LVEF, PO Prednisone, Alive and well
Case 2: a history of HTN, HF due to IHD and severe aortic regurgitation, Stage IV lung adenocarcinoma + brain metastases (brain radiation), Pembrolizumab (200 mg) Grade II, Elevated Troponin, Reduced Baseline LVEF, PO Prednisone, +ACEi +BB, Alive and well
Case 3: early-stage lung adenocarcinoma, treated with lobectomy, and post-operative radiotherapy (PORT). 18 y later: metastatic disease with bilateral lung involvement. rapid progression on chemotherapy with Carboplatin, Pemetrexed and Bevacizumab, treatment with a 2nd line Atezolizumab (1200 mg) Grade III, Elevated BNP, New LVEF Reduction, PO Prednisone, +ACEi +BB +MRA, Recurrence & Death
No Re-Introduction of ICIs Case 4: Grade I, Myasthenia Gravis Case 5: Grade II, Disease Progression on ICIs Case 6: Grade II Worsening Troponin, & Liver Enzymes Case 7: Grade IV, Fulminant Myocarditis |
There is no funding source |
4 case series
"ICI-mediated myocarditis is potentially fatal and leads to permanent interruption of life-saving cancer therapy. The current data suggest that re-introduction may be considered in low-grade patients; however, a better defnition of the diagnosis and grading is needed." |
Literaturhinweise
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