5. Initialtherapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms – Schilddrüsenkarzinom
5.1 Resektionsformen der Schilddrüse
Die Terminologie der Resektionsformen zur Schilddrüse gilt dignitätsunabhängig bei benignen wie malignen Schilddrüsenerkrankungen [340]. Sie werden hier für alle in dieser Leitlinie benannten Entitäten definiert. Für die meisten malignen Befunde der Schilddrüse wird zur kurativen Therapie und/oder als Voraussetzung einer Radioiodtherapie die vollständige Thyreoidektomie erforderlich.
- Enukleation: Ausschälung eines Knotens entlang seiner Kapsel.
- Knotenexzision: Entfernung eines Knotens mit einem Saum normalen Schilddrüsengewebes.
- Isthmusresektion: Resektion des prätrachealen Schilddrüsengewebes.
- Subtotale Lappenresektion: Teilentfernung eines Schilddrüsenlappens mit einem Parenchymrest von 1 bis 4 ml.
- Fast-totale Lappenresektion: Teilentfernung eines Schilddrüsenlappens mit einem Parenchymrest von weniger als 1 ml.
- Hemithyreoidektomie / Lappenresektion: Die vollständige Entfernung eines Schilddrüsenlappens inklusive des Schilddrüsenisthmus und Lobus pyramidalis.
- Operation nach Riedel-Hartley–Dunhill: Hemithyreoidektomie mit kontralateral subtotaler Resektion und einem Parenchymrest am oberen Pol oder dorsal von 1 bis 4 ml.
- Beidseits subtotale Resektion: Teilentfernung beider Schilddrüsenlappen mit beidseitigen Parenchymresten von jeweils 1 bis 4 ml.
- Fast-totale Thyreoidektomie: Die fast vollständige Entfernung der Schilddrüse mit Belassen eines einseitigen oder beidseitigen Parenchymrestes von insgesamt weniger als 2 ml.
- Thyreoidektomie: Die vollständige Entfernung beider Schilddrüsenlappen inklusive des Isthmus und des Lobus pyramidalis ohne Belassen von Parenchymresten.
Die unter 3-10 genannten Verfahren sind partiell oder vollständig extrakapsuläre Verfahren, die unter 1+2 genannten Resektionen sind intrakapsuläre Verfahren, bei denen Schilddrüsengewebe unter weitgehender Belassung der Schilddrüsenkapsel entfernt wird. Weitere hier nicht aufgeführte Verfahren definieren sich durch die Angabe des Schilddrüsenrestes im Operationsbericht.
5.2 Resektionsformen der Lymphknoten
5.2.1 Terminologie der Lymphknoten-Resektionsverfahren
In der Literatur werden verschiedene Terminologien zur Beschreibung der Resektionsverfahren angegeben [341][342]. Hierbei wird vielfach das Resektionsausmaß im Lymphknotenbereich mit demjenigen im Bereich muskulärer, nervaler und vaskulärer Strukturen in unterschiedlicher Weise kombiniert (z. B. radikale oder modifiziert-radikale neck dissection). Da die genannten Resektionsverfahren terminologisch und chirurgisch-technisch der Vorgehensweise der sich von den Schilddrüsenkarzinomen beträchtlich unterscheidenden plattenepithelialen Kopf-Hals-Tumoren entlehnt wurden, wird diesen Leitlinien hinsichtlich der Terminologie der Resektionsverfahren die Kompartmentklassifikation nach Dralle (s. Abb. 2) zugrunde gelegt: Kompartmentresektion zervikozentral (rechts bzw. links), zervikolateral (rechts bzw. links) und mediastinal (rechts bzw. links) [343][344]. Wenn muskuläre, nervale oder vaskuläre Strukturen in die Resektion einbezogen werden, sollte dies ebenso wie die Zugangsbezeichnung (zervikal, transsternal) der Resektionsdefinition beigefügt werden. Wenn keine Kompartmentresektion, sondern eine selektive Entfernung einzelner Lymphknoten oder Lymphknotengruppen zur lokalen Kontrolle bei nicht kurativem Ansatz erfolgt, sollte dies ebenfalls angegeben werden (z. B. selektive Lymphknotendissektion Kompartment 1, 2, 3 oder 4). Prophylaktische Kompartmentresektion bedeutet die Lymphknotendissektion bei fehlendem klinischem Nachweis von Lymphknotenmetastasen, therapeutische Kompartmentresektion bedeutet die Lymphknotendissektion bei klinisch bzw. bildgebend oder bioptisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen. Bei der pathologischen Aufarbeitung der Kompartmentresektate sollte wie bei anderen onkologischen Eingriffen Kompartment-bezogen die Anzahl der untersuchten und tumorbefallenen Lymphknoten angegeben werden. Das zentrale und mediastinale Kompartment enthält durchschnittlich je 10 Lymphknoten (5 auf jeder Seite), die lateralen Kompartimente je 20 Lymphknoten (58, 62, 66). Schematisch werden die aufgeführten Lymphknotenkompartimente in den Abb. 2a-d dargestellt und gelten für alle in dieser Leitlinie benannten Entitäten.
5.2.2 Zentrales Kompartment (K1a, zervikozentral rechts; K1b, zervikozentral links) (Abb. 2a)
Das zentrale Kompartment umfasst chirurgisch-anatomisch den gesamten Lymphknoten-enthaltenden Weichgewebsraum, der lateral durch die Karotiden und kranial durch das Zungenbein begrenzt wird. Die kaudale Begrenzung bildet rechts der Truncus brachiocephalicus und links der V-förmige Abgang der A. carotis communis aus dem Aortenbogen. Die querverlaufende V. brachiocephalica sinistra grenzt den zervikalen vom mediastinalen Lymphknotenraum ab. Der suprabrachiozephale Anteil des oberen Mediastinums ist daher Bestandteil des zervikozentralen Kompartment. Die Mittellinie der Trachea separiert den rechten vom linken Anteil des zentralen Kompartments, ohne dass hier eine der lateralen Begrenzung der A. carotis communis vergleichbare anatomische Faszienbegrenzung vorliegt. Innerhalb des zentralen Kompartment unterteilt der N. recurrens das rechte und linke zentrale Kompartment in je einen antenervalen (Level 6) und einen retronervalen Anteil (Level 7). Den dritten Subbereich des zentralen Kompartments bilden die prälaryngealen Lymphknoten („Delphi“).
5.2.3 Laterales Kompartment (K2, zervikolateral rechts; K3, zervikolateral links) (Abb. 2b und c)
Das laterale Kompartment erstreckt sich auf beiden Seiten der A. carotis communis nach lateral bis zum M. trapezius, nach kranial zum N. hypoglossus, und nach kaudal bis zur V. subclavia. Die dorsale Begrenzung bildet die dorsale Halsfaszie. Im Gegensatz zu den Faszikeln des zervikobrachialen Nervenplexus und zum N. accessorius, die das laterale Kompartment durchziehen und daher bei der lateralen Kompartmentresektion gefährdet sein können, liegt der N. phrenicus unter der dorsalen Halsfaszie. Die Schilddrüsenlappen und das zentrale Kompartment stehen mit dem lateralen Kompartment sowohl durch vor als auch hinter der Gefäßscheide parallel zu den Venen der Schilddrüse verlaufende Lymphbahnen in Verbindung [346][347].
5.2.4 Mediastinales Kompartment (K4a, rechts; K4b links) (Abb. 2d)
Das mediastinale Kompartment erstreckt sich übergangslos, d. h. ohne querverlaufende anatomische Faszienbegrenzung von der V. brachiocephalica sinistra (kraniale Begrenzung) in bidirektionaler Richtung ventral in das vordere obere Mediastinum zum Thymus und den präaortalen Lymphknoten und nach dorsal zu den paratrachealen Lymphknoten in das hintere obere Mediastinum. Die lateralen Begrenzungen sind auf beiden Seiten die mediastinalen Pleurablätter, kaudal das Pericard (ventral) bzw. die Trachealbifurkation (dorsal). Die Dissektion des infrabrachiozephalen Mediastinums erfordert einen transsternalen Zugang. Bei kombiniert zervikozentraler und mediastinaler Kompartmentresektion kann der gesamte Lymphknoten-enthaltende Fettgewebskörper unter Erhalt der vaskulären und nervalen Strukturen aufgrund der zwischen beiden Kompartimenten fehlenden anatomischen Barriere in einem en bloc-Resektat entnommen werden.
5.2.5 Klassifikation der lokoregionären Lymphknoten
Aufgrund anatomischer und klinischer Untersuchungen können die lokoregionären Lymphknoten primärer maligner Schilddrüsentumoren vier Kompartimenten zugeordnet werden: zentral, ipsilateral zervikolateral, kontralateral zervikolateral, und infrabrachiozephal mediastinal [343].
International wird die Klassifikation der lokoregionären Lymphknoten nach Robbins bevorzugt [341]. Ohne Seitenzuordnung bezeichnet Level 1 submentale und submandibuläre Lymphknoten, Level 2A, 2B kraniale jugulär Lymphknoten, Level 3 Mitte juguläre Lymphknoten, Level 4 kaudale juguläre Lymphknoten, Level 5A, 5B laterale juguläre Lymphknoten, Level 6 zentrale Lymphknoten, Level 7 zentral kaudale Lymphknoten.
5.3 PTC: Indikationsstellung und Resektionsausmaß
Die interdisziplinäre Tumorboardvorstellung dient der Sicherstellung der aktuellen, fundierten und fachübergreifenden Indikationsstellung für den individuellen Patienten durch Einbindung der Expertise beteiligter Fachgruppen [348][349][350][351]. Ziel ist es, interdisziplinär für den individuellen Patienten eine befundorientierte Empfehlung auf dem aktuellen Kenntnisstand aller zu beteiligender Fachgruppen zu entwickeln, um eine optimale Vorgehensweise und Therapieentscheidung vorzuschlagen.
5.3.1 Papilläres Schilddrüsenmikrokarzinom (PTMC) (T1a)
5.3.1.1 Observation
Ein isoliertes unifokales PTMC ohne aggressive zytologische Merkmale und ohne Risikofaktoren kann beobachtet werden, wenn sich der Patient > 30 Jahre im Rahmen eines „informed consent“-Aufklärungsprozesses unter Berücksichtigung insbesondere der Größen- und der Altersabhängigkeit des Rezidivrisikos dafür entscheidet.
Die Inzidenz des papillären Schilddrüsenkarzinoms hat in den letzten Jahren in einzelnen Ländern stark zugenommen und betrug 2013 in den USA 4,5 % der Gesamtbevölkerung [354]. Im internationalen Vergleich ist die Frequenz der Schilddrüsenkarzinome in Deutschland jedoch weitgehend stabil [355]. Papilläre Mikrokarzinome (PTMC), definiert als papilläre Karzinome ≤1cm, stellen über 80 % aller zufällig entdeckten papillären Karzinome der Schilddrüse (PTC) dar [356]. Sie werden in Deutschland aufgrund der Empfehlung Knoten < 1cm nicht zu punktieren, nur selten präoperativ diagnostiziert. Diese Empfehlung kommt de facto einer Beobachtungsstrategie gleich. Diese wurde für solitäre PTMC in einer normalen Schilddrüse von einigen Arbeitsgruppen durchgeführt [357][358][359][360].
Die Untersuchung von Miyauchi et al. (2018) an 1211 Pat. mit PTMC hatte zum Ziel, die Wahrscheinlichkeit der Erkrankungsprogression auf die Lebenszeit abzuschätzen, diese beträgt für 20-29jährige 60,3 %, 30-39jährige 37,1 %, 40-49jährige 14.5 %, 50-59jährige 6,6 % und über 70jährige 3,5 % in einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren. Bei 20jährigen wurde innerhalb von 10 Jahren in 46 % bzw. 27 % und bei über 60jährigen in 3 % und unter 1 % ein Tumorwachstum bzw. das Auftreten von Lymphknotenmetastasen gesehen. Keiner der primär nur beobachteten und aufgrund der Progression später operierten Patienten hatte Fernmetastasen entwickelt oder ist an dem Tumor verstorben [352]. Ein isoliertes unifokales PTMC ohne aggressive zytologische Merkmale (z. B. großzellige Variante, gering differenzierte Varianten) und ohne Risikofaktoren (nicht kapselständig oder an der Trachea, keine zusätzlichen Knoten, keine Prädisposition, kein Verdacht auf eine Metastasierung, keine molekulargenetischen Risikoprofile) kann beobachtet werden, wenn sich der Patient im Rahmen eines „informed consent“-Aufklärungsprozesses dafür entscheidet [352].
Oh et al. wiesen dagegen ein 100 % höheres Risiko für die Verdopplung des Tumorvolumens bei Pat <45 Jahren nach [361].
Als Patienten mit niedrigem Risiko galten nach Miyauchi diejenigen, die nur ein solitäres PTMC aufwiesen, primär keine Lymphknotenmetastasen und keine Infiltration der Schilddrüsenkapsel zeigten sowie nicht direkt an die Trachea oder den Nervus laryngeus recurrens grenzten. Einschränkend muss hier erwähnt werden, dass unklar ist, wie hoch der Anteil der neu definierten NIFTP in dem Patientenkollektiv ist, da diese in Feinnadelpunktaten nicht von papillären Schilddrüsenkarzinomen differenziert werden können.
Sugitani et al. führten eine Befragung in japanischen Kliniken durch, von denen über 50 % die „aktive Beobachtung“ ohne Operation bei Patienten mit geringem Risiko vornehmen [362]. Jeon et al. konnten zusätzlich keinen negativen Effekt auf eine bis zu einem Jahr nach Diagnose verzögerte Operation gegenüber sofort operierten Patienten mit PTMC nachweisen [363].
PTMC weisen ein unterschiedliches biologisches Verhalten auf. Neben indolenten langsam progredienten Formen können aggressive Varianten abgegrenzt werden. Zu dieser Gruppe gehören multifokale PTMC sowie PTMC mit spezifischen genetischen Merkmalen wie BRAF-Mutationen oder Veränderungen von Genen des stimulierten Zell-Zyklus und der Stammzell-Aktivierung aufweisen [364][365][366][367].
Wird ein solitäres papilläres Mikrokarzinom durch eine FNP gesichert und bestehen keine weiteren Risikofaktoren, kann eine Beobachtungsstrategie eine Alternative zur sofortigen Operation darstellen. Der Patient soll jedoch über das Risiko einer ggf. notwendigen erweiterten Resektion (z. B. Thyreoidektomie anstatt Hemithyreoidektomie und ggf. zusätzliche Lymphadenektomie) bei Progress des Tumors sowie über Art, Umfang und Dauer der notwendigen strukturierten Verlaufskontrolle informiert werden. Zudem soll eine Aufklärung über die etablierte operative Therapie erfolgen. Die Empfehlung für eine konservative Therapie soll durch ein interdisziplinäres Tumorboard getragen, schriftlich fixiert und dem Patienten erläutert werden. Eine systematische Erfassung dieser Pateinten und der Verläufe in etablierte Register wird ausdrücklich angeregt.
5.3.1.2 Lokalablative Verfahren des PTMC
Lokal ablative Verfahren haben gegenüber einer Operation einen kosmetischen Vorteil, indem eine klassische Zervikotomie vermieden wird. Anhand einer Metaanalyse von 12 Studien mit über 1.000 Patienten mit PTMC wiesen Tong et al. nach, dass die Radiofrequenzablation, Mikrowellen-Ablation und Laser-Ablation PTMC-Foci effektiv lokal abladieren können [368]. Zu gleichem Ergebnis kommen Chen et al., die 13 Studien mit verschiedenen lokalen Ablationsverfahren als effektiv und sehr komplikationsarm auswiesen [369]. Lokal ablative Verfahren scheinen in Langzeituntersuchungen eine zur Operation vergleichbare Effektivität in der Behandlung des PMTC zu haben, prospektive Vergleichsstudien zu den klassischen chirurgischen Vorgehensweisen fehlen jedoch. Kritisch muss zu den in der Metaanalyse eingeschlossenen Studien angemerkt werden, dass 9 der zitierten Studien aus China stammen, 3 aus Korea. 9/12 Studien waren retrospektiv. Bei 2 Studien, darunter der größten mit 412 Pat. aus China, waren weder das Alter noch das Geschlecht der Pat. bekannt. Nur bei 76 % war das Schilddrüsenkarzinom nach der Therapie nicht mehr nachweisbar. Nach MWA kam es bei 2,8 % zu einer Blutung und bei 4,4 % zu einer teils persistierenden Heiserkeit. Da keine Laryngoskopie erfolgte, kann der Prozentsatz an Recurrensparesen deutlich höher liegen. Zudem sind die Nachbeobachtungszeiten noch nicht ausreichend lang, für eine abschließende Bewertung des Langzeitergebnisses.
Als obligat gilt es dabei, den Patienten über die Bedeutung einer fehlenden Histologie sowie über mögliche Einschränkungen der sonographischen Verlaufsbeurteilung aufzuklären und eine Aufklärung über die etablierte operative Therapie gegenüberzustellen. Die Entscheidung für eine lokal ablative Therapie soll durch ein interdisziplinäres Tumorboard getragen werden und idealerweise nur im Rahmen eines Studieneinschlusses erfolgen.
5.3.1.3 Operation des PTMC
PTMC ohne Risikofaktoren sollten im Falle einer chirurgischen Behandlung durch eine Hemithyreoidektomie therapiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [370]
Bei papillären Schilddrüsenkarzinomen mit einem Tumordurchmesser von 10 mm oder kleiner mit Risikofaktoren, also multifokalen PTMC, histologisch risikoreichere Subtypen des PTC, familiärer Häufung der PTC, Lymphknotenmetastasen und vorausgegangener zervikaler Bestrahlung sollte eine Thyreoidektomie durchgeführt werden.
Bezüglich des Langzeitüberlebens konnten Liu et al. anhand der SEER Daten der Jahre 2004-2013 keinen Unterschied zwischen Patienten ausmachen, deren PTMC durch eine Thyreoidektomie oder durch weniger als einer Thyreoidektomie behandelt worden waren [374]. Chan et al. verglichen die 10-Jahres-Überlebensraten von „low-risk PTC Patienten“, die in der Mehrzahl Patienten mit PTMC darstellen, anhand einer Metaanalyse von 25 Studien mit 73.742 Patienten. Danach wiesen Patienten nach Lobektomie keinen Unterschied im Überleben gegenüber Patienten nach Thyreoidektomie auf [370]. Dies entspricht auch den Ergebnissen der Untersuchung von Zhang et al. an 5.492 koreanischen Patienten mit PTC, von denen über 50 % ein PTMC aufwiesen und keinen Einfluss des primären Resektionsausmaßes auf das Überleben zeigten. Da der für die Definition des PTMC konsentierte Schwellenwert von ≤ 10 mm jedoch ein biologisches Kontinuum reflektiert, besteht bei grenzwertigen Befunden ein Behandlungskorridor unter Berücksichtigung individueller Risikofaktoren. Zwar gilt für alle PTC, dass mit zunehmendem Alter das Risiko quo ad vitam steigt [375] und dass Männer eine geringere Überlebenswahrscheinlichkeit als Frauen haben, mit einer 90 % bzw. 96 % 10-Jahres- Überlebensrate [376], doch zeigt sich kein Effekt der ausgedehnteren Operation auf das Überleben der Patienten mit PTMC.
Unter der Berücksichtigung der Tatsache, dass der Schwellenwert des PTMC von 10 mm durch mehrere Studien zwar gut belegt ist [377], jedoch tumorbiologisch ein Kontinuum reflektiert, ergibt sich im Einzelfall bei Tumoren dieser Größenordnung vor allem bei erst postoperativer Diagnose ein Behandlungskorridor alternativer Behandlungsmöglichkeiten, der interdisziplinär unter Berücksichtigung patientenseitiger Umstände individuell zu bestimmen ist. Noguchi et al. zeigten in einer Untersuchung mit follow-up von 35 Jahren ein rezidivfreies Überleben bei PTMC < 5 mm: 96,7 %, 6-10 mm: 86,0 %) [378].
Kim et al. verglichen anhand der Daten von 8.676 Patienten mit PTMC den Effekt der Thyreoidektomie versus Lobektomie auf die Notwendigkeit einer neuerlichen Operation wegen Tumorpersistenz bzw. Tumorrezidiv [373]. Bei Patienten mit multifokalem PTMC fanden Sie nach Thyreoidektomie im Vergleich zur Hemithyreoidektomie eine reduzierte Rezidivrate (0/5.387 vs. 28/3.289 (0,85 %)). Gleiches fanden Kwon et al. an einer kleineren Patientengruppe von 688 Patienten [379]. Die Patienten mit Thyreoidektomie wiesen jedoch vermehrt einen vorübergehenden und einen permanenten Hypoparathyreoidismus von 13 % bzw. 2 % gegenüber 0 % auf.
Wu et al. zeigten bei Primärdiagnose einer follikulären Variante des PTMC, dass sich bei diesen Patienten im Verlauf in 28,5 % kontralaterale Knoten bilden [380] und nach Sullivan et al. sind diese in der überwiegenden Mehrzahl (bis zu 100 %) maligne [371].
Rezidive aufgrund kontralateraler PTMC-Foci sind somit bei primärer Multifokalität und einer Größe über 5mm [381][382] häufiger und treten auch vermehrt bei Patienten mit BRAF- sowie TERT- Mutationen [383][384][364][367] und der Aktivierung von Genen des Zellzyklus auf [366].
Nach Joseph et al. zeigt die Metaanalyse von 15 Studien bei primärer Multifokalität des PTMC vermehrt regionale Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen, die letztlich nur durch eine Thyreoidektomie mit anschließendem Radioiod-Uptake nachweisbar sind [372]. Joseph et al. plädieren deshalb für die Thyreoidektomie bei Patienten mit multifokalen PMTC [372].
5.3.1.4 Zentrale Lymphknotendissektion
Beim cN1-PTMC sollte in Verbindung mit der totalen Thyreoidektomie eine bilaterale zentrale Kompartmentresektion (Level VI) durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine prophylaktische zentrale Lymphknotendissektion kann bei Vorliegen von Risikofaktoren (z. B. Multifokalität, aggressive PTC-Varianten, Größe (variabel: ab ca. 8 bis 10mm), Kapselinfiltration, Nachweis einer prognostisch ungünstigen Mutation) durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [385]
Klinisch unauffällige Lymphknoten zeigen bei Operation eines PTMC mit prophylaktischer zentraler Lymphknotendissektion trotz der guten Prognose der Patienten in über 20 % Metastasen, sodass um eine vollständige Tumorentfernung zu gewährleisten und das Rezidivrisiko zu senken sowie die Überlebenschancen zu verbessern beim cN1-PTMC in Verbindung mit der totalen Thyreoidektomie eine bilaterale zentrale Kompartmentresektion (Level VI) vorgenommen werden sollte. Vermehrt werden Lymphknotenmetastasen bei jüngeren Patienten vor dem 45-55. Lebensjahr [386][387][388][389][390], männlichen Patienten [388][389][390], bei Tumoren über 5 bzw. 7mm [391][386][392] [393][386][394][388][395][389][390], bei Multifokalität des PTMC [396][392][386][393][387][382][388] [389][390][397][398], bei Kapselinvasion [392][395] bei extrathyreoidalem Wachstum (ETE) [399][386][393][387][388][389], bei Lymphangioinvasion [400] und bei Lokalisation des Tumors im oberen Pol der Schilddrüse [401][395] gesehen. Außerdem zeigen PTMC mit BRAF-Mutationen und PTMC in einer nachgewiesenen Hashimoto Thyreoiditis vermehrt zentrale Lymphknotenmetastasen [399]. Selbst skip Metastasen können in bis zu 25 % der Fälle bei PTMC im oberen Pol auftreten [401]. Für die Multifokalität gilt, dass nach Zheng et al. [397] die Inzidenz von zentralen Lymphknotenmetastasen signifikant ansteigt (von 26 % bei einem Focus auf 29 % bei zwei Foci, 48 % bei drei Foci und 72 % bei 4 und mehr Foci).
Die prophylaktische zentrale Lymphknotendissektion der betroffenen Schilddrüsenseite hat nach einem Vergleich von Ito et al. an über 2.000 Patienten keinen Einfluss auf das Lymphknotenrezidiv (Ito 2017). Zum gleichen Ergebnis kommt auch eine Metaanalyse von Shan et al. [402], der 11 Studien zugrunde liegen und eine Metaanalyse von Qu et al. mit 19 Studien und über 8.000 Patienten [393]. Dagegen konnten Hughes et al. anhand von 14 Studien und 3 Metaanalysen nachweisen, dass die Thyreoidektomie mit prophylaktischer Lymphadenektomie gegenüber der alleinigen Thyreoidektomie eine Reduktion der Rezidivrate des PTMC von 6,8 % auf 4,6 % bewirkt, der dauerhafte Hypoparathyreoidismus aber von 1,6 % auf 3,5 % steigt [385].
Die prophylaktische zentrale Lymphknotendissektion ist somit nur bei gleichzeitigem Vorliegen von Risikofaktoren (Multifokalität, aggressive PTC Variante, Größe >5-7mm, Kapselinfiltration, BRAF Positivität) und bei chirurgischer Expertise zu empfehlen.
5.3.2 Papilläres Schilddrüsenkarzinom T1b bis T4
5.3.2.1 Thyreoidektomie
Beim PTC > 1cm, beim multifokalen PTC, beim familiären PTC, und unabhängig von der Größe des Primärtumors beim kapselüberschreitenden und beim metastasierten PTC sowie bei histologisch aggressiveren Varianten sollte die Thyreoidektomie durchgeführt werden.
In begründeten Fällen kann beim PTC pT1b/pT2 die Hemithyreoidektomie eine Therapiestrategie darstellen, insofern keine Risikofaktoren wie Angioinvasion, Lymphknotenmetastasen, Kapselinfiltration, familiäre Prädisposition oder vorausgegangene Bestrahlung vorliegen.
In einer retrospektiven Kohortenstudie werteten Song et al [403] 318 gematchte Paare des Asan Medical Center Korea für den Vergleich der totalen Thyreoidektomie (TT) gegenüber einer Lobektomie aus. Das Rezidivrisiko nach TT war in der Gesamtgruppe mit Tumorgröße 1 bis 4 cm nicht statistisch signifikant unterschiedlich im Vergleich zur Lobektomie (HR von 1,35 (0,40 – 1,36)).
Vargas-Pinto et al [404] analysierten nach einer systematischen Literatursuche zwei Metaanalysen [405], [406], die insgesamt 6 Publikationen einschlossen. Die Arbeit von Adam mit mehr als 68.000 Patienten [405] zeigte ein besseres Überleben nach totaler Thyreoidektomie. Der Überlebensvorteil nimmt mit der Zeitdauer der Nachbeobachtung zu. Bei Auswertung der NCDB Datenbank liegt die Überlebensrate nach 14 Jahren für TT bei 86,6 % gegenüber 84,4 % bei Lobektomie. Dabei ist nicht berücksichtigt, ob und wie häufig nach primärer Lobektomie im Verlauf Komplettierungsoperationen erfolgt sind. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug lediglich 6 bis 7 Jahre. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede im rezidivfreien Überleben. Bei den Ergebnissen aller oben zitierten Arbeiten ist nicht berücksichtigt, ob die Patienten nach TT eine Radioiodtherapie oder die Patienten nach Lobektomie im Verlauf eine Komplettierungsoperation erhalten haben, eine Verzerrung der Ergebnisse zu Ungunsten der TT ist somit nicht ausgeschlossen. Die Arbeiten zeigen bei geringem Evidenzniveau Vorteile der TT gegenüber der Lobektomie. Zusätzlich muss berücksichtigt werden, dass die TT Voraussetzung für die Radioiodtherapie ist und in der Nachsorge eine hochsensitive Rezidiverkennung mit dem Tumormarker Thyreoglobulin ermöglicht. Die stadiengerechte Subgruppenanalyse zeigt jedoch jeweils eine Überlegenheit der TT, ohne jedoch statistische Signifikanz zu erreichen. Die genannten Gründe führen zur Empfehlung, die TT als Standardverfahren einzusetzen, aber auch zu der Empfehlung, bei einer günstigen Konstellation auf sie zugunsten einer Lobektomie zu verzichten.
5.3.2.2 Zentrale Lymphknotendissektion
Beim cN1-PTC sollte unabhängig von der Größe des Primärtumors und gefrierschnittbasiert in Verbindung mit der totalen Thyreoidektomie eine zentrale Kompartmentresektion (Level VI) durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei klinisch erkennbaren Lymphknotenmetastasen (cN1) im zentralen Kompartiment sollte größenunabhängig vom Primärtumor eine zentrale Kompartmentresektion durchgeführt werden, um das Rezidivrisiko zu senken und die Überlebensaussichten zu verbessern, komplikationsträchtige Rezidivoperationen zu vermeiden, und die ggf. zur Radioiodtherapie von zentralen Lymphknotenmetastasen erforderliche Radioiodaktivität zu sparen [256], [60], [24]. Es sollte die Bestätigung im Gefrierschnitt erfolgen. Durch die zentrale Kompartmentresektion beim Ersteingriff wird das Operationsrisiko nicht wesentlich gesteigert. Die Anzahl tumorbefallener Lymphknoten hat prognostische Relevanz [407]. Ob die Durchführung der Kompartmentresektion bei einseitigem Lymphknotenbefall aus onkologischen Gründen auf die befallene Seite beschränkt werden kann [408], um das komplikative Risiko der kontralateral zervikozentralen Seite zu vermeiden, ist durch Studien bislang nicht belegt [409], [410], [411]. Eine aktuelle Metaanalyse identifizierte Alter < 45 Jahren, Tumorgröße > 1 cm, männliches Geschlecht, extrathyreoidales Wachstum und ipsilaterale Lymphknotenmetastasen als prognostische Faktoren für einen kontralateralen Lymphknotenbefall [412].
Zur Vermeidung eines dem geringen onkologischen Risiko gegebenenfalls nicht angemessenen operativen Risikos sollte eine prophylaktische Kompartmentresektion beim cN0-PTC > 1 cm nur begründet und bei entsprechender operativer Expertise erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [413]
Bei erst postoperativer Diagnose eines cN0-PTC mit fehlendem Hinweis auf Resttumor sollte nach totaler Thyreoidektomie keine komplettierende prophylaktische zentrale Kompartmentresektion erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [413]
Unter einer prophylaktischen Lymphknotendissektion versteht man eine Lymphknotendissektion ohne klinischen Hinweis auf Lymphknotenmetastasierung (cN0). Für das cN0 niedrig-Risiko PTC < 2,5 cm zeigte eine Analyse von 5 RCT mit 763 Patienten keinen Vorteil der prophylaktischen zentralen Lymphknotenkompartmentresektion (PCND) für die Rezidivreduktion [413]. Die meisten der eingeschlossenen Studien wiesen ein geringes Risiko für Verzerrung auf. Sowohl für strukturelle als auch für biochemische Rezidive wurden keine Unterschiede sowohl für das strukturell als auch für das biochemische Rezidiv kein Unterschied RD -0.00; p=0.95 in den Gruppen mit oder ohne PCND gefunden. Die Rate des permanenten Hypoparathyreoidismus war bei zusätzlicher PCND um 3 % höher (CI 0 %–6 %). Im Vergleich der Risikodifferenz von Thyreoidektomie vs. zusätzlicher PCND ergaben sich Die Komplikationen waren vergleichbar für die passagere Rekurrenspareserate RD=0.01; p=0.73, die permanente Rekurrenspareserate RD -0.00, für den passageren Hypopararathyreoidismus RD=0.04; p=0.20 und Nachblutung RD=0.00; p=0.87. Dagegen war die permanente Hypopararathyreoidismusrate mit RD=0.03; p=0.02 signifikant bei PCND erhöht.
Bei sehr guter Evidenzqualität zeigt die PCND keinen onkologischen Vorteil bei gesteigertem Risiko für passagere und permanente Schäden, weshalb eine Negativempfehlung ausgesprochen wird.
Allerdings weisen 30-60 % präoperativ als cN0 befundete intraoperativ zentrale Lymphknotenmetastasen [385] und intraoperativ werden weniger als 30 % der zentralen Lymphknotenmetastasen klinisch entdeckt [414].
5.3.2.3 Laterale Lymphknotendissektion
Bei Lokalisation des PTC Primärtumors im oberen Pol oder PTC mit ausgedehntem zentralem Lymphknotenbefall sowie bei klinischem Verdacht oder histologischem Nachweis von lateralen Lymphknotenmetastasen sollte eine primäre laterale Kompartmentresektion der tumortragenden Seite, bei ausgedehntem zentralem Lymphknotenbefall ggf. auch der kontralateralen Seite durchgeführt werden.
Laterale Lymphknotenmetastasen finden sich bei ca. 25 % der PTC-Patienten [418][419]. Bei präoperativ palpatorischem, sonographischem, bioptischem oder intraoperativ makroskopischem bzw. gefrierschnitthistologischem Metastasenverdacht/-nachweis wird die Durchführung einer primären lateralen Kompartmentresektion des befallenen Kompartments empfohlen [420][24][421][60][418][422][423]. Ob die laterale Kompartmentresektion dabei auf bestimmte Regionen des lateralen Kompartments beschränkt werden kann [424][415], ist noch nicht hinreichend durch Studien geklärt, sodass in der Regel die Durchführung einer kompletten Kompartmentresektion angezeigt ist. Bei ausgedehntem zentralen Lymphknotenbefall (> 5 Lymphknotenmetastasen) ist in über 70 % sowohl das ipsilaterale als auch das kontralateral laterale Kompartimente befallen [418], sodass hierbei die Durchführung einer primären uni- oder bilateralen lateralen Kompartmentresektion mit dem Ziel einer Minimierung des Rezidivrisikos und der Vermeidung von Reoperationen gerechtfertigt ist. Alternativ kann ein sequentielles Vorgehen (Entscheid über laterale Kompartmentresektion nach Radioiodtherapie bzw. anderer Bildgebung) gewählt werden. Prinzipiell kann die laterale Kompartmentresektion kann zweizeitig vorgenommen werden, wenn indikative Faktoren zum Zeitpunkt der Operation nicht geklärt sind.
Bei fehlendem Hinweis für laterale Lymphknotenmetastasen und fehlendem oder nur minimalem zentralen Lymphknotenbefall ergibt sich insbesondere unter dem Aspekt der operativen Morbidität (Schulter-Arm-Syndrom, Lymphfistel) [425][426][427][428][429] keine hinreichende Evidenz für die Empfehlung zur Durchführung einer prophylaktischen lateralen Kompartmentresektion [423][416].
Beim PTC liegen in 1,6 – 21,8 % sog. „skip“-Metastasen im ipsilateralen lateralen Kompartiment ohne gleichzeitige zentrale Lymphknotenmetastasen vor [430][431][432][433][434][435]. Dieser Metastasierungsweg wird bevorzugt bei Primärtumoren im oberen Schilddrüsenpol beobachtet [433][436][437][434].
5.3.2.4 Mediastinale Metastasen
Mediastinale Lymphknotenmetastasen beim PTC sind selten (< 5 %) [407], jedoch bei fehlenden Fernmetastasen unter kurativer Intention operativ behandelbar. Bei präoperativ bildgebendem Verdacht oder intraoperativem Nachweis infrabrachiozephaler retrosternaler Lymphknotenmetastasen ist daher die Indikation zur transsternalen (oder minimalinvasiven videoassistierten) mediastinalen Kompartmentresektion unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten und der Gesamttumorlast in Betracht zu ziehen. Bei vorhandener Fernmetastasierung entfällt der kurative Ansatz und die mediastinale Lymphknotendissektion dient der Behandlung lokoregionärer Symptome oder der Vorbeugung sekundärer Komplikationen durch die mediastinalen Lymphknotenmetastasen. Eine Indikation zur prophylaktischen Mediastinaldissektion besteht aufgrund des erhöhten komplikativen Risikos nicht [417][438][439].
5.3.2.5 Komplettierungsoperation
Wann besteht die Indikation zur Komplettierungsoperation des papillären Schilddrüsenkarzinoms?
Eine Indikation zur Komplettierungsoperation mit Entfernung der Restschilddrüse besteht bei papillären Schilddrüsenkarzinomen > 1cm Durchmesser, intrathyreoidaler Ausbreitung mit R1-Resektion oder multifokalen Karzinomen, um eine Radioiodtherapie zu ermöglichen. Eine Metaanalyse, bestehend aus 13 Studien einschließlich 8 Krebsregister-Studien [440] untersuchte die Überlebenszeit von Patienten mit papillären Schilddrüsenkarzinomen und einem Durchmesser zwischen 1,0 und 4,0 cm, bei denen eine Thyreoidektomie oder eine Hemithyreoidektomie erfolgt war. Insgesamt konnte in Bezug auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben, kein eindeutiger Unterschied zwischen beiden operativen Verfahren nachgewiesen werden. Auffallend in allen Studien mit Einschluss von > 16.000 Patienten war, dass der Prozentsatz an Hemithyreoidektomien am gesamten Patientenkollektiv nur 6 % - 36 % betrug und diese Gruppen offenbar sehr selektioniert waren. Zwei sehr große Studien der National Cancer Database (NCDB) [441][442] zeigten bei Einschluss von 52.173 Patienten und 22.899 Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit einem PTC, bei denen eine Thyreoidektomie erfolgt war. Bilimoria et al. beschrieben, dass eine alleinige Hemithyreoidektomie bei PTC > 1 cm zu einem höheren Risiko für Lokalrezidive und einer geringeren Überlebensrate führte [441]. Rajjoub et al. fanden ebenfalls einen Überlebensvorteil für PTC mit einem Durchmesser von 2,0 – 3,9 cm, wenn eine Thyreoidektomie im Gegensatz einer Hemithyreoidektomie erfolgte [442].
Eine weitere Metaanalyse aus 6 Studien, die die Rate von Lokalrezidiven von 2.939 PTC nach Thyreoidektomie versus Hemithyreoidektomie untersuchte [443], zeigte nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 10,9 Jahren, eine signifikant geringere Rate an Lokalrezidiven (4,4 % nach Thyreoidektomie, 8,3 % nach Hemithyreoidektomie) und tendenziell bessere Überlebensraten (Mortalität nach Thyreoidektomie 0,3 %, nach Hemithyreoidektomie 1,1 %, n.s.), wenn eine Thyreoidektomie erfolgte.
Bei multifokalen PTC reduziert eine Thyreoidektomie das Risiko einer Tumorpersistenz oder eines Rezidivs im kontralateralen Schilddrüsenlappen [196]. Harries et al. [270] fanden in einer aktuellen unizentrischen Studie keinen Unterschied in den untersuchten Überlebensraten (Überleben bei kontralateral PTC-freiem Schilddrüsenlappen (CLPFS), Rezidiv-freies Überleben (RFS), Erkrankungsspezifisches Überleben (DSS), und Gesamtüberleben (OS)) von 849 Patienten mit uni- oder multifokalen papillären pT1/pT2-Karzinomen, die allerdings entsprechend der ATA-Klassifikation zu 85 % als „low risk“ eingestuft wurden. Limitierende Faktoren dieser Studie, die sich über einen Zeitraum von 30 Jahren erstreckte, waren der Ausschluss von 40 Patienten, bei denen bereits wenige Tage postoperativ eine Komplettierungsoperation erfolgte, Patienten mit Lymphknotenmetastasen und ein medianer Nachbeobachtungszeitraum von nur 58 Monaten.
Bei unvollständig reseziertem PTC (R1/R2-Resektionen) ist eine Komplettierungsoperation zur onkologisch adäquaten chirurgischen Therapie vorzunehmen. Ausnahme hiervon bilden sehr kleine Tumorreste, die unmittelbar am N. recurrens, der Trachea oder dem Ösophagus adhärent sind. In diesem Fällen können zunächst eine Radioiodtherapie und Verlaufskontrolle erfolgen.
Bei vollständiger Thyreoidektomie wird eine prophylaktische Nachoperation im Bereich der lokoregionären Lymphknoten nicht empfohlen. Bei gegebener Indikation sollte die Komplettierungsoperation zum frühestmöglichen Zeitpunkt, nach Möglichkeit innerhalb der ersten vier postoperativen Tage oder nach einem Intervall von 3 Monaten durchgeführt werden [444], da sich der Zeitraum zwischen dem 4. postoperativen Tag und 3 Monaten als besonders risikoreich erwiesen hat.
Beim postoperativen Zufallsbefund eines PTC sollte eine Komplettierungsoperation durchgeführt werden, wenn die Primäroperation nicht dem der primären Tumorausbreitung angemessenen Resektionsverfahren entsprochen hat.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Der Zeitpunkt der Komplettierungsoperation sollte unter Berücksichtigung des Ausmaßes der Primäroperation, der Prognose einer ggf. bestehenden Rekurrensparese, eines ggf. bestehenden Resttumors und der chirurgischen Expertise bestimmt werden. Bei schwacher Literaturdatenlage zu dieser Frage hat sich klinisch der Zeitpunkt 3-5 Tage und wieder ab 3 Monaten nach der Erstoperation bewährt, wenn auf die zuvor operierte Seite wieder zugegangen werden muss, da Adhäsionen noch gering bis mäßig sind bzw. sich wieder zurückgebildet haben [421]. Diese Empfehlung zum Operationszeitpunkt einer Komplettierungsoperation besteht nicht, wenn lediglich die unberührte Gegenseite operiert werden muss und relativiert sich, wenn das Risikoprofil des Tumors oder der Lokalsituation die zeitnahe Re-Operation günstiger erscheinen lässt.
Die Notwendigkeit der Überweisung an ein entsprechend profiliertes Zentrum sollte geprüft werden. Der positive Zusammenhang von besserer Ergebnisqualität der Schilddrüsenchirurgie mit dem operativen Volumen des einzelnen Chirurgen, aber auch eines Zentrums ist vielfach belegt. Sogenannte high-volume Chirurgen erzielen in den messbaren Qualitätsparametern (Rekurrenspareserate, Hypokalzämierate, Nachblutungsrate, allgemeine Komplikationen) deutlich bessere Ergebnisse. Insbesondere in der Schilddrüsenkarzinomchirurgie weisen Studien den positiven Zusammenhang von high-volume Schilddrüsenchirurgie und vollständiger Tumorresektion, niedriger Komplikationsrate und geringerer postoperativer Radioiodspeicherung sowie Tumormarkerlast nach [445][446][447][448][449]. Nach einer Evidenzrecherche der Europäischen Endokrinen Chirurgen (ESES) zur volume-outcome Assoziation in der Schilddrüsenchirurgie wurde in einer Konsensuskonferenz definiert, dass ein high-volume Chirurg >50 Schilddrüseneingriffe pro Jahr eigenhändig durchführt und in einem Zentrum der Schilddrüsenchirurgie >100 Operationen pro Jahr vorgenommen werden [450].
Bei vollständiger Thyreoidektomie mit Nachweis eines PTC sollte keine prophylaktische Nachoperation lokoregionärer Lymphknoten erfolgen (siehe Empfehlung [5.6]).
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [413]
Sanabria et al [413] werteten in ihrer Metaanalyse fünf randomisierte kontrollierte Studien aus. In den Studien wurde das Operationsergebnis der Thyreoidektomie allein (n=354) im Vergleich zur Thyreoidektomie plus zentraler Lymphknotendissektion (n=409) verglichen. Die meisten der eingeschlossenen Studien wiesen ein geringes Risiko für Verzerrung auf. Sowohl für ein strukturelles als auch für ein biochemisches Rezidiv wurden keine Unterschiede in den beiden Gruppen gefunden werden. Die Rate an permanentem Hypoparathyreoidismus war bei zusätzlicher zentraler Lymphknotendissektion um 3 % höher (CI 0 % – 6 %). Zusammengefasst. Da sich bei hohem Vertrauen in die Studienergebnisse kein Nutzen für die prophylaktische Lymphknotendissektion aber ein erhöhtes Risiko für Schäden zeigte, wurde eine negative Empfehlung ausgesprochen.
5.3.2.6 Organüberschreitendes PTC
Bei Vorliegen entsprechender Voraussetzungen (Allgemeinzustand, Fehlen progredienter Fernmetastasen, resektable Läsion, chirurgische Erfahrung mit operativem und perioperativem Management) kann die Resektion zervikoviszeraler Tumorinfiltrationen durchgeführt werden.
Das breite organüberschreitende Wachstum ist ein wesentlicher Risikofaktor für eine systemische und lokoregionäre Metastasierung und ein lokales Rezidiv [454][455][456][457]. Beim seltenen Vorliegen einer chirurgisch resektablen Invasion des Tumors in angrenzende zervikoviszerale Strukturen (Ösophagus, Trachea, dorsale Halsmuskulatur) (ca. 5 – 7 %) kann bei Fehlen progredienter Fernmetastasen, und bei entsprechender chirurgischer Expertise die Indikation zur radikalen Resektion gegeben sein [458][459][460][461][451][452][453]. Alternativverfahren zur Segmentresektion oder Fensterung der Trachea sind das sog. Shaving (Tumorresektion unter Belassen der tumorinfiltrierten Wand von Larynx, Trachea oder Oesophagus) oder nicht-operative Palliativverfahren in Verbindung mit adjuvanten Maßnahmen (z. B. Radioiodtherapie, externe Radiatio, antineoplastisch medikamentöse Therapie wie z. B. Tyrosin-Kinase Inhibitoren etc.). Bei transmuraler Tumorinfiltration wird ein Shaving-Verfahren nicht empfohlen [462].
5.3.3 PTC im Kindes- und Jugendalter
Die Diagnostik und Therapie von Schilddrüsenkarzinomen im Kindes- und Jugendalter erfordert besondere Expertise im operativen Management, in der histopathologischen Diagnostik, und in der postoperativen Nachsorge und sollte daher ausgewiesenen Zentren vorbehalten sein.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [463]
Schilddrüsenkarzinome im Kindes- und Jugendalter sind häufiger bilateral (30 %) und multifokal (65 %) [464][465][466]. In einer retrospektiven Studie mit einem Follow-up über 40 Jahre zeigte die Thyreoidektomie verglichen zur Lobektomie bei 215 Kindern mit papillärem Schilddrüsenkarzinom eine deutlich geringere Lokalrezidivrate von 6 % verglichen zu 35 % [467]. Dabei muss berücksichtigt werden, dass in der Thyreoidektomiegruppe die meisten Patienten eine RIT erhielten. Histologische Untergruppen, die mit einem höheren Risiko verbunden sind, haben einen Anteil von 15 bis 37 %: „tall-cell“-Variante 7-13 %, die diffus sklerosierende Variante 7–16 %, die solid/trabekuläre Variante 1-4 % [468]. Im Gegensatz zu dem deutlich erhöhten Risiko von Lokalrezidiven dieser Subtypen bei Erwachsenen, scheint bei Kindern kein erhöhtes Risiko im Vergleich zum klassischen PTC zu bestehen [469]. Trotz insgesamt niedrigerer tumorbedingter Morbidität und Letalität gegenüber PTC im Erwachsenenalter ist die Rate an Lymphknoten- und Fernmetastasen im Kindes- und Jugendalter deutlich höher als im Erwachsenenalter [470][471][472]. So werden Raten an Lymphknotenmetastasen von 60 % angegeben [471]. Wesentliche Unterschiede im lokoregionären Metastasierungsverhalten zwischen Kindern und Jugendlichen konnten nicht nachgewiesen werden [473][474].
Da den Staging-Kriterien des TNM-Systems die Primärtumorgrößen des Erwachsenenalters zugrunde liegt [475], kann die altersunabhängige Zugrundelegung der Primärtumorgröße für das Resektionsausmaß im Kindes- und Jugendalter zu einer Unterschätzung des Metastasierungs- und Rezidivrisikos führen. In Verbindung mit der insgesamt höheren Rate lokoregionärer Lymphknotenmetastasen sowohl im zentralen, als auch den lateralen Kompartimenten sollte daher im Kindes- und Jugendalter eine sorgfältige prä- und intraoperative Klärung des Lymphknotenstatus erfolgen, um das Resektionsausmaß an der Schilddrüse und im Bereich der lokoregionären Lymphknoten adäquat festzulegen. Unter Abwägung der Vorteile und Risiken und unter Voraussetzung einer entsprechenden chirurgischen Expertise scheint die prophylaktischen zentrale Kompartmentresektion beim PTC > 1 cm sinnvoll zu sein [467]. Schilddrüsenoperationen bei Kindern und Jugendlichen sollten aufgrund der besonderen Vulnerabilität, der erschwerten Identifikation und Schonung der Nebenschilddrüsen und der häufig fortgeschrittenen und aggressiven Schilddrüsenkarzinome nur in entsprechend profilierten Zentren von high-volume Chirurgen operiert werden [446][476][450].
5.4 Follikuläre Karzinome
Das follikuläre Schilddrüsenkarzinom (FTC) ist mit einem Anteil von ca. 10 - 15 % aller Schilddrüsenkarzinome in Deutschland [477] weniger häufig als das PTC, in Iodmangelgebieten ist die Inzidenz höher als in Gebieten mit ausreichender Iodzufuhr. Mit einem Altersgipfel bei ca. 50 Jahren tritt das FTC deutlich später auf als das PTC. Wie beim PTC sind Frauen sind etwa 5mal häufiger betroffen als Männer.
Klinisch, prognostisch und therapeutisch müssen aufgrund ihrer unterschiedlichen Tumorbiologie und Prognose und der daraus resultierenden unterschiedlichen Therapiestrategie das minimalinvasive mit und ohne Angioinvasion vom breit-invasiven FTC unterschieden werden [478][274][172] [253]. In der WHO-Klassifikation von 2017 wird die vormalige Einteilung in minimal invasiv und breit invasive follikuläre Karzinome verlassen und eine neue Einteilung in 3 Gruppen durchgeführt [172]:
Follikuläre Karzinome ≤1 cm sind im Gegensatz zum PTMC eine Rarität [479], die Diagnose sollte daher wegen der beim FTC und PTC unterschiedlichen chirurgischen Therapie durch einen Referenzpathologen überprüft werden.
5.4.1 Minimal-invasives follikuläres Schilddrüsenkarzinom (MIFTC) ohne Angioinvasion
Bei solitären MIFTC ohne histologisch nachweisbare Angioinvasion sollte bei der Tumorgröße < 4cm nur die Hemithyreoidektomie, aber keine routinemäßige primäre oder sekundäre totale Thyreoidektomie erfolgen.
Bei histopathologischer Diagnose der Angioinvasion sollte eine totale Thyreoidektomie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (95,7%)
- Literatur
- [253]
5.4.2 Minimal-invasives follikuläres Schilddrüsenkarzinom (MIFTC) mit Angioinvasion
Beim MIFTC mit Angioinvasion kann eine prophylaktische Lymphknotendissektion durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Etwa zwei Drittel der follikulären Karzinome sind MIFTC [480]. Die Abgrenzung zu follikulären Adenomen und der follikulären Variante des PTC bzw. den NIFPT ist in aller Regel weder zytologisch noch im Gefrierschnitt, sondern überwiegend histologisch am Paraffinschnitt anhand der Zellkernmorphologie und dem Nachweis einer minimalen Kapsel- und oder Gefäßinvasion möglich [482][483]. Da Gefrierschnitt-Untersuchungen nur in Ausnahmefällen den histologischen Nachweis eines MIFTC ergeben [484][485][486], dient der Einsatz der Gefrierschnitthistologie bei zytologisch follikulären Neoplasien eher dem Ziel, andere Tumorentitäten nachzuweisen [484][487][488].
Lymphknotenmetastasen werden beim MIFTC im Gegensatz zum breitinvasiven FTC in weniger als 10 % der Fälle (bei Patienten mit Angioinvasion) gefunden [480][489]. Eine prophylaktische Lymphknotendissektion ist nicht indiziert [24][490][60][258]. In einer prospektiven Studie von Asari et al. wiesen 14 % der Patienten Fernmetastasen auf, davon 9,1 % bei Diagnosestellung und 4,7 % im Verlauf des ersten postoperativen Jahres [480]. Langzeituntersuchungen haben für das MIFTC insgesamt eine sehr gute Prognose nachweisen können [491].
5.4.3 Breit-invasives follikuläres Schilddrüsenkarzinom (WIFTC)
Das breit-invasive follikuläre Karzinom ist makroskopisch an seiner unscharfen Begrenzung und meist ausgeprägten Invasion in das umgebende Schilddrüsengewebe zu erkennen und kann meist durch eine Schnellschnittuntersuchung gesichert werden. Aufgrund des in etwa einem Drittel der Fälle gegebenen Metastasierungsrisikos [480] ist die Prognose des WIFTC ungünstiger als die des MIFTC, auch sind der Altersdurchschnitt und die Tumorgröße signifikant höher als beim MIFTC [491][492]. WIFTC metastasieren nicht selten primär hämatogen und werden dann über den Nachweis von Fernmetastasen diagnostiziert [480]. Aufgrund der regelhaft nachgewiesenen Angioinvasion sollte grundsätzlich, d. h. gerade auch bei primärer Fernmetastasierung eine totale Thyreoidektomie mit postoperativer RIT inklusive Diagnostik erfolgen [24][319][60][420][493][494][495][496][497][498][499][500]. Dies erfordert bei erst postoperativer Diagnose nach primär nicht-totaler Thyreoidektomie die Durchführung einer Komplettierungsthyreoidektomie. Lymphknotenmetastasen werden beim WIFTC in etwa 20 % der Fälle nachgewiesen, meist in Verbindung mit Fernmetastasen [480][501]. Die Indikation zur Kompartmentresektion ist daher in der Regel nur bei prä- oder intraoperativ nachgewiesener Lymphknotenmetastasierung gegeben. Das Ausmaß der Kompartmentresektion sollte sich am lokalen Befund orientieren. Beim organüberschreitenden FTC gelten dieselben Therapieprinzipien wie beim PTC. Liegt zum Operationszeitpunkt synchron eine Fernmetastasierung vor kann eine prophylaktische zentrale Kompartmentresektion erfolgen [24][319][258].
5.5 Onkozytäres Schilddrüsenkarzinom
Bei prä- oder intraoperativ nachgewiesenem onkozytärem Karzinom (nicht-gekapselt, ggf. mit Angioinvasion) sollte eine Thyreoidektomie in Verbindung mit einer zentralen Kompartmentresektion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [258]
Das onkozytäre Schilddrüsenkarzinom (synonym: oxyphiles Karzinom, Hürthle-Zell-Karzinom) ist eine seltene (< 5 %) histologische Variante differenzierter, meist follikulärer, seltener papillärer Karzinome. Onkozytäre Karzinome sind durch Auftreten von mindestens 30 % onkozytärer Zellen im Tumor charakterisiert und zeigen eine aggressivere Tumorbiologie mit erhöhter Rate an Lymphknoten- und Fernmetastasen und einer geringeren Radioiodaufnahme als PTC und FTC [506][507][508] [502][503][504][505]. Aufgrund der gegenüber klassischen FTC und PTC ungünstigeren Tumorbiologie sollte beim onkozytären Karzinom unabhängig von der Primärtumorgröße primär oder sekundär eine totale Thyreoidektomie durchgeführt werden mit postoperativer Radioiodablation [258].
Aufgrund der Seltenheit onkozytärer Karzinome liegen keine größeren Studien zur Frage des prognostischen Vorteils einer prophylaktischen Kompartmentresektion oder zur Komplettierungsoperation nachfolgend einer Hemithyreoidektomie vor. Wegen der Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen und der eingeschränkten Radioiodaufnahmefähigkeit wird jedoch zumindest bei prä- oder intraoperativ gestellter Diagnose eine routinemäßige zentrale Kompartmentresektion empfohlen [258]. Bei postoperativer Diagnose nach Hemithyreoidektomie kann bei fehlenden Risikofaktoren (z. B. R0, gekapselt, fehlende Angioinvasion, cN0) und gesicherter klinischer Nachsorge im Einzelfall auf eine Komplettierungsoperation verzichtet werden. Bei postoperativem Nachweis eines nicht-gekapselten onkozytären Karzinoms sollten eine Komplettierung und Kompartmentresektion erst bei erhöhtem Thyreoglobulin oder klinischem Nachweis von Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden [258]. Nach primär totaler R0-Thyreoidektomie ohne zentrale Lymphknotendissektion sollte eine komplettierende Kompartmentresektion erst bei erhöhtem Thyreoglobulin oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden. Nachsorge, Rezidivtherapie und Fernmetastasenchirurgie entsprechen den Therapieprinzipien des PTC.
5.6 Schlecht differenzierte papilläre Karzinome (PDTC)
Bei organüberschreitendem PDTC mit Infiltration umgebender zervikaler Strukturen (Ösophagus, Trachea, Larynx, dorsale Halsmuskulatur) sollte nur unter lokal kurativer Intention eine Resektion am zervikalen Aerodigestivtrakt durchgeführt werden.
Gering differenzierte Schilddrüsenkarzinome (poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC) stellen Tumore mit deutlich schlechterer Prognose als die differenzierten PTC und FTC dar [515]. Sie wurden erstmals 2004 durch die WHO [478] als eine prognostisch zwischen den differenzierten und undifferenzierten Karzinomen stehende eigenständige Entität definiert. Die Häufigkeit dieser Tumoren wird mit etwa 0,7-5 % aller klinisch manifesten Schilddrüsenkarzinome angegeben [478][516].
Die WHO definiert das PDTC auf Grundlage der Turin-Kriterien als thyreozytäre Neoplasie mit begrenzter Follikelzelldifferenzierung und einer sowohl morphologischen als auch klinischen Intermediärstellung zwischen PTC und FTC auf der einen und den undifferenzierten (anaplastischen) Karzinomen auf der anderen Seite [252]. Typisch für das PDTC sind ein solid/trabekulär/insuläres Wachstum, Nekrosen und eine erhöhte Mitoserate [261][517][518][519]. Für die Diagnose eines PDTC ist ausreichend, wenn 10 % des Tumors die typischen morphologischen Charakteristika des PDTC aufweisen [520][521]. PDTC sind zum Diagnosezeitpunkt selten kleiner als 3 cm, zeigen häufig ein lokal invasives Wachstum, Lymphknotenmetastasen (64 %) und nicht selten Fernmetastasen (50 %) in Lunge, Leber und Knochen [522][521][520][523][524][487] [510].
Aufgrund des gegenüber PTC und FTC aggressiveren Wachstumsverhaltens und der in 20 % fehlenden Radioiodaufnahme soll bei resektablen Tumoren auch bei einer M1-Situation primär oder sekundär eine totale Thyreoidektomie mit radikaler Tumorresektion durchgeführt werden [510][509], Patel 2019, [451] Hescot 2021. In einer Untersuchung von Walczyk et al. zeigten die Tumorgröße von > 4cm, pT3-4, ausgedehntes extrathyreoidales Wachstum, R1-Resektionen, TNM-Stadien III-IV eine signifikant schlechtere Überlebensrate der Patienten [511][525]. Aufgrund der häufig primären Lymphknotenmetastasierung ist die Indikation zur systematischen Lymphadenektomie bzw. Kompartmentresektion der betroffenen Kompartimente meist gegeben. Studien zur Frage der prophylaktischen Lymphknotendissektion beim PDTC liegen derzeit nicht vor. Sollte die Diagnose eines PDTC jedoch prä- oder intraoperativ bereits gestellt sein, wird wegen des hohen Risikos von Lymphknotenmetastasen die Durchführung einer zumindest zentralen Lymphknotendissektion/Kompartmentresektion empfohlen. Die Radioiodaufnahme ist oft eingeschränkt. Der Nachweis einer TERT Promoter Mutation scheint signifikant häufig mit einer Radioiod-Refraktärität einherzugehen [526]. Ho et al. beschrieben eine 10 Jahres-Überlebensrate von 45,1 % [527].
5.7 Qualitätssicherung
5.7.1 Volume outcome
Schilddrüsenkarzinome sollten von in der Schilddrüsenchirurgie erfahrenen Chirurgen operiert werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [450]
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass „hospital and surgeon volume“ einen wesentlichen Einfluss auf die Komplikationsraten von Schilddrüsenoperationen haben. Im Evidenzreport wurde ein Review von Meta-Analysen [450] berücksichtigt, der die Publikationen [446], [528], [529], [530],[531], [532], [533] bewertet. Die Datenlage ist insgesamt heterogen, insbesondere bezüglich der Anforderungen an den einzelnen Operateur, was nicht zuletzt daran liegt, dass in den Studien nicht immer explizit Thyreoidektomien gegenüber Schilddrüsenoperationen abgegrenzt wird. Bei insgesamt geringem Vertrauen in die Evidenzqualität, wird die Empfehlung ausgesprochen. Auf der Datenbasis erscheint die Forderung einer Mindestzahl von 100 Thyreoidektomien pro Jahr in der Einrichtung und von mehr 50 Thyreoidektomien pro Operateur und Jahr angemessen [450].
5.7.2 Neuromonitoring
Das intraoperative Neuromonitoring (IONM) soll bei beidseitiger Schilddrüsenoperation angewendet werden, bei besonderer Risikokonstellation vorzugsweise in Form des kontinuierlichen Neuromonitorings (CIONM).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [534]
Das intraoperative Neuromonitoring (IONM) ersetzt nicht den Goldstandard der visuellen Nervendarstellung, sondern wird in Ergänzung zu dieser eingesetzt. Die Identität des Nervus laryngeus recurrens kann sicher bestätigt und die Nervenfunktionsfähigkeit bei über die Stimulation des übergeordneten Nervus vagus nach Resektion nachweisen. Eine Metaanalyse [534] von 5 RCT – davon 4 mit sehr geringer Sicherheit der Evidenz – mit 1558 Pat. (781 randomisiert IONM, 777 visuelle Nervenidentifikation) zeigte keinen signifikanten Vorteil des IONM zur Vermeidung der permanenten Rekurrensparese (RR 0.77, 95 % CI 0.33 – 1.77; 4 Studien 2895 nerves at risk. Dagegen findet sich für die Vermeidung passagerer Rekurrensparesen bei Anwendung des IONM ein tendenzieller Vorteil (RR 0.62, 95 % CI 0.0 -1.08;). Dabei muss berücksichtigt werden, dass Studien im Allgemeinen von besonders erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden und mutmaßlich die Erfolge der IONM dadurch weniger deutlich ausfallen. Nur IONM ermöglicht bei geplanter beidseitiger Operation und Signalverlust auf der ersten Seite eine Überprüfung der Strategie (z. B. zweizeitiges Operationsvorgehen, mit dem die Gefahr einer beidseitigen Rekurrensparese vermindert werden kann. Daher und da mit der IONM keine Nachteile verbunden sind, erfolgt eine starke positive Empfehlung.
5.8 Radioiodtherapie
5.8.1 Radioiodtherapie – Definition
Definition: Bei der Radioiodtherapie (RIT) handelt es sich um die systemische Applikation von ¹³¹I (als Natrium-Iodid) zur selektiven internen Bestrahlung von benignem oder malignem iodspeicherndem Schilddrüsengewebe. Die RIT hat eine hohe therapeutische Breite und wird adjuvant, kurativ oder palliativ eingesetzt.
Zu den malignen Tumoren, die wegen ihrer Fähigkeit, Iod anzureichern und zu speichern mit einer RIT behandelt werden können, zählen das PTC mit seinen histologischen Subtypen und das FTC, das onkozytäre Schilddrüsenkarzinom (alte Bezeichnung: Hürthle-Zell-Tumoren) und das PDTC (= poorly differentiated thyroid carcinoma = schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom). Die Wahrscheinlichkeit und Fähigkeit, Radioiod anzureichern und damit auf eine RIT anzusprechen, differiert zwischen diesen histologischen Typen. Onkozytäre Schilddrüsenkarzinome und das PDTC sprechen im Mittel schlechter auf eine RIT an.
Die initiale adjuvante Radioiodtherapie (RIT) hat das Ziel, okkultes iodspeicherndes Tumorgewebe (Metastasen, Resttumor oder Zweitumore) nach der Thyreoidektomie zu eliminieren. Auch im Schilddrüsenrestgewebe gelegenes nicht-iodspeicherndes Tumorgewebe kann abgetötet werden. Eine Dosimetrie ist nicht möglich, da das Tumorvolumen üblicherweise nicht bekannt ist. Es wird eine risikoabhängige Standardaktivität eingesetzt. Die adjuvante RIT abladiert auch das postoperativ verbliebene Schilddrüsenrestgewebe. Dadurch wird die diagnostische Aussagekraft sowohl einer späteren Radioioddiagnostik (RID) als auch die der Thyreoglobulinbestimmung gesteigert. In der internationalen Literatur wird häufig der Begriff „ablative“ RIT verwendet. Damit ist die Ausschaltung des Restgewebes das alleinige Therapieziel. Die Literaturergebnisse (s. Kapitelabschnitt Endogene versus exogene Stimulation (Hypothyreose versus Thyrotrophin alpha) für die „ablative“ Therapie sind somit nur mit Vorsicht auf die adjuvante Therapie zu übertragen. Ein Thyreoglobulinanstieg weist auf ein Schilddrüsenkarzinomrezidiv hin. Der Nachweis von neu aufgetretenen pathologischen Iodspeicherungen ist beweisend für ein Rezidiv.
Eine Radioiodtherapie (RIT) kann sowohl in kurativer als auch in palliativer Intention zur Behandlung iodanreichernder Metastasen eingesetzt werden. Die Trennung zwischen kurativ und palliativ ist beim Schilddrüsenkarzinom und der RIT nicht disjunkt. Mehrere nicht kurative Radioiodtherapien können den Krankheitsverlauf so verzögern, dass das Schilddrüsenkarzinom nicht lebenslimitierend ist.
5.8.2 Indikationen zu einer Radioiodtherapie (RIT)
Die Empfehlung zu einer Radioiodtherapie soll auf der Basis des klinischen und histopathologischen Befundes im Tumorboard interdisziplinär getroffen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Um eine Aufklärung in Hypothyreose zu vermeiden, sind Patienten bei denen eine Radioiodtherapie erfolgen kann, sollte oder soll, nach der Operation mit L-Thyroxin zu substituieren oder zeitnah nach der Operation (vor Ausbildung einer Hypothyreose) in einer nuklearmedizinischen Therapiestation zur Beratung, Aufklärung über eine Radioiodtherapie und Festlegung des Therapiekonzepts vorzustellen. Die Indikationsstellung zur RIT erfolgt durch einen Arzt mit Fachkunde im Strahlenschutz – Nuklearmedizin [535][536][537]. Der Patient soll in angemessener Form in die Therapieentscheidungen einbezogen werden [538].
Krajewska et al., weisen auf den Einfluss der zeitlichen Latenz zwischen Operation und RIT hin. Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko, die eine RIT bis zu 9 Monaten nach der Operation erhielten, wiesen ein deutlich geringeres Rezidivrisiko auf als Patienten, die eine RIT zwischen 9 und 24 Monaten oder nach mehr als 24 Monaten seit der DTC-Diagnose erhielten, nämlich 0 %, 5,5 % bzw. 7,1 % [539]. Auch Yu et al. berichteten über schlechtere Therapieergebnisse bei zeitlich verzögerter RIT, wobei hier über eine 3-Monatslatenz zwischen Operation und RIT berichtet wurde [540].
Für die Indikationsstellung zur RIT hat das TNM-Stadium eine wesentliche Bedeutung. Diese Klassifikation wird durch eine erweiterte histopathologische Einteilung ergänzt, so dass das Ausmaß der extrathyreoidalen Ausbreitung abgebildet werden kann, ergänzt auch um eine Beschreibung von Lymphknotenmetastasen, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind [541][542]. Bei der Einteilung in Risikoklassen geht es zunächst um das Rezidivrisiko (siehe Tabelle 16) [60][24][543][544][545][546]. Für die Therapieentscheidung sind weitere Faktoren relevant wie das Gesamtüberleben mit versus ohne RIT [547][548] und die Einfachheit der Nachsorge, wenn durch die Kombination aus Operation und RIT nachfolgend eine exzellente Response erzielt wird. Diese Risikobetrachtung hat auch Bedeutung für das operative Vorgehen, insbesondere zur Frage einer Komplettierungsoperation und die Indikationsstellung zur Radioiodtherapie.
Außer der auf dem TNM-System beruhenden Stadieneinteilung und daraus unter Berücksichtigung des Patientenalters abgeleiteten Prognose-Gruppen I-IV der UICC/AJCC werden in der internationalen Literatur eine ganze Reihe von weiteren, vorwiegend in den USA entwickelten Systemen für die Prognoseabschätzung des Schilddrüsenkarzinoms beschrieben [549][550]. Diese Systeme berücksichtigen zur Risikoeinteilung außer den TNM-Prognosegruppen in unterschiedlicher Weise das Geschlecht, Parameter der Tumorinvasivität und Verlaufsdaten der operativen und/oder RIT sowie der Bildgebung und/oder Thyreoglobulin-Wert nach der Primärtherapie; sie sind deshalb nicht oder nur eingeschränkt miteinander vergleichbar und sind in Deutschland nicht evaluiert.
Tabelle 16: Einteilung der Risikoklassen für die papillären und follikulären Schilddrüsenkarzinome im Hinblick auf das Rezidivrisiko. Die Prozentangaben sind gemittelte Werte aus der Literatur, das individuelle Rezidivrisiko kann hiervon abweichen.
| Rezidivrisiko | Erweiterte pTMN Klassifikation |
| Sehr niedriges Risiko (very low risk) (≤2 %) |
Papilläres Schilddrüsenkarzinom
|
| Follikuläres Schilddrüsenkarzinom, minimal invasiv, ohne Angioinvasion | |
| Niedriges Risiko (low risk) (≤5 %) |
Papilläres Schilddrüsenkarzinom pT1b, pT2, N0/pN1*, M0
|
| PTMC (multifokal +/- BRAFV600E-Mutation) | |
| Follikuläres Schilddrüsenkarzinom intrathyreoidales FTC mit Kapselinvasion oder mit minimaler (≤ 2 Foci) Gefäßinvasion |
|
| Intermediäres Risiko (intermediate risk) (5-25 %) |
Papilläres Schilddrüsenkarzinom
|
| Hohes Risiko (high risk) (> 15 - > 25 %) |
Papilläres Schilddrüsenkarzinom pT3, pT4, N1, M1
|
| Follikuläres Schilddrüsenkarzinom, grob invasiv mit ausgedehnter Gefäßinfiltration (> 2 Foci) |
Die WHO-Einteilung des DTC (differenziertes Schilddrüsenkarzinom) wird ca. alle 10 Jahre geändert. Das erschwert den Vergleich von Studienergebnissen und ihre Übertragung auf die klinische Anwendung erheblich. Im Jahr 2022 wurde eine neue histopathologische Klassifikation veröffentlicht. Die letzte, 8. Auflage der UICC/AJCC TNM-Klassifikation von 2017 brachte gegenüber der Vorläuferversion auf der Grundlage von publizierten Studien zum Einfluss klinischer Daten auf die Prognose wesentliche Änderungen der Risikogruppen, die zu einem „Downstaging“ von ca. 30 % der Patienten mit DTC führt: die Altersgrenze wurde von 45 auf 55 Jahre erhöht; das Kriterium der minimalen extrathyreoidalen Tumorinvasion wurde fallengelassen; N1 Fälle werden nicht mehr in ein höheres Stadium, Stadium III, eingeordnet; DTC > 4 cm werden als pT3a klassifiziert; DTC jeder Größe mit makroskopisch extrathyreoidalem Wachstum werden als pT3b klassifiziert; pN1b Fälle werden nicht mehr dem Stadium IV zugeordnet; Fernmetastasen werden als Stadium IVB (vorher IVC) eingruppiert [172]. Diese Änderungen beruhen auf retrospektiven Studien an großen Patientenkollektiven vorwiegend aus den USA [551]. Diese Einteilung führte dazu, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten mit DTC der Niedrig-Risikogruppe im Stadium I zugeordnet wird (angenommene Tumormortalität 0-2 %). Im amerikanischen Schrifttum wird aber nachdrücklich darauf hingewiesen, dass Patienten < 50 Jahre in der Prognosegruppe I „das volle Spektrum des Rezidivrisikos“ aufweisen, da sie Patienten mit Lymphknotenmetastasen (Prognosegruppe I) und Fernmetastasen (Prognosegruppe II) einschließen [552]. In einer Studie zur tumorbedingten Mortalität anhand von 85.740 DTC-Fällen der SEER-Datenbank aus den Jahren 1973-2009 wird darauf hingewiesen, dass es keine klare Altersgrenze im Bereich von 35 – 55 Jahren gibt [553]. Eine Studie aus den Niederlanden und Deutschland [554] an 3074 Patienten mit einem größeren Anteil an follikulären Schilddrüsenkarzinomen als typisch für die USA (23 % FTC und 77 % PTC) fokussiert auf die altersabhängige tumorbedingte Mortalität. Die Studie bestätigt für das papilläre Schilddrüsenkarzinom einen altersabhängigen „Schwellenwert“ von ca. 50 Jahren. Beim hier separat betrachteten FTC liegt diese Schwelle jedoch um 10 Jahre niedriger bei rund 40 Jahren [554]. Diese beiden Studien sollten Anlass dazu geben, die kürzlich in der 8. Auflage der UICC/AJCC angehobene Altersgrenze von 55 Jahren differenziert zu betrachten.
Auch die Klassifizierung von Tumoren > 4 cm oder mit Infiltration in die Halsmuskeln (unabhängig vom Alter) in die „intermediäre“ Prognosegruppe II mit einer angenommenen Tumormortalität von 5-15 % erscheint bezüglich des Rezidvrisikos fragwürdig. Als Prognosegruppen mit hohem (Mortalitäts-) Risiko von >20 % gelten die Gruppe III, die nur noch Patienten älter als 55 Jahre mit lokal in die Halsstrukturen infiltrierenden Tumoren umfasst und die Gruppe IV, die sich ebenfalls auf ältere Patienten mit Tumoren mit noch aggressiverem lokalen Tumorwachstum bezieht (Mortalitätsrisiko > 50 %). Dabei muss auch nachdrücklich betont werden, dass diese Klassifikation das im Vergleich zur Mortalität hohe Rezidivrisiko und die mit einer Rezidivtherapie verbundene Beeinträchtigung der Lebensqualität gänzlich außer Betracht lässt.
Die Risikostratifizierung nach der 8. Auflage des TNM-Systems der UICC/AJCC und die davon abhängige restriktive Indikationsstellung zur RIT durch die ATA wurde von europäischen Experten kritisiert [555][556]. In einer Konsensus-Konferenz auf Martinique Ende 2015 wurde der Versuch unternommen, international Gemeinsamkeiten in der Indikationsstellung zur RIT herauszuarbeiten. Dazu zählte die Feststellung, dass es nicht „einen richtigen Weg der Patientenbehandlung gäbe“ und dass „lokale Faktoren wie die Qualität der präoperativen und postoperativen Diagnostik, die Qualität der Thyreoglobulin-Bestimmung und der Radioioddiagnostik, die Erfahrung des operierenden Chirurgen und klinische Aspekte der lokalen Versorgung durch das Behandlungs-Team in die Indikationsstellung zur RIT einfließen müssten [552]. Der amerikanische Weg, die Indikation zur RIT zu reduzieren oder abzuschaffen, ist schon allein deshalb zu hinterfragen, weil im Gegensatz zu Deutschland in den USA die Mortalität des DTC in den letzten Jahren gestiegen ist [557].
Für die Indikationsstellung zur RIT müssen neben den histopathologischen Befunden patientenindividuelle Aspekte berücksichtigt werden. Hierzu zählen u.a. die Vollständigkeit der Resektion (R0 versus R1 versus R2), Lymphgefäß- oder Angioinvasion, Multifokalität des Tumors, aggressives Tumorverhalten, molekulargenetische Besonderheiten, Lymphknoten- und Fernmetastasen und ihre Lokalisation. Pontius et al. wiesen in ihrer Analyse der National Cancer Database mit 45415 Patienten darauf hin, dass 11,6 % der Patienten eine Lymphgefäßinfiltration hatten. Diese Patienten hatten häufiger Lymphknotenmetastasen (74,1 % versus 32,5 %, p< 0,01) und auch Fernmetastasen (3,0 versus 0,5 %, p < 0,01). Die Behandlung von Patienten mit Lymphgefäßinfiltration mit Radioiod reduzierte deren Mortalität deutlich (HR=0,43, p<0,01) [558].
In dieser Klassifikation zusätzlich aufgeführte molekulargenetische Merkmale der Tumoren (wie BRAFV 600EMutationen, TERT-Mutationen u.a.m. [559] können im Rahmen der individuellen Risikobewertung für die Indikationsstellung eine zusätzliche Rolle spielen. Li et al. konnten allerdings zeigen, dass die RIT nach der Operation bei Patienten mit BRAFV600E-Mutation nicht schlechter wirksam ist als bei Wildtyp-Patienten [547], weshalb eine solche Mutation keinesfalls ein Ausschlussgrund für eine RIT ist [560].
Die Einteilung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms in Risikoklassen zur Rezidivwahrscheinlichkeit hat sich im Laufe der Zeit verändert. Die American Thyroid Association (ATA) unterscheidet Patienten mit niedrigem, intermediärem und hohem Risiko für ein Rezidiv. Die papillären Mikrokarzinome (PTMC oder PTC pT1a) werden nicht als separate Risikokategorie geführt, sondern in die Low-risk-Kategorie integriert. Es besteht keine Einigkeit darüber, ab welchem Prozentwert für ein Rezidiv ein Übergang in die nächste höhere Risikoklasse erfolgen soll. Die Wahl eines Prozentwertes wie z. B. sehr niedriges Risiko (Rezidivwahrscheinlichkeit nach der unter onkologischen Gesichtspunkten ausgerichteten OP < 2 %), niedriges Risiko (2 - <5 %), intermediäres Risiko (5 – 15/20 %), hohes Risiko (> 15/20 %) ist eine mögliche, aber letztendlich willkürliche Einteilung. Bei der Risikoeinschätzung ist zu berücksichtigen, dass beide Einteilungen auf unterschiedlichen und nicht mehr aktuellen WHO-Klassifikationen beruhen. Nicht zuletzt die Einführung der NIFTP („noninvasive follicular thyroid neoplasms with papillary-like nuclear features“), die nicht als maligne betrachtet werden, kommt es zu einer Risikomigration und die jetzt als DTC eingestuften Tumoren sind mit einem höheren Risiko behaftet. Die Zuordnung eines Patienten zu einer Risikoklasse im Hinblick auf das Rezidivrisiko des DTC darf nicht statisch und nur einmal postoperativ erfolgen. Es handelt sich um einen dynamischen Prozess, in den therapeutische Maßnahmen im Verlauf und das Ansprechen hierauf regelmäßig berücksichtigt werden müssen [552].
Die adjuvante RIT senkt die Rezidivrate und die Mortalität (HR der Schilddrüsenkarzinom-bezogenen Mortalität) je nach Studie mit einer HR von 0,53 – 0,79; bei T3-Tumoren mit einer HR von 0,43; bei T4-Tumoren mit einer HR von 0,29 [561][562][563]. Aufgrund des hohen Nutzens der RIT bei hohem Rezidivrisiko und der Extrapolation in den Bereich niedriger Risiken hat sich – nicht nur - in Deutschland, die RIT als Standardprozedur bei niedrigem, mittlerem und hohem Rezidivrisiko des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms etabliert.
Sawka et al. publizierten systematische Reviews und Metaanalysen zur Effektivität der RIT bei Patienten mit papillärem und follikulärem Schilddrüsenkarzinom in den Zeiträumen von 1966-2002 in der ersten Publikation [561] und 2002-2007 in der zweiten Publikation [562]. Vorgabe für die Patientenselektion bzgl. der Schilddrüsenoperation war die bilaterale Resektion. Der Zeitraum der Nachsorge, der für die Aufnahme von Publikationen in den Review zugelassen wurde, betrug minimal 5 Jahre. Als Ergebnis wurden tumorspezifisches Überleben, Tumorrezidive oder späte Lymphknoten-/Fernmetastasen untersucht. Bei Studien mit überlappenden Patienten-Kohorten wurde nur die Publikation mit der jeweils größten Patientenzahl gewertet. Es ist kritisch anzumerken, dass Sawka et al. [561] angaben, die Selektion von „low-risk“-Patienten nach der 4. Auflage der UICC/AJCC TNM-Systems vorgenommen zu haben [549]. Der „low-risk“ Gruppe wurden danach Patienten mit den UICC/AJCC Stadien I und II zugeordnet. Damals lag die Altersgrenze für die Zuordnung bei 45 Jahren und nicht 55 Jahren wie in der aktuellen 8. Auflage. Die geänderte Altersgrenze bedeutet, dass heute in der Gruppe II Patienten im Alter von 45-55 Jahren mit altersbedingt höherem Risiko miterfasst werden.
Die gepoolte Analyse von 13 selektierten Kohorten vorwiegend aus den USA des ersten Reviews [561] erbrachte im 10-jährigen Verlauf statistisch signifikante, günstige Effekte der RIT bzgl. lokoregionärer Rezidive (deutlicher Effekt, relatives Risiko 0,31, 95 %CI 0,2-0,49) und von metachronen Fernmetastasen (schwacher Effekt, Reduktion des absoluten Risikos um ca. 3 %, 95 %CI 1-4 %). Die Ergebnisse waren jedoch inkonsistent zwischen den Zentren, der zusätzliche Nutzen der RIT bei Niedrig-Risiko Patienten der Gruppe I wurde als nicht eindeutig bewertet [561].
Der zweite Review der gleichen Erstautorin verwendete exakt die gleichen Selektionskriterien wie die Vorgängerpublikation [562]. Dieser Review bezog 21 Publikationen aus dem ersten Review und 7 neue Publikationen ein. Die Heterogenität der Daten aus internationalen Zentren in Nordamerika, Europa und Asien erschwerte gepoolte Datenanalysen. Bzgl. der tumorbedingten Mortalität war jedoch ein Datenpooling von 11 Studien möglich. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Rezidivrate: bei den Kollektiven mit PTC und PTC/FTC (Figure 2 der Publikation) hatten 248/2121 Patienten mit RIT (11,7 %) und 583/3005 Patienten ohne RIT (19,4 %) ein Rezidiv. In der mit RIT behandelten Gruppe traten signifikant weniger Fernmetastasen auf, nämlich 28/1107 in der RIT-Gruppe und 45/1156 ohne RIT (p = 0,02). Für das rezidivfreie Überleben ergab sich bei 5 Studien mit der größten Zahl von Patienten (n=3.474) eine beachtliche Reduktion des Risikos von 24,2 % Rezidivrate ohne RIT auf 12,5 % Rezidivrate mit RIT [562].
Eine Analyse von 2.936 DTC-Patienten in der National Thyroid Cancer Therapy Cooperative Study Group (NTCTCS) ergab eine Verbesserung des krankheitsspezifischen und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung und regionalen Lymphknoten- und/oder Fernmetastasen, die eine postoperative RIT erhielten [564]. Eine spätere Analyse von 4 941 Patienten in der NTCTCS-Studie mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren (Range 0 - 25 Jahre) bestätigte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten in den Stadien III und IV und zeigte auch eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens bei Patienten im Stadium II nach Operation und RIT [565].
Der Nutzen der postoperativen RIT ließ sich bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und/oder Fernmetastasen zeigen: Bei 11.832 Patienten der National Cancer Database, USA, publizierten Yang et al, dass eine RIT im Unterschied zu einer nicht radioiodbehandelten Kontrollgruppe und auch zur externen Strahlentherapie sowohl bei PTC- als auch bei FTC-Patienten im Stadium IV A, B oder C mit einer signifikant besseren 5- und 10-Jahres-Überlebensrate verbunden war [566]. Die Sterblichkeit in der PTC-Kohorte (n=10.796) betrug nach 5 und 10 Jahren 11 % bzw. 14 % bei Patienten, die eine RIT erhielten, im Vergleich 23 % bzw. 26 % bei Patienten, die keine RIT erhalten hatten. Die Sterblichkeit in der FTC-Kohorte (n=1.036) betrug nach 5 und 10 Jahren 29 % bzw. 37 % bei den mit Radioiod therapierten Patienten gegenüber 46 % bzw. 51 % bei den Patienten, die keine RIT erhielten. Diese aufgeführten Überlebensraten waren auch deutlich besser als bei den Patienten, die alternativ einer externen Strahlentherapie zugeführt worden waren, bei denen die Sterblichkeit zwischen 47 und 60 % lag [566].
Die European Association of Nuclear Medicine (EANM) gab 2018 bei dem Ärztlichen Zentrum für Qualität der Medizin, Berlin (ÄZQ) eine Literaturstudie zur adjuvanten RIT beim Schilddrüsenkarzinom in Auftrag. Über diese Studie wurde im Journal der EANM berichtet [556]. Im Rahmen der Erstellung der vorliegenden Leitlinie erhielt Cochrane Cancer den Auftrag, die seit 2015 bis Ende 2018 erschienene Literatur nach den gleiche Suchkriterien wie ÄZQ erneut zu sichten. Dabei wurden 12 Publikationen identifiziert, darunter allerdings 5, die bereits im ÄZQ-Report erfasst waren. Unter den 7 „neuen“ Publikationen fanden sich 6 Registerstudien und ein systematischer Review mit einer Metaanalyse. Eine Studie musste nachträglich ausgeschlossen werden, da sie nicht die Effektivität, sondern die Sicherheit der RIT im Fokus hat. Der Review wie auch zwei weitere Studien befassten sich ausschließlich oder überwiegend mit dem papillären Mikrokarzinom. Bei einem 10-Jahres-Follow-up ergaben sich keine Überlebensvorteile in dieser Gruppe durch die RIT. Das eigentlich als Outcome-Parameter relevantere krankheitsfreie Überleben wurde nicht untersucht. Zwei Registerstudien der SEER-Datenbank untersuchten die Effektivität der RIT bei Niedrig-Risiko Fällen der UICC/AJCC Gruppe I (<55 Jahren) und II (>= 55 Jahren) im Hinblick auf zentrale Lymphknotenmetastasen. Während eine Studie einen klaren Überlebensvorteil durch die RIT im Stadium pN1a im Sinne einer verringerten Gesamtmortalität nachwies (HR=0,54, P < 0,001) [563], fand die zweite Studie am gleichen Datensatz einen ähnlichen Effekt nur dann, wenn die später pathologisch-anatomisch nachgewiesenen Lymphknotenmetastasen pTN1 klinisch nicht detektiert worden waren (cNx/0) [567]. Die letzte von Cochrane identifizierte Studie befasst sich mit der klinisch wichtigen Frage, welche prognostischen Faktoren bei Patienten im Stadium pT2-4 eine Rolle spielen. Zunächst konnte nachgewiesen werden, dass die RIT bei Patienten mit Tumoren > 2cm das krankheitspezifische Überleben dann signifikant verbessert (HR = 0,60, P< 0,01), wenn einer der zusätzlichen Risikofaktoren Alter > 45 Jahre, lokal invasives Tumorwachstum, Lymphknoten- oder Fernmetastasen vorliegt [568].
Da Daten aus RCTs zum Nutzen der RIT in niedrigen und intermediären Stadien weltweit fehlen, müssen Daten aus klinischen Follow-up Registern ersatzweise hinzugezogen werden. Das Würzburger-Schilddrüsenkrebsregister enthält seit 1980 gesammelte klinische Verlaufsdaten von aktuell rund 3.000 DTC-Patienten. Eine prospektiven Beobachtungsstudie aus diesem Register an 2.011 DTC-Patienten aller Tumorstadien aus den Jahren 1980-2011 (medianes Follow-up 7,1 Jahre) erlaubt indirekte Schlüsse auf die Effektivität der RIT bzgl. des Überlebens in den intermediären Stadien pT1b-4a pN0-1 M0 [569]. Trotz des höheren Risikos unterscheidet sich die 10-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit dieser mit Radioiod behandelten Gruppe nicht von derjenigen der „very-low“ Risk Patienten pT1aN0M0, die keine RIT erhielt und einer gematchten Vergleichsgruppe aus der allgemeinen deutschen Bevölkerung ohne DTC: Die 10-Jahresüberlebensraten der DTC-Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko, die 86 % des Gesamtkollektivs ausmachten, und die der Vergleichsgruppe aus der allgemeinen deutschen Bevölkerung lag bei 95 %. Patienten älter als 45 Jahre mit fortgeschrittener Tumorerkrankung im Stadium pT4a, b oder c (nach der 7. Auflage der UICC-Klassifikation), Patienten mit Lymphknotenmetastasen im lateralen Halskompartiment oder mit Fernmetastasen hatten ein schlechteres Langzeitüberleben. Von den Patienten im Tumorstadium IVc lebten nach 20 Jahren nur noch etwa 30 % [569].
Es existieren Analysen aus Europa [556] und den USA, v.a. aus deren dortigen nationalem Krebsregister, nach denen sich ein Nutzen der RIT deutlich bei höheren, aber auch bei intermediären und niedrigen Stadien zeigt [570][553][548][571]. Orosco et al. ermittelten bei 199371 Patienten aus der NCDB- und von 77187 Patienten aus der SEER-Datenbank einen Nutzen für die RIT über alle Stadien mit Ausnahme des papillären Mikrokarzinoms. In der mit RIT behandelten Gruppe fand sich eine niedrigere Gesamtmortalität (NCDB: RAI Hazard Ratio (HR) 0,55, P<0,001; SEER: HR 0,64, P<0,001) ebenso wie eine Verringerung der krebsspezifischen Mortalität (SEER: HR 0,82, P=0,029) [548].
Aktuelle Publikationen belegen auch den Nutzen der RIT bei niedrigen und mittleren Stadien [572][573]. Zhao et al. berichteten in einem multivariaten Cox-Regressionsmodell, dass PTC-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko ein besseres OS hatten, wenn eine RIT erfolgte. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass RIT bei Patienten >=55 Jahre, im AJCC-Stadium II und bei extrakapsulärer Ausdehnung mit einer HR (95 % CI) von 0,57 (0,45-0,72), 0,57 (0,45-0,72) bzw. 0,68 (0,51-0,91) ein besseres OS vorhersagte. Patienten mit mindestens 2 zervikalen Lymphknotenmetastasen oder multifokalen Tumoren oder extrakapsulärer Ausdehnung, die mit OP und RIT behandelt wurden, hatten ein besseres Überleben als die ohne RIT behandelten Patienten [574].
Sutton et al. analysierten Therapieentscheidungen der Operation und RIT in Abhängigkeit vom Patientenalter. die Altersabhängigkeit. 72368 waren junge Erwachsene im Alter von 18-54 Jahren; 23726 Erwachsene waren mittelalt mit 55-64 Jahren; 18119 waren ältere Erwachsene von 65-79 Jahren und 2885 waren hochbetagt mit einem Alter von über 80 Jahren. Mit zunehmendem Alter sank die Rate der operierten Patienten (99.0 %, 98.4 %, 97.4 %, und 89.1 %; p < 0,001) oder der mit RIT behandelten Patienten (48.7 %, 42.5 %, 39.7 %, and 30.7 %; p< 0.001). Mittelalte, ältere und hochbetagte Erwachsene hatten ein höheres Sterberisiko durch das differenzierte Schilddrüsenkarzinom (HR: 4,0, 95 %CI: 3,2-4,8, p < 0,001; HR: 7,6, 95 %CI: 6,3-9,1, p < 0,001; und HR: 17,2, 95 %CI: 13,8-21,3, p < 0,001). Bei der multivariablen Cox-Regression unter Berücksichtigung klinisch-pathologischer Faktoren war die Behandlung ein signifikanter prognostischer Faktor (Operation HR: 0,26, 95 %CI: 0,22-0,32, P < 0,001; und keine RAI HR: 1,42, 95 % CI: 1,25-1,67, P < 0,001) [575].
5.8.2.1 Papilläres Mikrokarzinom PTC pT1a (= PTMC) N0 M0: Papilläres Mikrokarzinom (Papillary Thyroid Micro-Carcinoma = PTMC)
PTC pT1a sind in Sektionsstatistiken mit bis zu 36 % beschrieben und stellen damit einen durchaus häufigen Zufallsbefund („inzidentelles PTC“) dar [576]. Das papilläre Mikrokarzinom (PTC pT1a, d.h. ein PTC ≤ 10 mm) wird dabei meist als Zufallsbefund nach (Hemi-) Thyreoidektomie einer Struma gefunden. Die British Thyroid Association (BTA) widmete in ihrer 2014 publizierten Leitlinie der Risikobewertung und der personalisierten Entscheidungsfindung bei der Behandlung des PTMC (PTC pT1a) breiten Raum [60], insbesondere auch mit Daten zur Metastasierung. Die Prävalenz einer nodalen Mikrometastasierung wird mit 12 – 50 % angegeben. Die BTA errechnete auf der Basis von 15 Studien mit 4096 Patienten und einem Follow-up von 3,7–11,2 Jahren eine Wahrscheinlichkeit für eine Fernmetastasierung beim PTMC von 0,4 % bzw. bezifferte nach der Analyse von 16 Studien mit 5256 Patienten das Risiko für ein lokoregionäres Rezidiv auf 2,5 %. Die vorangegangenen Therapien waren sehr heterogen und schlossen zum Teil auch Radioiodtherapien ein [60].
Beim postoperativen Zufallsbefund eines papillären Mikrokarzinoms (unifokales PTMC, PTC pT1a) ohne Anhalt für lokoregionäre oder Fernmetastasen und ohne weitere Risikofaktoren soll keine weitere ablative Therapie (chirurgische Therapie oder Radioiodtherapie) erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Konsens (93%)
- Literatur
- [577]
Hu et al. fanden in ihrer Meta-Analyse beim papillären Mikrokarzinom keinen Vorteil für die RIT zur Senkung des Rezidivrisikos bei einem Nachbeobachtungszeitraum von 10 Jahren [577]. Neunzehn retrospektive Kohortenstudien, die Patienten mit RIT mit denen ohne RIT verglichen, erfüllten die Einschlusskriterien dieser Publikation. Eine multivariate Analyse der Wirksamkeit der RIT in Bezug auf ein Rezidiv oder die schilddrüsenkrebsbedingte Mortalität bei Patienten mit papillärem Mikrokarzinom wurde in mehreren Studien durchgeführt, von denen nur eine Studie ein positives Ergebnis lieferte. Bei PTMC-Patienten, die durch eine totale oder nahezu totale Thyreoidektomie (TT/NT) mit oder ohne RIT behandelt wurden, ergab die Meta-Analyse, dass die RIT das 10-Jahres-Risiko eines Tumorrezidivs nicht signifikant verringert (relatives Risiko [RR] 0.96; 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,63-1,48; P = 0,87), ebenso nicht lokoregionale Rezidive (RR 1,15; 95 % CI 0,75-1,76; P = 0,51), Fernmetastasen (RR 0,32; 95 % CI 0,08-1,32; P = 0,11) oder die schilddrüsenkrebsbedingte Mortalität (RR 0,76; 95 % CI 0,22-2,63; P = 0,66). Dies begründet bei geringem Vertrauen in die Evidenzqualität die Negativempfehlung.
Beim PTC im Stadium pT1a mit Risikofaktoren (z. B. Multifokalität, aggressiver Subtyp, Organkapselinfiltration, genetisches Risikoprofil, perkutane Vorbestrahlung der Kopf-/Halsregion) kann nach individueller Nutzen-/Risiko-Abwägung eine Radioiodtherapie angeboten werden, wenn eine Thyreoidektomie erfolgt ist.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Konsens (92%)
- Literatur
- [574]
Liegen Risikofaktoren vor, wird die Prognose auch in der pT1a Situation schlechter. Risikofaktoren für die erhöhte Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen sind Multifokalität, aggressiver Subtyp, geringer Differenzierungsgrad, infiltratives Tumorwachstum mit Infiltration der Schilddrüsenkapsel, aber auch eine umgebende desmoplastische Fibrose [578], [579], ein Tumordurchmesser ab 6 mm, familiär gehäuftes Auftreten oder ein Z.n. perkutaner Vorbestrahlung der Kopf-/Halsregion [580], [581], [582], [583], [60].
Shattuck et al. publizierten einen wichtigen Aspekt bei Multifokalität, nämlich dass bei multifokalem PTC die einzelnen Tumoren aus voneinander unabhängigen Tumorklonen entstehen, so dass bei multifokalem PTC zur RIT (gegebenenfalls nach Komplettierungsoperation) geraten wurde, um das Entstehen eines neuen Tumors im Restschilddrüsengewebe zu unterbinden [584].
Genpeng et al. berichteten über 285 Patienten mit multifokalem PTC. Multifokale PTC wiesen eine höhere Rate an kapsulärer Invasion, extrathyreoidaler Ausdehnung, N+-Stadium und Lokalrezidiven auf und erhielten daher häufiger eine RIT. Die kapsuläre Invasion (Hazard Ratio [HR], 1,589; 95 % Konfidenzintervall [CI], 1,352-1,984), die fortgeschrittene pathologische T-Klassifikation (HR, 3,582; 95 % CI, 2,184-5,870) und das pathologische N+ Stadium (HR, 1,872; 95 % CI, 1,278-2. 742) waren mit einem erhöhten Risiko für Multifokalität verbunden und es gab eine signifikant erhöhte HR für die Beteiligung des zentralen Halslymphknotenkompartiments bei männlichem Geschlecht (HR, 2,694; 95 % CI, 1,740-4,169), fortgeschrittener pathologischer T-Klassifikation (HR, 2,403; 95 % CI, 1,479-3,907) und Multifokalität (HR, 1,988; 95 % CI, 1,361-2,906). Genpeng empfehlen daher eine totale Thyreoidektomie mit prophylaktischer bilateraler zentraler Lymphknotendissektion bei multifokalem PTC angesichts der erhöhten Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen im Level VI [585].
Zhao et al. [574] untersuchten, ob Patienten von einer Radioiodtherapie profitieren, wenn diese ein papilläres Mikrokarzinom mit intermediärem Rezidivrisiko haben. Zhao et al. identifizierten 8 Studien, die der Suchstrategie entsprachen, und es wurden insgesamt 2847 Patienten ausgewertet. Die Analyse der PTMC-Patienten mit intermediärem Rezidivrisiko zeigte, dass Patienten ohne RIT eine höhere Rate an Krebsrezidiven hatten als diejenigen, die sich einer RIT unterzogen hatten (RR 0,23, 95 % CI 0,11-0,49, P = 0,0001). Patienten mit Risikofaktoren für Lymphknoten-metastasen (RR 0,16, 95 % CI 0,06-0,42, P = 0:0002), mikroskopische extrathyreoidale Ausdehnung (RR 0,19, 95 % CI 0,06-0,60, P = 0:005) und Multifokalität (RR 0,13, 95 % CI 0,04- 0,45, P = 0,001) hatten ohne RIT ein signifikant höheres Rezidivrisiko. Die RIT verringert die Krebsrezidivrate über 5 Jahre bei PTMC-Patienten, wenn die Patienten Risikofaktoren wie Lymphknotenmetastasen, mikroskopische extrathyreoidale Ausdehnung und Multifokalität aufweisen.
Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren kann im Falle einer erfolgten totalen Thyreoidektomie eine RIT nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung und Patientenaufklärung erfolgen. In der prospektiven ESTIMABL2-Studie, in der bei niedrigen PTC-Tumorstadien auf eine RIT verzichtet wurde, wurden solche Patienten mit aggressiven histologischen Subtypen des PTC ausgeschlossen [586].
Bei geringem Vertrauen in die Evidenzqualität wurden für der unterschiedlichen Risiken Empfehlungen mit entsprechender Stärke ausgesprochen,
5.8.2.2 Papilläres Schilddrüsenkarzinom mit präoperativ diagnostizierten LK- oder Fernmetastasen, PTC pT1a N1 und/oder M1 (Papillary Thyroid Micro-Carcinoma = PTMC ≤ 10 mm)
Die Publikation von Zhao et al. identifizierte das Vorliegen von Lymphknoten-metastasen bei Patienten mit papillärem Mikrokarzinom als Risikofaktor für Rezidive, so dass diese Patienten von einer Radioiodtherapie profitieren [574].
Für das präoperativ diagnostizierte papilläre Mikrokarzinom zeigte eine Meta-Analyse von Mehanna et al. eine um den Faktor 14,7 höhere Rezidivwahrscheinlichkeit im Vergleich zu dem histopathologisch zufällig entdeckten Mikrokarzinom [583].
Kwon et al. untersuchten in einer retrospektiven Kohortenstudie aus Seoul / Korea den Effekt der Radioiodtherapie beim papillären Mikrokarzinom. Von insgesamt 1932 Patienten hatten 1648 eine Radioiodtherapie und 284 keine RIT nach totaler Thyreoidektomie erhalten. Das Rezidivrisiko war bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,3 Jahren identisch, aber nur unter der Voraussetzung, dass die Patienten keine Lymphknotenmetastasen im lateralen Halskompartiment und keine Fernmetastasen hatten [587].
Al-Qahtani et al. untersuchten den Nutzen der Radioiodtherapie bei Patienten mit papillärem Mikrokarzinom in einer retrospektiven Kohortenstudie im Zeitraum 2000 bis 2012[588]. 326 Patienten hatten ein papilläres Mikrokarzinom, von denen 144 Patienten eine Radioiodtherapie und 182 keine Radioiodtherapie erhielten. Während des medianen Nachbeobachtungszeitraums von 8,05 Jahren traten 23 Rezidive auf, und zwar 8 (4,4 %) in der mit Radioiod behandelten Gruppe und 15 (10,4 %) bei den Patienten, die keine Radioiodtherapie erhalten hatten. Das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen war in der uni- und multivariaten Analyse ein statistisch hochsignifikanter Risikofaktor für das krankheitsfreie Überleben (univariate Analyse LK positiv 4,45 versus LK negativ 1,17, p < 0,0001 und multivariate Analyse LK positiv 3,74 versus LK negativ 1,01, p < 0,0001).
Diese Publikationen begründen die Empfehlung zur Radioiodtherapie beim papillären Mikrokarzinom beim Vorliegen von Lymphknoten und Fernmetastasen.
Weitere Publikationen befassen sich mit der Frage, wie häufig Lymphknoten-metastasen beim papillären Mikrokarzinom sind und wie häufig eine Krankheitspersistenz in diesem Tumorstadium vorkommt.
In einer Meta-Analyse von Qu et al. wurde aus 11 Studien eine Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen im zentralen Kompartiment von 30,2 % (847 / 2801 Patienten) bei unifokalem PTMC und von 47,7 % (460 / 964 Patienten) bei multifokalem PTMC extrahiert. Risikofaktoren waren männliches Geschlecht, ein jüngeres Erkrankungsalter < 45 Jahre, Tumoren > 5 mm, Multifokalität und eine extrathyreoidale Ausdehnung [393]. Beim unifokalen, papillären Karzinom stieg in Abhängigkeit vom Tumordurchmesser auch unter 10 mm (Tumordurchmesser 6 bis 10 mm) die Wahrscheinlichkeit lymphogener Mikrometastasen mit zunehmendem Tumordurchmesser.
Ähnliche Zahlen für Lymphknotenmetastasen fanden Goran et al. bei insgesamt 237 PTMC-Patienten. Lymphknotenmetastasen fanden sich bei 33 % der Patienten. Die Verteilungen lagen bei 27 % im zentralen LK-Kompartiment und bei 20 % im lateralen LK-Kompartiment,“skip metastases” fanden sich bei 6 %. Ein Durchmesser des PTMC ab 5 mm war ein Risikofaktor: PTMC ≤ 5 mm hatten LK-Metastasen in 20,3 % (521 / 2570 Patienten) und PTMC > 5 mm in 36,3 % (1457 / 4012 Patienten) [589].
Gao et al. bestätigen, dass ein PTMC nicht immer einen günstigen Verlauf nimmt. 40/358 Patienten (14,3 %) entwickelten Krankheitpersistenz. Die Variablen männliches Geschlecht, anfängliche Tumorgröße >5 mm, Lymphknotenmetastasen und ein stimulierter Thyreoglobulin-Wert ≥ 10 μg/L waren bei der univariaten Regressionsanalyse mit einer Krankheitspersistenz verbunden. Ein post-stimulations Thyreoglobulin-Wert ≥ 10 μg/l war die einzige unabhängige prognostische Variable, die bei der multivariaten Regressionsanalyse die Krankheitspersistenz vorhersagte (Odds Ratio: 36,057, = 0,000) [590]. Demzufolge wird ein PTMC nicht immer als klinisch bzw. prognostisch günstiger Tumor angesehen, wobei Gao et al. nur bei 1 / 280 Patienten (0,4 %) über distante Metastasen berichteten [590]. Gong et al. schlugen nach ihrer Analyse daher als besten Grenzwert für einen Cutoff zwischen „indolenten“ und lymphogen metastasierten Tumoren einen Diameter von 8,5 mm vor [591].
Al-Qurayshi et al. untersuchten ebenfalls, ob das papilläre Mikrokarzinom sich immer „indolent“ präsentiert. Von insgesamt 30.180 erwachsene Patienten mit PTMC aus den Jahren 2010 bis 2014 der National Cancer Database wurden 5.628 Patienten (18,7 %) identifiziert, die fortgeschrittene Tumorcharakteristika aufwiesen, unter anderem zentrale Lymphknotenmetastasen (8,0 %), laterale LN-Metastasen (4,4 %), mikroskopische extrathyreoidaler Ausdehnung (6,7 %), grobinvasive extrathyreoidaler Ausdehnung (0,3 %), Lymphgefäßinvasion (4,4 %) und Fernmetastasen (0,4 %) [592]. Huang et al. publizierten zur Häufigkeit von Lymphknotenmetastasen: Von 484 Patienten mit PTMC hatten 49,6 % zentrale und 9,1 % laterale Lymphknotenmetastasen [593].
5.8.2.3 Papilläres Schilddrüsenkarzinom in Stadien mit niedrigem und mittlerem Rezidivrisiko, PTC pT1b, pT2 und pT3
Bei Patienten mit PTC pT1b pN0 ohne Risikofaktoren sollte keine Radioiodtherapie durchgeführt werden, wenn durch die Operation bereits ein exzellentes Ergebnis erreicht wurde, andernfalls sollen die Vor- und Nachteile einer Radioiodtherapie individuell besprochen werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1b
- Konsens
- Konsens (87%)
- Literatur
- [586]
Leboulleux et al. publizierten eine prospektive randomisierte Studie (ESTIMABL2) zum Nutzen der RIT bei Patienten in den Tumorstadien pT1aN0, pT1aNx, pT1bN0 und pT1bNx [586]. In dieser französischen prospektiven ESTIMABL2-Studie wurden PTC-Patienten in diesen Stadien thyreoidektomiert und danach in 2 Gruppen randomisiert: 389 Patienten erhielten eine RIT, 387 Patienten bekamen keine RIT. Die Operationen waren bereits primär als onkologische Operationen geplant und in 35 ausgewählten Expertenzentren durchgeführt worden. In beiden Gruppen waren bei 44 % der Patienten Lymphadenektomien im Rahmen der Thyreoidektomie erfolgt. Patienten mit aggressiven Tumorhistologien wurden ausgeschlossen. Angaben zum Nebenwirkungsprofil (Rekurrensparesen, Hypoparathyreoidismus) fehlen in der Publikation. Nach 3 Jahren waren die Ergebnisse in beiden Gruppen vergleichbar, wobei ein zusammengesetzter Endpunkt untersucht wurde, nämlich das Auftreten funktioneller, struktureller oder biochemischer Auffälligkeiten. Mehr als 95 % der Patienten hatten einen unauffälligen Verlauf und der Vorteil für die RIT betrug lediglich 0,3 % (bei kleiner Fallzahl, p = n.s.). In der Nachbeobachtungszeit traten bei 16/367 Patienten (4,4 %) auffällige Befunde in der Beobachtungsgruppe auf und bei 15/363 Patienten (4,1 %) in der mit Radioiod behandelten Gruppe. Die Endpunkte waren in den Gruppen unterschiedlich definiert. In der mit Radioiod behandelten Gruppe wurden Iodanreicherungen außerhalb des Schilddrüsenbettes als Ereignisse gezählt, was in der nicht mit Radioiod behandelten Gruppe erwartungsgemäß nicht möglich war. Dies bedeutet, dass in der mit Radioiod behandelten Gruppe das sensitivere Verfahren zum Einsatz kam. In der mit Radioiod therapierten Gruppe wurden behandlungsbedürftige Befunde bei 10 Patienten gefunden, dies war bei nur 4 Patienten in der Beobachtungsgruppe der Fall. Die Ergebnisse legen nahe, dass bei onkologisch ausgerichteter Operation der Nutzen der RIT sich auf wenige Patienten beschränkt und die Entscheidung zur RIT in diesem Tumorstadium von multiplen Faktoren abhängt. Kritisch ist anzumerken, dass die Nachbeobachtungszeit mit 3 Jahren sehr kurz war, und in radioiodtherapierten Gruppe sehr viel mehr Rezidive diagnostiziert worden sind. Das lässt mutmaßen, dass die Radioiodtherapie eine sensitivere Nachsorge ermöglicht hat. RIT wurde mit der à priori festgelegten geringen Aktivität von 1,1 GBq durchgeführt. Ergebnisse mit höheren Aktivitäten liegen somit nicht vor. Bemerkenswert ist auch, dass in der Gruppe der radioiodtherapierten Patienten das Risikoprofil ungünstiger war. Unter Beachtung der Kritikpunkte und der international z.T. sehr kritischen Sichtweise [594] bleibt festzustellen, dass das Auftreten von funktionellen, biologischen und strukturellen Ereignissen in der Patientengruppe der pT1a und pT1b Tumoren (mit hoher Rate an Lymphknotendissektion) mit und ohne RIT über drei Jahre vergleichbar zu sein scheint. Es ist aber auch gut denkbar, dass die Sensitivität der Diagnostik ohne RIT schlechter ist, weshalb man die Rezidive innerhalb von 3 Jahren nicht erkannt hat. Bei geringem Vertrauen in die Evidenzqualität wird die Negativempfehlung ausgesprochen.
Für die Definition eines exzellenten Ergebnisses nach einer Thyreoidektomie können folgende Kriterien herangezogen werden:
- Die Entfernung einer repräsentativen Anzahl von Lymphknoten aus dem zentralen Kompartiment ohne Tumornachweis (Richtwert sind 6 entfernte und histopathologisch aufgearbeitete Lymphknoten im Tumorstadium pT1b
- ein niedriger postoperativer Serum-Tg-Wert, gemessen 3-4 Wochen nach Operation (Richtwert < 0,5- 1ng/ml). Es existieren hier keine ganz sicher definierten Grenzwerte für Thyreoglobulin. In der ESTIMABL2-Studie lag die Rezidivrate bei einem Tg-Wert von >1ng/ml bei 14,6 %
- kein Tg-Antikörper-Nachweis. Falls dies der Fall ist, kann der Tg-Wert falsch negativ sein.
Bei Patienten mit PTC pT1b pN0/Nx sowie Patienten mit PTC pT2 pN0 mit prophylaktischer Kompartmentresektion sollen die Vor- und Nachteile einer Radioiodtherapie individuell besprochen werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
OS
- Konsens
- Konsens (91%)
- Literatur
- [572]
In höheren Tumorstadien und bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen profitieren Patienten von einer Radioiodtherapie. Liu et al. untersuchten den Effekt der Radioiodtherapie auf das Überleben in Abhängigkeit von der 7. und 8. Auflage der AJCC / TNM-Stadien [572]. Es wurden 89204 Patienten der SEER-Datenbank im Zeitraum von 2006 bis 2015 analysiert. Insbesondere Patienten in den T-Stadien pT2, pT3 und pT4 profitierten von einer Radioiodtherapie im Hinblick auf das Gesamtüberleben, und zwar sowohl nach der 7. als auch der 8. Auflage der Klassifikation. Hazard ratios lagen zwischen 0,293 und 0,575 in der 7. Auflage und 0,132 und 0,443 in der 8.-Auflage (95 %CI alle unter 1). Der Nutzen der Radioiodtherapie galt auch für Patienten mit Lymphknoten- und noch deutlicher für Fernmetastasen (HR von 0,332, 95 %CI 0,269-0,410 nach der 7. Und HR von 0,272, 95 %CI 0,207-0,358 nach der 8. Auflage bei Patienten mit Fernmetastasen).
Zhao et al. [595] analysierten nach einer propensity score matching-Analyse Patienten der SEER-Datenbank der Jahre 2004-2018. Insgesamt wurden 15.179 Patienten eingeschlossen, darunter 3.387 (22,3 %), die sich nur einer totalen Thyreoidektomie unterzogen, und 11.792 (77,7 %), die eine totale Thyreoidektomie und Radioiodtherapie erhielten. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass eine RIT bei Patienten ≥55 Jahre, im Stadium II des American Joint Committee on Cancer (AJCC) und bei extrakapsulärer Ausdehnung eine deutlich bessere Prognose für das Überleben mit einer Hazard Ratio (HR) (95 % CI) von 0,57 (0,45-0,72), 0,57 (0,45-0,72) und 0,68 (0,51-0,91) ergab. Die Daten von Liu et al. und Zhao et al. begründen die Empfehlungen 5.36 und 5.37.
Ausgehend von der SEER-Database (USA) aus den Erhebungsjahren 1973–2009 konnten Orosco et al. an einem Kollektiv von 61049 Patienten zeigen, dass der Verzicht auf eine RIT die Karzinom-spezifische Mortalität erhöht. Für Patienten im Tumorstadium pT2 N0 M0, < 45 Jahre, männlich, kaukasischer Abstammung ohne adjuvante RIT errechnete sich im Vergleich zu einem entsprechenden Referenzkollektiv, bei welchem eine adjuvante RIT durchgeführt worden war, eine signifikant höhere Hazard ratio von 1,3 (p < 0,0002, Konfidenzintervall 95 % von 1,1–1,5)[548].
Ruel et al. analysiert die Daten der National Cancer Database (USA) von 1998–2006 mit Fokus auf das Rezidivrisiko bei pT3 N0 M0 bzw. pT1–3 N1 M0 (intermediäre Risikogruppe) auf der Basis von 21.870 Patienten [571]. In der multivariaten Analyse zeigte sich für die Patienten mit adjuvanter RIT eine Reduktion der Mortalität um 29 % gegenüber den Patienten ohne adjuvante RIT. Dieser deutliche Effekt fand sich trotz der Tatsache, dass sich in der Gruppe der Patienten, die einer RIT zugeführt wurden, im statistischen Mittel eine bei Diagnosestellung fortgeschrittenere Tumorausbreitung fand als bei den Patienten ohne adjuvante RIT (nicht-randomisiertes Design): So bestand bei den adjuvant therapierten Patienten im Vergleich zur nicht-adjuvant therapierten Gruppe bei Erstdiagnose eine Multifokalität bei 51 % versus 47 %, eine Lymphknotenmetastasierung bei 74 % versus 68 % und eine R1-Resektion bei 19 % versus 15 % der Patienten. Die Entscheidung zugunsten einer adjuvanten RIT konnte das fortgeschrittenere Tumorstadium jedoch mehr als ausgleichen und zugunsten einer verringerten Mortalität verbessern. Eine verringerte Mortalität durch die adjuvante RIT fand sich auch in der Subgruppe < 45 Jahre (n = 12.612, p = 0,002, Mortalität um 36 % gesenkt) und in der Subgruppe > 65 Jahre (n = 2.122, medianes OS 140 versus 128 Monate, p = 0,008). In der von Ruele et al. analysierten NCDB wird die Rezidivrate nicht erfasst, weshalb es hierzu keine Aussage gibt. Dabei muss berücksichtigt werden, dass in den U.S.A. nicht zwischen adjuvanter und ablativer (bei RIT mit 1,1 GBq potenziell unterdosierter) RIT differenziert wird.
In einer nicht systematisch aufgearbeiteten Arbeit verglichen Sun et al. zwei Gruppen von Patienten mit je 12128 Patienten, die einmal nur mit Thyreoidektomie und das andere Mal zusätzlich mit RIT behandelt wurden [563]. Die Patienten ohne RIT hatten ein statistisch signifikant schlechteres Gesamtüberleben, insbesondere in der Personengruppe > 55 Jahre. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Thyreoidektomie und RIT war dabei für die Patienten im T-Stadium T3 hochsignifikant mit einer HR von 0,34 (95 % CI = 0,27 – 0,43; p < 0,001) und für Patienten mit Lymphknotenmetastasen, die eine RIT erhalten hatten: pN1a HR = 0,30 (95 %CI = 0,25 – 0,36; p < 0,001) und pN1b HR 0,56 (95 %CI = 0,44 – 0,71; p < 0,001). Dieser hochsignifikante Nutzen der RIT fand sich sowohl bei Patienten mit 1 – 4 Lymphknotenmetastasen (HR = 0,40, 95 %CI = 0,33 – 0,48; p < 0,001) als auch bei Patienten mit ≥ 5 Lymphknotenmetastasen (HR = 0,46, 95 %CI = 0,37 – 0,57; p < 0,001). In absoluten Zahlen gab es in der Thyreoidektomiegruppe bei 1-4 Lymphknotenmetastasen 383 Todesfälle und bei ≥ 5 Lymphknotenmetastasen 221 Todesfälle. Die Zahl der Todesfälle war in der zusätzlich mit RIT behandelten Gruppe niedriger: 175 bei 1-4 Lymphknotenmetastasen bzw. 139 bei ≥ 5 Lymphknotenmetastasen.
Für die Entscheidung für bzw. gegen eine Radioiodtherapie ist die Betrachtung der mit Lymphknotenmetastasen verbundenen Risiken und die Sicherheit eine „N0“ Diagnose von Bedeutung.
Bei den meisten lymphogen metastasierten PTC-Tumoren findet sich im Ultraschall präoperativ eine klinische N0-Situation. In der histopathologischen Aufarbeitung finden sich hingegen (bei einer ausreichenden Zahl entfernter Lymphknoten) Lymphknotenmetastasen bei ca. 20 – 80 % der PTC-Patienten [596].
Wang et al. fand bei 67/611 cN0-Patienten (11 %.) mehr als 5 LK-Metastasen im zentralen Kompartiment mit einem Tumorbefall von jeweils ≥ 2 mm [597]. Lei et al. fanden „Übersprungs-Metastasen” (“skip metastases“) im lateralen Halskompartiment bei 39/450 Patienten (8,7 %), die neben einer zentralen auch eine laterale Halslymphknotendissektion bei PTC erhalten hatten, [598]. Nie et al. berichteten eine Wahrscheinlichkeit für Skip Metastasen von 15 % (30 / 203 Patienten) [599].
Die Wahrscheinlichkeit, vorhandene Lymphknotenmetastasen histopathologisch zu detektieren, hängt von der Zahl der bei der Thyreoidektomie entfernten und histopathologisch untersuchten Lymphknoten ab [600], [60], [601], [602].
Robinson et al. führten aus, um mit 90 %iger Wahrscheinlichkeit Lymphknotenmetastasen auszuschließen, müssten bei pT1b-Tumoren 6, bei pT2-Tumoren 9 und bei pT3-Tumoren 18 Lymphknoten histopathologisch untersucht werden [603]. Siehe auch Hintergrundtext zur Empfehlung 4.5.
Randolph et al. publizierten eine umfangreiche Analyse zum Rezidivrisiko in Abhängigkeit von detaillierten Deskriptoren der Lymphknotenmetastasierung [604][605]. Bei weniger als 5 LK-Metastasen ≤ 0,2 cm wird das Rezidivrisiko mit unter 5 % angegeben, wohingegen das Rezidivrisiko auf bis zu 19 % steigt, wenn mehr als 5 LK-Metastasen festgestellt wurden. Bei klinischer N1-Situation liegt das Rezidivrisiko bei bis zu 22 % und bei makroskopischen LK-Metastasen von > 3 cm bei bis zu 33 %.
Tabelle 17: Vor- und Nachteile der Radioiodtherapie
| Radioiodtherapie | Keine Radioiodtherapie | |
| Elimination von Restschilddrüsengewebe | ja | nein |
| Aussagekraft des Tg-Wertes in der Tumornachsorge | ja | Nein (mindestens eingeschränkt) |
| Detektion iodavider Lymphknotenmetastasen | ja | nein |
| Detektion iodavider Fernmetastasen | ja | nein |
| Elimination von Tumorgewebe | ja | nein |
| Gewissheit des Tumorstadiums | hoch | niedrig |
| Strahlenexposition | vorhanden | nicht vorhanden |
| Benefit zum rezidivfreien Überleben (PFS) | Keine direkten Vergleichsstudien von Patienten mit versus ohne RIT zum Rezidivrisiko | |
| Benefit zum Gesamtüberleben (OS) | Retrospektive Studien zeigen Nutzen insbesondere bei Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren oder mehr | |
5.8.2.4 Papilläres Schilddrüsenkarzinom in Stadien mit hohem Rezidivrisiko bzw. in der metastasierten Situation, PTC pT4, M1
T4 und M1-Patienten haben ein reduziertes tumorspezifisches Überleben [606].
Liu et al. [572] untersuchten PTC-Patienten aus der SEER-Datenbank von 2006 bis 2015. Von den insgesamt 89204 Patienten hatten 944 Patienten im T4a und T4b-Stadium keine Radioiodtherapie und 1764 Patienten eine Radioiodtherapie erhalten. Die Hazard ratio (Verbesserung des Überlebens) durch die Radioiodtherapie betrug bei den T4a-Patienten als Hazard 0,489 (95 %CI 0,392-0,609) und bei den T4b-Patienten 0,372 (95 %CI 0,284-0,487) (7.Auflage der TNM-Klassifikation), bei den metastasierten Patienten lag die Hazard ratio bei 0,332 (95 %CI 0,269-0,409).
Orosco et al. [548] analysierten ebenfalls die SEER-Datenbank, zudem die NCDB-Datenbank mit zusammen 276558 Patienten. Patienten, die eine Radioiodtherapie hatten, hatten in fast allen Kohorten eine Verbesserung der Gesamtsterblichkeit. Hochrisiko-Patienten im metastasierten Stadium hatten den größten Benefit. Für metastasierte Patienten betrug die Hazard ratio für das Gesamtüberleben nach der NCDB Database 0,51 (95 %CI 0,42-0,61, n=1532) und in der SEER Database 0,39 (95 %CI 0,29-0,52, n=564) Die signifikanten Ergebnisse rechtfertigen die starke Positivempfehlung.
5.8.2.5 Spezielle Histologien des PTC
Aggressive Subtypen des PTC (inkl. der großzelligen, der Kolumnarzell- und der Hobnail-Variante) sollten mit einer Radioiodtherapie behandelt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
OS
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
- Literatur
- [607]
Histologische Merkmale wie vaskuläre und/oder lymphatische Invasion, Angiogenese, Multifokalität, hohe Zellproliferationsrate, Verbreitung neoplastischer Zellen und histologische Varietäten weisen zusammen mit klinischen Faktoren Alter, Geschlecht und Tumorgröße auf eine schlechte Prognose hin [608]. Zu den Subentitäten des PTC mit schlechterer Prognose gehören u.a. die Kolumnarzellvariante und die gekapselte Variante [609].
Holoubeck et al. [607] haben in der National Cancer Database insgesamt 155940 Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom erfasst, 4011 Patienten mit Tall Cell Carcinom und 507 mit diffus sklerosierendem Karzinom. Für gematchte Kohorten von Patienten, die nach totaler Thyreoidektomie eine oder keine Radioiodtherapie erhalten haben, wurde das Gesamtüberleben verglichen. Die Die Dauer dar Nachkontrolle lag im Median bei nur 4,3 Jahren. Für Tumorgrößen ab 20 mm wurde ein signifikanter (p=0,004) Überlebensvorteil für die radioiodtherapierte Gruppe gefunden, 83,4 % gegenüber 70,0 % bei 338 Patienten. Für Tumore zwischen 10 und 20 mm waren die entsprechenden Werte 88,1 % gegen 72,7 % (n.s.) bei 520 Patienten. Wenngleich nur ein geringes Vertrauen in die Evidenzqualität vorliegt, zeigte sich bereits in der vergleichsweise kurzen Nachsorgezeit ein statistisch gesicherter Überlebensvorteil durch die Radioiodtherapie
Kribriforme Variante des PTC
Verglichen mit dem klassischen papillären Schilddrüsenkarzinom werden bei der seltenen kribriformen Variante bei der Primärpräsentation seltener Lymphknotenmetastasen (12 %) und Fernmetastasen (3 %) beobachtet. Darüber hinaus sind Rezidivrate (8,5 %) und Sterblichkeit (2 %) niedriger [610]. Auf diese Variante können die Empfehlungen des klassischen PTC übertragen werden. Sie ist in ca. 40 % der Fälle mit einer Keimbahnmutation assoziiert, welche auch ursächlich für eine familiäre adenomatöse Polyposis ist [611]. Eine entsprechende Abklärung sollte veranlasst werden.
Follikuläre Variante des PTC
Basierend auf 10.740 Patienten aus der SEER-Database führte die follikuläre Variante des papillären Schilddrüsenkarzinoms zu einem Metastasierungsmuster zwischen dem klassischen papillären Schilddrüsenkarzinom und dem follikulären Schilddrüsenkarzinom und die langfristigen Ergebnisse entsprachen dem des klassischen papillären Karzinoms [612]. Daher können die Empfehlungen für das klassische papilläre Schilddrüsenkarzinom grundsätzlich auf die follikuläre Variante übertragen werden. In der Publikation von Yu et al. erhielten 58 % der Patienten mit klassischem PTC und 56 % der Patienten mit der follikulären Variante des PTC eine Radioiodtherapie. Das Gesamtüberleben beider Varianten war praktisch identisch (10-Jahres- sowie 15-Jahres-Überleben für beide PTC-Entitäten 93 % bzw. 89 %) und deutlich besser als die Überlebensrate von Patienten mit einem FTC (10-Jahres-Überleben 87 % und 15-Jahres-Überleben 79 %). Bei der multivariaten Analyse ließ sich für die Patienten mit klassischem PTC ein signifikanter Effekt (Hazard ratio 0,7 [0,5 – 0,8]) sichern. Für Patienten mit follikulärer Variante des PTC konnte bei lediglich halb so hoher Fallzahl ein trendmäßiger Vorteil belegt werden (HR = 0,9 [0,6 – 1,4]) [612].
Diffus sklerosierende Variante des PTC (DSVPTC)
Das DSVPTC stellt eine seltene histologische Subgruppe des PTC mit einer Häufigkeit von 0,7 – 6,6 % der PTC-Fälle dar. Diese Variante betrifft überwiegend Jugendliche und junge Erwachsene und machte in der Altersgruppe < 20 Jahren in einer retrospektiven Analyse aus Südkorea über 40 % der Schilddrüsenkarzinome aus [613]. Ob diese Verteilung auf Deutschland übertragbar ist, ist bislang nicht untersucht. Dieser Subtyp ist mit einer therapeutischen externen Halsbestrahlung assoziiert, weist bei Diagnosestellung eine höhere Rate an Lymphknotenmetastasen und in etwa 5 % der Fälle Fernmetastasen auf und zeigte in einer Studie von Pillai et al. eine Rezidivrate von 14 % und eine Mortalität von ca. 3 % [579]. In der Studie von Fukushima et al. war das krankheitsfreie Überleben in diesem Kollektiv schlechter als in der gematchten Kontrollgruppe des klassischen PTC, was die Autoren unter anderem auf die nicht-routinemäßige Durchführung einer adjuvanten Radioiodtherapie in dieser Gruppe zurückführten [614]. Unter der Voraussetzung einer aggressiveren Behandlung mit ggf. zusätzlichem chirurgischen Eingriff und/oder Radioiodtherapie ist das Outcome dieser Patienten vergleichbar mit der Hochrisiko-Gruppe des klassischen PTC [615]. Die Empfehlungen für das klassische PTC können somit auf das DSVPTC übertragen werden.
Solide Variante des PTC (SVPTC)
Die solide Variante des PTC ist mit nur 3 % aller PTCs eine der seltensten Subtypen [616][617]. Die SVPTC trat häufig bei Kindern nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl auf und machte über 30 % der PTC Varianten in diesem Kollektiv aus [618]. Trotz teils fortgeschrittener Erkrankung zeigte dieses Kollektiv eine sehr gute Prognose mit einer sehr geringen Mortalität von zum Teil weniger als 1 % [619]. Eine Meta-Analyse von Vuong et al. fand jedoch, dass das sporadische SVPTC im Vergleich zu dem klassischen PTC bei eher älteren Patienten auftritt und dass die krankheitsfreie Überlebensrate geringer als die des klassischen PTC ist [620]. Als Limitation ist jedoch anzumerken, dass die Autoren darauf hinweisen, dass das Gesamtergebnis durch eine einzige japanische Studie dominiert wurde [620]. Einzelne Studien berichteten in diesem Kollektiv zudem auch über höhere Raten an Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen [617][621]. Chang et al. fanden jedoch in ihrem kleinen Kollektiv kein erhöhtes Risiko für Lymphknoten- bzw. Fernmetastasen oder eine erhöhte Rezidivrate [622]. Daten bezüglich der Prognose des SVPTC bleiben daher auf Grund unzureichender Daten teils widersprüchlich. Insgesamt sollten die Empfehlungen für das klassische PTC auf das SVPTC angewendet werden.
Großzellige Variante des PTC (GVPTC)
Die großzellige Variante des PTC wird als ein aggressiver Subtyp des PTC angesehen, dem in verschiedenen Studien eine schlechtere Prognose zugeschrieben wird [623][624][625][626][627]. Diese Patientengruppe weist im Vergleich zum klassischen PTC häufiger eine extrathyroidale Ausbreitung, makroskopisch bzw. mikroskopisch verbliebenes Tumorgewebe, Lymphknoten- oder Fernmetastasen, sowie ein deutlich kürzeres krankheitsfreies Überleben auf [624][625][626]. Dabei liegen die publizierten 10-Jahres Überlebensraten zwischen 50 % und 80 % [625][628]. Die Operation und die Radioiodtherapie verbesserten das Überleben in dieser Gruppe signifikant [624]. In der Vergleichsstudie von Holoubek et al. zeigten Patienten mit einem GVPTC, die insgesamt aggressiver therapiert wurden (totale Thyreoidektomie und Radioiodtherapie) ein ähnliches Gesamtüberleben wie die Gruppe der gematchten klassischen PTC [629]. Derselbe Autor fand in einer weiteren Analyse keine Verbesserung bei Patienten mit Tumoren bis 2 cm, wohingegen die RIT das Überleben in der Gruppe mit Tumoren zwischen 21 und 40 mm verbesserte (83,4 % vs 70 %, p = .004) [607]. Insgesamt verschlechtert sich die Prognose in dieser Gruppe sobald invasive Eigenschaften vorliegen [630]. Regalbuto et al. konnten hingegen zeigen, dass die Behandlungsergebnisse von GVPTC Patienten nicht schlechter war als in der Gesamtgruppe von klassischen PTC-Patienten. Auch waren die Behandlungsergebnisse der GVPTC Patienten besser als der von Patienten mit einem klassischen „high risk“ PTC [631]. Im Allgemeinen weisen GVPTC eine niedrigere Natrium Iodid Symporter Expression auf [632]. Diese Patienten brauchen zur Verbesserung der Prognose häufig höhere kumulative Therapieaktivitäten und sind auch häufiger radioiodrefraktär [632][633]. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass die WHO 2017 die morphologischen Kriterien für die großzellige Variante des PTC modifiziert hat [634]. Unter anderem wurden früher ≥ 50 % großzellige Zellen gefordert, in der aktualisierten Version reichen ≥ 30 %. Man geht daher davon aus, dass diese Änderung etwa zu einer Verdreifachung der Inzidenz dieser Variante führen wird [634]. Daher werden weitere Studien unter Berücksichtigung dieser neuen Kriterien benötigt, um das Outcome dieser Patienten zu untersuchen und besser einschätzen zu können. Derzeit sollten Patienten mit GVPTC ähnlich wie „high risk“ PTC-Patienten behandelt werden.
Kolumnarzell-Variante des PTC (KVPTC)
Die Kolumnarzell-Variante des PTC kann in zwei Gruppen unterteilt werden. Einerseits in einen klinisch indolenten Tumortyp welcher insbesondere jüngere Patienten (Median 38 Jahre) und vorwiegend Frauen mit kleineren (im Mittel 2,1 cm), gekapselten oder gut umschriebenen Tumoren betrifft und andererseits die aggressiven Karzinome welche bei älteren, vorwiegend männlichen Patienten (Median 60 Jahre) vorkommen und größere Tumore (im Mittel 6,7 cm), die ein diffus infiltratives Wachstum und eine extrathyroidale Ausbreitung aufweisen sowie Lymphknoten- und Fernmetastasen zeigen [635][636]. Song et al. zeigten in ihrer Studie, dass Patienten mit KVPTC verglichen mit dem klassischen PTC ein deutlich kürzeres krankheitsfreies Überleben aufwiesen [637]. Darüber hinaus stellt diese KVPTC einen unabhängigen Risikofaktor für eine strukturell persistierende bzw. rezidivierende Erkrankung dar [637]. Basierend auf einer Auswertung aus der SEER Datenbank zeigte sich, dass die KVPTC einen unabhängigen Prädiktor für die tumorspezifische Mortalität darstellt und das Überleben signifikant kürzer ist als beim klassischen PTC [638]. In ihrer Studie folgerten Wenig et al., dass es sich bei dem KVPTC zwar um einen eigenen morphologischen Typ handelt, jedoch nicht um einen eigenständigen klinischen Typ des PTC und dass sich die Behandlung daher nach dem klinischen Stadium und nicht nach dem morphologischen Bild richten sollte [639]. Angesichts dieser ungünstigen Histologie wird eine RIT empfohlen [638].
Hobnail-Variante des PTC (HVPTC)
Die Hobnail-Variante des PTC wurde erstmal 2010 von Asioli et al. systematisch beschrieben und erst kürzlich in die WHO Klassifikation der endokrinen Tumoren 2017 aufgenommen [636][640][641]. Verglichen mit Patienten mit einem klassischen PTC zeigt diese Gruppe häufig eine extrathyroidale Ausbreitung (58 % [642]), Lymphknoten- (75 % [643]) und Fernmetastasen (23 %-44 % [636] [644]) und spricht nur mäßig auf eine Radioiodtherapie an, was auch insgesamt zu einer erhöhten Mortalität führt [644]. In einer Studie von Morandi et al. zeigten aber immerhin 6/18 Patienten ein gutes Ansprechen auf die RIT. 5/6 Patienten zeigten 50 Monate nach initialem Ansprechen auf die RIT ein Rezidiv. 7/18 Patienten zeigten eine partielle Response auf die RIT [645][644]. In der Arbeit von Asioli et al. lag die 10 Jahres-Überlebensrate dieser Patienten bei nur 64 % [642]. Patienten mit HVPTC sollten daher ähnlich wie klassische „high risk“ PTC-Patienten behandelt werden. Donaldson et al. bestätigen in ihrem Übersichtsartikel die aggressive Histologie mit der Entwicklung von Lymphknotenmetastasen bei 66 % der Patienten und Fernmetastasen bei 23 % der Patienten in einem Nachbeobachtungszeitraum von 50 Monaten [644].
Onkozytäre Variante des PTC (OVPTC)
Die onkozytäre Variante des PTC wurde in der Vergangenheit häufig als aggressivere und invasivere Variante des PTC dargestellt [646][647][648]. Andere Studien kommen hingegen zu dem Ergebnis, dass die OVPTC, nach Abgleich der Risikofaktoren eine ähnliche Prognose wie das klassische PTC zeigt [649][650][651]. Im Allgemeinen sind Patienten mit einem OVPTC älter [647][650][651] und haben eine größere Tumorausdehnung [652][651]. Wenter et al. [651] fanden eine Rezidivrate von 9 % in der OVPTC Gruppe, welche deutlich niedriger war als in anderen Studien (19 %-31 %) [648][653]. Die niedrigere Rezidivrate schrieben die Autoren [651] der multimodalen Therapie zu. Im Gegensatz zu der Studie von Hong et al. [648], in der nur 50 % der Patienten eine Radioiodtherapie erhielten, wurde diese in dem Kollektiv von Wenter et al. routinemäßig durchgeführt. Insgesamt ist die Rezidivrate in Patienten mit einem OVPTC nach adäquater chirurgischer Behandlung und adjuvanter Radioiodtherapie niedrig, was die Indikation zur RIT bei den Patienten mit dieser Entität unterstreicht.
5.8.2.6 Follikuläres Schilddrüsenkarzinom (FTC)
Beim nach qualitätsgesicherter histopathologischer Aufarbeitung gesicherten minimal invasiven, follikulären Schilddrüsenkarzinom ohne Angioinvasion sollte keine Radiodtherapie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (95%)
Beim minimal invasiven, follikulären Schilddrüsenkarzinom mit Angioinvasion sollte eine Radioiodtherapie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Beim grob invasiven follikulären Schilddrüsenkarzinom soll eine Radioiodtherapie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
FTC (MIFTC ohne und mit Angioinvasion und grob invasives FTC)
Bei den follikulären Schilddrüsenkarzinomen unterscheidet man das minimal invasive follikuläre Schilddrüsenkarzinom (MIFTC) mit den Untergruppen ohne und mit Angioinvasion und das grob invasive follikuläre Schilddrüsenkarzinom.
Cipriani et al berichteten, dass die histopathologische Einteilung des follikulären Schilddrüsenkarzinoms (FTC) schwierig sein kann. In einer retrospektiven Analyse wurde die initiale histopathologische Diagnose in 47/66 FTC-Patienten (71 %) revidiert. Das Überleben in der FTC-Gruppe lag nach 10 Jahren bei 77 % und nach 20 Jahren bei 34 % [654]. Gegenstand der Diskussion war lange, wie viele nachgewiesene Angioinvasionen für die Trennung der Entitäten notwendig sind. Frühere Arbeiten aus dem Sloan-Catering-Hospital beschrieben maximal 4 Angioinvasionen. Yamasaki et al. analysierten die Daten von 303 Patienten mit gekapseltem angioinvasivem FTC der Jahre 2005 bis 2014. 13/303 Patienten (4,3 %) hatten bereits Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose. Bei den verbleibenden 290 M0-Patienten betrug das krankheitsfreie 10-Jahres-Überleben 85,6 %. Patienten mit einer einzigen (n = 131) Angioinvasion hatten ein krankheitsfreies 10-Jahres-Überleben von 94,9 %. Bei 2 oder mehr Angioinvasionen (n = 159) sank dieses auf 77,9 % (p < 0,001). Ein Alter ab 55 Jahre war ein zusätzlicher ungünstiger Prognosefaktor. Patienten ab 55 Jahre mit mindestens 2 Angioinvasionen hatten ein krankheitsfreies 10-Jahres-Überleben von 66,4 %. (p < 0,0001) [655].
Ausgehend von der SEER-Datenbank wurden in den Jahren 2000 – 2009 unter 1200 Patienten mit einem MIFTC eine Lymphknotenmetastasierung bei 0,9 % und eine Fernmetastasierung bei 0,5 % der Patienten beobachtet, wobei 53,3 % der Patienten eine RIT erhalten hatten [259]. Eine günstige Prognose haben die MIFTC ohne Angioinvasion, bei denen die Einstufung als maligne lediglich auf einer Infiltration der Tumorkapsel beruht. Hier wird die Thyreoidektomie nicht als obligat angesehen. Aufgrund des niedrigen Risikos scheint bei allerdings geringer Datenlage bei dieser Entität eine RIT keinen überzeugenden Vorteil zu erbringen. Die Beobachtungsstudie von O’Neill et al., innerhalb derer die Patienten mit einem MIFTC ohne Angioinvasion zum überwiegenden Teil (43/61 Patienten, 70,5 %) eine RIT erhielten, zeigte allerdings, dass auch bei dieser Tumorentität mit einer niedrigeren Rate an Lymphknoten- (n = 1) und Fernmetastasen (n = 2) sowie tumorassoziierten Todesfällen zu rechnen ist [481]. Das krankheitsfreie Überleben bei einer allerdings nur kurzen Nachbeobachtungszeit von im Median 40 Monaten war in der Gruppe der MIFTC ohne Angioinvasion mit 97 % besser als bei den Patienten mit einem MIFTC mit Angioinvasion (81 %) oder bei den Patienten mit einem grob-invasiven FTC (45 %) [481].
Ito et al. verwiesen auf den signifikanten Einfluss von Fernmetastasen beim MIFTC und berichteten über krankheitsspezifische 10-Jahres Überlebensraten von 99 % für MIFTC-Patienten ohne, im Gegensatz zu nur 22 % mit einer Metastasierung [656]. D’Avanzo et al. beschrieben Fernmetastasen bei nur 1 von 45 Patienten (2,2 %) mit einem MIFTC ohne Angioinvasion [657]. Bei 11 % dieser Patienten, die meist durch eine Hemithyreoidektomie therapiert wurden, kam es zum Auftreten eines Rezidivs, 8,8 % verstarben tumorabhängig [657][658].
Wu et al. berichteten über die schlechte Prognose von Patienten mit FTC und Fernmetastasen. 7-23 % der FTC-Patienten haben Fernmetastasen. 190 Patienten wurden im Mittel 7,7 Jahre nachbeobachtet, davon hatten 29 Patienten Metastasen bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und 14 Patienten entwickelten Metastasen im Verlauf. Patienten mit bereits bei Diagnosestellung metastasiertem FTC hatten die niedrigste krebsspezifische 10-Jahres-Überlebensrate (26,0 %), gefolgt von denen, die erst nach der Erstbehandlung eine metastasierte Erkrankung entwickelten (76,6 %), während Patienten ohne Metastasen alle überlebten (100 %) (p ≤ 0,002 für alle Vergleiche) [659].
In einer der wenigen Untersuchungen, die das Überleben einer größeren Zahl von Patienten mit follikulärem Schilddrüsenkarzinom (FTC) untersuchten, führten Yang et al. eine retrospektive Analyse an 1.036 FTC-Patienten aus der National Cancer Datenbank durch [566]. Dabei waren die Überlebensraten für Patienten, die mit RIT behandelt wurden, signifikant besser als für die Patienten, die nur operiert wurden oder eine externe Radiatio erhalten hatten. In der univariaten Analyse betrug die Hazard ratio für die 5-Jahres-Mortalität mit bzw. ohne RIT im Stadium pT4aN0-1M0 0,54 (95 % CI = 0,41 – 0,70; p < 0,001), im Stadium pT4bN0-1M0 0,31 (95 % CI = 0,12 – 0,80; p < 0,05) und im Stadium pT1-4N0-1 M1 0,54 (95 % CI = 0,38 – 0,76; p < 0,001). Die Hazard ratio für die 10- Jahres Mortalität betrug im Stadium pT4aN0-1M0 0,62 (95 % CI = 0,53 – 0,72; p < 0,001), im Stadium pT4bN0-1M0 0,35 (95 % CI = 0,19 – 0,64; p < 0,001) und im Stadium pT1-4N0-1 M1 0,61 (95 % CI = 0,46 – 0,81; p < 0,001). Bei den FTC-Patienten im Stadium pT1-4N0-1 M1 gab es deutliche Unterschied im Überleben in Abhängigkeit von der Behandlungsmodalität: In der mit externer Strahlentherapie (EBRT = external beam radiation therapy) behandelten Gruppe betrug die Mortalität nach 5 Jahren 51 % und nach 10 Jahren 60 %. Die Mortalität in der Gruppe ohne adjuvante Therapie betrug nach 5 Jahren 46 % und nach 10 Jahren 51 %. Die mit Radioiod behandelte Gruppe hatte die niedrigste Mortalität mit 29 % nach 5 Jahren und 37 % nach 10 Jahren. Yang et al. konnten somit zeigen, dass die RIT im Stadium IV sowohl zu einem verbesserten 5- als auch 10-Jahres Gesamtüberleben führt.
5.8.2.7 Onkozytäres Schilddrüsenkarzinom
Bei Patienten mit onkozytärem Schilddrüsenkarzinom sollte einmalig überprüft werden, ob eine therapeutisch nutzbare Radioiodspeicherung vorliegt bzw. ob eine Therapierbarkeit mit Radioiod gegeben ist.
Ausnahmen stellen gekapselte onkozytäre Schilddrüsenkarzinome mit wenigen Kapseldurchbrüchen und fehlender Angioinvasion dar, die durch eine Hemithyreoidektomie adäquat behandelt sind.
- Konsens
- Konsens (95%)
Gemäß der neuesten Version der WHO-Klassifikation endokriner Tumore wird das onkozytäre Schilddrüsenkarzinom (auch oxyphiles, oder Hürthle-Zell-Karzinom) als eigenständige Variante differenzierter Karzinome geführt [660]. Das onkozytäre Schilddrüsenkarzinom zeichnet sich dadurch aus, dass der Natrium-Iodid-Symporter nicht oder nur sehr schwach exprimiert sein kann, wohingegen eine Thyreoglobulin-Produktion durchaus erhalten sein kann. Patienten mit dieser Histologie sollten nicht von vornherein von einer RIT ausgeschlossen werden. Es sollte wenigstens einmalig überprüft werden, ob eine therapeutisch nutzbare Radioiodspeicherung vorliegt bzw. ob eine Therapiebarkeit mit Radioiod gegeben ist. Hinzu kommt, dass eventuell im Schilddrüsenrestgewebe befindliche Tumorreste/-nester durch die intensive Mitbestrahlung im Kreuzfeuer eliminiert werden können.
Ausnahmen stellen gekapselte onkoztäre Karzinome mit wenigen Kapseldurchbrüchen und fehlender Angioinvasion dar, welche durch eine Hemithyreoidektomie ausreichend behandelt sind.
Die Rezidivrate des onkozytären Schilddrüsenkarzinoms variiert zwischen 6 % (12/207 Patienten, mittlere Nachbeobachtungsdauer 55 Monaten) [661] und12,1 % (239 Patienten, mittlere Nachbeobachtungsdauer 91 Monate) [662].
Inwieweit das follikulär-onkozytäre Schilddrüsenkarzinom sich aggressiver verhält als das klassische follikuläre Schilddrüsenkarzinom wird immer noch kontrovers diskutiert. Hundahl et al. konnten zeigen, dass nach 10 Jahren ein signifikant niedrigeres Gesamtüberleben in der Gruppe mit einem Hürthle-Zell-Karzinom (76 % vs. 85 %) gegeben ist [663]. Andere Studien kommen hingegen zu dem Schluss, dass die Prognose des Hürthle-Zell-Karzinoms und des klassischen FTC ähnlich sind, sofern die Risikofaktoren gematcht sind [664][665][651].
Lopez-Penabad et al. zeigten in einer Subgruppen-Analyse, dass die Gesamtmortalität bei Patienten, bei denen eine adjuvante RIT durchgeführt wurde, im Vergleich zu Patienten, die keine adjuvante RIT oder eine RIT nur im Falle einer persistierenden Erkrankung erhielten, geringer war (p=0 0,0022 und Abb. 3 in der Publikation) [666]. Von den 37 metastasierten Patienten mit einem Hürthle-Zell-Karzinom zeigten 14 Patienten mit Metastasen (38 %) eine Radioiodanreicherung [666]. Jillard et al. konnten in ihrer Studie zeigen, dass die 5- und 10-Jahres Überlebensraten bei Patienten nach RIT im Vergleich zu Patienten ohne RIT signifikant höher war (88,9 vs. 83,1 % uns 74,4 vs. 65,0 %) [667].
5.8.2.8 PDTC (schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom)
Bei Patienten mit schlecht differenziertem Schilddrüsenkarzinom (PDTC) und differenziert hochgradigem Schilddrüsenkarzinom (DHGTC) sollte einmalig überprüft werden, ob eine therapeutisch nutzbare Radioiodspeicherung vorliegt bzw. ob eine Therapierbarkeit mit Radioiod gegeben ist.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2b
OS
- Konsens
- Konsens (92%)
- Literatur
- [668]
Das gering differenzierte Schilddrüsenkarzinom ist eine seltene, jedoch aggressive Variante des Schilddrüsenkarzinoms. Am häufigsten metastasiert das PDTC in die Lunge und den Knochen [522][669][513]. Das gering differenzierte Schilddrüsenkarzinom macht, abgesehen von dem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom, den größten Anteil an Schilddrüsenkarzinom-assoziierten Todesfällen aus [669][513]. Die Überlebensrate beträgt nach 5 Jahren 72 %, nach 10 Jahren 46 % [640].
Das schlecht differenzierte Schilddrüsenkarzinom zeichnet sich dadurch aus, dass der Natrium-Iodid-Symporter nicht oder nur schwach exprimiert sein kann, wohingegen die Thyreoglobulin-Sekretion durchaus erhalten ist.
Xu et al [668] führten eine retrospektive Kohortenstudie durch und erfassten insgesamt 882 Patienten der SEER Datenbank mit schlecht differenziertem Schilddrüsenkarzinom und verglichen das Gesamtüberleben der Patienten mit und ohne Radioiodtherapie. Die Hazard Ratio zu Gunsten der Radioiodtherapie betrug 0,57 (0,44 – 0,75; P <0,001) Dabei muss berücksichtigt werden , dass das Risikoprofil in der Gruppe der Radioiodtherapierten ungünstiger war, wodurch der tatsächliche positive Effekt der Radioiodtherapie nicht voll erfasst wird. Bei geringem Vertrauen in die Evidenzqualität der Studie, die auch für das PDTC einen Überlebensvorteil für die Radioiodtherapie belegt, ergibt sich die Empfehlung zumindest die Iodspeicherfähigkeit eine PDTC zu überprüfen.
Das differenzierte hoch-gradige Schilddrüsenkarzinom war vor der neuen WHO-Klassifikation 2022 eine nicht näher definierte Subgruppe des PDTC. Eine differenzierte Betrachtung der Subgruppen ist bislang nicht erfolgt. Daher ist das DHGT weiter wie das PDTC zu betrachten.
5.8.3 Postoperativer Thyreoglobulin-Wert
Ein postoperativ niedriger basaler Thyreoglobulinwert (< 2ng/ml) schließt Lymphknoten- und Fernmetastasen nicht aus und soll daher nicht als alleiniger Parameter für weitere Therapieentscheidungen verwendet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Nach kompletter Entfernung der Schilddrüse und RIT ist Thyreoglobulin (Tg) üblicherweise nicht mehr messbar oder liegt unter 0,5 ng/ml (auf Europäischen Standard geeicht) und wird damit zu einem exzellenten Tumormarker. Nach nicht kompletter Thyreoidektomie ist die Aussagekraft der Tg-Bestimmung hingegen eingeschränkt. Die Thyreoglobulin-Bestimmung hat in der Nachsorge einen hohen klinischen Wert.
Ein niedriger basaler Thyreoglobulinspiegel nach alleiniger Thyreoidektomie kann nicht zum Ausschluss von Metastasen dienen. So fanden sich in der Studie von Park et al. [670] nach Thyreoidektomie wegen eines Schilddrüsenkarzinoms trotz eines postoperativ niedrigen Thyreoglobulin-Spiegels < 2 ng/ml ohne Antikörper gegen Thyreoglobulin bei 6,3 % der Patienten (52/824) iodavide Metastasen. Eine ähnliche Beobachtung für Patienten mit mittlerem Rezidivrisiko und einem postoperativen Tg-Spiegel < 0,6 ng/ml stammt aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. Die posttherapeutisch durchgeführte ¹³¹I-SPECT/CT identifizierte iodspeichernde Metastasen bei 17/146 Patienten (12 %); überwiegend zeigten sich Lymphknotenmetastasen [671].
Prabhu et al, berichteten, dass ein stimulierter Thyreoglobulinwert ohne interferierende Antikörper < 1 ng/ml Metastasen weitgehend ausschließt, wohingegen bei einem Wert von > 5 ng/ml eine 26-prozentige Wahrscheinlichkeit für Metastasen besteht [672]. Als Referenz diente allerdings die heute nicht mehr adäquate planare Ganzkörperszintigraphie. Andere Autoren kommen - ebenfalls auf der Basis der planaren Ganzköperzintigraphie - zu gegenteiligen Ergebnissen [673]. Matrone et al. zeigten an 505 Patienten nach Thyreoidektomie, dass Metastasen trotz niedrigem Thyreoglobulinwert nachgewiesen werden konnten: 15/287 (5 %) Patienten mit einem Thyreoglobulinwert ≤ 1 ng/ml und 11/68 Patienten (16,2 %) mit einem Thyreoglobulinwert > 1 ng/ml hatten Metastasen [674].
Campenni et al. berichteten bei 570 DTC-Patienten mit niedrigem und mittleren Rezidivrisiko, dass die posttherapeutische Radioiod-Bildgebung einschließlich SPECT/CT 82 Patienten (14,4 %) mit Metastasen identifizierte, von denen 73 Patienten (90,2 %) nach der Operation ein nicht stimuliertes Tg ≤ 1 ng/ml aufwiesen. Außerdem hatten 44 Patienten (54 %) von 82 metastasierten Patienten ein stimuliertes Tg ≤ 1 ng/ml [675].
5.8.4 Diagnostik vor Radioiodtherapie
CT-, MRT-, [¹⁸F]FDG-PET/CT oder [¹⁸F]FDG-PET/MRT-Untersuchungen sollten speziellen Fragestellungen vorbehalten sein und können gegebenenfalls nach einer Radioiodtherapie durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens (95%)
Sofern Bildgebung unter Verwendung iodhaltiger Kontrastmittel indiziert ist, soll diese Untersuchung - soweit klinisch vertretbar - nach der ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Nach Thyreoidektomie und vor einer Radioiodtherapie sollen TSH und Thyreoglobulin incl. TAK bestimmt werden. Weitere Laborparameter (Blutbild, Nierenfunktion) sollten bekannt sein.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine Lungenfunktionsprüfung kann bei multiplen oder disseminierten Lungenmetastasen durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Im Regelfall erfolgt die postoperative Vorstellung zur Frage einer RIT zeitnah nach der Operation. Untersuchungen vor RIT dienen dem Nachweis von Restschilddrüsengewebe und der Planung der RIT.
Szintigraphie
Postoperativ funktionelles Schilddrüsenrestgewebe kann mittels einer Szintigraphie nachgewiesen werden, insofern dies für die Planung des Weiteren therapeutischen Vorgehens von klinischer Relevanz ist. Die Szintigraphie mit einem geeigneten Radiopharmakon (z. B. ¹²³I, ¹³¹I in niedriger Aktivität) wird eingesetzt, um funktionelles Restschilddrüsengewebe und evtl. Lymphknotenmetastasen darzustellen. Dies ist in speziellen Situationen der Fall, wenn noch relevante Schilddrüsenreste oder Lymphknotenmetastasen nach der Operation vermutet werden, die einer Radioiodtherapie entgegenstehen würden. In der Studie von Mallick et al. wurde vor der RIT eine ⁹⁹ᵐTc-Szintigraphie (Pertechnetat-Szintigraphie) durchgeführt, um Schilddrüsenreste sichtbar zu machen. 2,3 % der Patienten hatten einen großen Rest [676]. Sofern die Diagnostik mit ¹³¹I durchgeführt wird, dürfen zur Vermeidung von Interferenzen in der nachfolgenden Therapie möglichst geringe Aktivitäten ≤ 15 MBq ¹³¹I eingesetzt werden.
Untersuchungen vor der RIT bei V.a. oder bekannten Lungenmetastasen
Ist bei Verdacht auf Lungenmetastasen eine CT-Untersuchung beabsichtigt, so muss diese ohne iodhaltiges KM, also nativ, erfolgen. Falls Röntgenkontrastmittel, eingesetzt wurde, verschiebt sich eine RIT um mindestens 2-3 Monate. Bei einer ausgeprägten Lungenmetastasierung dient eine Lungenfunktionsprüfung der Dokumentation des funktionellen Lungenstatus vor RIT und ist ein Ausgangsbefund für eventuelle Verlaufsuntersuchungen. Hierfür sprechen auch forensische Überlegungen.
CT-, MRT-, [¹⁸F]FDG-PET/CT oder [¹⁸F]FDG–PET/MRT-Untersuchungen
Weiterführende Bildgebung mit CT, MRT oder PET ist zum Zeitpunkt der unmittelbaren postoperativen Vorstellung in der Regel nicht erforderlich.
Labor
Die Bestimmung von TSH und Thyreoglobulin unter Verwendung eines modernen Assay mit niedriger unterer Nachweisgrenze (≤ 0,2 ng/ml) ist obligat und gehört in Kombination mit Tg-Antikörpern zum Untersuchungsstandard. Die biologische Halbwertszeit des Tg beträgt ca. 1 bis 2 Tage, was bei der Interpretation der Messwerte zu berücksichtigen ist. Die Knochenmarkdosis wird nicht nur von der applizierten ¹³¹I-Aktivität, sondern auch von der Nierenfunktion beeinflusst. Vor einer RIT wird daher in der Regel ein Differenzialblutbild und der Kreatininwertes bestimmt.
Die Messung der Iodausscheidung im Urin ist geeignet, um Patienten mit hoher Iodinkorporation zu identifizieren.
5.8.5 Spezielle Aspekte einer prätherapeutischen Iodbildgebung / Dosimetrie
Eine prätherapeutische Iodbildgebung, ggf. Dosimetrie kann im Einzelfall erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Für eine valide Dosimetrie ist der Einsatz der [124I]-PET/CT als überlegenes Verfahren anzusehen. Dieses Verfahren steht nur wenigen Zentren zur Verfügung. Ein Stunning ist wegen der nur geringen erforderlichen Aktivitäten (25-50 MBq) des Positronen-Emitters nicht zu erwarten. Die Dosimetrie ermöglicht bei detektierbaren Metastasen eine individuelle Therapieentscheidung. Bei geringem Ioduptake kann auf eine RIT verzichtet werden oder - wenn möglich - durch Aktivitätssteigerung doch noch die geplante Herddosis erreicht wird [677][678][679].
In einer retrospektiven, monoinstitutionellen Studie aus den USA konnte für Patienten mit Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen durch eine individuelle Dosimetrie eine Verbesserung des Überlebens gezeigt werden [680]. Es fehlen prospektive, randomisierte Daten, wonach eine prätherapeutische Dosimetrie die Responserate bei Metastasen gemessen anhand von Responsekriterien (RECIST 1.1) oder die Überlebensrate im Vergleich zur Verwendung von Standardaktivitäten eindeutig vorteilhaft beeinflusst.
Der prätherapeutische Einsatz von ¹²³I oder ¹³¹I ist kein Standardvorgehen, sondern kann in Einzelfallindikationen zum Einsatz kommen [681]. Da es keine Outcome-basierten Daten zur Dosimetrie vor adjuvanter RIT gibt, kann keine generelle Empfehlung für ein solches Vorgehen ausgesprochen werden. Eine regelhafte prätherapeutische Dosimetrie ist nicht erforderlich, im Einzelfall kann diese hilfreich zur Festlegung der Therapieaktivität sein. Die Zurückhaltung im Hinblick auf eine Iodbildgebung vor der RIT wird von Experten geteilt [682].
5.8.6 Vorbereitende Maßnahmen der Radioiodtherapie
5.8.6.1 Schwangerschaftsausschluss vor RIT
Vor einer Radioiodtherapie soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für eine RIT und muss daher vor RIT ausgeschlossen werden, um eine therapeutische Bestrahlung von Embryo oder Foetus zu verhindern.
5.8.6.2 Abstillen und Radioiodapplikation
Zwischen Abstillen und Radioiodapplikation sollte eine Latenz von mindestens 8 Wochen, möglichst jedoch 6 Monaten liegen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die laktierende Mamma reichert in erheblichem Maß Radioiod an. Robinson et al. berechneten, dass nach Gabe von 4,0 GBq ¹³¹I die laktierende Mamma 1,6 Gy Dosis erhält [683]. Das Stillen ist mindestens 8 Wochen vor einer ¹³¹I-Applikation zu beenden, um die Strahlenexposition der Mammae zu begrenzen [683]. Ein erhöhter Mamma-Uptake kann auch noch 3 – 4 Monate nach Abstillen darstellbar sein, so dass individuell eine angemessene Latenzphase bis zur RIT in Betracht zu ziehen ist. Gegebenenfalls kann die mammäre Iodretention prätherapeutisch mit einer geringen Aktivität von 123I überprüft werden. Das tatsächliche Risiko durch eine zusätzliche Strahlenexposition lässt sich nur theoretisch abschätzen. Für eine Frau ohne krankheitsbedingte Reduktion der Lebenserwartung, deren Brust im Alter von 30 Jahren exponiert wird, beträgt das erwartete zusätzliche Lebenszeitrisiko für ein strahleninduziertes Mammakarzinom 0,3 % pro 100 mGy [684].
5.8.6.3 Relative Kontraindikationen
Auch relative Kontraindikationen sollen bei der Indikationsstellung einer Radioiodtherapie beachtet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Relative Kontraindikationen hinsichtlich einer RIT bestehen bei
- Höhergradiger Knochenmarkdepression, insofern eine Hochdosistherapie geplant ist.
- Erhebliche Einschränkung der Lungenfunktion, sofern eine relevante pulmonale Speicherung zu erwarten ist.
- Symptomatische spinale oder zerebrale Metastasen, von denen die Gefahr progredienter Kompressionssymptome unter RIT ausgeht.
- Eine vorbestehend erhebliche Xerostomie bei nachgewiesener symptomatischer Funktionseinschränkung der Speicheldrüsen ist bei der Indikationsstellung zur RIT als Zusatzrisiko zu beachten
5.8.6.4 Kontrazeption nach RIT
Nach einer Radioiodtherapie sollten gebärfähige Patientinnen für 6 bis 12 Monate eine Schwangerschaft vermeiden.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Schlumberger et al. [685] berichteten über 2113 Schwangerschaften bei Frauen mit einem Schilddrüsenkarzinom. Vor jeglicher Therapie betrug die Rate an Fehlgeburten 11 %, nach der Thyreoidektomie 20 % unabhängig von einer RIT. 4/10 Frauen, die ein Jahr vor Konzeption eine RIT hatten, erlitten allerdings eine Fehlgeburt. Es fand sich keine Erhöhung der Inzidenz an Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, Fehlbildungen oder Kindstod [685].
Metallo et al. berichteten über keine Fertilitätseinschränkungen von Frauen, die in ihrer Kindheit oder Jugend wegen eines DTC mit Radioiod behandelt worden waren. 30 Schwangerschaften nach RIT wurden bei Patienten aus der Gruppe > 3,85 GBq und 10 bei Patienten aus der Gruppe ≤ 3,85 GBq festgestellt. Die Häufigkeit von Fehlgeburten lag bei 17 % (Gruppe > 3,85 GBq) und 10 % (Gruppe ≤ 3,85 GBq) mit 9 bzw. 24 Lebendgeburten. Dabei ist ein Kausalzusammenhang mit der RIT nicht belegt. Mögliche weitere Ursachen können eine noch nicht stabile Schilddrüsenhormoneinstellung oder eine Schwangerschaft in höherem Lebensalter darstellen. Metallo et al. fanden keine kongenitalen Fehlbildungen und keine erhöhte Sterblichkeit im ersten Jahr festgestellt [686].
Kim et al. konnten bei 111459 koreanischen Frauen im Alter von 20-49 Jahre nach Thyreoidektomie wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms keine erhöhte Rate von Aborten, Frühgeburten oder kongenitalen Fehlbildungen finden, wenn die Konzeption 6 Monate nach RIT erfolgte [687].
Nach RIT wird die Vermeidung einer Schwangerschaft durch adäquate Verhütungsmethoden demzufolge für mindestens 6 Monate bei gebärfähigen Patientinnen empfohlen. Eine aktuellere Meta-Analyse von Zhang et al. analysierte 125591 Frauen mit 13811 Schwangerschaften. Es zeigte sich, dass die postoperative RIT keinen signifikanten Einfluss auf die Spontanabortrate (OR = 1,05, P = 0,701), einen induzierten Abort (OR = 1,06, P = 0. 859), die Rate an Fehlgeburten (OR = 1,07, P = 0,098), die Rate an Frühgeburten (OR = 1,02, P = 0,756), die Rate an Totgeburten (OR = 1,58, P = 0,364) oder angeborene Fehlbildungen (OR = 1,00, P = 0,986) hat. Die kumulative Therapieaktivität >3,7 GBq oder <3,7 GBq hatte keine signifikante Auswirkung auf Fehlgeburten (OR = 0,94, P = 0,252) oder angeborene Fehlbildungen (OR = 1,05, P = 0,752). Wenn der Abstand zwischen der letzten RIT und der Schwangerschaft > 1 Jahr betrug, hatte diese Gruppe ein signifikant geringeres Risiko für Fehlgeburten als die Gruppe mit einem Abstand < 1 Jahr (OR = 0,60, p = 0,001) [200].
Sollte eine Schwangerschaft bzw. Zeugung innerhalb der o.g. Karenzzeiten eintreten stellt dies nicht automatisch eine Indikation zur Interruptio dar. Eine Beratung zur Risikoeinschätzung ist anzuraten. Eine gute Hydratation mit häufiger Entleerung der Harnblase und das Vermeiden einer Obstipation reduzieren die Strahlenexposition der Gonaden.
5.8.6.5 Kryokonservierung / Zeugungskarenz
Eine Kryokonservierung von Spermien kann bei einer zu erwartenden kumulativen Gonadendosis über 1 Gy angeboten werden, die bei Gesamtaktivitäten bis 12 GBq ¹³¹I nur in Ausnahmefällen überschritten wird. Bei Männern sollte eine Kontrazeption von 4 Monaten nach Radioiodtherapie eingehalten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Aspekte der Kryokonservierung sind dann klinisch relevant, wenn die Familienplanung noch nicht abgeschlossen ist. Hier ist auf die entsprechende S2k-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ zu verweisen (www.awmf.org).
Die geschätzte Dosis für die Hoden beträgt 85 mGy/3,7 GBq – erst über 1 Gy wird eine Zunahme der Gametenmutationen erwartet [688]. Das Auftreten einer passageren oder permanenten Oligo- oder Azoospermie wird als abhängig von der kumulativen Therapieaktivität beschrieben. Die Organdosis der Gonaden kann durch eine ausreichende Hydrierung sowie regelmäßige suffiziente Blasen- und Darmentleerungen reduziert werden [689].
Das Risiko einer dauerhaften Fertilitätsminderung nach einmaliger adjuvanter RIT ist für Männer sehr niedrig [690][60][691]. Daher wird eine regelhafte Kryokonservierung nicht als erforderlich erachtet. Eine meist passagere Oligospermie sowie ein erniedrigter Prozentsatz morphologisch normaler Spermatozoen kann nach einmaliger Gabe von 3,7-5,5 GBq Radioiod auftreten, wobei mit einer Normalisierung nach 12-18 Monaten zu rechnen ist [692][693][691]. Ein erhöhter Wert des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) im Blut wurde berichtet. Ein Anstieg des FSH ist allerdings auch infolge der Low-dose Bestrahlung der Hypophyse zu erwarten.
Ab einer Aktivität von 13 GBq Radioiod wurden permanente Oligo- bis Azoospermien berichtet, weshalb von manchen Autoren eine Kryokonservierung von Spermien ab Therapieaktivitäten von 12 GBq ¹³¹I empfohlen wird [694]. Die Durchführung mehrerer Zyklen RIT kann zu einer permanenten Beeinträchtigung der gonadalen Funktion bei Männern führen [695]. Wenn hohe akkumulierte Therapieaktivitäten (z. B. ≥ 11-15 GBq ¹³¹I bzw. ≥ 2 hochdosierte Radioiodtherapie) zu erwarten sind, kann für Patienten ohne abgeschlossene Familienplanung die Kryokonservierung von Sperma erwogen werden.
Bei Männern wird eine Zeugungs-Karenzphase von 4 Monaten nach RIT empfohlen. Dabei ist der Lebenszyklus der Spermatozoen von 4 Monaten Basis dieser Empfehlung.
Ein negativer Einfluss der Radioiodtherapie auf die weibliche Fertilität ist bei adjuvanter Radioiodtherapie nicht zu erwarten und eine frühere Radioiodtherapie sollte nicht als Hindernis für eine Schwangerschaft gesehen werden.
Diese Beobachtungen werden durch Betrachtungen zur Strahlenexposition ergänzt: Die Dosis für die Eierstöcke liegt bei ca. 140 mGy (= 0,14 Gy) /3,7 MBq. Erst über 1 Gy wird eine Zunahme der Gameten- / Oozytenmutationen erwartet [801]. Zur Kryokonservierung von Eizellen existieren keine ausreichenden Daten. Hier wäre individuell zu entscheiden, insbesondere wenn eine Ovardosis von über 1 Gy zu erwarten wäre, was einer kumulativen Aktivität von > 26 GBq ¹³¹I entspricht.
Eine Radioiodtherapie insbesondere eine adjuvante, ist somit kein Schwangerschaftshindernis.
Frauen, bei denen der Abstand zwischen der letzten Radioiodtherapie und der Schwangerschaft >1 Jahr betrug, hatte ein signifikant geringeres Abortrisiko als die Frauen, bei denen der Abstand <1 Jahr betrug (OR = 0,60, P = 0,000). [697]
5.8.6.6 Iodkarenz
In einem Zeitraum von ca. 14 Tagen vor Radioiodtherapie soll eine iodreiche Ernährung vermieden werden. Jede erhöhte Iodzufuhr (z. B. iodhaltige Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel, Desinfektionsmittel, Algenprodukte) soll mindestens 6 bis 8 Wochen unterbleiben.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Vor einer RIT soll eine hohe Iodzufuhr vermieden werden, weil dadurch die Iodaufnahme in Metastasen und Restgewebe kompetitiv verringert wird [698]. Hohe Iodinkorporationen („Iodkontamination“), z. B. durch iodhaltige Röntgenkontrastmittel, iodhaltige Medikamente, auch der kutane Kontakt mit Iod, z. B. mit iodhaltigen Desinfektionsmitteln verhindern eine erfolgreiche RIT, teils für einen längeren Zeitraum. Das gilt auch für Externa wie Desinfektionsmittel oder iodhaltige Salben (z. B. Povidon-Iod [Betaisodona®]) zur externen Anwendung (auch bei der Anwendung anderer Personen oder an Tieren), da Iod gut über die Haut resorbiert wird. Bereits ein Tropfen einer iodhaltigen Lösung auf die Haut kann eine RIT beeinträchtigen.
Besonders iodreiche Nahrungsmittel sind iodhaltige Multivitamin- oder Spurenelementkombinationen oder Seetang. Die Dauer einer iodarmen Diät vor einer RIT basiert weitgehend auf Expertenkonsens auf der Basis klinischer Erfahrung. Eine alimentäre Iodrestriktion (1 –) 2 Wochen vor der RIT erscheint empfehlenswert. Eine hohe Iodexposition erfordert eine Verschiebung der RIT um bis zu 4 Monate ober bis zur Normalisierung der Iodausscheidung über den Urin.
Eine von Pluijmen et al. an 120 Patienten durchgeführte Studie zeigte, dass eine iodarme Diät die 24-Stunden-Urinausscheidung von Iod um 83 % verringerte; gleichzeitig stieg die Radioiodaufnahme in den Schilddrüsenresten im Vergleich zu den Kontrollen. Die Wirksamkeit der RIT war in der iodarmen Gruppe im Sinne einer erfolgreichen Ablation bei 65 % im Vergleich zu 48 % der Patienten in der Kontrollgruppe (p < 0,001) besser [699]. Auch Sohn et al. zeigten, dass eine hohe Iodurinausscheidung (> 250 µg Iod / g Kreatinin) die Wirksamkeit einer RIT reduziert [700]. Dobrenic et al. bestätigten, dass durch eine zweiwöchige iodarme Diät die Iodurinausscheidung relevant vor einer RIT gesenkt werden kann [701].
Das kurzzeitige Absetzen einer Levothyroxin-Medikation vor einer Thyrotrophin alpha -Gabe, z. B. beginnend 5 Tage vor der ersten Thyrotrophin alpha -Injektion, ist eine weitere Möglichkeit, die Iodzufuhr prätherapeutisch zu verringern [702]; der Effekt ist allerdings gering. Wenn iodhaltiges Röntgenkontrastmittel gegeben wurde, wird ein Zeitraum von 8 - 12 Wochen bis zur RIT empfohlen. Lan et al. konnten zeigen, dass Röntgenkontrastmittel vor einer RIT die Responserate verschlechtert, weshalb diese Autoren eine Karenzphase von 3-4 Monaten empfahlen [703]. Wesentlich längere Zeitintervalle von ≥ 12 Monaten bis zur Durchführung der RIT können nach Absetzen von Amiodaron erforderlich werden, ggf. Messung der Iodurinausscheidung [60][704]. In diesen Fällen empfiehlt sich vor der RIT die Iodausscheidung im Urin zu bestimmen.
Eine Iodallergie ist hingegen keine Kontraindikation für die Durchführung einer RIT [705]. Ein GBq ¹³¹I entspricht etwa 200 ng Iodid und damit etwa der natürlichen Iodmenge in 5 g Brot.
5.8.6.7 Speicheldrüsenschutz
Zur Anregung des Speichelflusses mit dem Ziel einer erhöhten Radioiodsekretion können Zitrone oder (saure) Lutschbonbons eingesetzt werden, die Evidenz von Maßnahmen zum Speicheldrüsenschutz sind gering.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Ob und wann die Anregung des Speichelflusses (z. B. Zitronensaft, saure Lutschbonbons) von Nutzen ist, um die Strahlenexposition der Speicheldrüse zu vermindern, ist weiterhin unklar. Zum klinischen Nutzen und zum optimalen Zeitpunkt des Einsatzes eines Speicheldrüsenschutzes ist die Evidenz gering. Die Datenlage gestattet keine eindeutige Empfehlung, zu welchem Zeitpunkt mit der Verabreichung von Zitrone begonnen werden sollte [706]. Wenn diese Maßnahmen eingesetzt werden, so sollte dies nicht sofort nach Gabe der Therapieaktivität erfolgen, weil es sonst zu einer unerwünschten Durchblutungssteigerung und damit zu einer verstärkten Anreicherung der Aktivität in den Speicheldrüsen zum Zeitpunkt der höchsten Radioiodkonzentration kommen kann [707]. Andere Maßnahmen, um die Schädigung der Speicheldrüsen zu minimieren, wie die Infusion von Amifostin, die Gabe von cholinergen Substanzen oder eine gute Hydratation sind in ihrem Nutzen ebenfalls unzureichend belegt, um eine Empfehlung dafür oder dagegen zu geben. Eine solche medikamentöse Therapie wird im Regelfall nicht angewendet. Der Speichel entleert sich bei Mahlzeiten (durch Kauen) deutlich, so dass es von Vorteil sein kann, den Applikationszeitpunkt am Aufnahmetag ausreichend früh vor die Mittagsmahlzeit zu setzen [708].
5.8.6.8 Endogene versus exogene Stimulation (Hypothyreose versus Thyrotrophin alpha)
Bei niedrigem Rezidivrisiko sollen mit dem Patienten die Varianten der TSH Stimulation (endogen versus exogen mit Thyrotropin alpha) für die adjuvante Radioiodtherapie besprochen werden und mit ihm gemeinsam das Vorgehen festgelegt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Erfolgreiche Ablation, Nachbeobachtung 12 Monate
⊕⊕⊝⊝Lebensqualität, Nachbeobachtung 12 Monate
⊕⊕⊕⊕Nebenwirkungen
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
- Literatur
- [709]
Bei Hochrisiko-Patienten sollte die TSH-Sekretion endogen stimuliert werden, sofern keine Kontraindikationen zur Hypothyreose bestehen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Endogene TSH-Stimulation
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
- Literatur
- [709]
Für die Radioiodtherapie nach der Operation ist eine TSH-Stimulation erforderlich, um die Iodaufnahme in das Restschilddrüsengewebe zu optimieren. Dies kann entweder durch Hormonentzug (endogen) oder durch Injektion von Thyrotropin Alpha (rekombinant hergestelltes TSH = rhTSH) erfolgen. Thyrotropin Alpha ist nicht für die Metastasentherapie zugelassen, sondern hat zum Ziel, Restschilddrüsengewebe zu abladieren.
Bei einer endogenen Stimulation ist die Wirksamkeit der ablativen Radioiodtherapie und der Radioiodtherapie von Metastasen vom TSH-Spiegel abhängig; günstig ist ein TSH > 30 mU/l. Dieser TSH-Spiegel ist in der Regel 2 – 3 Wochen nach Thyreoidektomie oder 4 – 5 Wochen nach Absetzen einer Levothyroxin (T4)-Medikation erreicht. Um die Zeitspanne der Hormonkarenz zu verkürzen, kann nach Absetzen einer Levothyroxin-Medikation eine überbrückende 1- bis 2-wöchige Triiodthyronin (T3)-Medikation bis 2 Wochen vor der Radioiodtherapie erfolgen, wenngleich eine Verbesserung der Lebensqualität durch eine überbrückende Triiodthyronin-Gabe nicht bewiesen ist [Düren et al. 2010].
Fu et al. publizierten eine Meta-Analyse zu 7 randomisierten kontrollierten Studien und 1325 Patienten [709]. Es wurden die Ergebnisse im Vergleich Schilddrüsenhormonentzug versus Thyrotropin Alpha verglichen. Die Schilddrüsenrestablationsrate war nicht signifikant unterschiedlich zwischen beiden Methoden (OR 0,87, 95 %CI 0,56-1,37, p=0,56). Signifikant unterschiedlich waren Aspekte der Lebensqualität mit einer mittleren Differenz von 3,59, 95 %CI 2,81-4,37, p < 0,00001) auf einer Skala von 0 bis 100 ebenso wie unerwünschte Ereignisse während und nach der Ablation (OR 0,57, 95 % CI 0,44 bis 0,73, P<0,00001) und Strahlenexposition von Blut und Knochenmark (mittlerer Unterschied -0,01, 95 % CI -0,02 bis -0,01, P<0,00001), die damit verbundene höhere Bestrahlung von Tumorgewebe konnte aus methodischen Gründen nicht erfasst werden. Darüber hinaus wurde kein signifikanter Unterschied in der erfolgreichen Ablationsrate zwischen der niedrigen Aktivität (1,11 GBq und 1,85 GBq) und der höheren Aktivität (3,7 GBq) von Radioiod mit Hilfe von rhTSH festgestellt (OR 0,85, 95 % CI 0,49 bis 1,47, P=0,56). Bei DTC-Patienten, die entweder mit rhTSH oder THW behandelt wurden, gab es keine Todesfälle und keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen. Thyrotropin Alpha ist bei der Radioiodablation von Schilddrüsenresten somit ebenso wirksam wie Hormonentzug mit signifikanten Vorteilen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, den unerwünschten Wirkungen während und nach der Ablation und der geringeren Ganzkörper-Strahlenexposition[709]. Dies begründet den bevorzugten Einsatz von Thyrotropin Alpha bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko (Empfehlung 5.60).
Bei bestimmten Komorbiditäten wie kardiopulmonalen Erkrankungen, Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, neurologischen und psychiatrischen (z. B. manisch-depressive Erkrankung oder Schizophrenie) Erkrankungen sowie bei einer bilateralen Recurrensparese (Gefahr eines Glottisödems im Falle einer schweren Hypothyreose) ist eine mehrwöchige Hormonkarenz mit der Konsequenz einer manifesten Hypothyreose nicht indiziert. In diesen Situationen ist Thyrotrophin alpha die Stimulationsmethode der Wahl. Bei Patienten mit einer hypothalamisch/hypophysären Störung im Schilddrüsenhormon Regelkreis ist die Behandlung mit Thyrotrophin alpha die einzige Möglichkeit, eine ausreichende TSH-Stimulation zu erreichen. Wichtig ist auch die Medikamentenanamnese, da eine prolongierte Hypothyreose die Wirkung einzelner Medikamente verstärkt (z. B. Lithium) oder abschwächt (z. B. Antikoagulantien) [710]. In einer retrospektiven Studie konnte von Gomes-Lima et al. gezeigt werden, dass bei der Vorbereitung mit endogener und exogener TSH-Stimulation auch bei high-risk Patienten kein Unterscheid beim PFS oder OS bei limitierter Nachbeobachtungszeit festzustellen ist.
In der Publikation von Fu et al. [709] ist auf zwei prospektive Studien besonders hinzuweisen: HiLo mit 438 Patienten [676] und ESTIMABL mit 752 Patienten [711]. Diese prospektiven Studien verglichen die Effizienz der Restgewebselimination im Sinne einer „ablativen“ Therapie. Die Einschlusskriterien variierten zwischen den Studien und es wurden im Wesentlichen Patienten mit pT1-T3 Tumoren, N0 oder Nx eingeschlossen. Die Definitionen der erfolgreichen Ablation waren nicht homogen. Fernmetastasen (M1) waren regelhaft ein Ausschlusskriterium. Daher wird bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko bzw. bei der Metastasentherapie der Hormonentzug bevorzugt, da beim Hormonentzug eine höhere Herd- bzw. Tumordosis zu erwarten ist [712][679]. Auch ist die Aussage, dass niedrige und höhere Therapieaktivitäten gleichen Erfolg bringen, nicht homogen. Tatsächlich zeigte die HiLo-Studie in der Thyrotrophin alpha-Gruppe einen um 6 Prozentpunkte schlechteren Ablationserfolg in der Niedrigdosis-Gruppe (1,1 GBq ¹³¹I) im Vergleich zu Gruppe, die mit 3,7 GBq ¹³¹I therapiert wurde. Daher ist die gewählte Therapieaktivität am Rezidivrisiko auszurichten.
5.8.6.9 Laxantien
Zur Verminderung der Strahlenexposition sollte in den ersten Tagen nach Applikation der Therapieaktivität ein (mildes) Abführmittel eingesetzt und die Harnblase häufig entleert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und regelmäßiges Entleeren der Blase reduzieren die Strahlenexposition. Laxantien können zur Stuhlregulierung eingesetzt werden und verfolgen ebenfalls das Ziel der Reduzierung der Strahlenexposition, zudem verbessert sich die Aussagekraft der ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie durch eine geringere unspezifische Darmanreicherung. Eine medikamentöse Intervention muss im Verhältnis zu möglichen Nebenwirkungen überlegt werden. Es ist offensichtlich, dass eine geringere Verweildauer der Aktivität im Körper und gonadennah die Dosis reduziert. Daher kann man im Sinne des Strahlenschutzes die Indikation für Laxantien großzügig stellen. Als (mildes) Abführmittel ist Lactulose Sirup geeignet (10-20 ml), ggf. in Kombination mit Dimeticon (sab simplexÒ). Alternativ können Lecicarbon-Zäpfchen oder Natriumpicosulfat (Tropfen / Zäpfchen / Tabletten) eingesetzt werden. Was die Blase angeht, so ist eine gute Füllung wegen der Selbstabschirmung bereits sehr hilfreich. Wichtiger noch als häufige Entleerung ist demnach eine gute Flüssigkeitszufuhr unter Berücksichtigung individueller Patientenfaktoren (z. B. Herz- oder Niereninsuffizienz).
5.8.7 Therapieaktivität bei der Radioiodtherapie
Für die Radioiodtherapie sollte die Aktivität von ¹³¹I risikoadaptiert gewählt werden, so dass der Therapierfolg möglichst durch eine einzeitige Radioiodtherapie erreicht wird. Bei bekannter Metastasierung können höhere Therapieaktivitäten gegeben werden.
Tabelle 18: In der Tabelle ist der Bereich üblicherweise in Abhängigkeit vom Risiko eingesetzter Therapieaktivitäten wiedergegeben.
| Risikoklassifizierung | Aktivität von ¹³¹I |
| Papilläres Mikrokarzinom (PTC pT1a, PTMC) ohne Risikofaktoren | Keine RIT |
| Papilläres Mikrokarzinom (PTMC) mit Risikofaktoren | 1,0 – 4,0 GBq |
| PTC pT1b | 1,0 – 4,0 GBq (individuelle Entscheidung) |
| PTC pT2 | 1,0 – 4,0 GBq |
| PTC pT3 | 2,0 – 5,5 GBq |
| PTC pT4 | 3,5 – 7,5 GBq |
| PTC, aggressive histologische Subtypen | 2,0 – 7,5 GBq |
| PTC Nx / N1 | 2,0 – 7,5 GBq (bei N1-Persistenz bis 12 GBq) |
| PTC M1 | 5,5 – 12 GBq (oder individuell bzw. Dosimetrie-gesteuert mit einer Zieldosis von ≥ 100 Gy im Tumor unter Berücksichtigung von Knochenmark- und Lungen-Toleranzen) |
| FTC, minimal-invasiv, ohne Angioinvasion | Keine RIT |
| FTC, minimal-invasiv, mit Angioinvasion | 3,5 – 7,5 GBq |
| FTC, grob invasiv | 3,5 – 12 GBq (oder individuell bzw. Dosimetrie-gesteuert mit einer Zieldosis von ≥ 100 Gy im Tumor unter Berücksichtigung von Knochenmark- und Lungen-Toleranzen) |
Studien zur Radioiodtherapie fokussieren meist auf die Ablation von Restschilddrüsengewebe, welches nach der Thyreoidektomie verblieben ist, allerdings noch Thyreoglobulin produziert und so die Thyreoglobulin-basierte Nachsorge mindestens erschwert, wenn man dies belassen würde. In diesen Studien wurden unterschiedliche Therapieaktivitäten verglichen, um einen definierten Ablationserfolg zu erreichen. Dabei versteht man unter einer „low dose“-Aktivität meist 1 GBq (27 mCi) oder 2 GBq (54 mCi), unter einer „high-dose“-Aktivität 3,7 GBq (100 mCi) oder eine noch höhere Aktivität an Radioiod. Die Definition des Ablationserfolges variiert zwischen den Studien. Meistens versteht man darunter eine unauffällige Iod-131-Ganzkörper-Szintigraphie 6 bis 12 Monate nach der Radioiodtherapie und einen stimulierten (rhTSH) Thyreoglobulin-Wert unterhalb eines bestimmten Grenzwertes, der teils unterhalb der funktionelles Assay-Sensitivität liegt teils unter 1 oder 2 ng/ml.
Ma et al. untersuchten 278 auswertbare chinesische PTC- oder FTC-Patienten mit Tumoren im Stadium T1 bis T3, N0 oder Nx oder N1, M0, von denen 155 Patienten 1,85 GBq (50 mCi) und 123 Patienten 3,7 GBq (100 mCi) bekommen hatten [713]. Der Ablationserfolg wurde durch einen Thyreoglobulinwert von ≤ 2 ng/ml 6 bzw. 9 Monate nach der Radioiodtherapie definiert. Dies erreichten 87,1 % in der „low dose“-Gruppe und 89 % in der „high dose“-Gruppe, dies war nicht statistisch signifikant unterschiedlich (p = 0,569). Eine zweite Ablation benötigten 27 Patienten (17,4 %) in der „low dose“- und 17 Patienten (13,8 %) in der „high dose“-Gruppe. Im Rahmen des Follow-up über 2 bis 3 Jahre traten keine Rezidive auf. Veränderungen im Blutbild, der Leber- oder Nierenfunktion wurden in weniger als 4,1 % der Patienten gesehen und waren nicht signifikant verschieden zwischen den Gruppen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Geschmacksveränderungen oder Speicheldrüsendysfunktionen wurden in dieser Studie nicht untersucht.
Qu et al. untersuchten die Effekte zwischen einer „low dose“-Gruppe, die mit 1,1 GBq (30 mCi) therapiert wurde und einer „high-dose“-Gruppe, die 3,7 GBq (100 mCi) Radioiod erhalten hatte [714]. Die Patienten hatten ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom mit niedrigem oder intermediärem Rezidivrisiko T1 N0-1M0. In der „low dose“-Gruppe hatten 53/66 Patienten (80 %) und in der „high-dose“-Gruppe 56/66 Patienten (85 %) eine exzellente Response. Die übrigen Patienten hatten ein intermediäres (13/66 in der „low dose“-Gruppe und 7/66 in der „high-dose“-Gruppe) oder biochemisch inkomplettes (0/66 in der „low dose“-Gruppe und 3/66 in der „high-dose“-Gruppe) Ansprechen. Die Unterschiede waren nicht signifikant (p = 0,087). Patienten mit Lymphknotenmetastasen (N1b) hatten signifikant schlechtere Ablationsergebnisse. Nebenwirkungen waren mit 39 % höher in der „high-dose“-Gruppe als mit 18 % in der „low dose“-Gruppe.
Jin et al. wählten in ihrer Studie gestaffelte Therapieaktivitäten von 1,1 ; 1,85 ; 3,7 und 5,5 GBq Radioiod abhängig vom Radioiod-Uptake (≤2 % , 2-5 %, 5-15 %, > 15 %) und dem Thyreoglobulin-Wert (≤ 2 , 2-5 , 5-10 , > 10 ng/ml) [716]. Behandelt wurden 215 Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, ausgeschlossen wurden Patienten mit Fernmetastasen. Zusätzlich gab es eine Gruppe von 62 Patienten mit fixer Therapieaktivität von 3,7 GBq Radioiod. Der Radioiod-Uptake wurde nach Applikation von 0,185 MBq Radioiod gemessen. Wenn der Radioiod-Uptake und der Thyreoglobulin-Wert nicht in derselben Kategorie lagen, wurde die nächst höhere Therapieaktivität appliziert. Eine erfolgreiche Radioiodtherapie wurde definiert als negative Ganzkörperszintigraphie und einen stimulierten (rhTSH) Thyreoglobulin-Wert unter 1 ng/ml (TAK negativ) oder nur eine negative Ganzkörperszintigraphie bei positiven Thyreoglobulin-Antikörpern frühestens 6 Monate nach Radioiodtherapie. Die Erfolgsrate zwischen den Gruppen war nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Gruppen (p = 0,543). Demgegenüber war die Nebenwirkungsrate bei den Patienten, die abhängig vom Radioiod-Uptake und dem Thyreoglobulin-Wert behandelt wurden niedriger. Dies traf vor allem für die Xerostomie zu mit 9,2 % in der abhängig vom Radioiod-Uptake und dem Thyreoglobulin-Wert behandelten Gruppe versus 19 % (p = 0,038) in der mit 3,7 GBq Radioiod behandelten Gruppe.
Shengguang et al. publizierten eine Metaanalyse über 14 randomisierte kontrollierte Studien. Es wurden drei Gruppen je nach Therapieaktivität (1,1 GBq versus 1,85 GBq versus 3,7 GBq, entspricht 30, 50 und 100 mCi) verglichen [715]. Beim Vergleich von 1,1 mit 1,85 GBq und 1,85 und 3,7 GBq Radioiod ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Beim Vergleich von 1,1 mit 3,7 GBq ergab sich eine um 5 % niedriger Rate erfolgreicher Restgewebsablationen. Die Analyse zeigte, dass in Europa 3,7 GBq (100 mCi) Radioiod favorisiert werden, insbesondere wenn das Operationsausmaß keine totale Thyreoidektomie war und noch Restschilddrüsengewebe nach inkompletter Resektion vorhanden war. Die Nebenwirkungsrate wurde nicht untersucht.
Diese Studien begründen die Empfehlung 5.32 zur Wahl einer Therapieaktivität, so dass in Abhängigkeit vom Resektionsausmaß möglichst durch eine einzige Radioiodtherapie eine exzellente Response erzielt wird und eine zweite Ablationstherapie vermieden wird. Die Studien ([713], [714], [716] und [715]) schlossen metastasierte Patienten aus und beziehen sich auf die Situation der „Radioiod-Ablation“. Für die Erfolgsrate einer Restgewebsablationstherapie ergibt sich bei moderater Evidenzqualität ein Vorteil für eine höhere Aktivität aber auch ein Spielraum für die Aktivitätswahl- Nebenwirkungen scheinen bei sehr niedriger Evidenzqualität bei höherer Aktivität häufiger zu sein. Daher lässt die Empfehlung Spielraum für eine individualisierte Entscheidung.
Alle Studien untersuchen die Ablation des gesunden Schilddrüsenrestgewebes. Der Therapieerfolg in Hinblick auf rezidivfreies Überleben oder Gesamtüberleben ist allenfalls am Rande erfasst.
Tabelle 18 reflektiert den notwendigen breiten Korridor, Patienten-individuell zu therapieren, insbesondere wenn Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen vorliegen. Wesentliche Ziele der RIT sind das Erzielen einer exzellenten Response, die Vermeidung von Rezidiven sowie das Erreichen eines sehr guten Langzeitüberlebens ohne Einschränkung der Lebenserwartung im Vergleich zur Normalbevölkerung und dies möglichst ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität [717].
Die verfügbare Literatur ist heterogen, bezüglich des Patientenguts und des Therapiekonzepte. Teils wurden nur Low-risk Patienten eingeschlossen [718] teils aber auch T3 oder Stadium III-Patienten [719] und auch Patienten mit Lymphknotenmetastasen [676]. Ausschlusskriterium war in der Regel eine M1-Situation. Die Ablationskriterien für den Erfolg variierten, es wurden teils eine unauffällige Ultraschalluntersuchung des Halses teils eine unauffällige Iod-131-Ganzkörper-Szintigraphie teils ein unauffälliger Thyreoglobulin-Wert (< 1-2 ng/ml) oder eine Kombination aus unauffälliger Bildgebung und Thyreoglobulinwert gefordert. Auch der Zeitpunkt der Ablationskontrolle spielt eine Rolle. Ein Zeitintervall von 6-12 Monaten nach erster RIT ist üblich.
In der ESTIMABL-Studie (Frankreich) lag der Restgewebs-Ablationserfolg bei 90 % im Studienarm mit 1,1 GBq I-131 nach Thyrotrophin alpha und bei 92 bis 94 % in den drei übrigen Studienarmen [720]. In der HiLo-Studie (Großbritannien) war nach 1,1 GBq I-131 unter Thyrotrophin alpha die Restgewebs-Ablation bei 84 % der Patienten primär erfolgreich, in den drei übrigen Studienarmen betrugen die Erfolgsraten 88 bis 92 %, was eine Versagensrate von 16 % gegenüber 12 bzw. 8 % bedeutet [676].
Aussagen über der Therapierfolg in Hinblick auf progressionsfreies Langzeitüberleben oder Gesamtüberleben finden sich in diesen Arbeiten nicht.
Andresen et al. haben in einer Übersichtsarbeit Indikationen zur RIT und einen breiten Korridor von Therapieaktivitäten kompiliert. Bei Hochrisikopatienten, einschließlich solchen mit positiven chirurgischen Rändern, grober extrathyreoidaler Ausdehnung, Lymphknotenbefall, subtotaler Thyreoidektomie oder > 5 % Uptake bietet eine höher dosierte RIT bessere Ablationsraten und eine bessere Tumorkontrolle [721].
Jentzen et al. publizierten, dass die niedrigste effektive Therapieaktivität zur Ablation des Schilddrüsenrestes bei etwa 2,2 GBq liegt [722]. Verburg et al. berichteten über ein schlechteres Krankheits-spezifisches Überleben (Krankheitsfreies Überleben (disease-free survival = DFS) nach 15 Jahren in der Niedrigrisikogruppe 16,1 % und in der Hochrisikogruppe 44,4 %) bei Verwendung von Therapieaktivitäten ≤ 2,0 GBq I-131 [723]. Langzeitdaten zu Rezidiven sind eher spärlich: Kukulska et al. berichten über eine Ergebnisäquivalenz 5 Jahre nach RIT, allerdings waren in 22 % in der Gruppe der mit 1,1 GBq behandelten Patienten eine 2. RIT erforderlich gegenüber 11 % in der mit 3,7 GBq behandelten Patientengruppe [724]. Die Tabelle 18 fasst typische risikoadaptierte Therapieaktivitäten zusammen.
5.8.8 ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie / ¹³¹I-SPECT/CT
Bei jeder Radioiodtherapie soll eine Ganzkörper-Szintigraphie, ggf. ergänzt um eine SPECT/CT erfolgen.
- Konsens
- Konsens (88%)
Die Strahlenschutzgesetzgebung fordert neben einer Therapiekontrolle, dass ein Maximum an diagnostischer Information aus einer Strahlenanwendung gewonnen wird. Eine Verteilungszintigraphie der Therapieaktivität ist somit obligat. Die Szintigraphie unter Verwendung der Therapieaktivität ermöglicht hochsensitiv die Lokalisation und die Aktivitätseinschätzung von Schilddrüsenrestgewebe und Fernmetastasen. Auch der Nachweis lokaler Lymphknotenmetastasen ist möglich – mit zunehmender Nähe zum Restgewebe mit sinkender Sensitivität.
Wegen der hohen Wahrscheinlichkeit einer lymphogenen Metastasierung werden mit moderner nuklearmedizinischer Bildgebung, insbesondere der SPECT/CT, nach adjuvanter RIT häufiger iodavide Lymphknotenmetastasen gefunden werden. Miller et al. untersuchten, wie häufig Lymphknotenmetastasen nach der Thyreoidektomie mit 131Iod-SPECT/CT im Rahmen der RIT gefunden werden konnten. 146/352 Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko (41,5 %) hatten in einer diagnostischen 131Iod-Szintigraphie Lymphknotenmetastasen [725]. Spanu et al. bestätigte die durch SPECT/CT höhere Zahl von iodaviden Lymphknotenmetastasen im Vergleich zur planaren ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie [726]. SPECT/CT hat somit einen hohen diagnostischen Stellenwert zum Nachweis und zur präzisen Lokalisation von iodaviden Metastasen.
In einer Gruppe von 320 Schilddrüsenkrebspatienten, die zur postoperativen RIT überwiesen wurden, zeigten Avram et al., dass die diagnostische Bildgebung mit ¹³¹I einschließlich SPECT/CT nach Schilddrüsenhormonentzug (THW) regionale Metastasen in 35 % und Fernmetastasen in 8 % der Fälle sichtbar machte. Das TNM-Stadium wurde durch diese Bildgebung bei 4 % der jüngeren und 25 % der älteren Patienten verändert [727]. Avram et al. berichteten, dass durch solche Informationen die Risikoeinteilung bei etwa 15 % der Patienten geändert wird und bei etwa 30 % der Patienten sich das klinische Management ändert [728]. Diese Aussage wird durch Untersuchungen von Szujo et al. bestätigt, dass SPECT/CT im Vergleich zur planaren Ganzkörper-Szintigraphie einen diagnostischen Informationsgewinn erbringen kann [729].
In einer weiteren Studie von Avram et al. lieferten bildgebende Daten der postoperativen ¹³¹I-Bildgebung sowie stimulierte Thyreoglobulinspiegel Informationen, die die Behandlung der Patienten in 29 % der Fälle änderten, verglichen mit der ursprünglichen Strategie, die auf chirurgisch-pathologischen Informationen und klinischen Informationen allein beruhte [730]. Banerjee et al. berichteten, dass der Einsatz der ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie durch die verbesserte Diagnostik mit einem besseren krankheits-spezifischen Überleben assoziiert war [731].
SPECT/CT hat also zum Ziel, iodavide Lymphknotenmetastasen zu detektieren, die der planaren Bildgebung durch Überlagerungseffekte entgehen. Wenn diese Untersuchungsmodalität nicht zur Verfügung steht, ist zu prüfen, ob durch den Einsatz beispielsweise der MRT Iodanreicherungen posttherapeutisch morphologisch korreliert werden können.
5.8.9 Response-Evaluation mittels ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie / ¹³¹I-SPECT/CT + stimuliertem Thyreoglobulin-Wert
Nach einer Radioiodtherapie soll die Kontrolle in 3 – 6 Monatsabständen mittels Ultraschalls, der Bestimmung von hsTg (hochsensitiver Tg-Assay), TAK und der schilddrüsenspezifischen Hormone zunächst für einen Zeitraum von 12 bis 24 Monate erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (95,7%)
Bei TAK-Positivität sowie bei initial mittlerem oder hohem Rezidivrisiko soll nach 6 – 12 Monaten eine ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [732]
Auf eine ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie sollte verzichtet werden, wenn bereits bei der initialen RIT ein exzellentes Ergebnis vorliegt und bei im Verlauf nicht nachweisbaren hsTg- bzw. bei niedrigen fallenden hsTg-Werten.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [732]
Die Response-Evaluation der Radioiodtherapie erfolgt mittels ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie und stimuliertem Tumormarker Thyreoglobulin. Hierdurch ist eine Einteilung in Response-Klassen mit exzellenter, akzeptabler, biochemisch inkompletter und strukturell inkompletter Response möglich, was Konsequenzen für die weitere Nachsorge und Therapie hat (s. Kapitel 6.2 und 6.3) Die Notwendigkeit zur Überprüfung des Behandlungserfolges ergibt sich aus allgemein nuklearmedizinischem Behandlungsstandard und ist im Strahlenschutzgesetz bzw. der Richtlinie Strahlenschutz festgeschrieben. Die Qualitätssicherung der nuklearmedizinischen Behandlungen erfordert, dass die Daten aller Patienten auf ihr Behandlungsergebnis hin durch den behandelnden Arzt überprüft werden [535], [536], [733], [537]. Iodavide Metastasen können bei der initialen Radioiodtherapie dem Nachweis entgehen, wenn ein kräftig speichernder Schilddrüsenrest vorliegt, der schwächer anreichernde Metastasen überstrahlt („Sternartefakt“). Diese sind dann erst nach Elimination des Restschilddrüsengewebes in der später durchgeführten ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie nach rhTSH-Stimulation nachweisbar. Eine dann unauffällige ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie und ein stimulierter Thyreoglobulin-Wert unterhalb der funktionellen Assay-Sensitivität sind ein erwünschtes Therapieziel und dokumentieren eine exzellente Response [734].
Im Laufe der Jahre wurden immer sensitivere Thyreoglobulin-Assays entwickelt. Daher analysierten Giovanella et al. [732], ob ein unauffälliger basaler (i.e. nicht stimulierter) Thyreoglobulin-Wert eine ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie entbehrlich macht, weil ein solches Ergebnis der Thyreoglobulin-Messung eine unauffällige ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie erwarten lässt bzw. das spätere Auftreten eines Rezidivs sehr unwahrscheinlich macht. Giovanella et al. analysierten 10 retrospektive Studien mit 1796 DTC-Patienten (1542 PTC- und 151 FTC-Patienten), von denen 8 retrospektive Studien mit 1568 DTC-Patienten die diagnostische Bedeutung eines nicht stimulierten Thyreoglobulin-Wertes unter laufender Levothyroxin-Medikation untersuchten. Die funktionelle Assay-Sensitivität der verwendeten Assays lag zwischen 0,03 und 0,1 µg/l. Die Methoden, mit denen Metastasen ausgeschlossen wurden und als „Goldstandard“ dienten, variierten zwischen den Studien und umfassten Ultraschall, Röntgen Thorax, CT, MRT, PET, die Feinnadelpunktion, die Sestamibi-Szintigraphie und die Iod-131-Ganzkörper-Szintigraphie. Entsprechend ergab sich nur ein niedriger positiver Vorhersagewert von 21,3 % (95 %CI 11,9-30,7 %). Demgegenüber fand sich ein sehr guter negativer Vorhersagewert von 99,4 % (95 %CI 98,9-99,9 %). Fünf Studien erlaubten die Untersuchung der prognostischen Bedeutung im Hinblick auf das Auftreten von Rezidiven bei medianen Nachbeobachtungszeiträumen von 23 bis 64 Monaten. Auch hier lag der negative prädiktive Wert bei 99,4 % (95 %CI 98,8 – 100 %). Hervorzuheben ist, dass in 8 Studien, nur Patienten, bei denen Thyreoglobulin-Antikörper negativ waren, eingeschlossen wurden. Wenn Patienten Thyreoglobulin-Antikörper positiv getestet werden, besteht das Risiko, dass Thyreoglobulin falsch negativ gemessen wird. Dies begründet die Empfehlung 5.65, dass bei TAK-positiven Patienten weiterhin die ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie zur Response-Evaluation eingesetzt wird, weiterhin die Empfehlung 5.66 bei Patienten mit initial mittlerem oder hohem Rezidivrisiko auf eine ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie nicht zu verzichten, weil in den Studien überwiegend Patienten in niedrigen Tumorstadien untersucht wurden und die Evidenz für höhere Tumorstadien gering ist. Liegt hingegen bereits nach der initialen Radioiodtherapie ein exzellentes Therapieergebnis vor oder findet sich ein Thyreoglobulinwert bei Niedrig-Rezidivrisiko-Patienten unterhalb der funktionellen Assay-Sensitivität (< 0,1 – 0,2 ng/ml), so kann auf eine ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie verzichtet werden (Giovanella et al 873). Einschränkend ist zu sagen, dass die in den einzelnen Studien untersuchten Kollektive heterogen waren. In den beiden deutschen Publikationen (Görges et al [735] und Zöphel et al. [736]) wurden Patienten eingeschlossen, die ein oder zwei Hochdosis-Radioiodtherapien erhalten hatten und nachfolgend eine unauffällige ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie, so dass es nicht verwundert, wenn nach einer solchen initialen Therapie und Nachsorge ein danach nicht messbarer Thyreoglobulin-Wert eine negative ¹³¹I-Ganzkörper-Szintigraphie ergibt.
5.8.10 Nebenwirkungen einer Radioiodtherapie
Im Allgemeinen ist die RIT eine gut verträgliche und nebenwirkungsarme Therapie. Man unterscheidet frühe Nebenwirkungen zeitnah nach Verabreichung des Radioiodes und späte Langzeitnebenwirkungen, die mit unterschiedlicher Häufigkeit bei Kindern und Erwachsenen auftreten. Das Risiko für Nebenwirkungen und gegebenenfalls ihre Intensität sind u.a. abhängig von der Höhe der applizierten Aktivität. Die im Folgenden dargestellten Nebenwirkungen betreffen in erster Linie Rezidiv- und Metastasentherapien, bei denen hohe kumulative Therapieaktivitäten eingesetzt werden.
5.8.10.1 Frühe / akute Nebenwirkungen
Radiogene Gastritis
Passager (für wenige Stunden) kann eine radiogene Gastritis auftreten, Hauptsymptom ist Übelkeit mit einer Häufigkeit < 5 % bis 60 % [737][738][739]. Bei Patienten mit einer entsprechende Prädispositionen ist vor der Therapie eine Magenprotektion zu erwägen, alternativ erfolgt eine symptomorientierte Therapie bei Auftreten einer radiogenen Gastritis.
Radiogene Thyreoiditis
Eine radiogene Thyreoiditis ist eine vorübergehende, ebenfalls üblicherweise nur wenige Stunden andauernde, lokale schmerzhafte Schwellung des postoperativ verbliebenen Schilddrüsenrestes / Tumorrestes / der Metastasen. Die berichtete Häufigkeit variiert stark zwischen ca. 5-50 % und ist vor allem abhängig von der Restgewebemasse nach der Operation [740][741]. Bei Thyreoidektomien, die nach onkologischen Aspekten erfolgte, ist diese Nebenwirkung selten. Die Therapie erfolgt mit Eiskrawatten, falls dann noch erforderlich mit antiphlogistischen Medikamenten. Eine radiogene Thyreoiditis ist gut behandelbar.
Sialadenitis / spätere Xerostomie
Durch die RIT findet eine Bestrahlung der Speicheldrüsen statt, die zu einer Sialadenitis führen kann. Diese ist abhängig von der Therapieaktivität und wird in < 5 % der Patienten, teils mit einer Häufigkeit von 12,8 % - 33 % berichtet [742][743][744][741][745]. Diese Nebenwirkung kommt in erster Linie bei Aktivitäten oberhalb der adjuvanten Therapie häufiger vor [746]. Klinisch zeigen sich Schmerzen und Schwellungen im Bereich der Glandula Parotis, zum Teil mit vorübergehenden Geschmacksveränderungen [746][747][717]. Die Beschwerden sind überwiegend passager. Allerdings werden auch persistierende Schäden beobachtet. Jentzen et al. zeigten in einer aufwändigen dosimetrische Studie eine so niedrige durchschnittliche Speicheldrüsen-Strahlendosis, dass eine deterministische Schädigung bei üblichen Therapieaktivitäten nicht zu erwarten ist. Die Studie ergab, dass Kauen zu einer erheblichen Aktivitätsexkretion und damit Dosisreduktion führt [707]. Zahlreiche Medikamente haben einen Einfluss auf die Speicheldrüsen, so dass auch nach einer solchen Ursache zu suchen ist [748].
Xerophthalmie / späteres Siccasyndrom
Tränendrüsendysfunktionen werden mit Häufigkeiten von < 5 %, teils mit 4,1 % - 22,1 % [742][740] [747] berichtet. Fard-Esfahani et al. zeigten einen signifikanten Unterschied in der Symptomatik eines „brennenden Gefühls“ und Augenrötung nach RIT, der Schirmer-Test war signifikant niedriger nach RIT (p = 0,016). Eine Korrelation zwischen Schirmer-Test und verabreichter ¹³¹I-Aktivität fand sich allerdings nicht [749], ein Ergebnis, das eine Kausalität mit der RIT in Frage stellt. Durch die Bestrahlung der Tränendrüsen wurde ein Tränenträufeln („Epiphora“) berichtet [747]. Da ein Siccasyndrom auch unabhängig von einer RIT auftreten kann und eine eindeutige Aktivitätsabhängigkeit nicht belegbar ist, ist ein Kausalzusammenhang nicht eindeutig zu belegen.
Blutbildveränderungen
Grünwald et al. beschrieben bei Patienten, die kumulativ mit bis zu 18,5 GBq ¹³¹I behandelt worden sind lediglich bei 5/469 (1,1 %) Blutbildveränderungen (Hb ≤ 9,0 g/dl bei Frauen / 10,5 g/dl bei Männern oder Erythrozyten ≤ 3,1 x 1012/l bei Frauen / 3,5 x 1012/l bei Männern, Leukozyten ≤ 2,5 x 109/l, Thrombozyten ≤ 0,5 x 1011/l). Bei höheren Therapieaktivitäten (18,5-37 GBq ¹³¹I) zeigte nur 1/77 Patienten (1,3 %) Blutbildveränderungen. Diese Veränderungen waren ohne klinische Relevanz [750].
Tumor- / Metastasenschwellung
Seltene Einzelfälle einer Tumor- / Metastasenschwellung wurden beschrieben. Neurologische Symptomatik als Kompressionssyndrom oder ggf. (auch unabhängig von einer RIT) als Einblutung bei spinalen oder zerebralen Metastasen [751][752] [753]. Bei Vorliegen von Metastasen an kritischen Lokalisationen sind eine prophylaktische Glukokortikoidgabe oder eine zusätzliche lokale Therapie zu erwägen.
5.8.10.2 Späte / chronische Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die akut auftreten, können persistieren oder auch erst spät auftreten.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Chronische Xerostomie / chronische Sialadenitis
Infolge chronischer Entzündung der Speicheldrüsen kann es zu einer Funktionsminderung, ggf. mit Geschmacksveränderung und erhöhtem Kariesrisiko kommen. Die in der Literatur angegebene Häufigkeit einer chronischen Xerostomie variiert beträchtlich zwischen < 5 % mit Spannbreiten von 5,4 % - 72 % [754][744][747]. Untersuchungszeitpunkte und -methoden variieren in der Literatur und sind wenig standardisiert [740][743][747]. Clement et al. berichteten über symptomatische Speicheldrüsendysfunktionen mit einer Prävalenz von 16 - 54 %. Anorme Speicheldrüsenszintigraphiebefunde wurden mit einer Prävalenz im Bereich von 37 – 72 % angegeben [740]. Das Ausmaß einer Funktionsstörung ist allerdings aufgrund von Definitionsunterschieden bzw. des Fehlens eines Goldstandards schwierig. So gibt es deutliche Unterschiede zwischen den Ergebnissen einer Speicheldrüsenszintigraphie und den empfundenen Symptomen des Patienten. Jeong et al. zeigten eine signifikante Korrelation zwischen den mittels Szintigraphie beobachteten Speicheldrüsendysfunktionen und deren Symptomatik. Dennoch befanden sich in ihrer Studie auch als symptomlos eingestufte Patienten in den Gruppen mit moderater bis schwerer Abnahme des Uptake-Scores (29 % symptomlos) und der Ejektionsfraktion (60 % symptomlos) [755]. Klein-Hesselink et al. konnten in einer Gruppe von 67 Patienten eine Abnahme der Speichelproduktion nach RIT nachweisen, 21 % der Patienten berichteten über häufige oder ständige Xerostomie, wobei allerdings 7,5 % der Patienten diese Beschwerden bereits vor der RIT hatten [756]. Solans et al. beschrieben eine Xerostomie bei 32,9 % der Patienten im ersten Jahr nach RIT, nach 3 Jahren bei noch 15,2 % der Patienten, eine schwere Xerostomie entwickelten 5,1 % der Patienten [757]. Hyer et al. berichteten bei 21,1 % der Patienten von chronischen Schwellungen und Schmerzen im Bereich der Speicheldrüsen, bei 12 % der Patienten entwickelten sich diese Symptome erst ab 3 Monate nach der Behandlung [744].
In einer Arbeit von An et al. zeigten 29,7 % der Patienten in der Spätphase (im Median 336 Tage nach Behandlung) Zeichen einer Sialadenitis, 66 % dieser Patienten zeigten diese bereits in der Frühphase (7 Tage post RIT) [754].
In einer Arbeit von Rosario et al. gaben nach 12 Monaten 5,4 % der Patienten Symptome einer Speicheldrüsenunterfunktion oder -entzündung an [747]. Eine Korrelation zwischen der verabreichten ¹³¹I-Aktivität und den Speicheldrüsenszintigraphiebefunden konnten laut Clement et al. alle 6 betrachteten Studien feststellen, auch bei der symptomatischen Speicheldrüsen-dysfunktion konnten 3 von 5 Studien eine Korrelation aufzeigen [740].
Wu et al. fanden keine ungünstigen Effekte im Hinblick auf eine Xerostomie bei Aktivitäten bis 5,5 GBq (150 mCi) ¹³¹I [758]. Bei Geschmacksveränderungen und Xerostomie ist zu beachten, dass es eine Reihe von Medikamenteneinflüssen gibt, Aussagen zur Begleitmedikation fehlen oft in den o.g. Studien [748].
Chronische Xerophthalmie / Siccasyndrom
Chronische Tränendrüsendysfunktionen sind selten, werden aber von manchen Autoren mit Häufigkeiten von 4,1 % - 22,1 % berichtet. [742][740][747]. Solans et al. beschrieben eine Xerophthalmie bei 25,3 % der Patienten im ersten Jahr nach RIT mit Besserungen im Verlauf. Eine Keratoconjunctivitis sicca fand sich noch bei 7,6 % der Patienten 3 Jahre nach RIT. Funktionsminderungen von Tränendrüsen können reversibel sein [757]. Jonklaas et al. berichten über eine Häufigkeit von ca. 10 % von nasolakrimalen Beschwerden [759]. Hier stellt sich die Frage nach einem Selektionsphänomen, weil Nebenwirkungen dieser Art bzw. Häufigkeit für die RIT im deutschsprachigen Raum nicht publiziert sind und ein überzeugender Zusammenhang zwischen applizierter Aktivität und Funktionsminderung nicht zu belegen ist.
Knochenmarkdepressionen mit Thrombozyto- und Neutropenie
Knochenmarkdepressionen mit Thrombozyto- und Neutropenie sind relativ selten. Die Häufigkeit ist abhängig von der kumulativen Aktivität. Grünwald et al. beschrieben, dass bei sehr hohen Therapieaktivitäten über 37 GBq ¹³¹I führend die Thrombozytenbildung beeinträchtigt wird, eine Panzytopenie wurde bei 4 Patienten beobachtet [750]. Die Knochenmarkdosis mit daraus potentiell resultierenden Komplikationen wird auch von der Nierenfunktion beeinflusst, weshalb vor einer RIT neben dem Differentialblutbild auch der Kreatinin-Wert bzw. die Nierenfunktion bekannt sein sollten. Eine signifikante Abnahme der Leukozyten und Thrombozyten wurde innerhalb des ersten Jahres nach RIT von Molinaro et al. beschrieben [760]. Prinsen et al. beschrieben passagere Erniedrigungen von Leukozyten und Thrombozyten bis zu einem Jahr nach RIT mit Normalisierung der Werte bis 5 Jahre nach RIT. 4,2 % der Patienten entwickelten eine Thrombozytopenie, Risikofaktoren waren ein höheres Alter, männliches Geschlecht und die kumulative Dosis, relevante (Langzeit-) Nebenwirkungen fanden sich nicht [761].
Es ist zu beachten, dass es sich bei den Studien in der Regel um retrospektive Studien handelt und die Nebenwirkungen nicht objektiviert oder quantifiziert wurden. Auch fehlen oft Angaben zur Therapieaktivität und weiteren Therapie wie z. B. der perkutanen Radiatio. Die Nebenwirkungsrate und -intensität ist abhängig von der Therapieaktivität. Die genannten Nebenwirkungen werden in erster Linie bei der Hochdosistherapie zur gezielten Rezidiv- / Metastasenbehandlung beobachtet. Sofern eine Studie ausdrücklich keine Dosisabhängigkeit der Nebenwirkung beschreibt, ist ein Kausalzusammenhang zwischen der RIT und der beschriebenen Nebenwirkung nicht plausibel.
5.8.10.3 Sekundärmalignome nach Radioiodtherapie
Ein gewisses Risiko für Sekundärmalignome durch eine RIT ist prinzipiell anzunehmen. Das Risiko für Sekundärmalignome ist abhängig von der kumulativen Dosis und dem Alter bei Exposition und konnte in großen Fallserien erst bei kumulativen Aktivitäten über 5,5 GBq ¹³¹I nachgewiesen werden. Bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko sollte das Strahlenrisiko bei der individuellen Nutzen-/Risikoabwägung einer RIT berücksichtigt werden.
Unter Strahlenexperten geht man von einem linearen Risikomodell aus. Das heißt, das Risiko einer Krebsinduktion ist proportional zur Strahlendosis und es gibt keine Schwelle. Dieses lineare Modell ist oberhalb von etwa 100 mSv belegt und es gibt keine Studien für niedrigere Dosen. Auf dieser Basis erwartet man – abhängig vom Lebensalter und der tatsächlichen Exposition – nach einer Radioiodtherapie ein lebenslanges Zusatzrisiko für ein Sekundärkarzinom. Beim athyreoten Erwachsenen betragen die typischerweise zu erwartenden Dosen in risikorelevanten Organen meist zwischen 40 und 90 mGy pro GBq ¹³¹I [764], variieren aber abhängig von Körpergröße und Nierenfunktion und können besonders bei älteren Personen auch darüber liegen. Bei diesen niedrigen Strahlendosen darf von einer Latenzzeit bis zu Jahrzehnten ausgegangen werden.
Nappi et al. publizierten einen systematischen Review und Meta-Analyse zum Brustkrebsrisiko durch die Radioiodtherapie [762]. 14 Studien mit insgesamt 200247 Patientinnen mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom wurden identifiziert, davon wurden 98368 mit Radioiod und 101879 ohne Radioiod behandelt. Das relative Risiko mit gegenüber ohne Radioiodtherapie betrug 0,83 (95 %CI 0,70 – 0,99) mit einer Range von 0,45 – 2,55. Für das besonders strahlensensible Organ wurde somit kein erhöhtes Karzinomrisiko nach Radioiodtherapie gefunden.
Reinecke et al. analysierte das Risiko für Sekundärmalignome durch die Radioiodtherapie [763]. In 10 Studien betrug die Risikosteigerung für Sekundärmalignome im Vergleich von mit Radioiodtherapie behandelten Patienten gegenüber Vergleichskollektiven ohne Radioiodtherapie 1,14 bis 1,84, wobei in 5 / 7 Studien, in denen das 95 %-Konfidenzintervall angegeben wurde, der Wert von 1,0 darin eingeschlossen war und nur in 2 / 7 Studien ein Wert von 1 eben überschritten wurde (Silva-Vieira RR für SPM 1,84, 95 %CI 1,02 – 3,31 und Molenaar SIR für SPM 1,30, 95 %CI 1,12 – 1,51. Allerdings waren die meisten Ergebnisse statistisch nicht signifikant. Dabei muss berücksichtigt werden, dass diese und auch die im folgenden zitierten Studien nicht auf adjuvante Radioiodtherapien beschränkt sind, sondern auch Hochdosistherapien umfassten. In sieben von acht Studien stieg - erwartungsgemäß - das Risiko mit zunehmender kumulativer Therapieaktivität. In den Studien wurde nicht berücksichtigt, ob die Patenten eine perkutane Radiatio erhalten haben. Ferner ist ein Bias durch intensivere Untersuchungen nach Diagnose des Schilddrüsenkarzinoms zu erwarten. Das ist immer der Fall, wenn das Sekundärkarzinom innerhalb der Latenzzeit für die Ausbildung eine Strahleninduzierten Malignoms diagnostiziert wird. Das Risiko für Sekundärmalignome wird unter Berücksichtigung der geringen Qualität der Studien daher als allenfalls gering eingeschätzt und begründet die oben genannte Empfehlung.
Weitere, nicht systematische aufgearbeitete Studien zeigen ein geringes aber statistisch signifikante höhere Wahrscheinlichkeit eines Sekundärkarzinoms bei höherem Therapieaktivitäten. So fanden Silva-Vieira et al. eine geringe aber signifikante Erhöhung des Risikos für Sekundärmalignome ab einer kumulativen Aktivität von 7,4 GBq ¹³¹I zeigen [765], Teng et al. ab einer kumulativen Aktivität von 5,6 GBq [766]. Dabei ist die Rate perkutaner Bestrahlungen unbekannt.
Im Folgenden wird dezidiert auf hämatologische Erkrankungen bzw. Leukämierisiko eingegangen, dafür diese eine höheres Strahlenrisiko erwartet wird als für solide Tumoren. Molenaar et al. anhand 148.215 Patientendaten aus dem SEER-Register höheres Risikos nach RIT (RR: 1,30 [95 % KI: 1,12-1,51]) [767], [768]. Diese Ergebnisse finden sich im Einklang mit Ergebnissen der Arbeitsgruppe um Rubino, auch wenn diese keine statistische Signifikanz aufweisen (RR: 2,5 [95 % KI: 1,0-7,4]) [769]. Die absolute Anzahl an hämatologischen Erkrankungen durch RIT wird von Rubino et al. mit 0,8 Fällen pro GBq Radioiod und 100.000 Personen-Jahren angeben und liegt somit im sehr niedrigen Bereich. Nicht bekannt ist allerdings, ob diese Patienten auch eine perkutane Strahlentherapie erhalten haben. Bezüglich einer Dosis-Wirkungs-Beziehung konnten Seo et al. an 211.360 Teilnehmern ein signifikant erhöhtes, aber absolut betrachtet niedriges Risiko nur oberhalb von 3,7 GBq ¹³¹I-Aktivität nachweisen [770]. Diese Ergebnisse sind jedoch bei einem medianen Follow-Up von 2,4 Jahren mit Vorsicht zu betrachten, da für Sekundärmalignome eine längere Latenzzeit zu erwarten ist und die Daten somit einen Screening-Bias darstellen dürften.
Koreanische Daten an 211.360 Patienten untersuchten das Leukämierisiko nach Radioiodtherapie. In der Gruppe mit Aktivitäten bis 3,7 GBq ¹³¹I wurde keine erhöhte Leukämierate beobachtet. Eine erhöhte Leukämierate wurde hingegen in der Patientengruppe gesehen, die mit einer höheren Aktivität therapiert wurde und die damit in einem fortgeschrittenen Tumorstadium waren. In dieser Gruppe entwickelte 1 von 2000 Patienten eine Leukämie. Die Latenzphase bis zur Leukämieentwicklung war mit 8 Monaten so kurz [770], dass ein Kausalzusammenhang mit der RIT nahezu ausgeschlossen ist. Je nach verwendeter Aktivität und Nachbeobachtungszeitraum existieren Studien, die keine erhöhte Leukämierate finden konnten [771], [772], [773] und solche, die eine etwas erhöhte Leukämierate beschreiben [769], [774]. Rubino et al. analysierten drei große Kohorten aus Schweden, Frankreich und Italien und fanden 3 zusätzlich Leukämien auf 10000 Patienten (0,03 %, RR = 2,5) [912]. Sawka et al berichteten über eine etwas erhöhte Leukämierate mit einem relativen Risiko von ebenfalls 2,5 [774].
Bei Kindern wird das Risiko für Sekundärmalignome etwas höher angesehen. Seo et al. berichteten über 18617 Kinder und junge Erwachsene, die in Südkorea wegen eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms behandelt wurden [775]. Während der 120474 Personenjahre der Nachbeobachtung traten insgesamt 124 Fälle von Sekundärmalignomen auf; 43 (0,5 %) bei den operierten Patienten und 81 (0,8 %) in der zusätzlich mit RIT behandelten Kohorte. Die RIT-Kohorte wies somit ein gering erhöhtes Risiko für Sekundärmalignome auf (bereinigte HR 1,52 [95 % Konfidenzintervall 1,03-2,24], p = 0,035).
5.8.10.4 Lungenfibrose
Bei disseminierter Lungenmetastasierung sollten beim Einsatz hoher kumulativer Therapieaktivitäten wegen einer möglichen Entwicklung einer Lungenfibrose Lungenfunktionstests durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96%)
Eine strahleninduzierte Pneumonitis und nachfolgende Lungenfibrose bei radioiodpositiven Lungenmetastasen treten bei Patienten mit Lungenmetastasierung selten und abhängig von der kumulativen Therapieaktivität und dem Ausmaß der pulmonalen Metastasierung auf (ca. 1 %) [776][777]. Eine diffuse Lungenmetasierung kann für die Radioiodaktivität dosislimitierend sein [778][779] [780][781]. Patienten, die eine Pneumonitis entwickeln, sollten intensiver kontrolliert werden, um bei progredienter, potentiell lebensbedrohlicher Symptomatik rechtzeitig therapeutische Schritte einleiten zu können, wie eine Glukokortikoidtherapie, z. B. hochdosiert mit 1 mg/kg Körpergewicht Prednisolon täglich für 2-4 Wochen [782][783]. Das Vorliegen einer Lungenfibrose kann die Durchführung weiterer RIT-Zyklen limitieren [784][785].
5.8.10.5 Kardiovaskuläres System
Kim et al. fanden in einer retrospektiven Kohortenstudie an 4845 Patienten in Korea keine negativen Auswirkungen durch die RIT (mittlere Therapieaktivität 3,8 GBq ¹³¹I) im Hinblick auf das Auftreten eines ischämischen oder hämorrhagischen Apoplex, einer koronaren Herzerkrankung oder einer Herzinsuffizienz. Es wurden 2533 Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom und RIT verglichen mit den übrigen Patienten, die keine RIT erhielten [786].
5.8.10.6 Nebenwirkungen bei Kindern
Die möglichen Nebenwirkungen der RIT unterscheiden sich in ihren Grundzügen nicht zwischen Kindern und Erwachsenen. Albano et al. berichteten über 302 Behandlungszyklen an 105 Kindern. Die Therapien erfolgten in einer metastasierten Situation mit entsprechend hohen Aktivitäten. Es wurden frühe Nebenwirkungen bei 35 % der Patienten, vor allem Übelkeit bei 29 % und Sialadenitis 22 % der Patienten berichtet. Vorübergehende Blutbildveränderungen traten bei 6 % auf. Späte Nebenwirkungen waren deutlich seltener in nur 11 % der Patienten zu finden, 2 Patienten zeigten eine Sialadenitis, 4 Patienten permanente Blutbildveränderungen, je 5 Patienten eine Lungenfibrose und Fertilitätsstörungen (zwischen 2 und 7 %) [787].
Brown et al. berichteten in ihrer Arbeit, dass ein leicht erhöhtes Risiko an Zweitmalignomen nach RIT für jüngere Patienten besteht [788]. Es blieb unklar, ob hier wiederholte Therapien mit höheren kumulativen Aktivitäten erfolgten. In einer Studie von der Arbeitsgruppe um Hay, bei der nur pädiatrische Patienten untersucht wurden, wurden eine Reihe an Zweitmalignomen und eine erhöhte Sterblichkeit zwischen dem 30.-50. Lebensjahr beschrieben, wobei 68 % der Todesfälle aus einem Zweitmalignom resultierten [467].
Marti et al. zeigten in einer Auswertung der SEER-Datenbank ebenfalls ein erhöhtes Risiko für pädiatrische Patienten und Patienten < 25 Jahren für Zweitmalignome. Von den 1571 mit Radioiod behandelten Kindern wurde bei 26 Kindern (1,7 %) ein Sekundärmalignom diagnostiziert, bei 18 Kindern wäre dies statistisch im Vergleich zur gesunden Gesamtbevölkerung zu erwarten gewesen. Das erhöhte Risiko für Sekundärmalignome ergab sich vor allem daraus, dass 3 Kinder ein Speicheldrüsenkarzinom entwickelten, statistisch hätten nur 0,9 Kinder betroffen sein dürfen [773]. Insgesamt ist festzustellen, dass man von insgesamt wenigen Patienten berichtet, die von Zweitmalignomen betroffen sind.
Weitere Untersuchungen äußern den Verdacht, dass die präpubertären Testes empfindlicher gegenüber der Wirkung einer Radiatio reagieren, weshalb eine Kryokonservierung von Spermien individuell bei pubertären Patienten diskutiert werden sollte [789]. Das Risiko einer Lungenfibrose besteht bei pädiatrischen Patienten mit ausgedehnten Lungenmetastasen altersabhängig stärker als bei Erwachsenen, weshalb in diesen Fällen eine prätherapeutische Dosimetrie diskutiert werden kann [790]. Pasqual et al. berichteten über ein etwas erhöhtes Risiko für Sekundärmalignome bei Kindern, die mit RIT therapiert wurde, insbesondere in einem Zeitraum von 20 Jahren nach RIT. Dies betraf Uteruskarzinome
Literaturhinweise
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