7. Therapie des primär metastasierten DTC und PDTC – Management der Persistenz und des Rezidivs des DTC – Schilddrüsenkarzinom

Das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen ist ein ungünstiger Prädiktor: Ricarte-Filho analysierten das rezidivfreie Überleben von Patienten mit Lymphknotenmetastasen. 246 Patienten im Zeitraum 1980 – 2002 erfüllten die Einschlusskriterien. Das Vorhandensein von mehr als 3 Lymphknotenmetastasen war ein Prädiktor für ein schlechteres rezidivfreies Überleben. Das kombinierte Auftreten einer BRAF-Mutation zusammen mit einer extranodalen Tumorausbreitung war ein Prädiktor für krankheitsspezifisches Überleben [951].

Mit zunehmender Verbreitung der Hybridbildgebung (SPECT/CT) werden nach RIT häufiger kleine iodavide Lymphknotenmetastasen gesehen, die bei Verwendung der planaren Technik durch Überlagerung mit dem iodspeichernden Restschilddrüsengewebe dem Nachweis entgingen. Lee et al. berichteten über iodavide Lymphknotenmetastasen bei 4/61 Patienten (7 %) in der low-risk und 31/231 Patienten (13,4 %) in der intermediate-risk Gruppe [165].

Ronga et al. berichteten über den Nutzen der RIT zur Behandlung von Lymphknotenmetastasen: die RIT stellt eine effektive Behandlungsmethode von iodaviden Lymphknotenmetastasen dar, wenn diese einen Durchmesser bis maximal 10 mm haben [952]. Diese Daten bestätigten frühere Daten von Trybek et al., nach denen durch Radioiod eine Heilung bei 82,6 % der Patienten (n=57 Patienten) durch Radioid erreicht werden konnte, wenn Lymphknotenmetastasen (TxN1M0) vorlagen [953]. Auch Cao et al. berichteten über die erfolgreiche RIT von iodaviden Lymphknotenmetastasen [954]. Kleine Lymphknotenmetastasen können somit durch die adjuvante RIT beseitigt werden. Sollten nach der Operation und der RIT noch kleine iodavide Lymphknotenmetastasen detektiert werden, kann meist das Ergebnis der späteren diagnostischen ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie abgewartet werden. Diese Maßnahme und Messungen der Tg-Serumkonzentration im Verlauf erlauben eine Entscheidung zum weiteren Vorgehen.

Ilhan et al. konnten zeigen, dass kleine Lymphknotenmetastasen erfolgreich mit Radioiod (verwendete Aktivitäten 2,0 – 7,0 GBq) behandelt werden konnten. Bei 65 Patienten konnten 67 von 70 Lymphknotenmetastasen mit einem Volumen kleiner als 0,9 ml erfolgreich mit Radioiod therapiert werden, wohingegen nur 6 von 14 Lymphknotenmetastasen mit einem Volumen größer als 0,9 ml erfolgreich behandelt wurden. Die Sensitivität und Spezifität sowie der positive und negative prädiktive Wert zur Prädiktion des Therapieerfolges unter Verwendung dieses Cut-off-Wertes lagen bei 92 % und 73 % bzw. 96 % und 57 %. Die Ergebnisse des Kurzachsendurchmessers mit einem Cut-off-Wert von kleiner 1,0 cm ergaben Werte von 90 %, 69 %, 94 % und 56 %. Durch eine RIT wurde die Mehrzahl, d.h. 88 % von ¹³¹I-positiven Lymphknotenmetastasen somit erfolgreich therapiert. Ilhan et al. konnten somit zeigen, dass insbesondere kleine iodavide Lymphknotenmetastasen gut auf eine Radioiodtherapie (Tumorvolumen < 0,9 ml und der Kurzachsendurchmesser < 1 cm) ansprechen. Über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten hatten 56/65 Patienten (86 %) keinen erhöhten Thyreoglobulinwert. Das Volumen und der Kurzachsendurchmesser stellten Prädiktoren des Therapieerfolges dar [955].

Wu et al. bestätigen diese Daten: in deren Kollektiv von 118 Patienten mit iodaviden LK-Metastasen und Ausschluss von Fernmetastasen wurden durch Radioiod bei 33/118 Patienten (28 %) komplette Remissionen und bei 62/118 Patienten (53 %) partielle Remissionen erzielt. Durch serielle RIT wurde eine Effektivität von 80,5 % erzielt (95/118 Patienten), dabei erfolgten bis zu drei RIT mit Verabreichung von kumulativ 3,7-16,7 GBq Radioiod [956]. Auch He et al. bestätigen die Wirksamkeit der RIT zur Behandlung von Lymphknotenmetastasen mit einer Erfolgsrate von 88 % bei 218 Patienten. Die Ansprechrate auf die RIT betrug 88 % (einschließlich einer Heilungsrate von 20,6 % und einer Besserungsrate von 67,4 %). Von den insgesamt 406 Lymphknoten von 218 Patienten wurden 319 Lymphknoten (78,6 %) als effektiv geheilt beurteilt, darunter 133 (32,8 %) Lymphknoten, die vollständig verschwanden, und 186 (45,8 %) Lymphknoten, die schrumpften. 87 (21,4 %) der 406 Lymphknoten wiesen keine offensichtlichen morphologischen Veränderungen auf [957].

Sollten Lymphknotenmetastasen nicht durch RIT erfolgreich behandelbar sein, so kommen eine Operation oder eine externe Bestrahlung in Betracht.

Lokalrezidive follikulärer Schilddrüsenkarzinome manifestieren sich meist als Tumorinfiltrationen des perithyreoidalen Weichteilgewebes und seltener in Form von Lymphknotenmetastasen. Bei Nachweis eines, in den bildgebenden Verfahren resektablen Weichteilrezidivs sollte dies durch eine systematische kompartment-orientierte Halsdissektion exstirpiert werden. Ist diese bereits in einem vorhergehenden Eingriff erfolgt, kann auch eine fokussierte Tumorexstirpation mit ausreichendem Sicherheitsabstand erfolgen. Bei unklaren Befunden kann präoperativ eine Diagnosesicherung durch eine FNA erfolgen.

Ausgedehnte Resektionen der Trachea und/oder des Ösophagus sollten nur bei gut differenzierten, minimal-invasiven FTC unter Abwägung einer möglichen Fernmetastasierung erfolgen und sind nur in Ausnahmefällen bei grob-invasiven FTC indiziert.
Die Rezidivoperation des FTC stellt in Bezug auf mögliche Komplikationen und die zu erzielende onkologische Radikalität einen sehr anspruchsvollen Eingriff dar, der nur in Kliniken mit entsprechender Expertise erfolgen sollte.
Wie auch bei allen anderen Rezidivoperationen von Schilddrüsenkarzinomen sollte der Eingriff unter Verwendung des intraoperativen Neuromonitorings erfolgen [958][959].

Die meisten Patienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom können durch die initiale (Operation, gegebenenfalls mit anschließender Radioiodtherapie) Therapie geheilt werden. Zahlen zur Rezidivhäufigkeit und –lokalisation sowie zur Häufigkeit und Lokalisation einer bereits zum Diagnosezeitpunkt vorliegenden Metastasierung sind heterogen. Bei etwa 1 - 4 % der PTC-Patienten und bei etwa 7 - 28 % der FTC-Patienten werden bereits initial Fernmetastasen festgestellt [960]. Hier ist eine zeitnahe gezielte Therapie notwendig. Bei Patienten mit Fernmetastasen bedeutet eine Verzögerung der RIT von mehr als 6 Monaten ein schlechteres Gesamtüberleben, was bereits in einem Nachbeobachtungszeitraum von nur 5-6 Jahren nachgewiesen werden konnte [961].

Shokoohi et al. berichteten über kanadische Daten, wonach 87 % der primär metastasierten DTC-Patienten in Vollremission kommen. 136 Patienten (13 %) in deren Kollektiv hatten allerdings ein Rezidiv, davon 37 Patienten (3 %) Fernmetastasen, überwiegend lokalisiert in der Lunge (76 %) oder im Skelett (30 %) [962].

Carvalho et al analysierten 4085 Patienten im Zeitraum von 1996 bis 2015. Patienten mit extrathyreoidaler Infiltration oder zervikalen Lymphknotenmetastasen bzw. höherem Rezidivrisiko erhielten nach der Operation eine Radioiodtherapie. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von nur 58,7 Monaten wurde bei 176 Patienten ein Rezidiv festgestellt (4,3 %), meistens in Lymphknoten. Fernmetastasen fanden sich bei 18 Patienten (0,4 %). Die Rezidivrate im Niedrigrisikoarm betrug 1,6 %, bei den intermediären Stadien 7,4 % und 22,7 % bei den Hochrisiko-Patienten. Fernmetastasen fanden sich bei 18 Patienten (0,4 %). [963].

Goffredo et al. berichteten über 2,2 % der DTC-Patienten des SEER-Registers (n = 1291) mit Metastasen zum Diagnosezeitpunkt, das 5-Jahres-Überleben betrug in dieser metastasierten Gruppe 59 % und war damit deutlich schlechter im Vergleich zu den nicht-metastasierten Patienten [652].

Daten zum Überleben sind heterogen, so berichteten Chow et al. bei 164 metastasierten Patienten über eine 10-Jahres-Überlebensrate von 85 % und eine 20-Jahres-Überlebensrate von 71 % [964]. Sampson et al. publizierten, dass das 3-Jahres Überleben von metastasierten FTC-Patienten mit 62 % schlechter ist als das der metastasierten PTC-Patienten [965].

Nixon et al. publizierten schlechtere Daten zum Langzeitüberleben. Etwa die Hälfte der metastasierten Patienten verstarb innerhalb der nächsten 5 Jahre, wenn Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose vorlagen [966]. Auch Lin et al. bestätigen die reduzierte Prognose von Patienten mit Fernmetastasen: von 70 PTC-Patienten mit Fernmetastasen waren 70 % nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10,1 Jahren an ihrer Erkrankung verstorben [967]. Metachrone Metastasen haben ebenfalls eine schlechte Prognose mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von nur 57 % [968].

Nach Li et al. stellt die Behandlung mit Radioiod eine effektive Behandlung metastasierter Patienten dar, dabei wurden metastasierten Patienten 22 GBq (600 mCi) Radioiod und mehr gegeben [969].

Allgemein anerkannte onkologische Prinzipien gelten auch für das DTC. Die Prognose ist umso schlechter je fortgeschrittener die Erkrankung ist, je rascher progredient sie ist um umso schlechter der Tumor differenziert ist. Beim DTC ergibt sich aber die Besonderheit, dass eine bessere Differenzierung mit dem Erhalt des Iodstoffwechsels verbunden ist. Die dadurch mögliche Radioiodtherapie kann auch bei ausgedehnterer Metastasierung kurativ sein.

Nachfolgend soll das Vorgehen bei den einzelnen Metastasenlokalisationen abgehandelt werden. In eine individuelle Therapieentscheidung fließen multiple Faktoren ein. Neben Zahl und Lokalisation von Metastasen (Tumorlast) ist die Tumordynamik wichtig. Das Patientenalter, Co-Morbiditäten, Lebenserwartung und Patientenwünsche spielen eine wichtige Rolle.

Es gilt folgendes strukturiertes Vorgehen bei persistierender Tumorlast bzw. einem Rezidiv:

Ein kuratives Konzept nutzt alleine oder in Kombination die Therapieoptionen Operation und / oder RIT und / oder perkutane Bestrahlung. Werden Metastasen als inoperabel eingeschätzt, muss überprüft werden, ob durch eine Radioiodtherapie, ggf. in Kombination mit einer perkutane Radiatio noch eine Kuration erzielbar ist. Anderenfalls ist das kurative Konzept ausgeschöpft.

Bei palliativer Intention kommen zunächst Operation / RIT / Bestrahlung oder eine Kombination in Betracht. Sind diese Maßnahmen nicht indiziert oder erfolglos, kommen ein kontrolliertes Zuwarten oder eine systemische medikamentöse Therapie in Frage. Darüber hinaus kann mit dem Pat. eine Redifferenzierungstherapie (bei niedriger Erfolgswahrscheinlichkeit) diskutiert werden, hier ist auf das entsprechende Kapitel zu verweisen.

Solange eine suffiziente Iodspeicherung der Metastasen belegt oder anzunehmen ist, und wenn die Tumorlast nicht chirurgisch kurativ zu behandeln ist, stellt die RIT meistens das Behandlungsverfahren der Wahl dar. Die damit verbundene Szintigraphie gibt Aufschluss über die Radioiodspeicherfähigkeit der Metastasen und damit auch deren Differenzierungsgrad. In Abhängigkeit von diesem Ergebnis ist eine [¹⁸F]FDG-PET/CT zu planen, insbesondere wenn es um die Frage nicht mehr iodavider, sondern entdifferenzierter Metastasen geht.

Bei lokalisierter Metastasierung ist die Möglichkeit der Resektion als primäre Therapieoption zu prüfen. Die Ergebnisse einer RIT sind umso besser, je kleiner die Tumormasse und je höher der Differenzierungsgrad ist. Insbesondere bei Lungenmetastasen – auch bei disseminierter Metastasierung – kommt die RIT als alleinige Therapiemaßnahme in Betracht. Bei inoperablen sowie nicht vollständig operativ entfernbaren Tumoren erfolgt eine Radioiodtherapie, wenn eine relevante Radioiod-Speicherung bewiesen oder anzunehmen ist.

Dieses Vorgehen wird durch eine Reihe retrospektiver Studien gestützt, die über die Ergebnisse der RIT bei Metastasierung berichten:
Schlumberger publizierte 1996 zum Nutzen der RIT bei Patienten mit Lungen- und Knochenmetastasen. Patienten mit einem sehr guten Ansprechen auf die RIT im Sinne einer kompletten Response hatten ein deutlich besseres 15-Jahres-Gesamtüberleben als die, bei denen dies nicht der Fall war (89 % versus 8 %) [970]. Durante et al. berichteten über 444 metastasierte PTC und FTC-Patienten im Zeitraum von 1953-1994 mit Lungen- (n = 223), Knochen- (n = 115), Lungen- und Knochenmetastasen (n = 82) oder anderen Metastasenlokalisationen. Es erfolgten serielle Therapien im Abstand von 3-9 Monaten in Hypothyreose in den ersten beiden Jahren und danach in jährlichen Abständen. 43 % der Patienten erreichten eine Vollremission im ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigramm [971].

Ito et al. (Japan) werteten 5969 PTC-Patienten aus, von denen 71 (1,2 %, Zeitraum 1987 - 2004) Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose aufwiesen, überwiegend mit ausschließlicher Lungenmetastasierung (n = 60), bzw. sonst ausschließlicher Knochenmetastasierung (n = 5), Lungen- und Knochenmetastasen (n = 5) und 1 Pt. mit Hirnmetastasen. Patienten mit iodaviden Metastasen erhielten eine oder wiederholte RIT. 15 Patienten verstarben bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 7 Jahren und 10 Monaten. Die 5- und 10-Jahres-Überlebensrate betrug 78,8 ± 5,2 % bzw. 76,3 ± 5,7 [972][611].

Li et al. analysierten den Nutzen der RIT bei 1608 Patienten mit Fernmetastasen anhand der SEER-Datenbank, darunter fanden sich 521 Patienten (32,4 %) mit Knochenmetastasen, 90 Patienten (5,6 %) mit Hirnmetastasen, 158 Patienten (9,8 %) mit Lebermetastasen, 995 Patienten (61,9 %) mit Lungenmetastasen und 50 Patienten (3,1 %) mit anderen Metastasen. Fernmetastasierte Patienten im Alter unter 45 Jahren, die sich einer RIT unterzogen, hatten eine 5-Jahres-Überlebensrate von 91,7 %, während diejenigen, die sich einer perkutanen Strahlentherapie unterzogen, eine Rate von nur 45,5 % aufwiesen; diese war somit signifikant niedriger als die RIT (externe Strahlentherapie versus Radioiodtherapie), bereinigte Hazard Ratio [HR]: 5,5; 95 %CI: 1,672-18,804, p < 0,005). Bei den Patienten, die älter als 45 Jahre waren, lag die 5-Jahres- Überlebensrate bei 69,1 %, verglichen mit 20,0 % bei den Patienten, die sich einer EBRT unterzogen [973].

Insgesamt ist bei metastasierter Erkrankung oftmals ein individuelles Konzept erforderlich, welches eine Kombination von therapeutischen Optionen (Operation, Radioiodtherapie, Bestrahlung, u.a.m.) umfasst. Shokoohi et al. publizierten ihre Erfahrungen zur Rezidivtherapie und erreichten mit multimodalen Therapiekonzepten bei 67 % der Patienten ein sehr gutes Behandlungsergebnis [962]. Durch unterschiedliche Kollektive und unterschiedliche Therapiekonzepte ergeben sich auch variable Überlebensraten. Kim et al. berichteten über 242 Patienten mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 85 % und einer 10-Jahres-Überlebensrate von 68 % [974].

Neben den häufigsten Metastasenlokalisationen (LK, Lunge, Skelett) publizierten Madani et al. über seltene Metastasenlokalisationen [975]. Mihailovic et al. bestätigen, dass die Radioiodavidität von Metastasen bzw. die Möglichkeit Metastasen mit Radioiod zu therapieren, mit einer besseren Prognose einhergeht, als wenn dies nicht der Fall ist [976]. Patienten mit Metastasen in drei und mehr Organsystemen haben ein besonders schlechtes Überleben. Zhang et al. berichteten über 37/717 Patienten (5,2 %) mit Metastasen in drei und mehr Organsystemen. Das 5-Jahres- und 10-Jahres-Überleben lag bei 45,9 % bzw. 37,8 % bei Patienten mit Fernmetastasen in drei oder mehr Organsystemen gegenüber 74,5 % bzw. 64,9 % bei Patienten mit Fernmetastasen in einem oder zwei Organsystem.

Radioiodanreicherung in den Metastasen war der wesentliche Faktor für ein längeres Überleben [977]. Zunino fokussierten auf das Vorkommen seltener Organmetastasen und beschrieben bei 36/3982 Patienten (0,9 %), überwiegend im ZNS lokalisierte Metastasen. Diese Patienten mit seltenen Organmetastasen hatten oftmals eine schlechte Prognose: Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten waren 21/36 (58,3 %) Patienten an den Folgen des DTC verstorben [978].

Patienten mit Radioiod-refraktärem metastasiertem DTC haben nicht selten über Jahre indolente klinische Verläufe ohne Einschränkung ihrer Lebensqualität. Trotz der großen Fortschritte in der systemischen Therapie des Radioiod-refraktären DTC muss berücksichtigt werden, dass Komplettremissionen bisher nur in wenigen Einzelfällen beschrieben wurden und eine ungenügende Datenlage zur Verlängerung des Gesamtüberlebens vorliegt [1014][24][60][1015][1016]. Es bleibt zudem auch auf dem Boden der aktuellen Datenlage unklar, ob ein früherer Therapiebeginn die therapeutische Effektivität verbessert. Dies ist im Rahmen einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung gegenüber der hohen Lebensqualität der Patienten mit fortgeschrittenen Radioiod-refraktären DTC mit oft sehr langen stabilen Verläufen abzuwägen. Angesichts der teilweise nicht unerheblichen Nebenwirkungsprofile der systemischen Therapieoptionen mit einem zwar geringen aber klinisch relevanten Mortalitätsrisiko (1,5-2 %) [1017], gilt daher auch heute in Anlehnung an die aktuellen internationalen Leitlinien [24][60][1015][1016] das Motto „Weniger ist Mehr“. Der Einsatz molekular gezielter Therapien ist erst dann indiziert, wenn ein signifikanter Progress bei hoher Tumorlast vorliegt, lokale Therapiemaßnahmen nicht mehr sinnvoll sind und eine Watch & Wait-Strategie nicht mehr gerechtfertigt werden kann. Dabei werden die Ausdehnung der Metastasierung, die durch die Tumorerkrankung verursachten Symptome, die Ko-Morbiditäten sowie die Wachstumsdynamik der radiologisch evidenten Läsionen berücksichtigt.

Es liegen keine Studien vor zur Festlegung adäquater Intervalle für die Staging-Untersuchungen im Rahmen der Watch & Wait Strategie. Staging-Intervalle von 3-12 Monaten unter Berücksichtigung der Tumorlast, der Wachstumsdynamik und der Lokalisation der Metastasen sind sinnvoll. Von einem signifikanten Progress wird ausgegangen nach RECIST Kriterien, wenn eine Zunahme der Summe der längsten Durchmesser der Zielläsion um mindestens 20 % vorliegt, bei Auftreten signifikanter neuer metastatischer Läsionen oder Auftreten von Tumor-induzierten Symptomen. Eine alleinige Zunahme des Tumormarkers Thyreoglobulin ohne morphologischen Progress ist keine Grundlage für den Beginn einer systemischen Therapie [24].

Es liegen 3 randomisierte kontrollierte Phase 3 Studien zu den zugelassenen Multityrosinkinase Inhibitoren (MKI) Sorafenib (DECISION Trial) [1018], Lenvatinib (SELECT Trial) [1019] und dem kürzlich erst zugelassenen Cabozantinib in der Zweitlinientherapie (COSMIC-311) [1020] vor. Zu letzterer Arbeit ist ein Update publiziert worden [1021].

Auf dem Boden einer randomisierten, Placebo-kontrollierten multizentrischen Phase-3 Studie (DECISION Studie) bei Patienten mit Radioiod-refraktärem DTC (Sorafenib n=207; Placebo n=210) erfolgte im Jahr 2014 die Zulassung von Sorafenib beim progredienten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Radioiod-refraktären DTC. Es zeigte sich eine Verlängerung des Progressions-freien Überlebens (PFS) auf 10,8 Monate im Therapie-Arm vs. 5,8 Monate im Placebo-Arm, mit Tumorstabilisierung bei 42 % der Patienten und partielle Remission bei 12,2 %; Komplettremissionen gab es nicht. Nebenwirkungen traten häufiger im Sorafenib Arm auf (98,6 %) als im Placebo-Arm (87,6 %), erforderten bei 66,2 % eine Therapiepause, bei 64,3 % eine Dosisreduktion und bei 18,8 % den Therapieabbruch, wobei am häufigsten Hand-Fuß-Syndrom (76,3 % vs. 9,6 %), Diarrhoe (68,6 % vs. 15,3 %), Alopezie (67,1 % vs. 7,7 %) sowie Hautausschlag (50,2 % vs. 11,5 %) berichtet wurden. [1018]

Als weiterer oraler MKI wurde Lenvatinib auf dem Boden einer internationalen, randomisierten, multizentrischen Phase-3 Studie (SELECT) für Patienten mit progredientem Radioiod-refraktärem DTC (Lenvatinib n=261; Placebo n=131) im Jahr 2015 zugelassen. Es zeigte sich eine PFS Verlängerung um 14,7 Monate auf 18,3 Monate im Lenvatinib-Arm versus 3,6 Monate im Placebo-Arm, mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) in der Lenvatinib Gruppe von beachtlichen 64,8 %, die auch 4 Komplettremissionen einschloss. Eine Tumorstabilisierung wurde bei zusätzlichen 23 % der Patienten im Lenvatinib-Arm erreicht. Eine PFS Verlängerung zeigte sich sowohl bei Therapie-naiven Patienten (PFS 16,7 Monate) als auch bei Patienten, die schon mit einem MKI vortherapiert waren (PFS 15,1 Monate), womit die Effektivität für Lenvatinib auch in der Second-Line Therapie belegt ist. Eine signifikante Verlängerung des OS für die Gesamt-Studienpopulation wurde nicht beobachtet, konnte jedoch für die Subgruppe der älteren Patienten (> 65 J.) nachgewiesen werden [1022]. Nebenwirkungen traten bei 97,3 % der Patienten im Lenvatinib-Arm auf vs. 59,5 % der Patienten im Placebo-Arm, dies erforderte eine Dosisreduktion bei 67,8 %, eine Therapieunterbrechung bei 82,4 % und einen Therapieabbruch bei 14,2 % der Patienten, wobei am häufigsten Hypertonie (67,8 % vs. 9,2 %), Diarrhoe (59,4 % vs. 8,4 %), Fatigue Syndrom (59 % vs. 27,5 %), Appetitverlust (50,2 % vs. 11,5 %) sowie Gewichtsverlust (46,4 % vs. 9,2 %) berichtet wurden [1019].

Auf dem Boden überzeugender Daten mit sehr guter Effektivität von Cabozantinib im Zweit- oder Drittlinien-Setting bei allen histologischen DTC Subtypen, einschließlich gering differenziertem DTC (PDTC), wurde eine internationale multizentrische Phase-3 Studie für Cabozantinib durchgeführt bei Patienten mit Radioiod-refraktärem DTC nach Progress unter bis zu zwei vorangegangenen antiangiogenetischen MKI Therapien (COSMIC-311) (Cabozantinib n=170; Placebo n=88). Es zeigte sich ein PFS von 11 Monaten im Therapiearm vs. 1,9 Monaten im Placebo-Arm (PFS 16,6 Monate bei Vorbehandlung mit Sorafenib ohne Lenvatinib; PFS 5,8 Monate bei Vorbehandlung mit Lenvatinib ohne Sorafenib; PFS 7,6 Monate bei Vorbehandlung mit Sorafenib und Lenvatinib). Die ORR war 11 % für Cabozantinib, die auch Komplettremissionen (1 %) einschloss, vs. 0 % im Placebo-Arm. Nebenwirkungen traten im Cabozantinib-Arm mit 98 % häufiger auf als im Placebo-Arm (85 %), was bei 67 % eine Dosisreduktion erforderlich machte und bei 9 % zu einem Therapieabbruch führte, wobei am häufigsten Diarrhoe (62 % vs. 3 %), Hand-Fuß-Syndrom (47 % vs. 1 %) sowie Hypertonie (32 % vs. 3 %) berichtet wurden [1020][1021]. Auf dem Boden dieser Daten erfolgte im Jahr 2022 die Zulassung für Cabozantinib für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Radioiod-refraktärem DTC, bei denen während oder nach einer vorherigen systemischen Therapie eine Progression aufgetreten ist.

In keiner der Studien zeigte sich ein Gesamtüberlebensvorteil mit der Einschränkung des Cross-over Designs. Für Lenvatinib konnte eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in einer Subgruppenanalyse für ältere Patienten (> 65 J.) nachgewiesen werden, die jedoch gleichzeitig signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen (Grad ≥3) aufwiesen (89 vs. 67 %) und häufiger eine Dosismodifikation benötigten [1022].

Bei Vorliegen von Kontraindikationen oder Versagen der zugelassenen MKI stehen zudem eine Reihe von Substanzen auf dem Boden von Effektivitätsdaten in Phase 2 Studien zur Verfügung für den Einsatz im individuellen Heilversuch oder optimalerweise – soweit verfügbar – im Rahmen von Studien, hierzu zählen Everolimus [1023], Pazopanib [1024], Vandetanib [1025][1026], Sunitib [1027][1028] und Axitinib [1029][1030] (National Comprehensive Cancer Network Guidelines, Thyroid Carcinoma, 2022).

DTC können eine Reihe von Genfusionen aufweisen, wie RET-, NTRK- und ALK-Fusionen, die tumoragnostisch mit den jeweils verfügbaren selektiven Inhibitoren therapeutisch angehbar sind.
In der einarmigen LIBRETTO-001 Phase 1/2 Studie zum selektiven RET-Inhibitor Selpercatinib wurden 22 vortherapierte und 12 Therapie-naive Patienten mit RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinomen eingeschlossen, die bei 2 bzw. 4 Patienten zu einer Komplettremission führten, sowie bei 15 bzw. 7 Patienten zu einer partiellen Remission, während die restlichen Patienten eine Tumorstabilisierung aufwiesen (ORR 77 % bzw. 92 %) [1032], [1033]. Die häufigsten Nebenwirkung bei Selpercatinib sind Mundtrockenheit (39 %), Hypertonie (30 %), Diarrhoe (17 %), Fatigue (25 %), Leberwerterhöhung (28 %).
Der Langzeitverlauf der Patienten der LIBRETTO-001 Phase 1/2 Studie wurde von Wirth publiziert [1034]. In Bezug auf die RET-Fusions-positiven Tumoren wurden insgesamt 66 Patienten nachverfolgt. Die objektive Ansprechrate lag bei 85,8 % (der nicht vorbehandelten Patienten). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 24,9 bzw. 30,4 Monate in der Gruppe der nicht-vorbehandelten bzw. der vorbehandelten Patienten. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde in der nicht-vorbehandelten Gruppe noch nicht erreicht. Die Gesamtüberlebensrate zum Zeitpunkt der medianen Nachbeobachtungszeit in der Gruppe der nicht-vorbehandelten Patienten betrug 94,4 % und in der Gruppe der vorbehandelten Patienten 65,5 %. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar gegenüber initial publizierten LIBRETTO-001 Studie.
Selpercatinib ist mittlerweile für RET-Fusions-positive Schilddrüsenkarzinome in der Erstlinientherapie zugelassen (siehe BAnz AT 10.12.2024 B3).
Eine ähnlich Effektivität zeigte sich in der ARROW Phase-2 Studie zum selektiven RET-Inhibitor Pralsetinib, für das aktuell keine Zulassung für das Schilddrüsenkarzinom in Europa verfolgt wird. Hierbei wurden 9 Patienten mit RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinomen eingeschlossen, von denen 8 Patienten eine partielle Remission zeigten und ein Patient eine Tumorstabilisierung aufwies. Damit zeigt sich eine ähnliche ORR von 89 % [1035].

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Pralsetinib waren Leberwerterhöhung (34 %), Obstipation (28 %), Leukopenie (34 %), Asthenie (26 %), Neutropenie (34 %), Anämie (29 %). Beide Substanzen sind im Gegensatz zu den zugelassenen MKI Therapien mit einem relativ milden Nebenwirkungspotential assoziiert mit überwiegend Grad 1-3 Nebenwirkungen. Aufgrund der dokumentierten Wirksamkeit und besseren Verträglichkeit wird bei Nachweis von RET-Fusionen die Empfehlung zur Therapie mit einem selektiven RET-Inhibitor ausgesprochen.

NTRK Fusions-positive Schilddrüsenkarzinome wurden in Basket Trials für die TRK Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib untersucht.
Für Larotrectinib zeigte sich bei 22 Patienten mit DTC eine ORR von 86 %, mit 2 Komplettremissionen, 16 partielle Remissionen, 3 Stabilisierungen. Bei den 13 Patienten mit systemischen Vortherapien lag die ORR bei 92 %. Die PFS Rate nach 12 und 24 Monaten lag bei 100 % bzw. 84 %, die OS Rate lag nach 12, 24, 36 Monaten bzw. 100 % bzw. 92 % und 79 %. Nebenwirkungen waren überwiegend mild (Grad1-2) [1036]. Aktuelle Daten aus den Basket Studien zu Entrectinib wurden auf dem ESMO 2021 präsentiert, dabei wurden 13 Patienten mit NTRK-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinomen eingeschlossen, die eine ORR von 53,85 % zeigten [1037]. Insgesamt wird empfohlen, bei Radioiod-refraktären DTC nach NTRK-Fusionen zu suchen, da mit den selektiven TRK-Inhibitoren, die tumoragnostisch für NTRK-Fusions-positive solide Tumoren zugelassen sind, eine wirksame Therapie zur Verfügung steht. Trotz des sehr geringen Vertrauens in die Evidenzqualität erfolgt die Positivempfehlung für die lebensbedrohte Patientengruppe, die eine NTRK aufweisen.

Aufgrund des häufigen Nachweises der BRAFV600E Mutation bei Radioiod-refraktären DTC, wurde die Effektivität selektiver BRAF Inhibitoren sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit MEK Inhibitoren bei fortgeschrittenen, Radioiod-refraktären DTC untersucht. In einer Phase-1 Studie zum BRAF Inhibitor Dabrafenib zeigte sich bei 14 eingeschlossenen Patienten mit BRAFV600E-positivem PTC bei 29 % eine partielle Remission, bei 43 % eine Stabilisierung, insgesamt zeigten 64 % eine Tumorvolumenabnahme von mindestens 10 %. Das PFS lag bei 11,3 Monaten [1042]. In einer Phase-2 Studie wurden 53 Patienten mit progredienten BRAFV600E-positiven DTC randomisiert in 2 Therapiearme: BRAF Inhibitor Dabrafenib alleine (Arm A; n=26) vs. Kombination Dabrafenib mit dem MEK Inhibitor Trametinib (Arm B; n=27). Eine partielle Remission wurde im Arm A bei 9 Patienten und im Arm B bei 8 Patienten beobachtet mit einer objektiven Responserate von 35 % bzw. 30 % und einem PFS von 10,7 Monaten bzw. 15,1 Monate ohne statistisch signifikante Unterschiede in den beiden Therapiearmen. Interessanterweise konnte durch Crossover von Patienten, die unter Dabrafenib Monotherapie einen Progress zeigten, in den Dabrafenib + Trametinib Arm (n=14) bei 12 Patienten eine Tumorstabilisierung oder partielle Remission erreicht werden (Disease Control Rate 86 %) mit einer Verlängerung des PFS um 7,5 Monate [1041]. Die Nebenwirkungen sind insgesamt relativ moderat (überwiegend Grad1/2), im Dabrafenib Arm bei 65 % (am häufigsten Fieber (50 %), Hyperglykämie (46 %), Anämie (42 %), Hand-Fuß-Syndrom (42 %), Übelkeit (42 %), Alopezie (42 %), Schüttelfrost (42 %)), im Dabrafenib/Trametinib Arm bei 33 % (am häufigsten Fieber (59 %), Übelkeit (52 %), Schüttelfrost (52 %), Fatigue (52 %), Hypophosphatämie (41 %)).

Bei geringem Vertrauen in die Evidenzqualität ist ein Ansprechen von Dabrafenib gezeigt worden, aber auch eine Überlegenheit der Kombinationstherapie mit Trametinib, weshalb die Empfehlung für die lebensbedrohte Patientengruppe, die eine BRAFV600E Mutation aufweisen erfolgt.

Der BRAF Inhibitor Vemurafenib wurde in einer weiteren Phase-2 Studie mit 2 Kohorten untersucht: Kohorte 1 umfasste Patienten ohne vorherige MKI Therapie (n=26), Kohorte 2 Patienten, die schon mit einem MKI vortherapiert worden waren (n=25). Eine partielle Remission wurde in Kohorte 1 bei 38,4 % der Patienten beobachtet, in Kohorte 2 bei 27,3 %, eine Stabilisierung bei 57,7 % bzw. 63,6 %. Auffallend war vor allem ein deutlich längeres PFS von 18,2 Monaten in Kohorte 1 vs. 8,9 Monaten in Kohorte 2. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Vemurafenib bei BRAF-positiven PTC vor allem in der Erstlinientherapie eine sehr effektive Therapie darstellt. Die Nebenwirkungen waren überwiegend Grad 1/2, am häufigsten Hautausschlag (73 %), Fatigue (77 %), Dysgeusia (54 %), Kreatininanstieg (50 %), Gewichtsverlust (54 %), Gelenkschmerzen (46 %), Appetitverlust (52 %), Übelkeit (52 %), Hautpapillome (52 %), Diarrhoe (46 %) [1043].

Die BRAF Inhibitoren stellen also eine wirksame und nebenwirkungsärmere Therapie bei BRAFV600E-positiven DTC dar und sollten im Rahmen eines individuellen Heilversuchs als Alternative der zugelassenen Substanzen diskutiert werden.

Die Therapie mit oben aufgeführten selektiven Inhibitoren zeigt nicht nur eine gute antiproliferative Effektivität bei Radioiod-refraktären DTC mit entsprechenden genetischen Alterationen, sondern kann auch einen redifferenzierenden Effekt mit einer signifikanten Re-Induktion einer Radioiodspeicherfähigkeit in den Tumoren aufweisen, wie aus kleineren Pilotstudien und aus Einzelfallberichten bekannt ist [1044][1045][1046][1047][1048][1049][1050]. Deshalb wird empfohlen, die Radioiod-Speicherung unter laufender Therapie mit diesen selektiven Inhibitoren mittels diagnostischem Radioiod Scan zu überprüfen und bei ausreichender Radioiod-Speicherung eine Radioiodtherapie durchzuführen. Diese sogenannte  Redifferenzierungstherapie sollte frühzeitig und unter Berücksichtigung tumor- und strahlenbiologischer Aspekte möglichst in der Erstlinientherapie in Erwägung gezogen werden, was eine ausführliche Aufklärung mit kritischer Risiko-Nutzen- Abwägung zusammen mit dem Patienten erfordert, solange es hierfür keine Zulassung gibt. Dabei ist selbstverständlich immer die Möglichkeit eines Studieneinschlusses zu prüfen und zu bevorzugen. Bei fehlenden etablierten Protokollen sollte dies an hochspezialisierten Zentren erfolgen.

Bei der Entscheidung zur systemischen Therapie muss berücksichtigt werden, dass keine ausreichenden Daten aus randomisierten klinischen Studien vorliegen zu einer Reihe kritischer Fragen im Zusammenhang mit einer systemischen molekular gezielten Therapie beim Radioiod-refraktären DTC, wie Effekt der systemischen Therapie auf Gesamtüberleben und Lebensqualität, optimale Patientenselektion, optimaler Zeitpunkt für den Beginn der Therapie.

Insgesamt beruht auf dem aktuellen Stand der Datenlage die Therapieentscheidung auf Expertenmeinung und Patienten-Präferenz/Philosophie mit individueller Risiko-Nutzen-Abwägung auf beiden Seiten.

Um eine optimale individuelle Therapieplanung unter Ausschöpfung aller möglichen Therapieoptionen, einschließlich Einschluss in kontrollierte klinische Studien, zu gewährleisten, sollten diese Patienten dringlich von einem interdisziplinären Expertenteam an spezialisierten Zentren betreut werden.