2. Einführung – Speicheldrüsentumoren

Eine erste und nunmehr sehr veraltete Leitlinie zu Speicheldrüsentumoren der Deutschen Krebsgesellschaft stammt aus dem Jahr 2006 und entsprach nur einer S1-Leitlinie (Bootz und Howaldt). Neben der Tatsache, dass eine fachlich-inhaltliche Aktualisierung der bestehenden Leitlinie nach über 15 Jahren aus fachlicher Perspektive dringend erforderlich ist, sollte in der vorliegenden Leitlinie der Mannigfaltigkeit der Speicheldrüsentumoren dahingehend Rechnung getragen werden, um den behandelnden Ärztinnen und Ärzten aktuelle, verbindliche und wissenschaftlich belegte Empfehlungen an die Hand zu geben.

Vor allem die großen Speicheldrüsen sind aufgrund ihrer exponierten anatomischen Lage für klinische Untersuchungen gut zugänglich. Zur histologischen Untersuchung von Neubildungen der Speicheldrüsen ist eine vollständige Entfernung der Raumforderung anzustreben. Dazu ist u.U. ein aufwendiger chirurgischer Zugang mit Darstellung bzw. Gefährdung substanzieller Strukturen (u.a. N. facialis, N. lingualis, N. hypoglossus) notwendig. Eine Probebiopsie ist aufgrund der Aussaat von Tumorzellen, z.B. beim häufigsten Speicheldrüsentumor, dem pleomorphen Adenom, oder bei malignen Veränderungen kontraindiziert.

Eine zuverlässige Abgrenzung von gut- zu bösartigen Tumoren durch intraoperative Schnellschnittdiagnostik ist bislang nicht zuverlässig möglich, sodass die definitive histologische Aufarbeitung abgewartet werden muss. Erschwerend kommt hinzu, dass sich klinisch über lange Zeit viele der bösartigen Tumoren wie gutartige Tumoren verhalten. Auch ist oftmals eine pathologische Abgrenzung zwischen benigne und maligne nicht eindeutig. Gerade aus diesem Grund ist eine Leitlinie mit separater Betrachtung von bösartigen Speicheldrüsentumoren aus medizinischer Sicht nicht praktikabel. Daher werden in dieser Leitlinie, was für das Leitlinienprogramm Onkologie ungewöhnlich ist, sowohl gutartige als auch bösartige Speicheldrüsentumoren abgehandelt.

Tumoren der Speicheldrüsen wurden von der WHO in der International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) von 1991 in Adenome, Karzinome, nicht-epitheliale Tumore, maligne Lymphome, sekundäre Neubildungen, unklassifizierte Tumore und tumorähnliche Läsionen unterschieden [1][2][3]

Neben der histomorphologischen Vielfalt von Speicheldrüsentumoren existieren darüber hinaus unterschiedliche Lokalisationen, an denen diese auftreten können, z. B. in großen Speicheldrüsen des Kopfes sowie in kleinen Speicheldrüsen des oberen Aerodigestivtraktes. Das klinische Verfahren, die therapeutischen Optionen und insbesondere die Prognose können erheblich in Abhängigkeit von der Lokalisation variieren.

Anders als bei Malignomen gibt es für die meisten benignen Tumoren, so auch für die gutartigen Speicheldrüsentumoren, keine Register. Epidemiologische Studien konnten eine Inzidenz aller Speicheldrüsentumoren von 6-8/100.000 Einwohnern ermitteln [4][5][6][7]. Bis zu 20 % der Tumoren stellen sich in der pathohistologischen Begutachtung als maligne heraus [8], wobei die Inzidenz von Malignomen der großen Kopfspeicheldrüsen nach Analyse der Daten der Thüringer Krebsregister bei 1.35/100.000 mit steigender Tendenz in den vergangenen 20 Jahren lag [9]. Obwohl die Ätiologie und die Ursprungsgewebe von Speicheldrüsentumoren eindeutig von anderen Tumoren der Mundhöhle und des oberen Aeordigestivtraktes abzugrenzen sind, werden sie jedoch weiterhin in der Gesundheitsberichtserstattung des Bundes (RKI) unter die malignen Tumore der Mundhöhle und des Rachens subsummiert. Diese sollte in diesem Zusammenhang lediglich als rein regionär-epidemiologische Betrachtung angesehen werden, da sich die Prinzipien von Diagnostik und Therapie maßgeblich unterscheiden. Die Inklusion der Speicheldrüsentumore ist aufgrund der anatomischen, funktionellen und ätiologischen Abgrenzbarkeit in bereits existierende Leitlinien (z. B. LL-Mundhöhlenkarzinom, LL-Larynx) fachlich nicht sinnvoll.

Tumoren der Speicheldrüsen stellen darüber hinaus keine seltene Entität dar. Die Häufigkeit ist mit dem Auftreten von hepatozellulären Karzinomen (9,2-10,7/100.000 bei Männern und 1,6-3,6/100.000 bei Frauen und des Mundhöhlenkarzinoms (9-10/100.000 Einwohner) vergleichbar (S3-Leitlinie Mundhöhlenkarzinom, S3-Leitlinie HCC und biliäre Karzinome). Darüber hinaus existiert in der aktuellen Literatur eine Vielzahl von prospektiven Studien zur adjuvanten Behandlung lokal fortgeschrittener Speicheldrüsentumoren sowie zu diagnostischen Modalitäten.

Die Erstellung einer Leitlinie, die Tumoren der Speicheldrüsen als eigenständige Entität in der Kopf-Hals-Region anerkennt und von bisherigen Leitlinien abgrenzt, war wichtig, um nachhaltig zur Verbesserung der Behandlungsqualität betroffener Patienten beizutragen. Ein wesentliches Ziel im klinischen Alltag ist es, bösartige Tumoren frühzeitig zu erkennen und einer adäquaten onkologischen Therapie zuzuführen. Andererseits gilt es, die Übertherapie von gutartigen Tumoren sowie absehbare Komplikationen durch das Vereinheitlichen von Therapieschemata zu vermeiden und die Patienten mit modernen minimal-invasiven Therapieverfahren zu behandeln.

Konkrete Ziele der S3-Leitlinie Speicheldrüsentumore sind:

1. Verbreitung von verbindlichen, evidenzbasierten Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Speicheldrüsentumoren
2.  Vorgabe von Prozessen zur interdisziplinären Zusammenarbeit der Fachbereiche MKG, HNO, Strahlentherapie, Onkologie, Pathologie sowie Institutionen zur sozialen Rehabilitation (Physiotherapie, Logopädie)
3. Verbreitung und Implementierung von leitlinienbasierten Qualitätsindikatoren
4.  Verbreitung von Patientenleitlinien
5. Verwendung der Leitlinie als Basis für die ärztliche Aus-, Fort- und Weiterbildung

Das Patientenkollektiv, für welche die Leitlinie gelten soll, beinhaltet alle Patienten, die aufgrund eigener Beobachtung oder durch Konsultation von Ärzten (HNO, MKG, Zahnarzt, Hausarzt, Dermatologie) einen abklärungsbedürftigen Befund, der am ehesten auf eine Raumforderung der Speicheldrüsen hindeutet, aufweisen. Die Leitlinie umfasst beide Geschlechter allen Alters, alle Schweregrade sowie gut- und bösartige Tumore der Speicheldrüsen. Komorbiditäten von Patienten führen nicht zum Ausschluss der Leitlinienanwendung. Neoplasien und Metastasen anderen Ursprungs werden von dieser Leitlinie aus Gründen der Übersicht nicht abgehandelt. Hier wird auf die entsprechende, fachspezifische Leitlinie verwiesen.

Die Empfehlungen dieser S3-Leitlinie richten sich an:

• HNO-Ärzte, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen, Phoniater, Radioonkologen, Onkologen, Pathologen, Radiologen, Palliativmediziner, Strahlentherapeuten, Nuklearmediziner, Virologen, Ärztinnen und Ärzte der Rehabilitationseinrichtungen
• Pflegekräfte
• Logopäden
• Psychologen, Sozialarbeiter
• Organisationen der Patientenberatung
• Selbsthilfegruppen
• Kostenträger
• Patientinnen und Patienten

Die Leitlinie dient darüber hinaus Ärzten und Ärztinnen aus der hausärztlichen Versorgung zur Information.

Die S3-Leitlinie ist bis zur nächsten Aktualisierung gültig. Die maximale Gültigkeitsdauer ist auf 5 Jahre ab dem Datum der Veröffentlichung festgelegt (05.08.2030). Bei dringendem Änderungsbedarf können punktuelle Aktualisierungen erfolgen. Kommentare und Hinweise für den Aktualisierungsprozess sind ausdrücklich erwünscht und können an das Leitliniensekretariat adressiert werden:

speicheldruesentumor@leitlinienprogramm-onkologie.de

In dieser Leitlinie wurde zur Klassifikation der Evidenz das Schema des Oxford Centre for Evidence-Based Medicine in der Version von 2011 verwendet.

Frage	Level 1*	Level 2*	Level 3*	Level 4*	Level 5
Wie verbreitet ist das Problem?	Lokale und aktuelle Zufallsstichprobe oder Zählung (Vollerhebung)	Systematische Übersichtsarbeit von Erhebungen, die auf die lokalen Umstände übertragen werden können**	Lokale Erhebung, die nicht auf einer Zufallsstichprobe basiert**	Fallserie**	Nicht anwendbar
Ist dieser diagnostische oder konrollierende Test genau? (Diagnose)	Systematische Übersichtsarbeit von Querschnittsstudien mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung	Einzelne Querschnittsstudie mit durchgehend angewandtem Referenzstandard und Verblindung	Nicht-konsekutive*** Studie oder Studie ohne angewandten Referenz-standard**	Fall-Kontroll-Studie oder Studie mit ungeeignetem oder nicht unabhängigem Referenz-standard**	Experten-meinung basierend auf pathophysio-logischen Überlegungen
Was würde passieren, wenn wir keine Therapie anwenden würden? (Prognose)	systematische Übersichtsarbeit von Kohortenstudien, die Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung beobachten (Inception cohort study)	Einzelne Kohortenstudie von Patienten im Anfangsstadium der Erkrankung (Inception cohort study)	Kohortenstudie oder Kontrollarm einer randomisierten Studie*	Fallserie oder Fall-Kontroll-Studie oder eine prognostische Kohortenstudie mit niedriger methodischer Qualität1**	Nicht anwendbar
Hilft dieses Vorgehen? (nutzen der Intervention)	Systematische Übersichtsarbeit von randomisierten Studien oder N-von-1-Studien2	Randomisierte Studie oder Beobachtungs-studie mit dramatischen Effekten	Kontrollierte Kohortenstudie/Follow-up-Studie3**	Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien oder Studien mit historischen Kontrollen**	Experten-meinung basierend auf pathophysio-logischen Überlegungen
Was sind häufige Nebenwirkungen? (Schaden der Intervention)	Systematische Übersichtsarbeit von entweder randomisierten Studien oder eingebetteten Fall-Kontroll-Studien4. Oder N-von-1-Studie mit zur Fragestellung passenden Patienten oder beobachtende Studie mit dramatischen Effekten	Randomisierte Studie oder (ausnahms-weise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten	Kontrollierte Kohortenstudie/Follow-up- Studie (Post-Marketing-Überwachung), mit ausreichender Fallzahl, um eine häufige Nebenwirkung zu identifizieren. Sollen Langzeitneben-wirkungen erfasst werden, muss das Follow-up ausreichend sein**	Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien oder Studien mit historischen Kontrollen**	Experten-meinung basierend auf pathophysio-logischen Überlegungen
Was sind seltene Nebenwirkungen? (Schaden der Intervention)	Systematischer Überblick über randomisierte Studien oder N-von-1-Studien	Randomisierte Studie oder (ausnahmsweise) Beobachtungsstudie mit dramatischen Effekten	Kontrollierte Kohortenstudie/Follow-up- Studie (Post-Marketing-Überwachung), mit ausreichender Fallzahl, um eine häufige Nebenwirkung zu identifizieren. Sollen Langzeitneben-wirkungen erfasst werden, muss das Follow-up ausreichend sein**	Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien oder Studien mit historischen Kontrollen**	Experten-meinung basierend auf pathophysio-logischen Überlegungen
Ist dieser Früherkennungstest sinnvoll? (Screening)	Systematische Übersichtsarbeit von randomisierten Studien	Randomisierte Studie		Fallserien oder Fall-Kontroll-Studien oder Studien mit historischen Kontrollen**	Experten-meinung basierend auf pathophysio-logischen Überlegungen
*Level kann ggf. wegen der Studienqualität, wegen ausgedehnter Konfidenzintervalle (unpräzise Effektschätzer), Inkonsistenzen zwischen Studien, oder weil der absolute Effektwert sehr klein ist, sowie wegen mangelnder Übertragbarkeit (Fragestellung der Studie entspricht nicht der klinisch relevanten Frage) abgewertet werden. Eine Aufwertung des Evidenzlevels ist möglich bei großen oder sehr großen Effekten. ** Grundsätzlich gilt: Ein systematischer Überblick ist immer besser als eine Einzelstudie. *** Konsekutiver Einschluss = Patienten werden fortlaufend rekrutiert. 1 Zur Qualitätsbeurteilung kann u.a. das STROBE-Statement verwendet werden: http://www.strobe-statement.org/index.php?id=strobe-aims. 2 Einzelpatientenstudien, bei denen die Patienten abwechselnd Intervention und Kontrollintervention erhalten. 3 Nachbeobachtungsstudie einer Population aus einem abgeschlossenen RCT. 4 Studie, bei der aus einer laufenden Kohortenstudie Fälle und Kontrollen gezogen werden. Übersetzung des englischen Originaltextes von Dr. M. Nothacker, MPH (AWMF); Dr. M. Follmann, MPH, MSc (OL) und Dipl.-Soz.Wiss T. Langer (OL)  Quelle: Howick, J., et al. The 2011 Oxford CEBM Evidence Levels of Evidence (Introductory Document). 2011; Available from: http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653.

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinien-Autoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurden unter neutraler Moderation durch AWMF-zertifizierte Leitlinienberater*innen strukturierte Konsensuskonferenzen oder ggf. Abstimmungen im DELPHI-verfahren durchgeführt [10]. Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Kapitel Zusammensetzung der Leitliniengruppe) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in der Tabelle zu den Konsensstärken den Empfehlungen zugeordnet.

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen das Evidenzlevel der zugrundeliegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (= Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe Tabelle zu den Empfehlungsgraden unten), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

Die Empfehlungsgrade drücken den Grad der Sicherheit aus, dass der erwartbare Nutzen der Intervention den möglichen Schaden aufwiegt (Netto-Nutzen) und die erwartbaren positiven Effekte ein für die Patienten relevantes Ausmaß erreichen. Im Fall von Negativempfehlungen (soll nicht) wird dementsprechend die Sicherheit über einen fehlenden Nutzen bzw. möglichen Schaden ausgedrückt. Bei der Graduierung der Empfehlungen werden neben den Ergebnissen der zugrunde liegenden Studien – die klinische Relevanz der in den Studien untersuchten Effektivitätsmaße, die beobachteten Effektstärken, die Konsistenz der Studienergebnisse – die Anwendbarkeit der Studienergebnisse auf die Patientenzielgruppe, die Umsetzbarkeit im ärztlichen Alltag oder ethische Verpflichtungen sowie Patientenpräferenzen berücksichtigt [11][10].

Empfehlungen sind thematisch bezogene handlungsleitende Kernsätze der Leitlinie, die durch die Leitliniengruppe erarbeitet und im Rahmen von formalen Konsensusverfahren abgestimmt werden.

Nach entsprechender Antragstellung beim Leitlinienprogramm Onkologie (OL) finanzierte die Deutsche Krebshilfe die systematische Literaturrecherche und die darauf basierende Erstellung des Leitlinientextes. Weitere finanzielle Zuwendungen oder Sponsoren gab es nicht.

Die finanziellen Mittel wurden ausschließlich für Personalkosten, Beauftragung der externen Literaturrecherche, Erstellung von Evidenztabellen, Literaturbeschaffung, Personalmittel zur Koordination und Überarbeitung des Leitlinientextes sowie für ein Kick-off-Meeting und zwei Konsensuskonferenzen (Miete, Technik, Verpflegung, Moderatorenhonorare, Reise- und Hotelkosten) in Präsenz eingesetzt.

Eine standardisierte Erklärung (AWMF-Formblatt, Version 2.2 Stand 06/2016) zu Sachverhalten und Beziehungen, die auf Interessenkonflikte hinweisen können, wurde von allen Mitgliedern der Leitliniengruppe vor dem Kick-off-Meeting eingeholt. Aufgrund der Coronapandemie kam es zu einer deutlichen Verlängerung des initial geplanten Erarbeitungszeitraumes, sodass in Vorbereitung der Konsensuskonferenzen in 2022 (27. Juni und 21. November) erneut über das Onlineportal der AWMF „Interessenerklärung Online“ von jedem Mandatierten eine Erklärung eingeholt wurde (basierend auf dem AWMF-Formblatt Version 2.4, Stand: 17.01.2018).

Die hier zur Verfügung gestellten Informationen wurden durch das Leitliniensekretariat gesichtet und nach den definierten Kriterien, die auf den Empfehlungen der AWMF basieren, bewertet.

Die offengelegten Interessen und deren Bewertung sind im Leitlinienreport aufgeführt.

Die Thematik und Konsequenzen von Interessenkonflikten in Zusammenhang mit der Erstellung von Leitlinien wurden im Rahmen der Kick-off-Veranstaltung sowie bei der 1. Konsensuskonferenz ausführlich erläutert. In einem Einzelfall wurde aufgrund eines hohen Interessenkonflikts mit einem Mitglied der LL-Gruppe gesprochen und dieses stellte sein Mandat innerhalb seiner Fachgesellschaft erneut zur Verfügung.

Die Bewertung erfolgte durch Frau Dr. Blödt und Frau Prof. Dr. Dr. Beck-Broichsitter in der Bewertungsmatrix des Onlineportals der AWMF „Interessenerklärung Online“, wobei die Interessen der beiden Bewertenden vom jeweils anderen bewertet wurden.

 

Die Beurteilung eines Interessenkonfliktes erfolgte nach dem folgenden Schema (nach Vorlage und s. LL-Report Mundhöhlenkarzinom):

 

1. Liegen Sachverhalten und Beziehungen vor, die Interessenkonflikte möglich er-scheinen lassen? Wenn NEIN: Keine Einschränkung. Wenn JA, dann:
2. Haben diese eine Bezug zur Leitlinie (gesamt, aber auch bei einzelnen Unterthemen oder Schlüsselempfehlungen)? Wenn NEIN: Keine Einschränkung. Wenn JA, dann:
3. D.h. es liegen entsprechende Sachverhalte/Beziehungen mit Bezug zur Leitlinie vor: Prüfung der Relevanz nach den folgenden Kriterien mit ggf. einer Einschränkung für die LL-Arbeit:

Relevanz	Kriterien zur Bewertung	Konsequenz
K (keine)	Keine (relevanten) Interessenkonflikte	Keine Einschränkung
G (gering)	Vortragshonorar aus der gewerblichen Gesundheitswirtschaft zu einem Thema der LL Drittmittel aus staatlicher Förderung (z.B. DFG, BMBF, EU) zu einem in der LL thematisierten Produkt	Einschränkung von der Leitungsfunktionen (Ausschluss oder unabhängiger Peer)
M (moderat)	Mitglied z.B. Advisory Board der gewerblichen Gesundheitswirtschaft zu einem in der LL thematisierten Produkt Drittmittel aus der gewerblichen Gesundheitswirtschaft zu einem in der LL thematisierten Produkts	Stimmenthaltung bei den das Produkt betreffenden Empfehlungen
H (hoch)	Eigentümerinteressen, Besitz von Geschäftsanteilen, persönliche Beziehungen zu einer Firma betreffend, die ein in der LL thematisiertes Produkt vermarktet	Ausschluss aus den Beratungen, bei dem das Produkt betreffenden Themengebiet

Zum weiteren Entgegenwirken möglichen Einflusses durch nicht offengelegte Interessen wurden das Kick-off-Meeting und die durchlaufenen Konsensusverfahren von den unabhängigen Moderatoren Herrn Dr. Follmann und Frau Dr. Blödt geleitet. Die Leitliniengruppe bestand aus einer fachlich breit interdisziplinär gestreuten Gruppe von Fachexperten, um einer möglichen fachlich einseitigen Verzerrung bei den ausgesprochenen Empfehlungen entgegenzuwirken. Die systematische Aufarbeitung der Evidenz erfolgte ebenfalls durch ein unabhängiges Institut (cgs-user group) nach den Vorgaben der in den Arbeitsgruppen erarbeiteten PICO-Fragen.

Vor Veröffentlichung der Leitlinie wird diese während der Konsultationsphase der breiten Öffentlichkeit zur Kommentierung publik gemacht. Die hier eingehenden Kommentare durch den externen Review werden ebenfalls veröffentlicht und die Rückmeldungen strukturiert eingearbeitet.

Alle Mitglieder der Leitliniengruppe haben ehrenamtlich an der Erstellung und Abstimmung der Leitlinie mitgewirkt. An dieser Stelle bedanken sich die Koordinatoren ausdrücklich für das Engagement an diesem langjährigen und komplexen Projekt.