8. Medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) – Schilddrüsenkarzinom

Das sporadische MTC manifestiert sich meist in der vierten bis fünften Lebensdekade. Von den über einen palpablen Schilddrüsenknoten diagnostizierten MTC haben 70 % bereits zervikale Lymphknotenmetastasen und 13 % Fernmetastasen in Leber, Lunge oder Knochen [1062] [1063] [1064] [1065]. Das 10-Jahres-Überleben beträgt ca. 61-81 % [1066] [1067], abhängig vom Tumorstadium bei Diagnose, Alter, Geschlecht und prä- und postoperativen Ctn- Spiegeln. Im letzten Jahrzehnt hat aufgrund zunehmend früherer Diagnosestellung, günstigerer Tumorstadien und verbesserter Operationsstrategien das Überleben insgesamt, aber auch in den höheren Tumorstadien zugenommen [1066][1068].

Die wichtigste zur Diagnose MTC führende Laboruntersuchung ist das Ctn. Der molekulargenetische Nachweis einer aktivierenden pathogenen Keimbahn-Variante im RET-Gens beweist die familiäre Variante des MTC. Bei Verdacht auf eine hereditäre Form des MTC (MEN2) sollte präoperativ die molekulargenetische Keimbahn-Diagnostik durchgeführt werden (siehe Kapitel 8.5). Sollte eine aktivierende pathogene Keimbahn-Variante im RET-Gen vorliegen oder anamnestisch der V.a. MEN2 bestehen, muss vor einer Thyreoidektomie zunächst biochemisch ein Phäochromozytom und ein primärer Hyperparathyreoidismus ausgeschlossen bzw. gesichert werden. Im Falle des Nachweises eines Phäochromozytoms, soll dieses zur Vermeidung hypertensiver Krisen während der Thyreoidektomie zuerst operiert werden (siehe Kapitel 8.5).

Als Desmoplasie wird allgemein eine neoplastisch induzierte und somit tumorassoziierte Neubildung von kollagenem Bindegewebe, welche vor allem bei Karzinomen zu finden ist, bezeichnet. Die Desmoplasie ist von einer reaktiven Bindegewebsneubildung im Rahmen einer physiologischen Narbenbildung als Folge von Gewebsverletzungen und / oder Entzündungen abzugrenzen. Im Falle einer histomorphologischen Begutachtung von malignen Neoplasien ist nicht in jedem Fall sicher zu unterscheiden, ob es sich bei einer vorliegenden intra- oder peritumoralen Fibrose um eine desmoplastische oder um eine regeneratorische Bindegewebsbildung handelt.

Die bei klinischer Diagnose eines Rundherdes der Schilddrüse häufig durchgeführte Feinnadelpunktion führt im Schilddrüsen- und Tumorgewebe zu histologisch fassbaren regeneratorischen Effekten. In der alltäglichen Praxis erkennt der Histopathologe solche Areale im Tumor anhand von Tumorkapseldefekten, herdförmiger Fibrose mit Blutungsresiduen, fibroblastärer Stromareaktion und teils radiär angeordneter Tumorepithelstränge mit regeneratorischen Veränderungen [1115][1116][1117]. Pandit et al. konnten in einer Studie an 265 Schilddrüsenpräparaten mit Zustand nach Feinnadelpunktion reparatorische Effekte nachweisen. In 38 % der Fälle waren zudem suspekte Veränderungen wie regeneratorische Tumorzellveränderungen mit nukleären Atypien, Kapselpseudoinvasion und metaplastische Veränderungen beschrieben worden [1116]. Bolat et al. verglichen 150 Schilddrüsenpräparate mit Zustand nach Feinnadelpunktion mit 150 Schilddrüsenpräparaten ohne vorherige Punktion. Als Ergebnis konnten signifikant erhöhte Zeichen von Hämorrhagien, Blutungsresiduen, Granulationsgewebe, pseudopapilläre Hyperplasie, Fibrose, Kalzifikation, Kapseldefekte, Cholesterin-kristallspalten und fokale Mikrothrombenbildung nachgewiesen werden [1117]. Vor diesem Hintergrund ist die klinische Information einer vorhergehenden Feinnadelaspiration an den Pathologen notwendig, um eine richtige Einschätzung der intratumoralen Veränderungen einschließlich der Fibrose / Desmoplasie zu ermöglichen.

Die Bedeutung der Stromadesmoplasie beim MTC ist als prädiktiver Marker hinsichtlich einer lymphonodalen Ausbreitung inzwischen mehrfach beschrieben und wird auch in der aktuellen Version der WHO Klassifikation für Tumoren der endokrinen Organe diesbezüglich erwähnt [172]. In einer retrospektiven Studie an einer Kohorte von 50 hereditären und sporadischen MTC beschrieben Kaserer et al. 2001 erstmals das Fehlen einer Tumordesmoplasie als statistisch signifikanten histologischen Marker gegen eine lymphonodale Tumorausbreitung [1118]. Die gleiche Arbeitsgruppe publizierte weitere retrospektive Studien an 120 sporadischen bzw. 196 hereditären und sporadischen MTC [175][176]. Beide Arbeiten unterstützten die Rolle der fehlenden Tumordesmoplasie als stark positiven prognostischen Marker und diskutierten die Möglichkeit einer intraoperativen Schnellschnittdiagnostik zur Vermeidung einer lateralen Lymphknotendissektion. In einer erweiterten und teils prospektiv angelegten Studie dieser Gruppe konnte an insgesamt 360 hereditären und sporadischen MTC diese These weiter gestützt werden. 17,8 % der MTC zeigten in der Analyse keine Tumordesmoplasie. Die Patienten, welche auf Grund der im intraoperativen Schnellschnitt erhobenen Diagnose einer fehlenden Tumordesmoplasie keine laterale Lymphknotendissektion erhielten, erreichten dennoch alle eine biochemische Heilung im Verlauf [178]. Eine unabhängige Studie einer weiteren Arbeitsgruppe konnte ähnliche Daten erheben. Aubert et al. zeigten an 54 sporadischen MTC ebenfalls den positiv prognostischen Wert der fehlenden Tumordesmoplasie. Dabei konnte ein Schwellenwert einer Desmoplasie von 20 % der Tumorfläche als prädiktiv für das Fehlen einer lymphonodalen Ausbreitung definiert werden [1119]. Erst kürzlich konnte eine deutsche Arbeitsgruppe in einer Studie an 139 retrospektiv aufgearbeiteten Fällen von MTC mit einem Durchmesser von ≤ 25mm Durchmesser diese Aussagen stützen. Tumore mit einer Desmoplasie von < 10 % zeigten keine Lymphknotenmetastasen [179]. Die intraoperative Beurteilung der Desmoplasie bem MTC erfordert ein hohes Maß an Erfahrung hinsichtlich der prozentualen Einordnung der Fibrose auf Grund der Differenzierung einer echten Desmoplasie in Abgrenzung zu pervaskulärer intratumoraler Fibrose bei gefäßreichen Anteilen und zu Amyoidablagerungen.

Wenn die RET-Analyse nicht vorliegt, müssen vor OP des MTC ein Phäochromozytom und ein primärer Hyperparathyreoidismus ausgeschlossen werden. Da ein familiäres MTC nicht allein aufgrund der Familienanamnese sicher auszuschließen bzw. zu beweisen ist, empfiehlt sich bei allen MTC eine molekulargenetische Diagnostik. In ca. 3-7 % ist bei scheinbar „sporadischem“ MTC mit unauffälliger Familienanamnese überraschenderweise eine pathogene Keimbahn-Variante nachweisbar, entweder als de novo-Variante oder als pathogene Variante im RET-Gen mit geringer Penetranz des MTC [1120]. Spätestens nach histologischem Nachweis eines MTC muss eine molekulare Diagnostik auf das Vorliegen einer aktivierenden pathogenen Keimbahn-Variante im RET-Gen veranlasst werden (siehe [8.15] / 8.3.1.).

Das Ziel der Operation des MTC ist die Heilung durch komplette Entfernung des Primärtumors und eventuell befallener Lymphknoten.
Klinisch fassbare MTC weisen fast immer bereits mehr als 10 Lymphknoten- und häufig Fernmetastasen auf und sind meist nicht durch die Operation zu heilen.

Bei grob invasiv wachsenden Tumoren, ausgeprägt lokal metastasierten Tumoren oder bei Fernmetastasen ist das Ziel eine lokale Tumorkontrolle zur Vermeidung lokaler Komplikationen durch den Tumor.

Zur Frühdiagnose des MTC soll die Bestimmung der basalen Ctn-Werte bei Patienten mit Schilddrüsenknoten durchgeführt werden [1121]. Ein MTC gilt bei Ctn-Werten über dem Grenzwert von 30 pg/ml bei Frauen und über 60 pg/ml bei Männern als sehr wahrscheinlich (siehe 8.1.2.1).

Bei Ctn-Werten oberhalb des Referenzwertes bis 30 pg/ml bei der Frau und bis 60 pg/ml beim Mann (Grauzone) besteht nur eine relative Operationsindikation, da nur selten ein Mikro-MTC (pT1a) aber weit häufiger eine C-Zell Hyperplasie mit fraglicher präkanzeröser Bedeutung gefunden wird. Ein Lymphknotenbefall wird hier selten beobachtet. Sollte man sich nicht zur Operation entschließen, sind 3-6monatige, später jährliche Ctn-Kontrollen empfohlen. Bei Anstieg über 30 pg/ml bei der Frau und über 60 pg/ml beim Mann soll die Indikation zur OP gestellt werden. Bei basalen Ctn-Werten bis 100 pg/ml ist in nahezu allen Fällen eine Heilung möglich [1072].

Bei biochemisch nachgewiesenem MTC wird eine Thyreoidektomie mit beidseitiger zentraler LK-Dissektion empfohlen, da auch 10 % der sporadischen MTCs multifokal (bilateral) auftreten und Mikro-MTC auch mit Lymphknotenmetastasen assoziiert sind (Ausnahme fehlender Desmoplasie-Nachweis im Gefrierschnitt) [1122][1123]. Es konnte gezeigt werden, dass bei Frauen mit basalem Ctn ≥ 85 pg/ml und Männern ≥ 100 pg/ml zumindest 40 % der Frauen und 53 % der Männer laterale Lymphknotenmetastasen vorliegen [1092]. Die Autoren empfehlen deshalb im Ersteingriff neben der Thyreoidektomie und der beidseitigen zentralen auch eine (einseitig) laterale LK-Dissektion auf der Tumorseite durchzuführen. Spätestens bei einem basalen Ctn >200pg/ml soll auch eine kontralaterale laterale LK-Dissektion erfolgen, da ein kontralateraler LK-Befall beschrieben ist [1072].

Die systematische laterale (einseitige) LK-Dissektion als Kompartmentdissektion kann im Einzelfall auch im Rahmen einer Zweitoperation erfolgen [1124]. Aufgrund der frühen Mikrometastasierungsneigung ist die zentrale LK-Dissektion ein wichtiger Teil des Ersteingriffs. Das damit verbundene Morbiditätsrisiko wird geringer eingeschätzt als die Verschlechterung der Prognose bzw. im Krankheitsverlauf auftretende lokale Komplikationen durch potentiell befallene, aber belassene Lymphknoten. Darüber hinaus ist das Morbiditätsrisiko bei zentralem Re-Eingriff erhöht.

Es sollte immer eine systematische, en bloc Kompartmentdissektion mit quantitativer Lymphknotenanalyse (Relation entfernter zu befallenen Lymphknoten) erfolgen. Eine selektive, also nicht systematische Lymphknotenentfernung („berry picking“ vergrößerter Lymphknoten) ist zu vermeiden. Sie verringert die Chance auf eine Heilung, da die Operationsbedingungen bei der dann häufiger notwendigen Zweit- oder Komplettierungsoperation narbenbedingt erschwert sind und die Morbidität dadurch deutlich ansteigt [1125]. Eine Reoperation kann in besonderen Einzelfällen nach vorausgegangener adäquater Kompartmentresektion notwendig sein.

Eine transsternale mediastinale Lymphknotendissektion ist nur bei Verdacht auf LK-Befall der entsprechenden Lymphknoten und fehlenden Fernmetastasen indiziert, oder im Einzelfall um lokale Komplikationen zu vermeiden.

Die Gewebsreaktion durch die Feinnadelbiopsie gleicht mikroskopisch einer desmoplastischen Stromareaktion und sollte deshalb vermieden werden. Der intraoperative Gefrierschnitt ist notwendig, da nur dadurch das Fehlen einer desmoplastischen Stromareaktion nachgewiesen werden kann und damit bei ca. 27 % der Patienten auf die laterale LK-Dissektion verzichtet werden kann [175].

Die desmoplastische Stromareaktion ist das Charakteristikum eines invasiven Tumorwachstums. Das MTC ohne desmoplastische Stromareaktion stellt eine Sonderform dar. Tumore ohne desmoplastische Stromareaktion bilden keine LK-Metastasen. Patienten mit MTC ohne desmoplastische Stromareaktion wurden auch ohne LK-Dissektion im Langzeitverlauf geheilt [175]. Bei fehlender desmoplastischer Reaktion im intraoperativen Gefrierschnitt ist somit unabhängig vom präoperativen basalen Ctn-Spiegel keine weitere LK Dissektion notwendig.

Da das Fehlen einer desmoplastischen Stromareaktion im Gefrierschnitt jedoch erst nach Organentnahme im Gefrierschnitt des Primärtumors gezeigt werden kann, die zentrale beidseitige LK-Dissektion aber technisch einfacher ist, solange die Schilddrüse noch in Situ ist, wird in einigen Zentren zunächst immer eine zentrale, beidseitige LK-Dissektion durchgeführt [1126].

Eine lebenslange Nachsorge ist bei allen MTC angezeigt. Voraussetzung für eine adäquate Nachsorge nach operativer Entfernung des MTC ist eine histologische Sicherung der Diagnose ggf. mit Hilfe einer Immunhistologie, eine Klassifikation nach dem pTNM-Schema und somit Stadieneinteilung, ein postoperativer basaler Ctn und CEA-Spiegel und das Ergebnis der molekulargenetischen Diagnostik auf das Vorliegen einer pathogenen Keimbahn-Variante im RET-Gen zur Klassifikation in sporadische oder hereditäre Variante des MTC. Diese Parameter bestimmen Intensität und Häufigkeit der biochemischen und bildgebenden Untersuchungen im Rahmen einer risikoadaptierten Nachsorge. Im weiteren Verlauf kann eine risikoadaptierte Nachsorge aufgrund der Erfassung des Progresses mittels Ctn/CEA-Verdopplungszeiten und bildgebenden Untersuchungen mit Erfassung des Wachstums nach RECIST-Kriterien adaptiert werden (dynamische Risiko-Stratifizierung). Je nach Ansprechen auf die Primärtherapie lassen sich 3 Gruppen von Patienten definieren: biochemisch geheilt, biochemisch inkomplett und strukturell inkomplett [1135], die sich auch bezüglich ihrer Prognose und Untersuchungsintervalle in der Nachsorge unterscheiden [1136][1137][1138]:

Biochemisch geheilt, sehr gutes Ergebnis der Primärtherapie: Der Ctn-Spiegel ist postoperativ nicht messbar niedrig, CEA im Normbereich, der Tumor ist mikroskopisch komplett entfernt (R0-Resektion, meist Stadium I und II): dann ist von einer biochemischen Heilung des Patienten auszugehen vorausgesetzt die Histologie stimmt (Ctn-Immunhistologie obligat). In den ersten 2 Jahren sollen halbjährliche Nachuntersuchungen mit Sonographie des Halses, Ctn- und CEA-Bestimmung durchgeführt werden [1139]. Danach kann, wenn kein Ctn-Anstieg erfolgt ist, auf jährliche Kontrollen oder noch längere Intervalle übergegangen werden. Die Prognose ist sehr gut: 87 % Überleben nach 20 Jahren [1135].

Biochemisch inkomplettes Ansprechen: Der Ctn-Spiegel ist persistierend meist gering bis mäßig erhöht (meist ≤ 1000 pg/ml) (meist Stadium II und III). Es ist von verbliebenem aber bildgebend meist nicht nachweisbarem (klinisch okkult persistierendem) MTC auszugehen. Sollte die bisherige Operation nicht „adäquat“ gewesen sein, sollte bei erhöhtem postoperativen Ctn Spiegel auch bei negativem zervikalen bildgebenden „Staging“ und nach Ausschluss von Fernmetastasen eine Komplettierungsoperation durchgehführt werden (siehe Kapitel 8.2.2.1.) [1140][1141]. Im weiteren Verlauf sind halbjährliche Verlaufskontrollen in der Regel ausreichend. Die Häufigkeit der bildgebenden Diagnostik kann anhand des Primärbefundes und der Tumormarker-Verdopplungszeit geplant werden, eine engmaschige Maximaldiagnostik ohne therapeutische Konsequenz ist nicht sinnvoll, die schnittbildgebende Diagnostik dient zur Erfassung der Tumorlast oder zum "Staging" im Zusammenhang mit einer erneuten therapeutischen Option. In den meisten Fällen ist aktives Abwarten ("Active Surveillance") ausreichend, da die Überlebensrate in dieser Gruppe nach 20 Jahren bei bis zu 82 % liegen kann [1135].

Strukturell inkomplettes Ansprechen: Der Ctn-Spiegel ist deutlich (in der Regel ≥ 1.000 pg/ml) erhöht: Hier ist von lokal infiltrierendem Tumorgewebe (pT4a-b) oder von einer Fernmetastasierung (Stadium IV) meist in Lunge, Leber und/oder Knochen auszugehen (klinisch manifestes MTC). Ein kurativer Ansatz ist nicht mehr möglich. Trotz Fernmetastasen haben viele Patienten über Jahre eine gute Lebensqualität, da das Tumorwachstum häufig sehr langsam ist. Eine Strategie der „Active Surveillance“ ist dann oft möglich. Bei progredientem Tumorwachstum kann mit Hilfe der Ctn-Verdopplungszeit und der Bildgebung im Verlauf (z. B. RECIST-Kriterien) die Indikation zur Intervention abgeschätzt werden (siehe Kapitel 8.4.) [1142]. Alle Therapien in dieser Situation sind nicht kurativ, die Indikationsstellung muss deshalb besonders auch die Lebensqualität und den Wunsch des Patienten berücksichtigen. Auch bei Fernmetastasierung zum Zeitpunkt der Diagnose beträgt die 10 Jahres-Überlebensrate 44 % [1143].

Nach Thyreoidektomie sollte bei jeder ambulanten Vorstellung eine Überprüfung der Substitution mit Levothyroxin vorgenommen werden. Da das MTC nicht TSH abhängig wächst, ist ein TSH im Referenzbereich ausreichend.

Je nach Höhe des präoperativen basalen Ctn Werts kann der Abfall des (hohen) Ctn Werts Wochen dauern. Entsprechendes gilt mehr noch für das CEA mit per se längerer Halbwertzeit. 6-8 Wochen postoperativ ist der Nadir erreicht [1144]. Ist das basale Ctn nicht messbar oder im niederen Referenzbereich, spricht dies für eine biochemische Heilung mit exzellentem Therapieergebnis. Die halbjährlichen Kontrollen mit nicht messbarem Ctn belegen die biochemische Heilung. Ist der Ctn-Spiegel bei Kontrollen persistierend erhöht, spricht dies für noch vorhandenes Tumorgewebe, bei Spiegeln bis 150 pg/ml meist für eine lokoregionale Persistenz, ≥1000 pg/ml oft schon für Fernmetastasen. Die Bildgebung bei Ctn ≤ 150 pg/ml ist meist wegen zu geringer Tumormasse nicht erfolgreich, bezogen auf die Primärtherapie gehören diese Patienten zu der Gruppe mit biochemisch inkomplettem Ansprechen.

Die Progredienz der Tumorerkrankung im weiteren Verlauf kann sehr unterschiedlich sein und lässt sich anhand der Ctn- und CEA-Verdopplungszeit relativ gut einschätzen (eine Berechnungshilfe findet sich unter (www.thyroid.org/professionals/calculators/CDTC.php) [1145]. Voraussetzung für eine gute Aussage sind mindestens 4 Ctn/CEA-Werte über 2 Jahre. Patienten mit Tumormarker-Verdopplungszeiten ≤ 24 Monaten hatten in 94 % auch bildmorphologisch einen Progress, lagen die Tumormarker-Verdopplungszeiten ≥ 24 Monate, hatten 86 % der Patienten kein nachweisbares Tumorwachstum [1146]. Im günstigen Fall (keine oder lange Tumormarker Verdopplungszeit > 2 Jahre), sind weitere Kontrollen alle 12 Monate ausreichend, eine Therapie asymptomatischer Metastasen ist nicht notwendig, eine "Active Surveillance" ist angebracht. Das Gleiche gilt auch bei höheren Ctn-Werten und langsamem Progress in der Gruppe mit strukturell inkomplettem Ansprechen auf die Primärtherapie. Dagegen sind bei Verdopplungszeiten von Ctn und CEA ≤ 1 Jahr Kontrollen von Ctn, CEA und auch der Bildgebung in 3 Monatsabständen zur Therapie-Entscheidung (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren) angebracht.

Bei sporadischen MTC kann im Tumorgewebe in bis zu 90 % eine somatische RET-Variante nachgewiesen werden, am häufigsten die pathogene  Variante M918T mit großer inter- und intra-tumoraler Heterogenität [1147]. In kleinen Primärtumoren finden sich nur selten somatische RET-Varianten, hingegen nimmt die Prävalenz in großen Primärtumoren und Lymphknotenmetastasen zu, am häufigsten liegen somatische RET-Varianten in Fernmetastasen vor [1148], [1149]. Dies hat prognostische und therapeutische Bedeutung. Patienten mit einer somatischen RET M918T Variante haben einen aggressiveren Krankheitsverlauf und eine schlechtere Prognose. Für die Therapieentscheidung, insbesondere für die zukünftig zur Verfügung stehenden selektiven RET-Kinase-Inhibitoren, ist der Nachweis einer pathogenen RET-Variante notwendig.

An bildgebenden Verfahren kommen je nach Lokalisation der vermuteten Metastasen oder des lokoregionären Rezidives Sonographie von Hals und Abdomen, CT mit Kontrastmittel, Kernspin-Tomogramm (MRT) ggf. mit leberspezifischem Kontrastmittel, Knochenszintigramm, ggf. DOPA-PET/CT, [¹⁸F]FDG-PET/CT oder SSTR-PET in Frage [1150]. Die Abstände der Untersuchung, alle 6 Monate bis einmal pro Jahr, hängen von den Ctn- und CEA- Werten und deren Verdopplungszeit, der Größe und Lage des Rest-Tumors/der Metastasen und dem Ausmaß der Progression des Tumors, den Beschwerden des Patienten, ggf. der geplanten palliativen Therapie ab [1151]. Eine Bildgebung ist erst ab einem Ctn-Spiegel >150 pg/ml sinnvoll [336]. Bei nur hemithyreoidektomierten geheilten Patienten (Ctn nicht messbar niedrig) sind in der Langzeitbeobachtung Untersuchungen in Jahresabstand und bei erhöhtem Ctn bis 150 pg/ml mit Ultraschalluntersuchung des Halses ausreichend. Dies gilt auch bei biochemisch inkomplettem Ansprechen auf die Primärtherapie einschließlich einer Rezidiv-/Komplettierungs-OP und langer Ctn/CEA Verdopplungszeit (> 2 Jahre).

Bei postoperativ persistierend erhöhten Ctn-Spiegeln ist von verbliebenem Tumorgewebe im Hals oder von Fernmetastasen auszugehen. Bei nicht adäquater Primär-Operation soll eine Komplettierungs- Operation (siehe Kapitel 8.2.2.1.) durchgeführt werden [1140][1141]. Durch Komplettierung sollte der Versuch einer kurativen chirurgischen Therapie erfolgen. Sind folgende Grenzen (postoperativ persistierend erhöhte Ctn-Spiegel bis max. 1000 pg/ml ohne Nachweis von Fernmetastasen,  weniger als 5-10 befallene LK, nur zwei betroffene Lymphknotenkompartimente und Fehlen einer Lymphangiosis carcinomatosa) jedoch überschritten, ist ein kurativer Ansatz nicht mehr möglich. Deshalb sollten alle weiteren therapeutischen Maßnahmen unter Abwägen des Morbiditätsrisikos und der Lebensqualität bei verbliebenem Tumor mit unter Umständen günstiger Prognose überlegt werden. War die Primäroperation „adäquat“ (totale Thyreoidektomie mit zentraler und lateraler Lymphknotendissektion), kann nach bildgebenden „Staging“ mit lokoregionärem MTC Befund eine Re-Operation indiziert sein.

Re-Operationen unter palliativem Ansatz sind vor allem bei progredientem Lokalrezidiv oder schmerzhaften Lymphknotenmetastasen im zentralen Halsbereich (Trachea- oder Oesophagus-Nähe/Infiltration) sinnvoll, um lokale Komplikationen zu reduzieren. Eine automatische Operation neu aufgetretener zervikaler Metastasen („Berry-Picking“) sollte nicht gemacht werden, da dies zu zahlreichen, die Lebensqualität einschränkenden Eingriffen führt, die die Prognose nicht beeinflussen aber häufig zu Komplikationen wie Recurrensparese, Hypoparathyreoidismus und Armmuskellähmungen führen können [450].

Eine lokale Strahlentherapie (Tumorbettbestrahlung) kann nach Ausschöpfung von operativen Verfahren bei symptomatischen Tumormanifestationen sinnvoll sein [1159].

Bei lokal infiltrierendem Tumorwachstum in den Aerodigestivtrakt ist eine Resektion von Larynx, Trachea oder Ösophagus möglich, wenn die lokale Situation eine Resektion erfordert. Meist liegt eine weit fortgeschrittene Tumorerkrankung mit disseminierter Fernmetastasierung vor [458]. Entsprechend kritisch sollte die Indikation zu erweiterten, organübergreifenden Resektionen gestellt werden, da sie häufig die Lebensqualität signifikant beinträchtigen.

Im Falle eines lokal inoperablen MTCs kann, bei gleichzeitig vorliegenden lokalen Beschwerden oder zur Vermeidung von Komplikationen, eine Radiatio indiziert sein.

Knochenmetastasen des MTC treten meist zusammen mit anderen Fernmetastasen auf. Sie sind meist multifokal, am häufigsten in der Wirbelsäule und Becken lokalisiert, sie sind osteolytisch, osteoplastisch oder gemischt [1160][1161]. Ihre Behandlung stellt eine besondere Herausforderung dar. Kleinere klinisch nicht auffällige Knochenmetastasen können zunächst beobachtet werden. Bei schmerzhaften Knochenmetastasen und/oder bei Frakturgefährdung ist eine externe Radiatio oder chirurgische Intervention indiziert, insbesondere bei frakturgefährdeten Wirbelkörpermetastasen. Eine systemische Therapie z. B. mit Tyrosinkinase Inhibitoren bei fortgeschrittenem MTC alleine ist oft nicht ausreichend, um die Knochenmetastasierung zu kontrollieren. Insbesondere bei disseminierter Knochenmetastasierung wird daher der Einsatz einer antiresorptiven Therapie (Bisphosphonate/Denosumab) empfohlen. Es gibt zum MTC selbst hierfür keine prospektiven Studien [1088][336]. Die Empfehlung beruht somit in erster Linie auf Studien in anderen Tumorentitäten, die eine Verzögerung des Auftretens skelettaler Komplikationen gezeigt haben [1160][1057][1058][1162][1059][1060]. Eine aktuelle Arbeit ergibt Hinweise, dass beim MTC mit osteolytischen Metastasen die Komplikationsrate und die Prognose ungünstiger sind und eine antiresorptive Therapie angebracht sein könnte [1161].

Lebermetastasen des MTC sind häufig klein und disseminiert und verursachen meist wenig Beschwerden. Deutlich progrediente und schmerzhafte Lebermetastasen sollten behandelt werden, insbesondere wenn eine ausgeprägte Diarrhoe vorliegt, die sich durch Loperamid oder Tinctura opii nicht beherrschen lässt. Singuläre oder große Metastasen sollten, wenn möglich, chirurgisch entfernt werden, meist handelt es sich jedoch um eine ausgedehnte Metastasierung, eine Therapie mit einem lokal ablativen Verfahren ist deshalb oft von beschränkter Wirksamkeit. Eine systemische Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor wäre bei einem aggressiven MTC sinnvoll (siehe Kapitel 8.4.4.).

Lungenmetastasen des MTC sind häufig miliar, multipel und häufig mit mediastinalen LK assoziiert. Bei Verlegung der Atemwege mit respiratorischen Problemen können lokale operative oder strahlentherapeutische Maßnahmen ergriffen werden, sie stellen aber auch eine Indikation zur systemischen Therapie dar.

Hirnmetastasen des MTC sind selten und werden meist erst bei klinisch-neurologischer Symptomatik manifest. Eine chirurgische Resektion, stereotaktische Radiochirurgie oder konventionelle Radiotherapie können erwogen werden.

Weichteilmetastasen des MTC in Haut und Mammae sind selten und treten erst im fortgeschrittenen Stadium auf. Sie können, wenn möglich, lokal behandelt werden (Resektion oder Bestrahlung) bei aggressiven MTC ist eine systemische Therapie sinnvoll.

Die zytotoxische Chemotherapie ist beim metastasierten MTC nur eingeschränkt wirksam, weshalb neuen molekular-gezielten Therapieansätzen der Vorzug gegeben wird [336]. Seit mehr als 10 Jahren werden bei fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinomen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in Studien untersucht. Seit Februar 2012 steht der Tyrosinkinase-Inhibitor Vandetanib in Deutschland zur Therapie des fortgeschrittenen, rasch progredienten und symptomatischen MTC zur Verfügung, seit Oktober 2014 auch Cabozantinib.

Vandetanib ist ein oral zu verabreichender TKI, der auf den beim MTC häufig mutierten RET-Tyrosinkinase-Rezeptor aber auch auf EGF-Rezeptor und VEGF-Rezeptor wirkt. Im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (n = 331 Patienten) mit 300 mg Vandetanib/Tag von Wells [1164] konnte gezeigt werden, dass das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Placebo signifikant um 11,2 Monate verlängert war auf 30,5 Monate unter Vandetanib vs. 19,3 Monate unter Placebo. Die objektive Responserate betrug 45 % nach RECIST Kriterien. Nebenwirkungen traten häufiger im Vandetanib Arm auf als im Placebo Arm, die häufigsten waren Diarrhoe (56 % vs. 26 %, Hautausschlag (45 % vs. 11 %), Übelkeit (33 % vs. 16 %), Hypertonie (32 % vs. 5 %) sowie Kopfschmerzen (26 % vs. 9 %). Die häufigsten Grad 3,4 Nebenwirkungen waren Diarrhoe (11 % vs. 2 %), Hypertonie (9 % vs. 0 %), QT Zeit Prologation (8 % vs. 1 %), Fatigue (6 % vs. 1 %). Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 28 % der Pat. vs. 3 % im Placebo Arm.

Eine aktuelle, nur in Form eines Rote-Hand-Briefs publizierte Reanalyse der Patienten aus der Vandetanib Zulassungsstudie, die ursprünglich mit unbekanntem Mutationsstatus eingeschlossen worden waren, hat eine unzureichende objektive Ansprechrate von 18,2 % bei den RET-Mutations-negativen Patienten gezeigt gegenüber eine objektiven Ansprechrate von 51,7 % bei Patienten mit einer RET-Mutation. In Anbetracht dieser geänderten Datenlage wird die Wirksamkeit von Vandetanib als unzureichend erachtet, um das Risiko von Nebenwirkung bei RET-negativen Patienten zu rechtfertigen. Daher wurde die Indikation für Vandetanib im Januar 2023 beschränkt auf die Behandlung eines aggressiven und symptomatischen RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinoms bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Cabozantinib wird ebenfalls oral verabreicht und wirkt auf den RET-Tyrosinkinase-Rezeptor, den c-Met- sowie den EGF- und VEGF-Rezeptor. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie zeigte sich bei 330 Patienten mit bildmorphologisch gesichertem MTC-Progress nach RECIST unter einer Initialdosis von 140 mg Cabozantinib/Tag, ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (11,2 Monate) im Vergleich zu Placebo (4,0 Monate) [1165]. Subgruppen-Analysen zeigen, dass Patienten mit RET-Mutationen die längste Verlängerung des progressionsfreien Überlebens aufweisen und sich in dieser Subgruppe auch Hinweise auf eine Verlängerung des Gesamtüberlebens ergeben – auch wenn diese Analysen mit Vorsicht interpretiert werden müssen, da sie nur post-hoc erhoben wurden und nicht prospektiv validiert sind. Auch für Patienten mit unbekanntem RET-Status und RET-negativem Status konnte eine Wirksamkeit im Sinne einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden konnte [1165]. Eine partielle Remission nach RECIST zeigten 28 % der Cabozantinib behandelten Patienten. Grad 3 oder 4 Adverse Events wurden in 69 % der Patienten im Cabozantinib-Arm berichtet (am häufigsten Diarrhoe (15,9 %), Hand-Fuß-Syndrom 12,6 %, Fatigue 9,3 %) vs. 33 % im Placebo Arm. Die Dosis musste bei 79 % der Patienten wegen signifikanter Toxizität reduziert werden (vs. 9 % im Placebo Arm), ein Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen erfolgte bei 16 % der Patienten unter Cabozantinib (vs. 8 % im Placebo Arm).

Die Ergebnisse beider Studien sind aufgrund konzeptioneller Unterschiede im Studiendesign nicht vergleichbar. Während in der Cabozantinib-Studie nur Patienten mit einem radiologisch dokumentierten Progress in einem Zeitraum von 14 Monaten eingeschlossen wurden, wurden in der Vandetanib Studie auch Patienten ohne Progress eingeschlossen. Zudem war in der Vandetanib-Studie bei radiologisch nachgewiesenem Progress unter Therapie ein Wechsel in den Verum-Arm möglich. In der Cabozantinib-Studie war ein Cross-Over nicht vorgesehen. Diese konzeptionellen Unterschiede, die eine Vergleichbarkeit der erzielten Ergebnisse unmöglich machen, zeigen sich auch in der kürzeren Zeit des progressionsfreien Überlebens im Verum- und Placebo-Arm der Cabozantinib-Studie. Es gibt keine Studien, die die Effektivität von Vandetanib und Cabozantinib direkt miteinander vergleichen. Daher muss anhand von Anamnese, körperlicher Untersuchung, EKG- und Laborergebnissen, Vorerkrankungen, Begleitmedikation sowie Tumorcharakteristika entschieden werden, welches Medikament im individuellen Fall bevorzugt eingesetzt wird.

Eine Verlängerung der Überlebenszeit ist bisher mit keinem TKI beim metastasierten MTC überzeugend nachgewiesen. Auch Komplettremissionen wurden nicht beschrieben. Darüber hinaus gibt es keine Evidenz dafür, dass ein früher Beginn der Therapie die Effektivität erhöht.

Wie zuvor aufgeführt, ist die Therapie mit TKI häufig mit Nebenwirkungen verbunden: Diarrhoe, Hautauschlag, Übelkeit, Hypertonie, Kopfschmerzen und auch schwere Nebenwirkungen wie EKG-Veränderungen. Diese Nebenwirkungen beeinträchtigen die Lebensqualität z. T. erheblich, können aber durch symptomatische Therapien gelindert werden. Trotzdem ist nicht selten eine Dosisreduktion, Therapiepause oder ein Absetzen der Therapie erforderlich. Da der Nachweis eines Nutzens im Frühstadium der Erkrankung eindeutig fehlt, wird unter individueller Risiko-Nutzen-Abwägung auch in Anlehnung an internationale Leitlinien [1088], [1145], [336] derzeit die Indikation zur Therapie mit TKI erst bei folgenden Kriterien gesehen: hohe Tumorlast und progredienter (RECIST-Kriterien), kurzer Ctn/CEA-Verdopplungszeit < 1 Jahr sowie ausgeprägte symptomatische Erkrankung, wenn lokale Therapiemaßnahmen ausgeschöpft sind. Auch nicht zu beherrschende Schmerzen und therapieresistente Durchfälle können im Einzelfall die Indikation zur TKI-Therapie unterstützen. Da ein Großteil der Patienten auch im Stadium der fortgeschrittenen Metastasierung nur langsam progredient ist und eine kaum eingeschränkte Lebensqualität hat, ist der alleinige Nachweis der Metastasierung und eines Progresses keine Therapie-Indikation, ebenso wenig der alleinige Nachweis von erhöhten oder steigenden Tumormarkern Ctn und/oder CEA.

Die Empfehlung basiert auf der hohen Evidenzqualität der Studien für das Ansprechen der Therapie und zielt auf therapiebedürftige Patienten.

Ist ein Patient kein guter Kandidat für Vandetanib oder Cabozantinib bzw. zeigt sich im Verlauf ein signifikanter Progress, ist an den Einschluss in eine klinische Studie zu denken. Alternativ können andere TKIs eingesetzt werden, die in Phase-II-Studien beim MTC positive Effekte gezeigt haben und aufgrund ihrer Zulassung bei anderen Tumorentitäten im Rahmen eines individuellen Heilversuch eingesetzt wurden (z. B Axitinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Lenvatinib) [1166], [1167], [1027], [1168], [1029], [1169], [1170].

Die Phase-I/II-Studie [1033] und auch Phase III-Studie [1172] zu dem selektiven RET-Inhibitor Selpercatinib zeigen beim progredienten fortgeschrittenen MTC in der Erstlinientherapie sowie nach TKI-Vorbehandlung sehr gute Ansprechraten bei deutlich geringerer Nebenwirkungsrate im Vergleich zu den TKI-Inhibitoren Cabozantinib und Vandetanib.

In der abgeschlossenen Phase-I/II-Studie zu Selpercatinib [1033] zeigte sich bei 55 Patienten mit RET-positivem medullärem Schilddrüsenkarzinom, die mit Vandetanib und/oder Cabozantinib vorbehandelt waren, eine objektive Ansprechrate von 69 % (Komplettremission 9 %, partielle Remission 60 %) sowie ein 1-Jahres-PFS von 82 %. Bei 88 Patienten mit RET-positivem medullärem Schilddrüsenkarzinom ohne Vortherapie zeigte sich eine objektive Ansprechrate von 73 % (Komplettremission 11 %, partielle Remission 61 %) und 1-Jahres-PFS von 92 %. Die Nebenwirkungen waren überwiegend mild (Grad 1-2), die häufigsten Grad 3, 4 Nebenwirkungen waren Hypertonie (21 %), Transaminasenerhöhung (GPT 11 %, GOT 9 %), Hyponatriämie (8 %), und Diarrhoe (6 %). Auf dem Boden dieser Studienergebnisse ist eine Zulassung von Selpercatinib in den USA im Mai 2020 erfolgt für erwachsene und pädiatrische Patienten ≥ 12 Jahre mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET positivem medullärem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie benötigen. In Europa erfolgte im März 2021 eine Zulassung für die Zweitlinientherapie nach Therapie mit Vandetanib und/oder Cabozantinib bei Patienten ≥ 12 Jahre mit fortgeschrittenem RET positivem medullärem Schilddrüsenkarzinom.

Mittlerweile wurde die Phase-III-Studie zu Selpercatinib bei fortgeschrittenem RET-mutiertem, medullären Schilddrüsenkarzinom publiziert [1172]. In die Studie wurden insgesamt 291 Patienten eingeschlossen. Es handelt sich um eine Erstlinientherapie mit Selpercatinib im Vergleich zu Vandetanib oder Cabozantinib. Der mediane Follow-up betrug 12 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde in der Selpercatinib-Gruppe nicht erreicht; in der Kontrollgruppe betrug dieses 16,8 Monate. Das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten betrug in der Selpercatinib-Gruppe 86,8 % (95 % CI, 79,8 - 91,6) sowie in der Kontrollgruppe 65,7 % (95 % CI, 51,9 - 76,4). Das mediane Behandlungsversagen-freie Überleben wurde in der Selpercatinib-Gruppe nicht erreicht und betrug in der Kontrollgruppe 13,9 Monate. Das objektive Ansprechen betrug in der Selpercatinib-Gruppe 69,4 % und in der Kontrollgruppe 38,8 %. Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen war in der Selpercatinib-Gruppe bei 38,9 % der Patienten notwendig im Vergleich zu der 77,3 % in der Kontrollgruppe. Ein Behandlungsabbruch war in der Selpercatinib-Gruppe bei 4,7 % notwendig und in der Kontrollgruppe bei 26,8 %. Wichtige Nebenwirkungen in der Selpercatinib-Gruppe (Grad ≥ 3) war ein arterieller Hypertonus (18,7 %), Diarrhöen (3,1 %), Leberwerterhöhung (10,4 %) etc. Auf dem Boden dieser Daten erfolgte im Juli 2022 durch die EMA eine Zulassungserweiterung für Selpercatinib auch als Erstlinientherapie bei RET-mutiertem medullären Schilddrüsenkarzinom.

Der selektive RET-Inhibitor Pralsetinib ist in Deutschland derzeit nur für das RET-Fusions-positive, nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom zugelassen. Eine Zulassung für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms wird nicht angestrebt. Er wurde in einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit RET-positivem medullärem Schilddrüsenkarzinom untersucht [1035]. In die Studie wurden 55 Patienten mit RET-positivem medullärem Schilddrüsenkarzinom, die mit Vandetanib und/oder Cabozantinib vorbehandelt waren, eingeschlossen. Es zeigte sich eine objektive Ansprechrate von 60 % (Komplettremission 2 %, partielle Remission 58 %) sowie eine Stabilisierung in 33 % der Patienten, und bei den Patienten ohne Vorbehandlung (n=21) eine objektive Ansprechrate von 71 % (Komplettremission 5 %, partielle Remission 67 %) sowie eine Stabilisierung bei 29 % der Patienten. Das mediane PFS war noch nicht erreicht. Die Nebenwirkungen waren relativ selten, überwiegend Grad 1-3. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 oder höher waren Hypertonie (17 %), Neutropenie (13 %), Lymphopenie (12 %) und Anämie (10 %) [1340]. Auf dem Boden dieser Daten erfolgte in den USA im Dezember 2020 eine Zulassung für erwachsene und pädiatrische Patienten ≥12 Jahre mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET positivem medullärem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie benötigen. Aufgrund der fehlenden Phase III Studien kann der Stellenwert in Bezug auf die schon zugelassenen Substanzen Vandetanib und Cabozantinib als auch im Vergleich zum selektiven RET-Inhibitor Selpercatinib nicht abschließend bewertet werden. Die positive Empfehlung berücksichtigt die Therapiebedürftigkeit der Patienten und den Wirksamkeitsnachweis der Pharmaka bei guter Evidenzqualität.

Zusammenfassend ist daher bei Nachweis eines medullären Schilddrüsenkarzinoms eine RET-Mutationsanalyse (somatische Mutation) des Tumorgewebes zu empfehlen (mit Ausnahme von Patienten, bei denen eine pathogene RET-Keimbahnvariante bekannt ist). Im Fall einer RET-Mutation soll beim fortgeschrittenem MTC mit signifikanter Tumorlast und symptomatischer oder progredienter (nach RECIST) metastasierter Erkrankung ein selektiver RET-Inhibitor (a.e. Selpercatinib) angewendet werden. Dieser ist a.e. einer Therapie mit einem nicht-selektiven Multikinase-Inhibitor vorzuziehen.
Um eine optimale individuelle Therapieplanung unter Ausschöpfung aller möglichen Therapieoptionen, einschließlich Einschluss in kontrollierte klinische Studien, zu gewährleisten, wird dringend empfohlen, diese Patienten von einem interdisziplinären Expertenteam an spezialisierten Zentren zu betreuen.

Das MTC kommt hereditär in ca. 25 % der Fälle im Rahmen der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN2) vor. Die MEN2 gehört zu den hereditären Tumorsyndromen, bei denen ein MTC in Assoziation mit Phäochromocytomen in bis zu 50 % (ein- oder beidseitig) und mit primärem Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsen-Adenomen/-Hyperplasie) in bis zu 20 % abhängig von der Art der pathogenen RET-Variante auftreten kann [336], [1173]. Das MEN2-Syndrom hat eine geschätzte Häufigkeit von 1:30.000, der Erbgang ist autosomal dominant. Das hereditäre MTC kommt in zwei verschiedenen phänotypischen Ausprägungsformen vor (MEN2A ca. 95 % und MEN2B ca. 5 %), die sich bezüglich Häufigkeit, Genetik, Alter bei klinischer Manifestation, Assoziation mit anderen Tumoren, Aggressivität und Prognose unterscheiden [336][1174]:

MEN2A (Sipple-Syndrom) - charakterisiert durch ein MTC, mit uni- oder bilateralen Phäochromozytomen in bis zu 50 %, primärem Hyperparathyreoidismus auf dem Boden einer Mehrdrüsenerkrankung in bis zu 10-20 %, und selten mit einer Hautveränderung am Rücken (cutaner Lichen amyloidosis) oder extrem selten auch der Hirschsprung Erkrankung. Davon abzugrenzen ist eine seltene Variante:  FMTC - familiäres MTC mit alleinigem Auftreten eines MTC ohne Phäochromocytom oder primärem Hyperparathyreoidismus.

MEN2B - assoziiert mit MTC, uni- oder bilateralen Phäochromozytomen und richtungsweisendem im Kindesalter sich entwickelndem Phänotyp mit marfanoidem Habitus und centrofacial betonten Schleimhautneuromen an Lippen, Zunge und Augenlidern und einer intestinalen Ganglioneuromatose, die zu Phasen von Konstipation und Diarrhoe führen kann. Ein primärer Hyperparathyreoidismus wird nicht beobachtet. Meist erlaubt der typische Phänotyp (wulstige Lippen, multiple Ganglioneurome etc.) die Blickdiagnose der MEN2B [1175][1176].

Das hereditäre MTC ist der Leittumor der MEN2 und manifestiert sich früher als bei der sporadischen Form. Bei MEN2B entwickelt sich das MTC schon im ersten Lebensjahr, bei der klassischen MEN2A meist im ersten/zweiten Lebensjahrzehnt und bei den milden MEN2A Formen je nach ursachlicher pathogener Variante im RET-Gen im dritten/vierten Lebensjahrzehnt oder später. Histopathologisch ist das hereditäre MTC häufig assoziiert mit einer „neoplastischen“ C-Zell Hyperplasie, Multifokalität, mit Auftreten in einem oder beiden Schilddrüsenlappen [1177]. Klinisch präsentiert sich der Indexfall wie ein sporadisches MTC. Die MEN2-assoziierten Tumore (Phäochromozytom oder primärer Hyperparathyreoidismus) treten häufig erst nach der Manifestation des MTC auf und können bilateral oder multiglandulär sein. Der primäre Hyperparathyreoidismus hat häufig einen „asymptomatischen“ (milden) Verlauf.

Ursache der autosomal dominant vererbbaren MEN2 ist eine aktivierende Keimbahn Variante im RET Protoonkogen auf Chromosom 10q11.2, einem Gen, das für einen Tyrosinkinase-Rezeptor kodiert. Bestimmte Varianten im RET-Protoonkogen führen zu einer dauerhaften Aktivierung des RET-Rezeptors und damit Aktivierung der Postrezeptor-Signalkaskade, die u.a. für die Proliferation der neuroendokrinen Zellen verantwortlich ist. Als Vorstufe bzw. Präkanzerose des hereditären MTC kann die C-Zellhyperplasie, definiert als multifokale Proliferation der C-Zellen innerhalb der Schilddrüse, gelten.

Bisher sind über 100 verschiedene pathogene RET-Varianten bei MEN2 bekannt. Eine Liste der klassifizierten RET-Varianten findet sich z. B. in der ClinVar Datenbank: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/search/?term=MEN2. In nahezu allen Familien, die die klinischen Kriterien einer MEN2 erfüllen, ließen sich aktivierende, pathogene Keimbahn-Varianten im RET Gen aus der DNA peripherer Lymphozyten nachweisen und dienen als genetischer Marker. Zwischen dem Genotyp (Art und Lage der pathogenen Variante im RET-Protoonkogen) und dem Phänotyp (klinisches Erscheinungsbild) findet sich eine gute Korrelation. Die Expression und Penetranz des MTC aber auch der anderen MEN2 Tumoren ist sehr variabel, vom früh metastasierenden MTC im Säuglingsalter mit einer aktivierenden Variante im Codon 918 (MEN2B), zum im Jugendalter auftretenden MTC mit Varianten im Codon 634 (MEN2A) bis im Erwachsenenalter auftretende MTC, die mit Varianten in den Exons 13-15 (MEN2A) einhergehen. Entsprechend dem Lebensalter bei Manifestation des MTC und dem klinischem Verlauf werden 3 Risikogruppen gebildet: mit "höchstem" Risiko (MEN2B, RET Variante M918T), mit "hohem" Risiko (MEN2A, z. B. RET-Varianten, die das Codon 634 betreffen) und mit "moderatem" Risiko (MEN2A, z. B. RET-Varianten in den Exons 13-15) [336] (Tabelle 23).

Wird eine pathogene Keimbahn-Variante im RET-Protoonkogen bei einem Indexpatienten gefunden, kann die familiär vorkommende RET-Variante bei weiteren Familienangehörigen identifiziert werden. Bei diesen Personen mit pathogener Variante im RET-Gen sind dann weitere klinische, biochemische und morphologische Untersuchungen zur Klärung des Ausmaßes und zur Sicherung der Diagnose MTC, Phäochromozytom und pHPT notwendig. Bei der MEN2B findet man häufig "de novo" Varianten. Der prädiktive Ausschluss einer familiären bekannten RET Variante führt zur Entlastung dieser Personen, sie bedürfen keiner weiteren Untersuchung bezüglich Manifestationen des MEN2.

Die Ctn-Bestimmung bei Trägern einer pathogenen RET-Variante in Familien mit MEN2 dient zur Festlegung des Zeitpunktes für die prophylaktische Thyreoidektomie. In diesen Fällen ist aufgrund der deutlich höheren Prätest-Wahrscheinlichkeit bei Anstieg des Ctn über den oberen Referenzbereich mit einer neoplastischen Vorstufe, der C-Zell-Hyperplasie (dann prophylaktische Thyreoidektomie), oder einem Mikro-MTC (dann frühzeitige Thyreoidektomie) zu rechnen. Der optimale Zeitpunkt der prophylaktischen Thyreoidektomie wird unter Berücksichtigung der RET-Variante, dem typischen Alter bei Manifestation (3 Risikogruppen: "moderat, hoch, am höchsten") und dem Ctn-Spiegel empfohlen (siehe Risiko-Stratifizierung und Management von Patienten mit MEN2 in Abhängigkeit von der pathogenen RET Variante). Zu beachten ist, dass Kinder altersabhängig höhere Ctn-Referenzwerte aufweisen.

Da das Lebenszeitrisiko von Trägern einer pathogenen Keimbahnvariante im RET-Protoonkogen, an einem MTC zu erkranken, bei über 90 % liegt, wird die Durchführung einer prophylaktischen Thyreoidektomie vor Manifestation eines schilddrüsenüberschreitenden MTCs empfohlen. Der optimale Zeitpunkt der prophylaktischen Thyreoidektomie von asymptomatischen Trägern einer pathogenen Keimbahnvariante des RET-Gens wird anhand der Risikoklassifikation der spezifischen RET-Variante in "moderates, hohes und höchstes" Risiko für eine frühe Entwicklung des MTC (frühe oder späte Penetranz) empfohlen [336]. Der Ctn-Spiegel ergänzt und definiert individuell den Zeitpunkt der prophylaktischen Thyreoidektomie. Sobald der Ctn-Spiegel über den alters- und geschlechts-spezifischen Normbereich ansteigt, ist von einer (meist) neoplastischen C-Zellhyperplasie als Vorstufe des MTC auszugehen. Zu diesem Zeitpunkt ist eine Ausbreitung des MTCs jenseits der Schilddrüse nicht anzunehmen, eine zentrale (prophylaktische) Lymphknotenentfernung ist dann nicht erforderlich und eine Thyreoidektomie ausreichend. Mit zunehmendem Anstieg der Ctn Spiegel ist mit einem Mikro-MTC zu rechnen, das ein Risiko für LK Metastasen beinhaltet, ggf. muss je nach Ctn Spiegel dann eine zentrale LK Dissektion diskutiert werden [1178]. Der Zeitpunkt der MTC-Entwicklung in der "höchsten" Risikogruppe ist schon im ersten Lebensjahr ggf. im ersten Lebensmonat zu erwarten, in der "hohen" Risikogruppe mit 3-5 Jahren und in der "moderaten" Risikogruppe nach dem 5.Lebensjahr in der frühen Jugend. Wenn der zu diesem Zeitpunkt gemessene Ctn-Spiegel im Referenzbereich liegt, kann durch Ctn-Bestimmung alle 6 Monate die Thyreoidektomie bis zum Ctn-Anstieg auf maximal 30 pg/ml verschoben werden, das gilt insbesondere für Patienten der "moderaten" Risikogruppe [1179] [1180]. Durch dieses Vorgehen können nahezu alle Kinder bei minimaler Morbidität geheilt werden.

Indexpatienten und später diagnostizierte Trägern einer pathogenen RET-Variante mit klinisch manifestem MTC und basal erhöhtem Ctn erhalten wie Patienten mit sporadischem MTC eine Thyreoidektomie mit bilateraler zentraler und ggf. lateraler Lymphknotendissektion  (Kompartimente I-III) (siehe Kapitel 8.2.2)

MEN2 Patienten entwickeln in bis zu 50 % der Fälle im Laufe des Lebens in Abhängigkeit vom Genotyp ein Phäochromozytom, häufig bilateral. Meist geht das MTC dem Phäochromozytom um im Mittel 10 Jahre voraus, es ist in der Regel benigne, multizentrisch und auf die Nebenniere beschränkt [1181]. Wichtig ist die Diagnose des Phäochromozytoms biochemisch (Plasma-Metanephrine, Plasma-Normetanephrine) [1182] sowie, wenn nötig, bildgebend (CT/MRT/MIBG-Szintigraphie oder F-18-DOPA-PET/CT) vor der Thyreoidektomie zu stellen, um erst das Phäochromocytom und dann das MTC zu operieren. Bei frühzeitig thyreoidektomierten MEN2-Patienten ist jährlich ein biochemisches Screening auf das Vorliegen eines Phäochromozytom auch bei asymptomatischen Patienten erforderlich. Das Screening beginnt in der "höchsten" und "hohen" Risikogruppe im Alter von 11 Jahren, bei der "moderaten" Gruppe im Alter von 16 Jahren. Bei kleineren Phäochromozytomen und in Abhängigkeit vom Tumorsitz in der Nebenniere besteht die Möglichkeit einer subtotalen Nebennierenrinden-erhaltenden Adrenalektomie auf laparoskopischem oder endoskopisch-retroperitonalem Weg [1183]. Im Restgewebe bzw. auf der Gegenseite entwickelt sich häufig im Laufe der nächsten 10 Jahre ein weiteres Phäochromozytom [1184]. Nach totaler Adrenalektomie ist eine lebenslange Glucocortikoid- und Mineralcortikoid-Substitution sowie die regelmäßige Schulung der Patienten und Versorgung mit einem Notfallausweis notwendig, um eine Nebenniereninsuffizienz zu vermeiden.

Der primäre Hyperparathyreoidismus zeigt ebenfalls eine Genotyp Phänotyp-Korrelation, er wird nicht bei MEN2B Patienten beobachtet, jedoch typischerweise bei Patienten mit den pathogenen Varianten im RET Codon 634 in bis zu 20 %, meist ebenfalls erst nach Manifestation des MTC. Der primäre Hyperparathyreoidismus ist meist asymptomatisch mit häufig nur gering erhöhtem Serum-Calcium [1185][1186]. Es findet sich häufig eine Ein-Drüsenerkrankung, seltener eine Mehrdrüsenerkrankung. Chirurgisch kommt je nach makroskopischem Befund eine selektive Entfernung der vergrößerten Nebenschilddrüse(n), eine subtotale (3 ½) Resektion oder als Alternative eine totale Parathyreoidektomie mit synchroner Autotransplantation einer Nebenschilddrüse zur Anwendung. Eine höhere Rezidiv-Wahrscheinlichkeit bei selektivem eingeschränktem Eingriff gegen das höhere Risiko eines postoperativen Hypoparathyreoidismus bei totaler Thyreoidektomie mit Autotransplantation bleibt abzuwägen [1187][1188]. Untersuchungen wie die Sestamibi-SPECT/CT bzw. Cholin-PET/CT zur Lokalisation der führenden Nebenschilddrüse bzw. vor Rezidiveingriffen zur Lokalisation der persistierenden/rezidivierenden hyperaktiven Nebenschilddrüse sind hilfreich [1189].