5. Nachsorge – Speicheldrüsentumoren

Hintergrund

Die 5-Jahres und 10-Jahres-Rezidivrate (lokoregionär und/oder fern) werden für Speicheldrüsenkarzinome mit 17%-49% bzw. 22%-55% angegeben, abhängig von Histologie, Malignitätsgrad, Stadium und Lokalisation [105]. In einer systemischen Metaanalyse (Expertengesteuerte Suche, nach syst. Literaturrecherche erschienen) wurde unter Auswertung von 64 Studien und 5344 Patienten eine Gesamtrezidivrate von 34% (n=1817) dokumentiert. Dabei handelte es sich bei 23,2% um solitäre und bei 10,8% um multiple Rezidive. 29,4% der Rezidive traten lokal auf, 9,9% regionär und 28,9% als Fernrezidiv. 20,1% der Rezidivpatienten konnten in Form einer Salvage-OP chirurgisch therapiert werden, bei 4,1% wurden dabei zusätzlich Fernmetastasen reseziert. 22,0% wurden nicht-chirurgisch im Salvage-Ansatz therapiert und 57,9% der Patienten wurden palliativ behandelt. Bezüglich des Outcomes zeigte sich für die Salvage-Chirurgie-Gruppe eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 70% und ein 5-Jahres-krankheitsfreies Überleben von 42%.  Für die nicht-chirurgische Salvage-Gruppe lag das 5-Jahres-Gesamtüberlen bei 12% und das 5-Jahres-krankheitsfreie Überleben von 3%. Die Autoren schlussfolgern, dass eine Salvage-Operation bei Patienten mit limitiertem lokalen und/oder regionären Rezidiv, auch bei vorhandener singulärer Metastasierung, in Erwägung gezogen werden sollte [105].  

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurde die chirurgische Resektion bei 140 PatientInnen mit adenoidzystischem Karzinom an verschiedenen Lokalisationen adjuvant mit einer Implantation von I125 Seeds kombiniert. Unter den 140 Patienten waren 16 Patienten mit rezidiviertem adenoidzystischem Karzinom, bei denen die 3Jahres lokale Kontrolle 52% und das krankheitsspezifische Überleben 49.4% betrugen. 8 der 16 Patienten (50%) entwickelten Fernmetastasen [138].

Als Risikofaktoren für die Entwicklung von Fernmetastasen gelten bei Speicheldrüsenkarzinomen hohes Alter, hohes Tumorstadium und negative pathologische Faktoren wie high-grade Histologie, perineurales Wachstum, positive Resektionsränder oder adenoid-zystisches Karzinom [142][143][144][145][146].

In einer Auswertung von Mimica et al. an 883 Patienten mit Speicheldrüsenkarzinomen entwickelten 15% der Patienten im Verlauf Fernmetastasen. Am häufigsten waren Patienten mit einem adenoid-zystischen Karzinom (37,2%) betroffen, gefolgt von Adenokarzinomen NOS (14,6%), Mukoepidermoidkarzinomen (12,4%), Speichelgangkarzinomen (11,7%) und Karzinomen ex pleomorphen Adenomen (10,9%). In 63% der gefundenen Metastasen war die Lunge betroffen, in 31% handelte es sich um ossäre Metastasen. Das Auftreten von sekundären Fernmetastasen war assoziiert mit der initialen Tumorgröße (53% waren als T3/T4) sowie dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (32% N+). Die Zeit bis zum mittleren Auftreten und der Diagnostik von Fernmetasen betrug 20 Monate. High-grade-Histologien wiesen ein signifikant kürzeres Fernrezidiv-freies Überleben auf. Patienten, bei denen die Fernmetastase reseziert wurde, zeigten ein signifikant höheres Metastasen-spezifisches 5-Jahres Überleben im Vergleich zu Patienten, die beobachtet oder nicht-chirurgisch therapiert wurden. Stärkste negative Prädiktoren für das Gesamtüberleben von sekundär metastasierten Patienten mit Speicheldrüsenmalignomen waren high-grade Histologien, Knochenmetastasen sowie die Gesamtanzahl der aufgetretenen Metastasen [140].

Prognostisch günstig ist die palliative Resektion von limitierten Metastasen vor allem beim adenoid-zystischen Karzinom, bei indolenten, langsam wachsenden Subtypen, wenn die Metastasierung mit hoher Latenzzeit (>36 Monate) auftritt und wenn die Metastasen komplett entfernt werden können. Girelli et al. werteten in einer retrospektiven Studie 109 Patienten mit lungenmetastasierten adenoid-zystischen Karzinomen im Zeitraum 1971-2014 aus, bei denen eine Metastasektomie durchgeführt wurde. Dabei wurden die Patienten entsprechend dem Internationalen Register für Lungenmetastasen (IRLM) in 4 prognostische Gruppen unterteilt. Gruppe I: Komplettresektion der Metastase, Krankheitsfreies Intervall (DFS) zwischen Primarius und Metastase >36 Monate und Singuläre Metastase; Gruppe II: Komplettresektion, DFS < 36 Monate oder multiple Metastasen; Gruppe III: Komplettresektion, DFS < 36 Monate und multiple Metastasen; Gruppe IV: Inkomplette Resektion der Metastasen). Als Ergebnis zeigte sich nach Metastasekotmie der Lungenmetastasen ein Gesamtüberleben von 66,8% nach 5 Jahren und von 40,5% nach 10 Jahren. Die multivariate Analyse erbrachte, dass ein krankheitsfreies Intervall >36 Monate (HR 3,70) sowie die Komplettresektion der Metastase(n) (HR 3,68) die wichtigsten positiven Prädiktoren für das Gesamtüberleben nach Metastasektomie beim adenoid-zystischen Karzinom sind [139].

Die Bedeutung des krankheitsfreien Intervalls von mehr als 36 Monate zwischen Therapie des Primarius und der Diagnose von Fernmetastasen als auch der prognostische Wert der R0-Resektion konnte schon 2005 an einer kleineren retrospektiven Kohorte von 20 Patienten mit Lungenmetastasen nach Metastasektomie in Form einer verlängerten Progressionsfreiheit dargestellt werden [141].

Hintergrund

Die Indikation zur rein medikamentösen Therapie bei Malignomen der Speicheldrüsen besteht als palliative Therapie bei metastasierten oder lokal rezidivierenden Tumoren.

Für die lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankungsstadien liegen kleinere Studien für die Systemtherapie vor. Aufgrund der Häufigkeit werden meist adenoidzystische von nicht-adenoidzystischen Karzinomen abgegrenzt. Bei entsprechender histopathologischer Aufarbeitung werden teilweise Zielstrukturen nachgewiesen, die eine zielgerichtete Therapie rechtfertigen. Diese sind eine Immunhistochemie der Her-2 Expression, Androgenrezeptorexpression und NTRK Fusiontranskript.

Für das Her-2 überexprimierende Speicheldrüsengangkarzinom oder Adenokarzinom NOS liegen Daten aus einer Phase 2 Studie vor, in der eine Behandlung mit Docetaxel und Trastuzumab erfolgte. Die ORR lag in dieser Kombination bei 70,2%, das mediane PFS bei 8,9 Monaten und das mOS bei 39,7 Monaten. T-DM1 (Trastuzuma-Emtasin) wurde nach Vorbehandlung mit Trastuzumab/ Docetaxel/ Pertuzumab evaluiert. In einer kleiner Fallserie wurde eine ORR von 90% erlangt, mit einer CR Rate von 50%. Das mediane PFS wurde nicht erreicht [158]. Die Kombination der beiden Her-2 gerichteten Antikörper Trastuzumab und Pertuzumab führte zu einer ORR von 60% [139][159].

Für die Androgenrezeptorblockade beim Androgenrezeptorüberexprimierenden Speicheldrüsenkarzinom (i.d.R. Speicheldrüsengangkarzinom/duktales Karzinom oder Adenokarzinom NOS) liegen neben Fallserien bislang nicht randomisierte Phase 2 Studiendaten vor. Die Kombination von Bicalutamid und Leuprorelin führte zu einer ORR von 42% und einem mOS von 30,5 Monaten [160][161][162][163]. Experten-gestützt hinzugefügt zeigte sich mit Abirateron/Predison in der palliativen Zweitlinientherapie eine ORR von 21% mit einem PFS von 3,6 Monaten und einem medianen OS von 22,4 Monaten [164].

Für TRK Fusions-positive Speicheldrüsenkarzinome (in der Regel sekretorische Karzinome) wird eine zielgerichtete Therapie mit einem NTRK Inhibitor empfohlen. Die ORR unter Larotrectinib bei nachgewiesener Alteration lag bei 92%. PFS und OS Rate nach 36 Monaten lag bei 66% respektive 91% [165][147].

Entsprechend Experten-gestützt hinzugefügter Literatur sollte neben den immunhistochemischen Analysen eine weiterführende molekulare Analyse der Tumore mittels Next Generation Sequencing (NGS) erfolgen insofern sich durch die vorangegangenen Untersuchungen keine Möglichkeit der zielgerichteten Therapie ergeben. Eine NGS Diagnostik dient der Identifikation seltener Treibermutationen, deren Nachweis die Rationale einer zielgerichteten Therapie darstellen kann. Beispiele dafür sind unter anderen BRAF V600E, PI3KCA, ALK, RET und HRAS Mutationen [166]. Die Bewertung einer sinnhaften zielgerichteten Therapie sollte in einem molekularen Tumorboard erfolgen.

Für das adenoid-zystische Karzinom liegen randomisierte Phase II Daten für den Tyrosinkinaseinhibitor Axitinib vor. Axitinib wurde gegenüber Observation verglichen und zeigte ein mPFS von 10,8 gegenüber 2,8 Monaten im Kontrollarm [167]. Das mOS mit Axitinib wurde nicht erreicht lag aber im Observationsarm bei 27,2 Monaten. Remissionen zeigten sich unter der Therapie mit Axitinib nicht. Entsprechend Experten-gestützt hinzugefügter Literatur liegen für den Multityrosinkinaseinhibitor Lenvatinib nicht randomsierte Phase II Daten vor. Es zeigte sich eine ORR von 15.6% mit einem PFS von 17,5 Monaten [168].

Bei gutem Allgemeinzustand kann bei metastasierten Speicheldrüsenkarzinomen eine palliative Chemotherapie, insbesondere bei symptomatischer Erkrankungssituation erwogen werden. Die Kombination von Cisplatin, Cyclophosphamid und Doxorubicin führte zu einer ORR von 27% in einer kleinen Phase II Studie [169]. Die ORR einer Monotherapien mit Cisplatin, 5-FU, Gemcitabine, Mitoxantrone, Epirubicin, Vinorelbine oder Paclitaxel liegt bei durchschnittlich 10% [167]. Während entsprechend Experten-gestützt hinzugefügter Literatur insbesondere bei adenoid-zystischen Karzinomen die Wirkung von Taxanen gering ist, sind die dokumentierten Ansprechraten bei nicht adenoid-zystischer Histologie bei 39%, so dass die Kombination Carboplatin/Paclitaxel eine Alternative zum Cisplatin/Cyclophosphamid/Doxorubicin Schema darstellt [170][171].

In der palliativen Behandlungssituation sollte die Mitbehandlung durch die Palliativmedizin angestrebt werden. Es wird auf die Leitlinie Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung verwiesen.