6. Therapie des lokalisierten Prostatakarzinoms – Prostatakarzinom

Hintergrundinformationen

Zu [6.6]

Bei Vorliegen eines lokal begrenzten Prostatakarzinom (PCa) des niedrigen Risikoprofils werden Patienten über das Konzept der Aktiven Überwachung informiert, da das Risiko einer Überbehandlung in dieser Gruppe am höchsten ist. Die Priorisierung der Aktiven Überwachung bei Erfüllung der genannten Charakteristika eines niedrigen Risikoprofils (ISUP Gruppe 1, PSA <10ng/ml, T1c/T2a) wird im Konsens der Leitliniengruppe unterstützt. Bei der Patientenaufklärung wird die natürliche Prognose eines PCa mit niedrigem Risikoprofil den Ergebnissen der aktiven Behandlungsmethoden gegenübergestellt. Dies betrifft die Mortalität, Morbidität und Lebensqualität (z. B. notwendige Kontrollen, mögliche Vermeidung von Übertherapien). Thematisiert werden sollen auch explizit die Rezidivraten bei kurativ intendierter Therapie sowie die bestehende Unsicherheit hinsichtlich der primären prognostischen Einschätzung der diagnostizierten Karzinome, die für jede Art der Primärtherapie/-strategie besteht. So sind die Raten einer niedrigeren oder höheren Stadieneinteilung (Under- und Overstaging) bei low- und intermediate-risk-Tumoren mit ca. 20 % bis annähernd 50 % Prozent beschrieben [423], [424], [425], [426], [427], [428]. Die unerwünschten Nebenwirkungen aktiver Therapie werden im Hintergrundtext zu Empfehlung [6.4] dargestellt.

Exemplarisch zeigt eine große prospektive Studie an 1.818 Patienten mit Niedrigrisiko-PCa der Grade Group 1 sowohl nach 10 als auch nach 15 Jahren Aktiver Überwachung eine kumulative PCa-spezifische Mortalität von 0,1 % [429]. Diese Langzeitdaten implizieren, dass die Aktive Überwachung bei Patienten mit einem niedrigen Risiko angemessen und onkologisch sicher ist, da das Risiko für ein Versterben aufgrund des PCa oder die Entwicklung von Metastasen <1 % beträgt. Zu beachten ist, dass im Rahmen des in dieser Studie relativ intensiven, strukturierten Programms der Aktiven Überwachung 48 % der Männer innerhalb der ersten 10 Jahre eine aktive Therapie erhalten haben.

Patienten, deren initiale Diagnostik eine mpMRT/TRUS-fusionierte Prostatabiopsie beinhaltete, hatten ein geringeres Risiko für eine Reklassifikation während der Aktiven Überwachung und damit für die Notwendigkeit einer aktiven Therapie. Dies scheint die Rolle der mpMRT für eine präzise Selektion geeigneter Kandidaten für eine Aktive Überwachung zu stärken.

Aufgrund der heterogenen Konzepte für eine Aktive Überwachung und fehlender prospektiv-randomisierter Studien hat die Leitliniengruppe der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) mit der sog. DETECTIVE-Studie ein strukturiertes Projekt zur Standardisierung der Aktiven Überwachung initiiert und existierende Protokolle evaluiert [430], [431]. Neben den Kriterien ISUP Grad 1, klinisches Tumorstadium cT1c oder cT2a sowie einem PSA-Wert <10 ng/mL wurde basierend auf systematischen Biopsieschemata zusätzlich die PSA-Dichte als Selektionskriterium <0,15 ng/mL/cc vorgeschlagen [432], [433]. Valide Daten zur Selektion mittels mpMRT liegen noch nicht vor, während die Beteiligten der DETECTIVE-Studie konsentierten, dass Anzeichen für ein ausgedehntes Tumorwachstum in der mpMRT möglicherweise ein Ausschlusskriterium für die Aktive Überwachung sein wird. Die Publikation dieser Daten wird erwartet.

Alle verfügbaren kurativen Therapieoptionen für das Prostatakarzinom (PCa) sind mit einem Risiko für signifikante Nebenwirkungen und Einschränkungen der Lebensqualität verbunden. Das Konzept der Aktiven Überwachung (Active Surveillance) und die initiale Vermeidung einer aktiven ablativen Therapie kommt prinzipiell für alle Patienten in Frage, die ein geringes Risiko an einem PCa zu versterben haben, und wird daher empfohlen.

Viele Patienten, die im Laufe ihres Lebens ein PCa entwickeln, müssen nicht mit einer turmorbedingten Einschränkung ihrer Lebenserwartung rechnen. Dies ist ein bekanntes Phänomen – Autopsiestudien haben schon vor Jahrzehnten gezeigt, dass die Zahl der „Karzinomträger“ um ein Vielfaches höher ist als die Zahl derer, die an einem PCa erkranken oder versterben [434]. Die häufige Bestimmung des PSA-Wertes und eine undifferenzierte Interpretation des Messergebnisses führen oft zur Erkennung von Tumoren, bei denen bei Nichtbehandlung das gleiche tumorspezifische Überleben erreicht werden kann wie bei definitiver invasiver Therapie [435]. Das gilt insbesondere für ältere Patienten (>65 Jahre). Das tumorspezifische Überleben der Patienten mit Tumoren des niedrigen Risikoprofils ohne definitive Intervention ist sehr hoch [436], [380].

Die PCa-Diagnostik hat sich in den letzten Jahren entscheidend verändert, sodass viele Karzinome in einem frühen Stadium erkannt werden. Seit der Einführung und zunehmenden Anwendung der PSA-Testung besteht ein erhöhtes Risiko für eine Überdiagnose und anschließende Übertherapie indolenter PCa [437]. Von Überdiagnose spricht man, wenn Karzinome entdeckt werden, die den Patienten in seiner Lebenserwartung nicht bedrohen. Sie zu behandeln bedeutet eine Übertherapie. Ein hoher Anteil von Übertherapie ergibt sich v. a. durch die definitiven Therapien in der Gruppe der Patienten mit Tumoren des niedrigen Risikos.

Mittlerweile liegen Langzeitdaten mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 25 Jahren zu Patienten mit PCa, die initial keiner lokalen Therapie unterzogen wurden, vor. Die karzinomspezifischen Überlebensraten lagen bei 82–87 % nach 10 Jahren [438], [439], [440], [441] und bei 80-95% für Tumoren im Stadium T1/T2 und ISUP Grad <2 [442], [256], [443]. Der Nutzen einer Aktiven Überwachung ist bei Männern, die eine Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren haben, am höchsten. Begleiterkrankungen sind dabei zu berücksichtigen, da sie das Risiko, an anderen Ursachen zu versterben, erhöhen. Männer mit neu diagnostiziertem PCa und mehreren Komorbiditäten (Charlson Comorbidity Index (CCI)-Wert >2) zeigten unabhängig von ihrem Alter zum Zeitpunkt der Diagnose nach 10 Jahren Nachbeobachtung eine sehr geringe PCa-abhängige Mortalität, sodass hier ein Watchful Waiting (siehe Kapitel 6.8) diskutiert werden muss. Die Tumoraggressivität hatte kaum Einfluss auf das Gesamtüberleben. Hingegen hatten Männer mit einem CCI-Wert <1 ein geringes Risiko, innerhalb von 10 Jahren zu versterben, sodass in dieser Gruppe eine Aktive Überwachung im niedrigen Risiko bzw. eine aktive Therapie bei höherer Aggressivität erfolgt [113].

Um das klinisch signifikante PCa von einem indolenten zu unterscheiden, sind mehrere Definitionen entwickelt und publiziert worden. Je nachdem, wie strikt die einzelnen Definitionen angewendet werden, finden sich eine Vielzahl verschiedener Definitionen des „insignifikanten“ Prostatakarzinoms [444], [445], [446]; [447], [448], [449], [450], [451], [452], [453], [454], [455], [456], [457], [458], [459], [460], [461], [462], [463], [464], [465], [466], [467], [468], [469], [470], [471]. Die meisten Definitionen basieren auf der Arbeit von Stamey et al., die das Tumorvolumen als Hauptkriterium für seine klinische Bedeutsamkeit angeben [468]. Die Kriterien Gleason-Score und Organbegrenzung wurden später ergänzt und werden uneinheitlich verwendet (Volumen <0,5 oder ≤0,5 ml; Gleason-Score <7 oder Pattern 4/5, Bezeichnung ebenfalls uneinheitlich z. T. als „insignifikant“, z. T. als „minimal signifikant“). In der klinischen Routine spielt aktuell noch die D’Amico Klassifikation die größte Rolle. Hierin ist die Niedrigrisikogruppe als T1c/T2a, ISUP GG1, PSA <10ng/ml definiert. Modernere Klassifikationen wie die Cambridge Prognostic Groups inkludieren alle T1- und T2-Tumoren [256].

Eine Aktive Überwachung bei ansonsten gesunden und für eine kurativ intendierte Therapie geeignete Patienten hat das Ziel, eine rechtzeitige aktive Behandlung bis zu einem Zeitpunkt aufzuschieben, an dem sich Hinweise für eine Progression ergeben oder der Patient diese aktive Therapie wünscht [397], [472]. Die im Falle einer Progression angestrebte Therapie ist weiterhin kurativ intendiert und es sollen den Patienten im Falle eines Abbruchs der Aktiven Überwachung und bei Vorliegen eines weiterhin lokal begrenzten Tumors die etablierten kurativen Therapieoptionen angeboten werden. Auch im Falle einer verzögert eingeleiteten kurativ intendierten Therapie können sehr hohe PCa-spezifische Überlebensraten erreicht werden [473]. Bei der Aktiven Überwachung werden strukturierte Verlaufskontrollen mit festgelegten Progressionsparametern einschließlich multiparametrischer MRT-Bildgebung (mpMRT) und Kontrollbiopsien vorgenommen. Eine kurativ intendierte Therapie wird im Verlauf durch definierte Schwellenwerte initiiert, die auf eine relevante Progression hindeuten. Das Ziel der Aktiven Überwachung ist die Reduktion der Überbehandlung früher Tumorstadien mit ihren assoziierten möglichen Nebenwirkungen ohne die Heilungsraten einzuschränken.

Bisherige Studien nutzten keine einheitliche und vordefinierte Strategie für die Aktive Überwachung. Durch die Weiterentwicklung der Biopsie- und Bildgebungsoptionen und deren Integration in das Konzept der Aktiven Überwachung sind die heutigen Standards nicht mit älteren Protokollen vergleichbar. Es liegen jedoch mehrere prospektive Kohortenstudien vor, aus denen Implikationen für die aktuellen Empfehlungen einer Aktiven Überwachung abgeleitet werden können. Diese werden im Folgenden skizziert.

In die PIVOT-Studie wurden größtenteils Patienten eingeschlossen, die durch PSA-gestützte Früherkennung diagnostiziert wurden [381]. Es fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Beobachtung und radikaler Prostatektomie (RPE) in Bezug auf die prostatakarzinom-spezifische Mortalität nach 10 Jahren (31 vs. 21 Fälle). In der Subgruppenanalyse fand sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben bei Patienten mit einem PSA-Wert <10ng/ml (Median 6; HR 1,03; 95 % KI 0,79-1,35), jedoch ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben bei Patienten mit PSA >10ng/ml (Median 15) zugunsten der RPE (absolute Reduktion um 13,2 %, HR 0,67; 95 % KI 0,48-0,94). Es zeigte sich eine signifikante Verminderung der Inzidenz von Knochenmetastasen zugunsten der RPE: 17 (4,7 %) vs. 39 (10,6 %) unter Beobachtung (HR 0,40; 95 % KI 0,22-70) [381]. Die Probleme der PIVOT-Studie sind unter anderem Folgende: die lange Rekrutierungszeit, die unter der Ausgangsplanung zurückgebliebene Fallzahl und die hohe konkurrierende Sterblichkeit mit über 30 % nach 10 Jahren (zum Vergleich siehe [474], [475]).

In einer großen prospektiven Kohortenstudie von Männern mit Niedrigrisiko-PCa, die einer Aktiven Überwachung unterzogen wurden, zeigten sich nach 10 Jahren hohe metastasenfreie (99,4 %), karzinomspezifische (99,9 %) und Gesamtüberlebensraten (93 %) [476].

Studienergebnisse ausgewählter größerer Kohorten von Patienten (zwischen 99 und 2.664 Teilnehmer) unter Aktiver Überwachung mit langer Nachbeobachtungszeit (Median 22-77 Monate) zeigen, dass das 10-Jahres-karzinomspezifische Überleben mindestens 98,1 % und das 10-Jahres-Gesamtüberleben 81-100 % beträgt [429], [477], [478], [479], [480], [481], [482], [483], [484].

Die PROTECT-Studie randomisierte 1.643 Patienten mit einem im Rahmen der Früherkennung diagnostizierten klinisch lokal begrenzten PCa in die Gruppen „Aktives Monitoring“, RPE oder externe Radiotherapie (EBRT) [485]. Zu beachten ist, dass es sich beim „Aktiven Monitoring“ nicht um eine vordefinierte Strategie der Aktiven Überwachung handelte und somit die Ergebnisse entsprechend interpretiert werden müssen. In der Gruppe der initial nicht aktiv behandelten Patienten war die Überwachungsstrategie nicht einheitlich. Der Anteil von Patienten mit einem Niedrigrisiko-PCa (90 % mit PSA-Wert <10 ng/l; 77 % ISUP-Grad 1, 20 % ISUP-Grad 2–3; 76 % Tumorstadium T1c) lag bei 56 %. Die restlichen Patienten hatten in der Mehrzahl ein PCa mit mittlerem Risiko. Das krankheitsspezifische Überleben lag nach 10 Jahren in der Gruppe mit Aktivem Monitoring bei 98,8 % versus 99,0 % nach RPE und 99,6 % nach EBRT. Das Risiko für eine Progression des PCa bzw. die Entstehung von Metastasen war jedoch signifikant höher bei Patienten, die initial einem Aktiven Monitoring zugeführt wurden. In dieser Gruppe von 545 Patienten erhielten im Laufe der Studie 291 Männer eine ablative Therapie (54,8 %). Im weiteren Verlauf der PROTECT-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren starben insgesamt 356 Männer (21,7 %, Gesamtmortalität), wobei die Anzahl in allen drei Gruppen ähnlich hoch war. Die PCa-spezifische Mortalität war in allen 3 Gruppen nach 15 Jahren weiterhin niedrig (45 Patienten, 2,7 %): 17 (3,1 %) in der Gruppe mit aktivem Monitoring, 12 (2,2 %) in der Prostatektomiegruppe und 16 (2,9 %) in der Strahlentherapiegruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant. Eine aktive ablative Therapie führte zu einem geringeren Risiko einer Tumorprogression als bei Aktivem Monitoring, jedoch nicht zu einer geringeren karzinomspezifischen Mortalität. Metastasen entwickelten sich bei 51 Männern (9,4%) in der Gruppe mit Aktivem Monitoring, bei 26 (4,7 %) in der Prostatektomiegruppe und bei 27 (5,0 %) in der Strahlentherapiegruppe. Eine langfristige Androgenentzugstherapie wurde bei 69 Männern (12,7 %), 40 (7,2 %) bzw. 42 (7,7 %) begonnen. Von den Patienten in der Monitoring-Gruppe, die zum Zeitpunkt der letzten Analyse am Leben waren, erhielten ein Viertel keinerlei Therapie [473]. In einer weitergehenden Analyse der Patientenkohorte waren folgende Parameter mit einem erhöhten Risiko für eine Progression assoziiert [486]: Aktives Monitoring, das Patientenalter (65–69 vs. 50–64 Jahre), ein höherer PSA-Wert bei der Diagnose, ein höherer ISUP-Grad bei der Diagnose, ein höheres cT-Stadium, die Anzahl der positiven Stanzzylinder, die Länge des Tumors im Stanzzylinder und das Vorhandensein einer Perineuralscheideninvasion (Pn1). Ein prädiktiver Wert eines einzelnen Faktors für das Auftreten von Metastasen konnte nicht abgeleitet werden.

Die Strategie des „Aktiven Monitorings“ in der PROTECT-Studie basierte fast ausschließlich auf PSA-Testungen. Aktuelle Protokolle für eine Aktive Überwachung, insbesondere mit einer Integration der mpMRT in die Patientenauswahl und in die regelmäßige Überwachung, sind damit nicht mehr vergleichbar und lassen erwarten, dass eine mögliche Tumorprogression rechtzeitiger diagnostiziert werden kann. Außerdem ist zu beachten, dass in der Gruppe der Patienten mit Aktivem Monitoring ein Drittel ein PCa mit mittlerem (24,1%) oder hohem (9,6%) Risikoprofil aufwiesen. Vor diesem Hintergrund erscheint die Strategie der verzögerten Aktiven Überwachung bei Vorliegen eines Niedrigrisiko-PCa umso plausibler.

Die Identifikation geeigneter Patienten für eine Aktive Überwachung muss neben der Berücksichtigung der Lebenserwartung und vorliegender Komorbiditäten eine zeitgemäße individuelle Risikostratifizierung unter Berücksichtigung von mpMRT-Bildgebung und gezielter Biopsie auffälliger Befunde beinhalten. Somit kann eine optimale Beratung der Patienten über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Aktiven Überwachung erfolgen. Die Aktive Überwachung im Umgang mit PCa-Patienten ist beratungs- und betreuungsintensiv, insbesondere, wenn die Problematik der Überdiagnose und Übertherapie nicht bereits im Kontext der PSA-Testung und der Prostatabiopsie besprochen wurde. Eine Entscheidung für eine Aktive Überwachung können nur Arzt und Patient gemeinsam in einem ausführlichen Gespräch und einem sog. shared decision making treffen. Zur Erleichterung der gemeinsamen Entscheidungsfindung stehen u. a. evidenzbasierte online-gestützte Prostatakrebs-Entscheidungshilfen zur Verfügung [487]. Auch das Einholen einer Zweitmeinung kann dem Patienten zusätzliche Sicherheit bei seiner Therapieentscheidung und im weiteren Verlauf der Aktiven Überwachung geben. Patienten, die sich trotz umfassender Aufklärung gegen eine Aktive Überwachung entscheiden, werden im Weiteren über die etablierten lokal kurativen Therapieoptionen informiert (s. Kapitel 6.2.2 Ablehnung/Beendigung der Aktiven Überwachung).

Zu [6.7]

Der regelmäßige Patientenkontakt und eine sorgfältige Tumorkontrolle sind bei der Strategie der Aktiven Überwachung notwendig, weil eine Tumorprogression eintreten kann oder Patienten, ohne symptomatisch zu werden, eine Beratung zu einer kurativen Therapie wünschen. Im Laufe der Aktiven Überwachung müssen laut bisheriger Studienlage 30-61 % der Patienten im Verlauf damit rechnen, sich einer aktiven Therapie unterziehen zu müssen [488], [473]. Der Anteil aktiver Therapien explizit auf Wunsch der Patienten beträgt 8 bis 17 % [489], [490], [491]. Von den Männern, die in der Aktiven Monitoring-Gruppe am Ende der Nachbeobachtungszeit der letzten Auswertung der PROTECT-Studie am Leben waren, benötigten 133 Männer (24,4 %) keinerlei Therapie. Von diesen Männern hatten 17 (12,8 %) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ein PCa mit intermediärem oder high-risk-Profil nach D’Amico-Kriterien und 14 Patienten (10,5 %) hatten einen Gleason-Score der Grade-Gruppe ≥ 2 [473].

In der PROTECT-Studie wurde der PSA-Wert lediglich im ersten Jahr nach Beginn des Aktiven Monitorings 3-monatlich, in der Folge 6-12-monatlich gemessen [485]. Strukturierte Bildgebung und Re-Biopsien waren kein Bestandteil der Studie. Die 15-Jahres PCa-spezifischen Überlebensdaten sind exzellent (s. o.; [473]). In der PRIAS-Studie, eine der größten prospektiv-randomisierten Studien zur Aktiven Überwachung, erfolgte die Nachbeobachtung in den ersten 2 Jahren mit einer PSA-Messung alle 3 Monate, einer DRU alle 6 Monate und nach dem 2. Jahr jeweils alle 6 bzw. 12 Monate [492]. Der häufigste Auslöser zum Wechsel auf eine aktive Therapie war bei 41 % ein histopathologisches up-grading oder up-staging in der Re-Biopsie, d. h. eine Reklassifikation, jedoch nicht ein alleiniger PSA-Progress. 

Die Rolle der PSA-Wertbestimmung zur Identifikation von Patienten mit einer potentiellen Progression unter Aktiver Überwachung ist unklar und wird in bisherigen Studien nicht einheitlich definiert bzw. durchgeführt. In der DETECTIVE-Studie wurde ein hoher Konsens bezüglich der Häufigkeit der PSA-Wertbestimmung unter 109 Ärzten sowie 16 Patienten erzielt, der eine Messung des PSA-Wertes zumindest alle 6 Monate unabhängig von den Einschlusskriterien zur Aktiven Überwachung empfiehlt [430]. Dies spiegelt jedoch nicht notwendigerweise eine wissenschaftliche Evidenz wider.

Die wesentliche Rolle der regelmäßigen PSA-Wertmessung beruht auf der damit verbundenen validen Option, die PSA-Verdopplungszeiten (PSADT) adäquat berechnen und die PSA-Dichte (PSAD) bei ebenfalls durchgeführter mpMRT der Prostata objektiv bestimmen zu können. Beide Parameter erlauben eine Beurteilung einer eventuell vorhandenen Progression und der Notwendigkeit einer erweiterten Diagnostik (siehe Empfehlung [6.11]).

Die Interpretation des PSA-Wertes muss bekanntermaßen differenziert erfolgen. Äußere Faktoren beeinflussen die Höhe der Serumkonzentrationen des PSA [493]. Anhand einer Kohorte von 404 Männern im Alter von 50 bis 69 Jahren unter aktivem Monitoring identisch zur PROTECT-Studie wurde der Einfluss von Sport, Alkoholkonsum und Nikotinabusus auf die PSA-Werte analysiert. Nach einer mittleren Nachbeobachtung von 4,8 ± 2,3 Jahren wurde der mittlere PSA-Wert im Alter von 50 Jahren mit 3,95 ng/ml und der mittlere jährliche PSA-Anstieg mit 8,3 % berechnet. Der PSA-Wert im Alter von 50 Jahren war jedoch um 2,1 % niedriger pro Einheit sportlicher Aktivität und um 5,3 % niedriger pro 5 cm größerer Körperlänge bzw. er lag um 24,5 % höher bei Rauchern. Diese Daten untermauern die Anfälligkeit der PSA-Werte von exogenen Faktoren und begründen die längeren Intervalle der PSA-Messung in der ISUP Gruppe 1.

Ehdaie et al. untersuchten an 541 Patienten, die im Median 4 Jahre unter Aktiver Überwachung waren, den Stellenwert von PSA-Variationen in Bezug auf die Prädiktion einer Tumorprogression [494]. Der mittlere PSA-Wert betrug initial 4,3 ng/ml. Innerhalb der ersten 5 Jahre erhielten 14 % der Patienten eine aktive Therapie. Es konnte eine sehr hohe Variabilität in Bezug auf PSA-Schwankungen beobachtet werden, die mit zunehmender Zeit unter Aktiver Überwachung zunahm. Somit sollten isolierte PSA-Wertveränderungen keine unmittelbare diagnostische oder gar therapeutische Konsequenz haben. Soeterik et al. analysierten 1.000 Patienten unter Aktiver Überwachung und zeigten, dass eine PSAD ≥ 0,2 ng/ml/ml der wichtigste individuelle Faktor war, der mit einem signifikant erhöhten Risiko einer Tumorprogression assoziiert war [495]. In einer Kohorte von 851 Patienten unter Aktiver Überwachung untersuchten Cooperberg et al. serielle PSA-Wertmessungen [496]. Die Autoren konnten darstellen, dass die mittlere prozentuale Abweichung der seriellen PSA-Werte vom Basiswert 4,3 % betrug. Der Veränderung eines PSA-Wertes als alleinigem Faktor kam keine Bedeutung in der Identifikation einer potentiellen Progression zu. Der wesentliche Wert der seriellen PSA-Messungen liegt in der Möglichkeit einer korrekten Bestimmung der längerfristigen PSA-Kinetik. Tosoian et al. haben in ihrer Kohorte von 1.818 Patienten unter aktiver Überwachung außerdem zeigen können, dass der alleinigen PSA-Wertveränderung keine Rolle in der Re-Klassifikation eines PCa zukommt, sondern dass nur die PSAD ein unabhängiger Faktor mit erhöhtem Risiko für eine Reklassifikation der ISUP-Gruppierung darstellt [429].

Bei der Interpretation der PSA-Befunde ist neben der biologischen, präanalytischen und analytischen Variabilität vor allem die methodenabhängige Variabilität zu berücksichtigen. Verschiedene zertifizierte Labormethoden können sich um bis zu 30 % unterscheiden. Zusätzlich werden bei Ringversuchen Abweichungen innerhalb einer Methode von ± 25 % akzeptiert [90]. Für Verlaufsuntersuchungen ist grundsätzlich dieselbe Methode (Hersteller, Analyseplattform) zu verwenden. Nicht zertifizierte, semiquantitative und Point-of-Care-Testing-Methoden (z. B. Lateralflow-Tests) sind für Verlaufsuntersuchungen nicht geeignet.

Zu [6.8]

Veränderungen der Histologie im Verlauf können auf einem Tumorwachstum, einer Entdifferenzierung oder einer Fehleinschätzung der Erstbiopsie beruhen. Deshalb ist eine Zweitbiopsie durchzuführen, um den Erstbefund zu kontrollieren. Der empfohlene Zeitabstand zum Beginn der Aktiven Überwachung richtet sich danach, ob vor der Entscheidung bereits eine MRT mit gezielter Biopsie erfolgte (zur MRT in der Primärdiagnostik siehe u. a. [4.15] und [4.17]). Für Patienten mit initialer MRT und gezielter sowie systematischer Biopsie empfiehlt die Leitliniengruppe nach 12-18 Monaten eine erneute MRT-gestützte und systematische Re-Biopsie (wiederum in Kombination mit einer MRT-Bildgebung). Die vorhandenen und mittlerweile umfangreicheren Daten zur MRT-gestützten Biopsie weisen auf eine niedrigere Rate an Fehlklassifikationen hin, sodass hier ein Intervall bis zu 18 Monaten als vertretbar angesehen wird.

Erst nach der Durchführung einer kombinierten Biopsie (mpMRT/TRUS-fusionierte Target-Biopsie und systematische Biopsie), spätestens als konfirmatorische Re-Biopsie innerhalb von 6 Monaten im Falle einer initial lediglich systematischen Biopsie ohne MRT, soll die Aktive Überwachung begonnen werden (s. Flussdiagramm Aktive Überwachung).

Die Notwendigkeit einer kombinierten MRT-Fusionsbiopsie durch Biopsien der Indexläsion sowie einer systematischen Biopsie wird anhand einer Meta-Analyse mehrerer Studien deutlich [497]. In der Kombination werden in der Re-Biopsie 27 % der Patienten mit einem höheren Tumorgrad detektiert, im Vergleich zu 17 % bzw. 20 % mit alleiniger Fusionsbiopsie bzw. systematischer Biopsie. Liegt eine PI-RADS 3-5 Läsion in der MRT vor, erhöht sich die Detektion eines höheren Tumorgrads bei kombiniertem Vorgehen auf 35 %, verglichen mit jeweils 24 % bei den Einzelverfahren. Den positiven Einfluss einer Kombination aus Fusionsbiopsie und systematischer Biopsie auf die Detektionsrate von höheren Tumorgraden unter der Aktiven Überwachung konnten auch Klotz et al. in einer prospektiv-randomisierten Studie zeigen [498]. Alle Patienten in dieser Studie erhielten eine konfirmatorische Re-Biopsie nach einem Jahr, die eine Gruppe mit einer systematischen Biopsie, die andere Gruppe mit einer Kombination aus Fusionsbiopsie und systematischer Biopsie. Nach 2 Jahren erhielten alle Patienten eine Kombination aus Fusionsbiopsie und systematischer Biopsie. In der Gruppe der initial nur systematisch biopsierten Männer kam es zu einem Abbruch der Aktiven Überwachung in 35 % der Fälle, verglichen mit 19 % in der kombiniert biopsierten Gruppe. Dabei wurde ein höherer Tumorgrad (ISUP Grade ≥2) in 23 % der Fälle mit initial systematischer Biopsie detektiert, verglichen mit lediglich 10 % in der initial kombiniert biopsierten Gruppe.

Der Wert der systematischen Biopsien bleibt erhalten, was die Kombination aus Target-Biopsien und systematischer Biopsie unterstützt [497], [499]. Es wird bei Patienten, deren Diagnose durch eine alleinige Target-Biopsie gestellt wurde, empfohlen, eine systematische Biopsie baldmöglichst nachzuholen [430], [500]. Dies sieht auch die Leitliniengruppe wie bereits erwähnt als notwendig an, da nach aktueller Datenlage die Kombination aus systematischer und Target-Biopsie die höchstmögliche diagnostische Sicherheit bietet.

Aktuelle Studien hinterfragen, ob eine erneute MRT-Fusionsbiopsie erforderlich ist oder von individuellen Faktoren abhängig gemacht werden kann. Osses et al. untersuchten eine Kohorte von 111 Patienten mit einem Niedrigrisiko Prostatakarzinom unter Aktiver Überwachung, die alle nach 1 Jahr eine MRT mit bzw. ohne MRT-Fusionsbiopsie erhielten [501]. Eine kombinierte zielgerichtete und systematische Biopsie erfolgte bei allen Patienten mit einer PI-RADS Läsion ≥3; ein Verzicht auf eine Biopsie erfolgte bei Männern mit unauffälliger MRT (PI-RADS 1-2). Das Risiko einer Höherstufung (Upgrading) (Gruppe 1: ISUP ≥2, Gruppe 2: ISUP ≥2 und cribriformes oder intraduktales Prostatakarzinom, Gruppe 3: ISUP ≥3) fand sich bei 48 % (30/63) bzw. 10 % (5/48) der Patienten mit positiver bzw. negativer MRT. Bei negativer MRT ist das Risiko eines Upgradings deutlich geringer als bei positiver MRT. Bei seriellen MRT-positiven Männern ist der zusätzliche Nutzen einer Re-Biopsie erheblich. Auch wenn die Rate der signifikanten Höherstufung der Gruppen 2-3 bei den Männern mit negativer MRT deutlich geringer ist als bei denjenigen mit einer positiven MRT, bleibt nach derzeitiger Datenlage die Indikation zur Re-Biopsie 12-18 Monate nach Diagnosestellung bestehen.

Luiting et al. untersuchten anhand einer Kohorte von 1.185 Patienten, die unter Aktiver Überwachung 1.488 Re-Biopsien erhielten, mögliche Prädiktoren für eine fehlende Reklassifikation [502]. Die mediane Zeit zwischen Erstbiopsie und Rebiopsie betrug 13 (IQR 10-40) Monate und 326 (22 %) bzw. 106 (7 %) Patienten zeigten eine Reklassifikation zu ISUP ≥2 bzw. ≥3. Patienten mit einer unauffälligen mpMRT zeigten eine solche Reklassifikation in 6 % bzw. 1 % der Fälle. Patienten mit einer negativen mpMRT und einer PSAD <0,15 ng/ml/ml hatten nur in 10/315 Fällen eine Höherstufung zu erwarten, während dies bei 20/142 Patienten mit einer PSAD ≥0,15 der Fall war. Patienten mit einer PI-RADS 3-Läsion und einer PSAD <0,15 bzw. ≥0,15 wurden in 21/156 bzw. in 28/124 Fällen reklassifiziert. Diese Daten legen nahe, dass zumindest bei Patienten mit unauffälliger MRT und nicht suspekter PSAD eine Re-Biopsie kritisch diskutiert werden kann, während diese in allen anderen Situationen unabdingbar ist.

Zu [6.9]

Die MRT muss geltenden Qualitätsstandards entsprechen. Dabei empfiehlt sich gerade in der Verlaufsbeobachtung der Patienten der Prostate Cancer Radiological Estimation of Change in Sequential Evaluation (PRECISE)-Instrument zur, der eine objektive Beurteilung einer radiologischen Progression der initialen Indexläsion bzw. neu aufgetretener Indexläsionen zulässt [503], [504], [505].

Zu [6.10]

Wenn das Ergebnis der 1. Re-Biopsie keine Re-Klassifikation bzw. keinen Tumorprogress ergibt, kann die Aktive Überwachung fortgesetzt werden. Die Evidenzlage zum Langzeitnutzen neuer Monitoring-Strategien in Bezug auf patientenrelevante Endpunkte ist begrenzt.

In einer prospektiven Studie zur Aktiven Überwachung von 369 Patienten (272 mit ISUP Grad 1 Tumoren und 97 mit ISUP Grad 2 Tumoren) wurde alle 2 Jahre eine systemische-, eine Fusions- und eine kombinierte Biopsie durchgeführt. Durch die kombinierte Biopsie kam es jeweils zu einer erhöhten Detektion von Tumorgradprogression, sodass die Autoren einen Zusatznutzen attestierten [506]. Ein systematischer Review, der 263 unterschiedliche Protokolle der Durchführung der Aktiven Überwachung verglich, zeigt, dass 57,7 % der Protokolle eine konfirmatorische Biopsie innerhalb der ersten 2 Jahre empfehlen und Folgebiopsien mindestens alle 3 Jahre bis zu 10 Jahre nach Beginn der Aktiven Überwachung [431]. Eine weitere systematische Übersichtsarbeit belegt, dass eine negative Folgebiopsie für den Patienten zu einer 50 %-igen Risikoreduktion führt, in der Nachfolge eine Reklassifikation und Höherstufung des Tumors zu erleben [507].

Der Stellenwert der mpMRT wurde in den letzten Jahren gestärkt. Dem soll für die Steuerung der Aktiven Überwachung und insbesondere weiterer Re-Biopsien im Verlauf Rechnung getragen werden [508], [509], [430]. Die mpMRT nach geltenden Qualitätsstandards bietet bei der Verlaufsbeobachtung unter Aktiver Überwachung die Möglichkeit eines morphologischen Monitorings der Prostata und der Indexläsionen. Zur Objektivierung einer möglichen Tumorprogression und Standardisierung der Befundung wurde das bereits oben erwähnte PRECISE-Instrument entwickelt [503], [504], [505]. Eine Tumorprogression in der MRT nach PRECISE-Kriterien stellt einen starken Prädiktor für eine Höherstufung dar [510], [511]. Zwar könnten den Patienten durch die alleinig PRECISE-getriggerte Re-Biopsie im Verlauf der Aktiven Überwachung zwei Drittel der Re-Biopsien erspart werden, jedoch besteht möglicherweise ein Risiko, Tumorprogressionen zu verpassen. Eine weitere Arbeit zu dieser Thematik konnte zeigen, dass der negativ prädiktive Wert zum Ausschluss einer Progression in der mpMRT unter Verwendung der PRECISE-Kriterien lediglich 0,81 betrug [512]. Diese Daten stellen die Rationale für die noch beibehaltene Empfehlung einer Re-Biopsie alle 3 Jahre innerhalb der ersten 10 Jahre aktiver Überwachung dar (s. Flussdiagramm Aktive Überwachung). Aktuelle Studien evaluieren, wie repetitive MRT-Untersuchungen in das Konzept der Aktiven Überwachung sinnvoll integriert werden können und inwiefern sie Re-Biopsien ersetzen könnten [513]. Die Datenlage reicht für eine evidenzbasierte Empfehlung diesbezüglich noch nicht aus.

Die prospektive in Deutschland durchgeführte PROMM-AS Studie untersuchte an 101 Männern, inwiefern stabile PRECISE Werte Re-Biopsien ersetzen können [514]. Eine Re-Biopsie wurde bei Patienten mit einem stabilen Wert um 1 Jahr verschoben und bei Patienten, deren Wert sich verschlechterte, unmittelbar durchgeführt. Nach 24 Monaten Aktiver Überwachung unterzogen sich alle Männer einer MRT und einer Biopsie. Von den Patienten mit ISUP Grad 1 und einem stabilen MRT-Wert konnten 88 % eine Biopsie vermeiden. Bei Patienten mit fortschreitendem MRT-Wert wurde der Abbruch der Aktiven Überwachung in 81 % der Fälle der Gradgruppe 1 und in 92 % der Fälle der Gradgruppe 2 korrekt empfohlen.

Prognosefaktoren, die mit einer histopathologischen Reklassifikation und einer Tumorprogression im Laufe der Aktiven Überwachung assoziiert sind, werden immer als Entscheidungshilfe für die Durchführung einer Re-Biopsie herangezogen. Dazu zählen eine hohe PSAD und eine hohe PSA-Dynamik. Durch die genauere Bestimmung der PSAD über die Volumetrie in der MRT steht ein Surrogat-Parameter für eine mögliche Tumorprogression zur Verfügung [515]. In der PRIAS-Studie stellt die Zunahme der PSAD auf >0,2 ng/ml/ml eine Biopsieindikation dar [492].

Zu [6.11]

Bezüglich der Reklassifikationskriterien im Verlauf der Aktiven Überwachung zeigt sich eine große Heterogenität, da sich die Diagnostik im Laufe der letzten Jahre, insbesondere durch die Integration der MRT, stetig verändert hat. Re-Biopsien, die im Laufe der Aktiven Überwachung indiziert sind, sind bevorzugt als kombinierte mpMRT/TRUS-fusionierte Target-Biopsie und systematische Biopsie nach geltenden Qualitätsstandards durchzuführen. Die entsprechenden histopathologischen Befunde stellen eine valide Entscheidungsgrundlage für eine Fortführung oder den Abbruch der Aktiven Überwachung dar.

Die Verdopplungszeit des PSA-Wertes (PSADT) dient zunächst als Kriterium für die Indikationsstellung zu einer diagnostischen Re-Evaluation. Diese neue Empfehlung liegt darin begründet, dass ein PSA-Anstieg zwar Folge einer Tumorprogression sein kann, jedoch bekanntermaßen anderen möglichen Einflussfaktoren unterliegt und somit als alleiniger Therapietrigger angesichts der Möglichkeiten der MRT-Untersuchung nicht mehr adäquat erscheint [516], [517], [518], [519], [520], [521]. Klotz et al. 2010 konnten nach 7,8 Jahren eine statistisch signifikante Korrelation mit der Prognose bei einem Grenzwert einer Verdoppelungszeit von drei Jahren bestätigen [516].

Zusätzlich zur PSADT kommt der PSA-Dichte (PSAD) eine besondere Bedeutung in der Identifikation der Patienten mit einer Progression unter Aktiver Überwachung zu. Es konnte an einer Kohorte von 391 Patienten unter Aktiver Überwachung gezeigt werden, dass die PSAD eine klinisch signifikante Progression insbesondere dann detektierte, wenn unter PRECISE-Definitionen eine systematische Biopsie trotz negativem mpMRT erfolgte (HR 1,95, 95 % KI 1,17-3,25) [522].

Soeterik et al. analysierten 1.000 Patienten unter Aktiver Überwachung und zeigten, dass eine PSAD ≥0,2 ng/ml/ml der wichtigste individuelle Faktor war, der mit einem signifikant erhöhten Risiko einer Tumorprogression assoziiert war [495]. An einer anderen großen Kohorte von 1818 Patienten unter Aktiver Überwachung konnte gezeigt werden, dass der alleinigen PSA-Wertveränderung keine Rolle bei der Re-Klassifikation eines PCa zukommt, sondern dass nur die PSAD ein unabhängiger Faktor mit erhöhtem Risiko einer Reklassifikation der ISUP-Gruppierung darstellt [429]. Weitere Daten sprechen für einen zukünftigen Nutzen der PSAD im Kontext der MRT-Bildgebung bei der Einschätzung der klinischen Signifikanz des PCa und einer möglichen Progression [523], [515], [524].

Selbstverständlich sind während der Aktiven Überwachung stets die Befindlichkeit und der mögliche Patientenwunsch nach einer aktiven Therapie zu re-evaluieren und zu berücksichtigen. Bis zu 10 % der Patienten berichten im Kontext der Aktiven Überwachung über relevante Ängste, die zu einem Abbruch und zum Umstieg auf eine aktive Therapie führten [516]. In der PRIAS-Studie lag der Anteil der Patienten, die aus Angstgründen die Therapie wechselten, nach 5 und 10 Jahren Nachbeobachtung bei jeweils 5 % [492]. Persistierende Angst als Grund zum Abbruch der Aktiven Überwachung wurde auch in der DETECTIVE-Studie als valider Grund zum Strategiewechsel aufgeführt [430].

Gleichermaßen müssen neu aufgetretene Komorbiditäten, die sich auf die Strategie der Aktiven Überwachung und den kurativen Ansatz auswirken können, berücksichtigt werden und ggf. ein Wechsel zu einem Watchful Waiting erwogen werden (siehe Kapitel 6.8). Dies gilt insbesondere dann, wenn durch PCa-unabhängige Gegebenheiten die Lebenserwartung des Patienten deutlich eingeschränkt erscheint.

Es empfiehlt sich die Aktive Überwachung beizubehalten, wenn der Patient dieser Strategie weiterhin zustimmt, keines der unter Empfehlung [6.11] genannten Abbruchkriterien aufgetreten ist und keine neue Komorbidität, die die Lebenserwartung des Patienten einschränkt, vorliegt. Möglicherweise auftretende Vorbehalte oder Ängste seitens des Patienten müssen bereits früh im Rahmen der Aufklärung über die Aktive Überwachung unter Darstellung der Vor- und Nachteile thematisiert werden. Gespräche und erneute Aufklärung sind Hilfestellungen, um die Ängste und die Anzahl der Abbrecher einer Aktiven Überwachung trotz objektiver Eignung zu reduzieren.

Für Patienten mit einem Prostatakarzinom des niedrigen Risikoprofils (nach D’Amico beziehungsweise „very low risk“ und „low risk“ nach NCCN-Klassifikation [244]) wird die aktive Überwachung als Standardtherapie angesehen. Die vorliegenden Daten belegen, dass durch Aktive Überwachung die behandlungsassoziierte Morbidität vermieden werden kann ohne die tumorassoziierte Mortalität bzw. Gesamtmortalität zu erhöhen. Deshalb sollten alle Patienten mit low-risk Karzinom aktiv überwacht werden.

Bei Patienten, die nach entsprechender Aufklärung eine Aktive Überwachung ihres low-risk- oder very-low-risk-Prostatakarzinoms ablehnen, diese im Verlauf abbrechen oder aus anderen Gründen wie beispielsweise einer symptomatischen subvesikalen Obstruktion eine aktive Therapie ihres low-risk- oder very-low-risk-Prostatakarzinoms wünschen, sind die radikale Prostatektomie, die perkutane Strahlentherapie (ohne begleitende Androgendeprivation) oder (wenn keine relevante Obstruktion oder andere Kontraindikationen vorliegen) die LDR-Brachytherapie Optionen.

Hintergrundinformationen

Zu [6.13]

Bei Patienten mit einem Prostatakarzinom des niedrigen Risikoprofils (nach D’Amico beziehungsweise „very low risk“ und „low risk“ nach NCCN-Klassifikation [244]), die sich gegen eine aktive Überwachung entscheiden oder für diese nicht geeignet sind und eine radikale Prostatektomie wünschen, ist keine Lymphadenektomie erforderlich. Die von aktuellen Nomogrammen vorhergesagte Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenbeteiligung bei diesen Patienten liegt, von wenigen Ausnahmefällen abgesehen, bei unter 1 % [525], [286]. Ältere Nomogramme wie das „Briganti 2012 Nomogram" geben etwas höhere Wahrscheinlichkeiten für einen Lymphknotenbefall an. Demgegenüber steht das Risiko für Lymphadenektomie assoziierte Komplikationen, insbesondere behandlungsbedürftige Lymphozelen [526].

Hintergrundinformationen

Zu [6.14]

Internationale Leitlinien, inklusive der Leitlinie der EAU, empfehlen die Strategie der Aktiven Überwachung auch bei Patienten mit intermediärem Risiko zu diskutieren und in ausgewählten Fällen anzuwenden [527], [528], [529], [530].

In der bereits erwähnten PROTECT-Studie wiesen 34 % der randomisierten Patienten ein PCa mit intermediärem oder hohem Risiko auf (s. o.; [485]). Zu den Faktoren, die mit einem erhöhten Risiko für eine Tumorprogression assoziiert waren, zählten: das Aktive Monitoring, die Höhe des PSA-Wertes bei Diagnose, ein höherer ISUP-Grad zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, ein höheres cT-Stadium, eine höhere Risikogruppierung, die Anzahl und Länge der befallenen Stanzzylinder und das Vorhandensein einer Perineuralscheideninvasion (Pn1). Diese Faktoren konnten jedoch den Krankheitsverlauf einzelner Patienten nicht zuverlässig vorhersagen, d.h. sie eigneten sich nicht als alleiniger Prädikator für eine spätere Progression.

Eine systematische Übersichtsarbeit zu Patienten, die mit intermediärem Risikoprofil aktiv überwacht wurden, identifizierte 17 relevante Studien mit insgesamt 6.591 Patienten [531]. Die Definitionen für das intermediäre Risiko waren heterogen, jedoch war eine vergleichende Analyse des Überlebensendpunktes zwischen der Gruppe mit niedrigem und intermediärem Risiko möglich. Das krebsspezifische Überleben war nach 10 Jahren (OR 0,47, 95 % KI 0,31–0,69) und nach 15 Jahren (OR 0,34, 95 % KI 0,2–0,58) in der Gruppe mit intermediärem Risiko geringer. Auch das metastasenfreie Überleben (OR 0,46, 95 % KI 0,28–0,77) und das Gesamtüberleben (OR 0,43, 95 % KI 0,35–0,53) war nach 10 Jahren signifikant kürzer in der Gruppe mit intermediärem Risiko.

Eine weitere systematische Übersichtsarbeit, die Studien mit insgesamt 29.673 Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko einschloss, zeigte ebenfalls ungünstigere Ergebnisse für Patienten mit intermediärem Risikoprofil [532]. Dies betraf nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren das behandlungsfreie Überleben (RR 1,16; 95 % KI 0,99–1,36), das Risiko für die Entwicklung von Metastasen (RR 5,79; 95 % KI 4,61–7,29), das Risikos für eine PCa-spezifische Mortalität (RR 3,93; 95 % KI 2,93–5,27) und das generelle Mortalitätsrisiko (RR 1,44; 95 % KI 1,11–1,86). Eine Subgruppenanalyse mit vier Studien (n=1.900) ergab jedoch, dass das behandlungsfreie und metastasenfreie Überleben von Patienten mit intermediärem und niedrigem Risiko bei ISUP-Grad ≤ 2 vergleichbar war. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des behandlungsfreien Überlebens oder des Risikos für eine Metastasierung.

Ergänzt werden diese Daten durch eine weitere Meta-Analyse aus dem Jahr 2023 [533]. Die Übersichtsarbeit umfasste 25 Studien, von denen 13 Studien Daten zur behandlungsfreien, 6 Studien zur PCa-spezifischen (CSS) und 7 Arbeiten Daten zum Gesamtüberleben (OS) lieferten. Die behandlungsfreie Überlebenszeit unterschied sich in der Gruppe mit mittlerem Risiko im Vergleich zur Niedrigrisiko-Gruppe nach 5, 10 und 15 Jahren nicht signifikant. Die krebsspezifische Überlebenszeit hingegen war nach 15 Jahren signifikant niedriger (RR: 0,92; 95%-KI: 0,89-0,96) und die Gesamtüberlebenszeit nach zehn Jahren signifikant niedriger (RR: 0,87; 95%-KI: 0,82-0,93) in der Gruppe mit mittlerem Risiko im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko. In einigen der Studien waren jedoch Patienten mit ISUP-Gradgruppe-3 eingeschlossen. In der Subgruppe der Patienten mit ISUP-Gruppe ≤ 2 konnte kein Unterschied bei den jeweiligen onkologischen Endpunkten zwischen low und intermediate risk beobachtet werden.

Somit scheint ein Teil der Patienten in der Gruppe mit intermediärem Risiko für eine Aktive Überwachung geeignet zu sein. Die Strategie der Aktiven Überwachung erscheint in dieser Patientengruppe anwendbar, jedoch muss innerhalb der intermediären Risikogruppe ein günstiges Risikoprofil (kein cribriformes oder intraduktales Wachstum, geringer Anteil des Gleason-Musters 4) vorliegen [430], [534], [535]. Außerdem müssen die Patienten über ein möglicherweise erhöhtes Risiko für eine Tumorprogression im Vergleich zu Patienten in der Niedrigrisikogruppe aufgeklärt werden. Eine mpMRT scheint auch in dieser Patientengruppe sinnvoll, um das Risiko, kurzfristig klinisch signifikante Tumoren zu übersehen, zu senken.

Für weitere Ausführungsempfehlungen zur Aktiven Überwachung siehe Kapitel 6.2.

Zu [6.15]

Weitgehender Konsens besteht dahingehend, dass Patienten mit ISUP Grad 3 oder Patienten mit intraduktaler oder cribriformer Histologie, das heißt biologisch aggressiven Tumoren, nicht für eine Aktive Überwachung in Betracht zu ziehen sind [430]. Das Vorhandensein eines Gleason Musters 4 geht beispielsweise mit einem dreifach erhöhten Risiko für die Entwicklung von Metastasen im Vergleich zu ISUP Grad 1 einher. Jedoch konnte gezeigt werden, dass sich die rezidivfreien Überlebensraten nicht signifikant unterscheiden, wenn der quantitative Anteil des Gleason-Patterns 4 zwischen 0-30 % liegt [536]. Auch andere ungünstige histopathologische Kriterien werden zum Ausschluss einer Aktiven Überwachung herangezogen. Dazu zählen ein sarkomatoides oder kleinzelliges Wachstum und das Vorhandensein einer lymphovaskulären oder Perineuralscheideninvasion in der Stanzbiopsie [537], [538]. Ein initial höherer PSA-Wert (bis zu 20 ng/ml) scheint jedoch weniger mit einer Tumorprogression assoziiert zu sein [539], [540], [541].

Die Leitliniengruppe hat sich bezüglich der Definition eines PSA-Schwellenwertes zum Ausschluss für eine Aktive Überwachung mit ≥15 ng/ml auf einen Kompromiss verständigt, da keine eindeutige Evidenz für die Anwendung dieses Schwellenwertes existiert. Sowohl in die prospektive Serie von Klotz et al. als auch in die PROTECT-Studie wurden Patienten mit einem PSA-Wert bis <20 ng/ml eingeschlossen [483], [485]. Diesen Wert sieht die Leitliniengruppe jedoch als Obergrenze. Es könnte in Ausnahmefällen, z.B. bei sehr großen Prostatadrüsen, einen Einschluss in die Aktive Überwachung erlaubt werden, wenn PSA-Werte zwischen 15 und 20 ng/ml vorliegen. Hohe PSA-Werte ≥10ng/ml waren in der PROTECT-Studie jedoch lediglich bei 10 % der Patienten in der Gruppe unter Aktivem Monitoring vorhanden [542]. Der Einschluss von Patienten mit einem PSA-Wert bis zu 15 ng/ml erscheint vertretbar bei sonstiger Erfüllung der unter Empfehlung [6.6] und [6.14] genannten Einschlusskriterien. Im individuellen Fall und im Kontext sehr großer Prostatadrüsen mit geringer PSA-Dichte sind individuelle Grenzen sinnvoll und vertretbar.

Die Kriterien „Anzahl der befallenen Stanzzylinder“ und „Karzinomanteil in den einzelnen Stanzzylindern“ werden durch die zunehmende Durchführung der mpMRT/TRUS-fusionierten Prostatabiopsie in Frage gestellt, da durch die Target-Biopsie ein verzerrtes Bild entstehen kann und keine klaren Schwellen- bzw. Surrogatparameter für die Einschätzung des Tumorvolumens in den Stanzbiopsaten definiert sind. Beispielsweise ist die Detektion von geringvolumigen Arealen eines Gleason-Musters 4 durch die Anwendung der mpMRT/TRUS fusionierten Biopsie wahrscheinlicher als mit der rein systematischen Biopsie ohne vorherige MRT. Wenn eine initiale mpMRT-gestützte Biopsie durchgeführt wurde, ist die Anzahl der positiven Stanzzylinder kein eindeutiger Indikator mehr für die Ausdehnung des PCa bzw. für das Tumorvolumen [430]. Das Volumen der dominierenden Target-Läsion in der mpMRT liefert diesbezüglich präzisere Informationen.

Gleichermaßen muss die Wertigkeit des klinischen Tumorstadiums (cT) für die Auswahl geeigneter Kandidaten für eine Aktive Überwachung hinterfragt werden. Durch die Integration der MRT in die initiale Diagnostik ist eine klinische und bildgebende Risikostratifizierung besser möglich und Patienten mit einem tatsächlich fortgeschritteneren Tumorwachstum können unmittelbar identifiziert und von einer Aktiven Überwachung ausgeschlossen werden. Eine rein klinische Differenzierung der Kategorien cT2a vs. cT2b vs. cT2c mittels digital-rektaler Untersuchung ist ohnehin mit Ungenauigkeiten behaftet und wird perspektivisch durch eine umfassendere Risikoeinteilung, wie z. B. der Cambridge Prognostic Groups ersetzt werden [543]. Letztere erweitert die D’Amico Niedrigrisikogruppe durch Integration von cT2-Tumoren. Durch den Einschluss der MRT zur klinischen Risikoklassifizierung wird in einem geringen Prozentsatz ein Stadienshift in höhere Risikogruppen hervorgerufen (cT3a). Dieses Phänomen ist aber in der Häufigkeit begrenzt und im Kontext der Aktiven Überwachung nicht relevant, da es die onkologische Sicherheit derselben eher steigert [544].

Bei Patienten mit einem intermediären Risikoprofil muss die Aktive Überwachung besonders stringent, aufgrund des im Vergleich zur Niedrigrisikogruppe erhöhten Progressionsrisikos, durchgeführt werden. Die Leitliniengruppe hält es für indiziert, die Aktive Überwachung nur unter Integration der mpMRT-Bildgebung anzubieten (s. [6.8] inklusive Flussdiagramm). Sollte eine MRT kontraindiziert sein, so müssen bei rein systematischen Biopsien Surrogatparameter für die Einschätzung des Tumorvolumens herangezogen werden (z. B. die Anzahl der befallenen Stanzzylinder und der prozentuale Befall eines Stanzzylinders).

Die Empfehlungen zur Aktiven Überwachung beim intermediären Risikoprofil sind im Flussdiagramm in Abbildung 7 (siehe Kapitel 6.2.1) veranschaulicht.

Hintergrundinformationen

Zu [6.16] und [6.17]

Für eine Empfehlung zum lokal begrenzten Prostatakarzinom des sehr hohen Risikos nach NCCN siehe [6.55].

Die in den Empfehlungen genannte Risikoklasse „intermediäres Risikoprofil“ meint die D’Amico-Risikoklasse „intermediate risk“ und die NCCN-Risikoklassen „favorable intermediate risk“ und „unfavorable intermediate risk“ [244]. Die Risikoklasse „hohes Risikoprofil“ meint die D’Amico-Risikoklasse „high risk“ und die NCCN-Risikoklasse „high risk“. Die Risikoklasse „sehr hohes Risiko“ meint die NCCN-Risikoklasse „very high risk“ [244]. Die Risikoklasse „sehr hohes Risiko“ ist in den Empfehlungen zur radikalen Prostatektomie mit dem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (klinische Stadien T3 und T4) zusammengefasst, welches sie einschließt (siehe Kapitel 6.4.1).

Die Aufklärung von Patienten, die eine radikale Prostatektomie wünschen, umfasst mindestens die Risiken Harninkontinenz, erektile Dysfunktion, positive Resektionsränder, mögliche Zusatztherapien sowie allgemeine und spezielle mit der Operation zusammenhängende Komplikationsmöglichkeiten, die Vor- und Nachteile einer Lymphadenektomie und mögliche Therapiealternativen.

Für keinen der operativen Zugangswege (offen, konventionell laparoskopisch, roboterassistiert-laparoskopisch) bei der radikalen Prostatektomie ist eine Überlegenheit hinsichtlich der onkologischen oder funktionellen Ergebnisse bewiesen [Haney, CM et al. 2023], [Ilic, D et al. 2018]. Neuere randomisierte Studien suggerieren bei gleichen onkologischen Ergebnissen leichte Vorteile für den roboterassistierten Zugang hinsichtlich Potenz- und Kontinenzerhalt [546], [547]. Da Können und Erfahrung des Operateurs und die Bevorzugung eines Zugangsweges möglicherweise einen hohen und im Vergleich zum Zugangsweg schwerer objektiv messbaren Einfluss auf die funktionellen Ergebnisse nach radikaler Prostatektomie haben, kann derzeit jedoch kein Zugang bevorzugt empfohlen werden. Minimal-invasive Zugangswege sind mit einem geringeren Blutverlust und kürzerem Klinikaufenthalt verbunden [546].

Zur Abschätzung des individuellen Risikos stehen der rektale Tastbefund, der ISUP-Grad, der Befund eines Magnetresonanz-Tomogramms oder eine Kombination dieser Informationen, beispielsweise mittels eines Nomogramms zusammengeführt, zur Verfügung [262]. Ein Erhalt des neurovaskulären Bündels ist bei Patienten mit einem hohen Risiko eines Kapseldurchbruchs auf der betreffenden Seite nicht zu empfehlen [262]. Bei weitgehendem Fehlen aussagekräftiger randomisierter Studien zum Vergleich von Strahlentherapie und radikaler Prostatektomie bei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom mit intermediärem, hohem oder sehr hohem Risiko müssen Meta-Analysen zum Vergleich beider Optionen [Wang, Z et al. 2020] wegen Verzerrungsgefahr mit Vorsicht interpretiert werden. Auch neuere randomisierte Studien [548], [473] bringen hier keine wesentlichen zusätzlichen Erkenntnisse. Die Leitlinie verzichtet darum auf eine bevorzugte Empfehlung einer der beiden Optionen für diese Indikationen. Gegenüber verzögerter oder unterlassener Operation ist die frühzeitige radikale Prostatektomie in Metaanalysen beim lokal begrenzten Prostatakarzinom mit intermediärem Risiko hinsichtlich tumorspezifischem und Gesamtüberleben überlegen [545], [Luo, X et al. 2021]. Bei Patienten mit hohem Risiko wurde zwar in der Metaanalyse der zwei auswertbaren randomisierten Studien das Signifikanzniveau für das Gesamtüberleben knapp verfehlt (HR 1,23 (95% KI 0,95; 1.59), zu Ungunsten der konservativen oder verzögerten Therapie), der starke Trend, die Wahrscheinlichkeit einer Selektion zugunsten „guter“ Risiken und die geringe Power dieser Subgruppenanalysen lässt einen Überlebensvorteil für die radikale Prostatektomie jedoch auch in dieser Population wahrscheinlich erscheinen. In den Metaanalysen wurde keine „very-high-risk“-Kategorie abgetrennt [545], [Luo, X et al. 2021].

Gegenüber konservativer Therapie ist die radikale Prostatektomie mit einer höheren Rate an Inkontinenz und Impotenz als Nebenwirkungen verbunden [Luo, X et al. 2021], [Vernooij, RW et al. 2020]. Verglichen mit einer perkutanen Strahlentherapie sind nach einer radikalen Prostatektomie Inkontinenz und Impotenz häufiger, Darmprobleme dagegen seltener [549], [Moris, L et al. 2020].

Zu [6.18] und [6.19]

Die EAU-Leitlinie gibt keine getrennten Lymphadenektomie-Empfehlungen für das intermediäre und das hohe Risiko [262]. Patienten mit günstigem intermediärem Risikoprofil können eine Wahrscheinlichkeit für einen Lymphknotenbefall von einem Prozent oder weniger haben [526],[525], sodass bei diesen Patienten eine (ausgedehnte) Lymphadenektomie nicht in jedem Fall erforderlich ist. Wird eine Lymphadenektomie durchgeführt, so empfiehlt die EAU-Leitlinie 2024 diese ausgedehnt durchzuführen. Dies umfasst laut EAU-Leitlinie 2024 die Entfernung der Lymphknoten im Gebiet der A. und V. iliacae externae, der Fossa obturatoria oberhalb und unterhalb des Nervus obturatorius sowie die Lymphknoten medial und lateral der A. iliaca interna [262]. Schnellschnittuntersuchungen von Lymphknoten, um über einen möglichen Abbruch der Operation zu entscheiden, werden nicht empfohlen [262]. Bisher ist nicht gesichert, ob eine Lymphadenektomie beim Prostatakarzinom das onkologische Ergebnis verbessert [262]. 

Hintergrundinformationen

Zu [6.20]

Die intensitätsmodulierte Bestrahlung, sei es in der sogenannten VMAT-Technik (Volumetrik Arc-Therapy) oder in der sogenannten Stehfeldtechnik („Dynamic Arc“), hat in der klinischen Routine die frühere 3 dimensional-geplante Bestrahlung in den allermeisten Fällen abgelöst. Speziell für die Therapie des Prostatakarzinoms hat die Arbeitsgruppe um Viani et al [551] in einer prospektiven randomisierten Phase 3-Studie mit 215 Patienten zeigen können, dass mit der intensitätsmodulierten Bestrahlung im Vergleich zu primär 3D-geplanten Bestrahlung sowohl die Akut- als auch die Spätfolgen signifikant gesenkt werden können. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Reduktion der genitourinären (GU)- und gastrointestinalen (GI)-Spättoxizität. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4 Jahre. Sowohl die Raten >= Grad 2 GU- und GI-Toxizität konnten als Bestätigung des Endpunktes signifikant verringert werden (für beides p< 0,05). Darüber hinaus zeigte sich ebenfalls eine Reduktion der >= Grad 2 akuten GI- und GU-Toxizität (p< 0,05). Indirekt bestätigt wurden die Daten durch eine Metaanalyse von Yu et al [550]. Es wurden 23 Studien mit über 9.500 Patienten, zumeist retrospektiv untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die Grad 2-4 akuten und späten GI-Toxizitäten (insbesondere auch die späte rektale Blutung) signifikant im Vergleich zur 3D-geplanten Bestrahlung verringert wurden. Darüber hinaus war die Effektivität der biochemischen Progressionsfreiheit verbessert.

In der Summe unterstützen die vorliegenden Daten durch Level 1-Evidenz den Einsatz der Intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT)- / VIMAT-Technik als Standardtherapie der Bestrahlung des Prostatakarzinoms sowohl primär als auch indirekt bei gleicher Technik postoperativ nach radikaler Prostatektomie.

Zu [6.21]

Eine Dosis von 74-80 Gy soll bei Patienten mit Prostatakarzinom aller Risikogruppen bei Verwendung einer Normofraktionierung (ED 1.8 - 2 Gy, Zielvolumen gesamte Prostata) angewendet werden. Dies beruht auf den Daten von 6 randomisierten Phase-III-Studien zum Effekt einer Erhöhung der Gesamtdosis einer normofraktionierten Radiotherapie (RT) auf 74-80 Gy. Alle 6 RCTs konnten zeigen, dass ein signifikanter Vorteil der Dosiseskalation hinsichtlich des biochemisch und klinisch progressionsfreien Überlebens vorliegt [552], [553], [554], [555], [556], [557]. Eine Metaanalyse aus den 6 RCTs inkludierte 2420 Patienten mit primärem Prostatakarzinom aller Risikogruppen und konnte eine signifikante Reduktion des Risikos für ein biochemisches Rezidiv für alle Risikogruppen nachweisen (OR 0.60, 99% CI 0.47-0.76) [558]. Zwei der vorher genannten RCTs, berichteten nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von >8 Jahren über eine signifikante Reduktion der Rate an Fernmetastasen [556], [557]. Eine single-center RCT mit 301 Patienten des mittleren und hohen Risikos verglich eine Dosierung von 70 mit 78 Gy in 2 Gy [556]. Die Studie konnte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren einen signifikanten Vorteil im krankheitsspezifischen Überleben (6.3% vs 3.2%, p=0.045) und im Auftreten von Fernmetastasen (3.1 % vs 1.1 %, p=0.018) zeigen. Die RTOG 0126 Studie schloss 1532 Patienten des niedrigen und mittleren Risikos ein und verglich eine Dosierung von 70.2 Gy mit 79.2 Gy in 1.8 Gy Einzeldosen [557]. Die kumulative Rate an Fernmetastasen lag bei 6% (70.2 Gy) versus 4% im dosiseskalierten Arm (79.2 Gy) (HR: 0.65; 95% CI, 0.42-1.01; p =0.05). In keiner der Studien konnte ein signifikanter Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (HR: 1.00; 95% CI: 0.83-1.20; p = 0.98).

In einem Cochrane Review von Kim et al., wurden die Toxizitäten nach dosiseskalierter Strahlentherapie des primär-lokalisierten Prostatakarzinoms untersucht [558]. Hierbei wurden 5437 Patienten aus 9 RCTs eingeschlossen und eine dosiseskalierte Strahlentherapie als eine normofraktionierte Bestrahlung von ≥74 Gy in 1.8-2 Gy Einzeldosis definiert. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass eine Eskalation der Gesamtdosis zu keiner gesicherten Steigerung der Rate an Grad ≥3 GU (RR 1.25, 95% CI 0.95 to 1.63; I2 = 0%; 4962 Patienten) und GI (RR 1.72, 95% CI 1.32 to 2.25; I2 = 0%; 4992 Patienten) Toxizitäten führt. Es ist wichtig zu erwähnen, dass nur zwei der neun RCTs des Cochrane Reviews eine moderne IMRT/IGRT-gestützte Strahlentherapie durchgeführt haben. Eine dosiseskalierte Strahlentherapie in 3D-konformaler Technik hat im Vergleich zu einer modernen IMRT/IGRT Technik, also der heutigen Standardtechnik eine dreifach erhöhte Rate akuter GI Toxizität vom Grad ≥2 (20 % vs. 61 %, p = 0.001) 5 Jahre nach Strahlentherapie [559]. In neueren RCTs, in denen eine Strahlentherapie von 74-80 Gy unter Anwendung von modernen IMRT/IGRT Techniken eingesetzt wurde, wurden kumulative GI und GU Grad ≥3 Toxizitäten mit einer Rate von <3% beschrieben [560], [561], [562].

Derzeit ist unklar, ob eine weitere Eskalation der Bestrahlungsdosis >80 Gy auf die gesamte Prostata die Tumorkontrolle signifikant verbessert. So wurden in einer Meta-analyse 13.384 Patienten aus 14 RCTs zur Bestrahlung des primären Prostatakarzinoms inkludiert [563]. Nach der Modellierung einer generalisierten Dosisleistungskurve für alle Patienten, schlussfolgerten die Autoren, dass Bestrahlungsdosen >80 Gy zu keiner weiteren Steigerung der biochemischen Kontrolle führen. Die modernen Dosiskonzepte zielen daher auf eine Dosiserhöhung der dominanten Läsion in der mpMRT, weil dabei eine erhebliche bessere Schonung der Risikoorgane gegenüber der RT der gesamten Prostata möglich wird.

In der Summe der Argumente ist die „soll“-Empfehlung aus dieser Evidenz heraus gerechtfertigt.

LDR-Brachytherapie (Low-Dose-Rate-Brachytherapie)

Bei der LDR-Brachytherapie (auch Permanent Seed Implantation genannt) werden kleine radioaktive Seeds (Jod-125 oder Palladium-103) einmalig in die Prostata eingebracht, die über Wochen bis Monate kontinuierlich Strahlung abgeben. Die LDR-Brachytherapie kann sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie eingesetzt werden (siehe auch bei den einzelnen Risikogruppen). Die empfohlenen Dosisverteilungen, die Grenzdosen für angrenzende gesunde Organe und die Empfehlungen zur Nebenwirkungsdokumentation können publizierten Leitlinien entnommen werden (s. oben) [604], [605], [606]. Maßnahmen der Qualitätssicherung sind nach dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vorgeschrieben [607].

HDR-Brachytherapie (High-Dose-Rate-Brachytherapie)

Bei der HDR-Brachytherapie wird im Sinne einer Afterloading-Technik über mehrere transperineal implantierte Hohlnadeln ein umschlossener Strahlenträger vorübergehend in die Prostata eingebracht.
Die Hochdosis-Brachytherapie kann in einer oder mehreren Fraktionen durchgeführt werden und wird häufig mit einer EBRT von mindestens 45 Gy mit konventioneller Fraktionierung kombiniert [608]. Sie kann auch mit einer hypofraktionierten perkutanen Bestrahlung kombiniert werden [609]. Die HDR-Brachytherapie wird hauptsächlich als Methode zur Dosiseskalation eingesetzt.

Die HDR-Monotherapie mit nur einer Fraktion von 19 Gy soll nicht eingesetzt werden, da sie im Vergleich zur fraktionierten HDR-Monotherapie schlechtere biochemische Kontrollraten aufweist [604], [610].

Patientenauswahl
Um urogenitale (UG)-Toxizitäten zu vermeiden, sollten die Patienten auf ihre Eignung hin untersucht werden. Entsprechend der Empfehlungen der American Brachytherapy Society (ABS) und Groupe Européen de Curietherapie und European Society for Radiotherapy (GEC-Estro) sind Patienten mit einem IPSS-Score kleiner <15, einem Prostatavolumen von ≤60 ml, einem maximalen Urinfluss Qmax >15 ml/s und einem Restharn <100 ml geeignet [605], [611], [612], [604]. Prostatae mit größerem Volumen sind technisch schwieriger zu implantieren und bergen das Risiko einer unzureichenden Dosisabdeckung und einer erhöhten UG-Toxizität wenn präinterventionell bereits irritative oder obstruktive Beschwerden vorliegen.

Patienten, bei denen zuvor eine TURP mit geringem Defekt der zentralen Zone durchgeführt wurde, können eine Brachytherapie erhalten, ohne dass sich das Risiko einer UG-Toxizität erhöht. Ein Gewebesaum von mindestens 1 cm Prostatagewebe um den post-TURP Defekt und an den posterolateralen Seiten der Prostata wird empfohlen. Zwischen TURP und Brachytherapie sollte ein Intervall von mindestens 3 Monaten liegen [613], [614].

Durchführung der Implantation

Die Implantation der Seeds bzw. der temporären Strahlenträger erfolgt überwiegend in Regionalanästhesie (bevorzugt Spinalanästhesie) oder Vollnarkose während eines kurzen stationären Aufenthaltes oder ambulant. Die Operation wird in Steinschnittlage durchgeführt und die Implantation der Hohlnadeln (HDR) oder Seeds erfolgt transperineal in der Regel unter Template-basierter TRUS und/oder seltener unter Bildwandlerkontrolle. Zur besseren Sicht und damit zur Schonung der Harnröhre wird zu Beginn ein Blasenkatheter eingelegt. Dieser kann am/nach Ende des Eingriffs entfernt werden.

Im Rahmen der LDR-Brachytherapie ist nach 4-6 Wochen eine CT-Untersuchung zur Qualitätskontrolle und Postimplantationsdosimetrie empfohlen. Die empfohlenen Dosisverordnungen und Einschränkungen für Risikoorgane basieren auf den Richtlinien der Arbeitsgruppen der ABS und GEC-ESTRO [604], [605].

Toxizität/Nebenwirkungen

Beide Methoden haben spezifische Toxizitätsprofile, die von individuellen Faktoren des Patienten, der Dosis und der Technik abhängen. Die Nebenwirkungen lassen sich in akute und späte Toxizität unterteilen, deren Schwere und Häufigkeit je nach Therapieform variieren.

Während die LDR-Brachytherapie in der Regel mildere und länger anhaltende akute Nebenwirkungen verursacht, treten bei der HDR-Brachytherapie intensivere akute Toxizität auf, die jedoch schneller abklingen. Spättoxizität, insbesondere der erektilen Funktion und der Harnwege, sind bei beiden Therapien möglich, wobei die Kombinationstherapien ein höheres Komplikationsrisiko aufweisen.

Drei systematische Übersichtsarbeiten zeigen, dass die urogenitale Toxizität bei der Brachytherapie erhöht sein kann, insbesondere bei der kombinierten Tele-Brachytherapie [Moris, L et al. 2020], [Li, X et al. 2023]. Insbesondere ist das Risiko für Urethrastrikturen erhöht. In der Analyse von Awad betrug das Risiko 4,9 % für EBRT + Brachytherapie vs. 1,5 % für EBRT und 1,9 % für Brachytherapie allein [615].

In einem systematischen Review von Zhang (2020) wurde die urogenitale Inkontinenz zwischen radikaler Prostatektomie und Brachytherapie verglichen. Tendenziell zeigte sich eine geringere Belastungsinkontinenz bei verbesserter Sexualfunktion für die Brachytherapie. Eine Unterscheidung zwischen LDR- und HDR-Brachytherapie wurde in der Übersichtsarbeit nicht vorgenommen. Kritisch anzumerken ist, dass die Datenqualität der untersuchten Studien mittelmäßig war und die gastrointestinale (GI)-Toxizität nicht analysiert wurde [Zhang, P et al. 2020].

In den randomisierten Studien finden sich hinsichtlich der therapieassoziierten Nebenwirkungen divergierende Ergebnisse im Vergleich von LDR-Brachytherapie und Prostatektomie bezüglich Harninkontinenz, erektiler Dysfunktion und irritativer Miktionsbeschwerden. Diese Ergebnisse sind jedoch schwer zu bewerten, da die genannten Studien entweder vorzeitig abgebrochen wurden oder unterschiedliche Operationsverfahren (retropubische versus roboterassistierte Prostatektomie) durchgeführt wurden.

Die Ergebnisse prospektiver und retrospektiver Studien wurden in systematischen Übersichtsarbeiten zusammengefasst und hinsichtlich urogenitaler und gastrointestinaler Nebenwirkungen sowie der Lebensqualität analysiert. Sie ergaben weniger Belastungsinkontinenz und erektile Dysfunktion nach LDR-Brachytherapie im Vergleich zur Operation und mehr irritative Miktionsprobleme, aber weniger Darmprobleme im Vergleich zur perkutanen Strahlentherapie [615], [616], [617], [618]. Nachteile bezüglich der Lebensqualität sind für die Brachytherapie vorübergehend und nach 5 Jahren nicht mehr nachweisbar [618]. Im Vergleich zur intensitätsmodulierten perkutanen Strahlentherapie sind die Unterschiede der LDR-Brachytherapie bezüglich gastrointestinaler und urogenitaler Akut- und Spättoxizitäten gering [618].

Dabei ist zu beachten, dass die Häufigkeit akuter Nebenwirkungen höher ist als die der Spätfolgen, d. h. die meisten akuten Nebenwirkungen klingen ab. In der NRG-0232 Studie war die Inzidenz einer akuten Proktitis in der Brachytherapie-Gruppe im Vergleich zur perkutanen Strahlentherapie geringer, andere akute Toxizitäten waren jedoch gleich [619].

Daten zur urogenitalen und gastrointestinalen Spätfolgen der HDR-Brachytherapie bestätigen niedrigere Raten gastrointestinaler Toxizität im Vergleich zur alleinigen EBRT und Grad 3 Toxizität bei 10 %, aber eine höhere Inzidenz von Harnretention [609]. In einer kleinen randomisierten Phase 2 Studie [610] lag der Anteil der Patienten mit späten Grad 3+ geniturinäre (GU)-Toxizitätsraten <5 % und keinen oder sehr geringen Grad 3+ GI-Toxizitätsraten.

In der TROG 03.04 RADAR-Studie hatten Patienten, die mit EBRT + HDR-Brachytherapie Boost behandelt wurden, einen vorübergehenden, um 3 Punkte höheren IPSS-Score als Patienten, die nur mit EBRT behandelt wurden.

Die Rate an urethralen Strikuren lag bei 12 vs. 1-4 % (EBRT + HDR-Brachytherapie-Boost vs. EBRT 66-74 Gy) nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,4 Jahren. Die rektale Toxizität war im Kombinationsarm geringer als im reinen EBRT-Arm [620].

Hintergrundinformationen

Zu [6.55]

Die in den Empfehlungen genannte Risikoklasse „sehr hohes Risikoprofil“ meint die NCCN-Risikoklasse „very high risk“ [244]. Die Risikoklasse „sehr hohes Risikoprofil“ ist in den Empfehlungen zur radikalen Prostatektomie mit dem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom (klinische Stadien T3 und T4) zusammengefasst, welches sie einschließt.

Für keinen der operativen Zugangswege (offen, konventionell laparoskopisch, roboterassistiert-laparoskopisch) bei der radikalen Prostatektomie ist eine Überlegenheit hinsichtlich der onkologischen oder funktionellen Ergebnisse bewiesen [Haney, CM et al. 2023], [Ilic, D et al. 2018]. Für Ausführungen u.a. zu den unterschiedlichen Operationsverfahren siehe Hintergrundinformationen zu [6.16] und [6.17].

Für das Hochrisiko- und lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom (zwecks Adaptation an die NCCN-Risikoklassifikation wurde die Empfehlung auch auf die NCCN-Kategorie „very high risk“ ausgedehnt) sind sowohl radikale Prostatektomie als Teil einer multimodalen Strategie als auch perkutane Strahlentherapie plus Langzeithormontherapie Optionen [262]. Unklar ist im Falle der radikalen Prostatektomie die Rolle der neuen antiandrogenen Substanzen im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte, die bei Ultrahochrisikokonstellationen in Kombination mit einer perkutanen Strahlentherapie einer konventionellen Hormontherapie plus Strahlentherapie überlegen sind [681].

Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom sollten im Rahmen einer radikalen Prostatektomie eine ausgedehnte Lymphadenektomie erhalten (siehe Empfehlung [6.19], Kapitel 6.3.2).

Hintergrundinformationen 
Zu [6.56] bis [6.59] 

Kombinierte Hormon- und Strahlentherapie bei der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom ist keine einheitliche Entität. Hierunter werden Patienten mit T3/T4 Tumoren und solche mit Lymphknotenbefall (N1) subsummiert. Die beiden Gruppen N1 und N0 werden getrennt betrachtet, obwohl bekannt ist, dass ein erheblicher Anteil der Patienten mit cT3/4 Tumor bereits eine okkulte Lymphknotenmetastasierung aufweist, insbesondere bei hohen Risikofaktoren, also PSA > 20 ng/ml und die ISUP Gruppen 4 und 5. Aktuell sind für die Patientengruppe der lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinome nur randomisierte Studien mit der Strahlentherapie als definitiver Behandlungsmethode verfügbar. Die derzeit größte Studie, in welcher die radikale Prostatektomie +/- postoperative Radiatio mit einer definitiven Radiohormon-therapie untersucht wird, ist die SPCG-15 Studie, in der bereits mehr als die Hälfte der geplanten 1200 Patienten randomisiert wurden [689]. Die Randomisation wird voraussichtlich 2026 abgeschlossen, erste Ergebnisse sind nicht vor 2029 zu erwarten.

Mehrere methodisch belastbare Studien (Evidenzlevel 1+ oder 1++) mit überwiegend lokal fortgeschrittenem Patientenkollektiv bestätigen die Wirksamkeit einer begleitenden hormonablativen Therapie zur perkutanen RT [690] [691] [692] [693] [694] [695] [696] [697] [691] [593] [255] [698] (siehe Übersicht in den Evidenztabellen zur Leitlinie). In mehreren Metaanalysen wurden signifikante Vorteile bzgl. des krankheitsspezifischen Überlebens und der Gesamtsterblichkeit ermittelt [683] [684] [685] [686]. Auch im Vergleich zu einer alleinigen hormonablativen Therapie zeigt die Kombination aus perkutaner Strahlentherapie und hormonablativer Therapie eine größere Wirksamkeit. In der randomisierten Studie (SPCG-7/SFUO-3) zeigte sich nach zehn Jahren eine absolute Reduktion der Prostatakarzinomspezifischen Mortalität um 12 % [682]. Obwohl die Vergleichstherapie (alleinige Flutamidtherapie) aus heutiger Sicht eine Untertherapie darstellt, kann angesichts der signifikanten Effekte davon ausgegangen werden, dass das Ergebnis dieser Studie auch bei heutiger Standardtherapie gültig ist.

Die Dauer der hormonablativen Therapie betrug in der EORTC-22863 Studie drei Jahre, in der RTOG-Studie 86-10 vier Monate, in der RTOG-Studie 85-31 adjuvant bis zum Progress und im Early Prostate Cancer Trial zwei Jahre. Bolla et al. zeigten 2009 in einer Non-Inferioritätsstudie (EORTC-22961) für die langfristige hormonablative Therapie von insgesamt drei Jahren + RT eine signifikant niedrigere Prostatakrebs-spezifische Mortalität. In dieser Studie erhielten die Patienten eine neoadjuvante und konkomitante maximale Androgen-blockade von sechs Monaten oder eine Langzeittherapie zusätzlich über 2,5 Jahre mit einem LHRH-Analogon [596]. Granfors et al. [696] untersuchten in einer Phase -3 Studie den Effekt der Orchiektomie, d. h. des dauerhaften Hormonentzugs zusätzlich zur Strahlentherapie im Vergleich zu einer alleinigen RT. 14-19 Jahre nach Studienbeginn zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Langzeit-Hormontherapie bezüglich der Prostatakrebs-spezifischen Mortalität.

Eine Metaanalyse von 12 randomisierten Studien mit 10853 individuellen Patientendaten untersuchte die Rolle der prolongierten Hormontherapie. Eingeschlossen wurden vorwiegend Patienten mit nach NCCN intermediärem und hohem Risikoprofil. Die zusätzliche ADT mit einer definitiven Bestrahlung ergab für die verlängerte adjuvante ADT-Gabe einen hochsignifikanten (alle mit p < 0,0001) Vorteil im metastasenfreien und Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Kurzzeit ADT. Eine verlängerte neoadjuvante ADT war ohne Vorteil [567].

Eine kanadische randomisierte Studie zur Dauer der Hormontherapie verglich 18 Monate mit 36 Monaten ADT zusätzlich zu einer definitiven Strahlentherapie [597]. Nach median 9,3 Jahren ergaben sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens, des Prostatakarzinom-spezifischen Überlebens und des metastasenfreien Überlebens keine Unterschiede zwischen beiden Behandlungsarmen. Das biochemische Versagen war im 36-Monats-Arm signifikant niedriger als im 18 Monats-Arm (p = 0.02). Die globale Lebensqualität war nicht unterschiedlich (p = 0.3). Mehrere Items der EORTC QLQ30 - und PR25-Lebensqualitätsfragen waren signifikant besser im Kurzzeit-Arm, jedoch nur die beiden Items Hitzewallungen und „enjoyable sex“ erreichten klinische Signifikanz. Die Studie hat mehrere Schwächen. Die Gruppe der lokal fortgeschrittenen Karzinome ist mit einem geringen Anteil von nur 25% repräsentiert. Somit sind die Ergebnisse nur eingeschränkt auf diese Patientengruppe anwendbar. Darüber hinaus erhielten nur 53% der Patienten im 36 Monats-Arm die volle Dauer der medikamentösen Therapie. Bezüglich der „harten“ klinischen Endpunkte (Gesamtüberleben (OS), Krankheitsspezifisches
Überleben (DSS) und Metastasenfreies Überleben (MFS)) muss dies als kritischer Bias bewertet werden. Aus diesem Grund ist nicht auszuschließen, dass eine höhere Compliance mit der Therapie und eine längere Nachbeobachtung, die Ergebnisse zugunsten der Langzeittherapie hätten verändern können.

Die Autoren der Leitlinie kommen zu dem Schluss, dass für die Gruppe der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom eine Dauer der ADT von 24-36 Monaten mit der Stärke „soll“ empfohlen wird, da sich aus den unterschiedlichen Ergebnissen keine eindeutigere Zeitabgrenzung ergibt. Es besteht aber die Möglichkeit der Verringerung der Gesamtdauer der ADT auf 18 Monate bei Berücksichtigung von Lebenserwartung und Komorbidität.

Zu [6.60]

Hintergrundinformationen zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen PCa mit Hochrisikofaktoren cN0 werden gemeinsam mit dem cN1 M0 Prostatakarzinom in Kapitel 6.5 (Hintergrundtext zu Empfehlung [6.71]) diskutiert.

Zu [6.61]

Behandlung des lokal fortgeschrittenen PCa (cN0 M0) und elektive Beckenbestrahlung

Es ist aus mehreren randomisierten Studien bekannt, dass Patienten in der cN0-Situation im konventionellen Staging (CT/MRT Becken und Ganzkörperskelettszintigraphie) nicht von einer zusätzlichen Beckenbestrahlung profitieren [699] und GETUG-01 Studie [687]. Dieses Ergebnis wurde auch in einer Subgruppenanalyse der französischen Phase 3 GETUG-12 Studie bestätigt [688]. In der vierarmigen RTOG-Studie wurde eine neoadjuvante oder adjuvante hormonablative Therapie jeweils mit einer RT der pelvinen Lymphabflusswege plus Prostatabestrahlung oder einer alleinigen Prostatabestrahlung bei Patienten mit hohem Risiko für einen Lymphknotenbefall aber cN0 (>15 %, keine histologische Sicherung angegeben) verglichen. Die Studie zeigte nach einer medianen Nachbeobachtung von 8,8 Jahren inkonsistente Ergebnisse, die auf unerwartete Interaktionen zwischen dem Zeitpunkt der hormonablativen Therapie und der Art der Bestrahlung zurückgeführt wurden. Die Bestrahlung der pelvinen Lymphabflusswege war nur in Kombination mit einer neoadjuvanten Hormonentzugstherapie effektiv, in dieser Sequenz konnte in einer vom Design der Studie jedoch nicht prospektiv geplanten Analyse ein Vorteil im progressionsfreien Überleben gegenüber den anderen Armen der Studie gezeigt werden [699]. In der GETUG-01-Studie wurden 446 Patienten der Tumorkategorien cT1b bis cT3 cN0 randomisiert. 51 % der Patienten hatten ein niedriges und 49 % ein mittleres oder hohes Risiko für einen okkulten Lymphknotenbefall. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 42 Monaten zeigte sich für keine der Risikogruppen ein Vorteil durch die Bestrahlung der pelvinen Lymphabflusswege [687].

In der GETUG-12 Studie wurde die neoadjuvante Therapie mit Docetaxel plus Estramustin zusätzlich zu 3 Jahren einer ADT verglichen mit einer ADT für 3 Jahre. Eingeschlossen wurden Patienten der hohen Risikogruppe und Patienten mit lokal fortgeschrittenem PCa. Eine Lokaltherapie wurde nach 3 Monaten angeschlossen. 358 von 413 randomisierten Patienten erhielten eine definitive Radiatio, davon 208 Patienten mit Einschluss der pelvinen Lymphabflusswege und 150 Patienten mit einer perkutanen Prostatabestrahlung [688]. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 8.8 Jahren ergab sich kein Vorteil für die elektive Beckenbestrahlung hinsichtlich des biochemisch progressionsfreien Überlebens. Alle Patienten der drei oben genannten Studien erhielten lediglich ein konventionelles Staging, d. h. eine Bildgebung des Beckens mit CT oder MRT sowie eine Skelettszintigraphie. Dies könnte ein Hauptgrund für den fehlenden Vorteil der Bestrahlung der Lymphabflusswege sein.

Bei Einsatz moderner Bildgebung (PSMA-PET-CT) zeigt sich bei Nachweis einer cN0 Situation ein signifikanter Vorteil einer Radiohormontherapie unter Einschluss der pelvinen Lymphabflusswege im Vergleich zur Radiohormontherapie mit alleiniger Bestrahlung der Prostata.

In die randomisierte Phase 3 Studie POP-RT [Murthy, V et al. 2021] wurden 224 Patienten mit einem errechneten LK- Befallsrisiko von >20% nach der Roach-Formel eingeschlossen; 54% der Patienten hatten ein Risiko von 20-40%, 46% der Patienten ein Risiko von >40%. Fünfzig Prozent der Patienten hatten einen Gleason Score von 8-10 (ISUP 4-5), 78% hatten ein lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom. Alle Patienten wurden mit einer modernen IMRT und IGRT bestrahlt. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 68 Monaten konnte in der Studie ein hochsignifikanter Vorteil zugunsten der Beckenbestrahlung hinsichtlich des Biochemical-Failure-Free-Survival (primärer Endpunkt) und des Disease-Free-Survival gezeigt werden, jedoch bisher ohne signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben (sekundäre Endpunkte). Das metastasenfreie Überleben war durch die zusätzliche Becken RT signifikant verbessert (95.9% v 89.2%; HR, 0.35; 95% CI, 0.15 - 0.82; P = .01). Dieser Vorteil wurde auf Kosten einer erhöhten GU-Toxizität erreicht ( ≥ Grad II späte GU Toxzität 20.0% v 8.9%, p = 0.02).

Zusammenfassend wird aufgrund der positiven aber relativ kleinen Phase-3-Studie mit nur 224 Patienten die elektive RT der LAW des kleinen Beckens trotz der erhöhten GU-Spät Toxizität aber mit modernster Bildgebung und Strahlen/Hormontherapie mit einem „kann“-Empfehlung versehen.

Zu [6.62]

Nur sehr wenige Studien mit meist geringer Evidenz beschäftigen sich mit der Protonentherapie beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Zudem bilden vielfach die lokal fortgeschrittenen Tumoren nur eine kleine Subgruppe im untersuchten Kollektiv [700], [701]. Eine kleine, prospektive Studie (NCT02874014) mit moderater Hypofraktionierung (67,5 bzw. 45,0 Gy in 25 Fraktionen) zeigte auch unter Einschluss der pelvinen Lymphabflusswege in das Zielvolumen eine geringe Rate später, höhergradiger gastrointestinaler sowie urogenitaler Nebenwirkungen (7.4% bzw. 29.2% nach 3 Jahren) [702]. Valide Daten aus prospektiven, randomisierten Studien mit Aussagen zur Effektivität sowie zum Toxizitätsprofil liegen zum aktuellen Zeitpunkt nicht vor.

Hintergrundinformationen

Zu [6.63] bis [6.65] und [6.66] bis [6.68]

LDR- bzw. HDR-Brachytherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom

Die empfehlungsstützenden Quellen werden in der Version 5.1 dieser Leitlinie sowie im dazugehörigen Evidenztabellendokument ausführlich besprochen [61], [62]. Im Folgenden werden weitere aktuelle Studienergebnisse präsentiert.

In den drei aktuellen randomisierten Studien zur Kombinationstherapie beim intermediären und hohen Risikoprofil waren lokal fortgeschrittene Tumoren der klinischen Stadien cT3b oder cT4 nicht eingeschlossen. Daher kann hier keine Empfehlung für den Einsatz einer kombinierten Brachytherapie abgegeben werden [619], [623], [625]. In den aktuellen Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften (GEC-ESTRO und ABS) wird derzeit der Einsatz einer Brachytherapie bei einem cT4 Stadium generell nicht empfohlen.

Auch in den bereits älteren randomisierten Studien zur EBRT + HDR-Brachytherapie-Boost von Hoskin et al. und Sathya et al. wurden die Patienten im Stadium cT3 nicht weiter differenziert. Patienten im Stadium cT4 waren nicht eingeschlossen [626], [703].

Eine Publikation aus dem Jahr 2016 fasste die Ergebnisse aus zwei prospektiven Phase 2 Studien beim hohen und sehr hohen Risikoprofil nach NCCN zusammen [704]. Es wurde eine perkutane Bestrahlung mit 54 Gy auf die Prostata inklusive der pelvinen Lymphabflusswege mit einer HDR-Brachytherapie kombiniert. Eine begleitende ADT wurde über 2 Jahre appliziert. In die erste Studie wurden 183 Patienten und in die zweite Studie 56 Patienten eingeschlossen. Beide Studien unterschieden sich hinsichtlich der Fraktionierung bei der HDR-Brachytherapie (Studie 1: 4x 4,75 Gy innerhalb 48 h; Studie 2: 2x 9,5 Gy in 24 h). Der Anteil der Patienten mit einem cT3b/cT4 Tumor lag bei 10 bzw. 20 %. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 8 und 5 Jahren. Grad 3+ UG Toxizität traten bei 8 und 9 % der Patienten auf, gastrointestinale Nebenwirkungen Grad 3+ traten bei 2 % und 4 % der Patienten auf. In der ASCENDE-RT Studie waren 2 Todesfälle aufgrund fataler rektaler Blutungen 3 und 4 Jahre nach Therapie aufgetreten. Ein direkter Zusammenhang mit der Strahlenbehandlung konnte nicht sicher ausgeschlossen werden.

Eine retrospektive Auswertung der US National Cancer Database aus dem Jahr 2020 untersuchte Patienten des hohen Risikos mit einer cN1 M0 Situation [705]. Es wurden 1.650 Patienten identifiziert. Eine EBRT+ADT erhielten 1.547 (93,8 %) Patienten und 103 (6,2 %) eine Kombinationstherapie aus einer perkutanen Bestrahlung mit einer ADT und einer Brachytherapie (LDR- oder HDR-Boost). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren lag das mittlere OS bei 99 vs. 109 Monaten zugunsten der Tripel-Kombinationstherapie. Nach adjustieren der Daten und einem Propensity-Score-Matching bzgl. prognostischer Faktoren war der Unterschied im OS nicht mehr signifikant. Die Auswertung zeigt aber dennoch, dass eine Dosis-eskalierte Kombinationstherapie durchaus eine sinnvolle Therapieoption bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Stadium sein kann.

Salvage-Brachytherapie nach vorangegangener Strahlentherapie

Patienten in gutem Allgemeinzustand mit primär lokalisiertem Prostatakarzinom und histologisch nachgewiesenem Lokalrezidiv nach vorheriger Strahlentherapie können eine Salvage-Brachytherapie entweder mit HDR oder LDR erhalten. In einem internationalen Delphi-Konsens von 2023 wurden die Daten zur Salvage-Brachytherapie zusammengefasst. Die Mehrheit der Experten sprach sich für die HDR-Brachytherapie aus. Meist wird eine Behandlung der gesamten Drüse angestrebt [706].

In weiteren systematischen Übersichten wurden insgesamt 16 Arbeiten (vier prospektiv) zur HDR-Brachytherapie und 32 Studien (zwei prospektiv) zur LDR-Brachytherapie analysiert. Die Mehrzahl der Patienten (>85 %) erhielt eine Nachbestrahlung der gesamten Drüse [707]. Die adjustierte gepoolte Analyse für das 2-Jahres biochemisch rezidivfreie Überleben betrug für HDR 77 % (95% KI 70-83 %) und für LDR 81 % (95% KI 74-86 %). Das biochemisch rezidivfreie 5-Jahres-Überleben betrug für HDR 60 % (95 % KI: 52-67 %) und für LDR 56 % (95 % KI 48-63 %). Die Brachytherapie war mit einer geringen Rate an schweren UG-Toxizitäten verbunden. 8 % für HDR (95 % KI 5,1-11 %) und 8,1 % für LDR (95 % KI 4,3-13 %). Die Rate der schweren GI-Toxizitäten beträgt 0 % für HDR (95 % KI 0-0,2 %) und 1,5 % für LDR (95 % KI 0,2-3,4 %). HDR- und LDR-Brachytherapie sind wirksame Behandlungsoptionen mit einem akzeptablen Toxizitätsprofil. In einer systematischen Analyse der lokalen Salvage-Optionen wurde die HDR-Brachytherapie aufgrund der besseren GU- und GI-Toxizität favorisiert [707].

Ein aktuelles systematisches Review einschließlich einer Metaanalyse zur Wirksamkeit und Toxizität ausschließlich der HDR-Salvage-Brachytherapie konnte 26 Studien mit 1.447 Patienten identifizieren [708].

Es zeigte sich ein medianes 5-Jahres rückfallfreies Überleben nach Salvage-Brachytherapie von 61,2 Monaten (57,6 bis 72 Monate). Es wurde ein hochsignifikanter Vorteil für Patienten gefunden, die eine Behandlung der gesamten Prostata in mehr als 2 Fraktionen erhalten hatten, gegenüber denen mit einer fokalen Behandlung in nur einer Fraktion (p>0,0001). Überraschenderweise war ein jüngeres Alter (60–70 Jahre gegenüber 71–75 Jahre) (p<0,0001) und ein kurzer Zeitraum seit der Primärtherapie (56–67,2 Monate gegenüber 70–120 Monate) (p<0,0001) hochsignifikante Faktoren für ein besseres rezidiv freies Überleben. Grad 3+ UG und GI Spätnebenwirkungen waren mit 5 % und 0,3 % sehr gering.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die publizierten Daten vorwiegend aus kleinen Therapieserien stammen und Ergebnisse randomisierter Studien fehlen. Daher kann keine klare Empfehlung der Art der Salvage-Brachytherapie nach Prostatabestrahlung gegeben werden. Die vorhandenen Daten der Effektivität und Toxizität sind positiv. In jedem Fall sollte diese Behandlung nur in erfahrenen Zentren angeboten werden.

Hintergrundinformationen

Zu Statement 6.77

Prinzipiell sind fokale Therapien beim lokal begrenzten Prostatakarzinom minimal-invasive Verfahren, die im Gegensatz zu den Standardtherapien (radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie und LDR-Brachytherapie) dem Therapiekonzept der Teildrüsenbehandlung folgen, also der Therapie nur der Karzinom-tragenden Region in der Prostata mit einem gewissen Sicherheitsabstand. Behandelt wird also ein Karzinomherd oder mehrere dicht beieinanderliegende Karzinomherde.

Wie die Standardtherapien verfolgen auch die fokalen Therapien das Ziel einer kurativen Behandlung. Dem Konzept der Teildrüsentherapie steht die häufige Multifokalität und Heterogenität des Prostatakarzinoms entgegen. Die sachgerechte Anwendung der fokalen Therapie setzt deshalb eine genaue Diagnostik der Karzinomherde innerhalb der Prostata voraus und die Beschränkung der Anwendung auf Fälle, in denen eine lokale Begrenzung des Karzinoms tatsächlich gegeben ist.

Zusätzlich sind nach der Behandlung bioptische Kontrollen der behandelten Prostataareale sowie der restlichen, nicht behandelten Prostata notwendig. Da die fokalen Therapien als minimal-invasive Verfahren potentiell weniger Nebenwirkungen als die Standardtherapien haben können, werden sie von Patienten nachgefragt.

Die Datenlage zu den Ergebnissen der fokalen Therapien ist, verglichen mit der zu den Standardtherapien (perkutane Strahlentherapie, radikale Prostatektomie, LDR-Brachytherapie) vergleichsweise schlecht. Mit wenigen Ausnahme existieren keine prospektiven, randomisierten Studien, sondern überwiegend retrospektive Kohortenstudien und Fallserien mit oft kleinen Patientenzahlen. Lediglich für die vaskulär-gezielte photodynamische Therapie existieren Daten aus einer randomisiert-kontrollierten Phase III-Studie (siehe Kapitel 6.7.4).

Deshalb kann die langfristige onkologische Effektivität der verschiedenen fokalen Therapien noch nicht abschließend beurteilt werden. Diese Umstände sind Bestandteil der Patientenaufklärung (siehe Empfehlung [6.83]) und die Indikation zur Anwendung fokaler Therapien beschränkt sich auf lokalisierte Prostatakarzinome mit niedrigem Risiko, die nach geltenden Qualitätsstandards diagnostiziert wurden (siehe Empfehlung [6.81]).

Hintergrundinformationen

Zu [6.79]

Bei der Anwendung einer fokalen Therapieform wird eine kurative Behandlung angestrebt. Dies bedeutet, dass die Anwendung alle signifikanten Karzinomherde erfassen und effektiv behandeln soll. Dazu muss der Karzinomanteil in der Prostata lokal begrenzt sein, um einer fokalen Therapie mit kurativer Intention überhaupt zugänglich zu sein. Dies setzt eine umfassende Diagnostik voraus sowie die Einhaltung klarer Indikationskriterien (siehe [6.80]).

Hintergrundinformationen

Zu [6.80] und [6.81]

Aufgrund der fehlenden Datenlage zur Anwendung fokaler Therapien beim lokal fortgeschrittenen wie auch beim lokalisierten Prostatakarzinom mit intermediärem Risiko beschränkt sich die Anwendung fokaler Therapien ausschließlich auf die in Empfehlung [6.80] benannten Patientengruppen. Das befallene Areal soll relativ klein sein (maximal die Hälfte der Stanzen einer Prostataseite befallen). Die Diagnostik des Prostatakarzinoms hat dem modernen Standard zu entsprechen (mpMRT-Fusionsbiopsie plus systematische Biopsie), um sicherzustellen, dass tatsächlich nur ein fokales, begrenztes Prostatakarzinom vorliegt (siehe auch Kapitel 4.2 und 4.3).

Zu [6.83]

Bei der Anwendung fokaler Therapien zur Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms kommt der Patientenaufklärung besondere Bedeutung zu, da die Datenlage zur Wirksamkeit der fokalen Therapien im Vergleich zu den Standardtherapien unzureichend ist. Die Patienten sind deshalb darüber aufzuklären, dass eine onkologische Gleichwertigkeit der fokalen Therapien im Vergleich zu den Standardtherapien nicht bewiesen ist. Zweitens müssen die Patienten auch darüber aufgeklärt werden, dass gegebenenfalls erforderliche Salvagetherapien nach primärer fokaler Therapie schlechtere funktionelle und onkologische Ergebnisse haben können.

Zu [6.84]

Die post-interventionelle Kontrollbiopsie nach fokaler Therapie ist notwendig, um den Therapieerfolg oder –misserfolg festzustellen und zu dokumentieren. Ein PSA-Monitoring allein ist dafür unzureichend. Die Kontrollbiopsie soll nach Durchführung eines Kontroll-mpMRTs gezielt das behandelte Areal, aber auch systematisch die übrige, nichtbehandelte Prostata erfassen; dies schließt auch die gezielte Biopsie von im mpMRT verdächten Arealen mit ein. Damit soll der lokale Behandlungserfolg erfasst und mögliche heterotope weitere Karzinomherde erfasst oder ausgeschlossen werden.

Bei Nachweis von signifikantem Karzinom im behandelten Areal nach 6-12 Monaten liegt ein Versagen der fokalen Therapie vor. Die Aufklärung über weitere Konsequenzen soll sich am Ausmaß (Tumorvolumen) und dem individuellen Risiko (Gleason-Score, Alter, Komorbidität) ausrichten. Dies gilt ebenfalls, falls das behandelte Areal tumorfrei ist, aber zusätzliche Karzinomherde außerhalb des therapierten Areals festgestellt werden.  

Zu [6.85]

Die Vielzahl an angebotenen und propagierten fokalen Therapien erschwert die Beurteilung der verschiedenen Verfahren. Hinzu kommt, dass die Datenlage zu jeder einzelnen fokalen Therapie ungenügend ist und in verschiedenen Publikationen von den Autoren nicht systematisch zwischen Teildrüsen- und Ganzdrüsenbehandlung, fokaler Primär- und Salvage-Therapie sowie lokalisiertem Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom und lokal fortgeschrittenem sowie solchen mit intermediärem oder teilweise auch hohem Risiko unterschieden wurde. Auch sind die Kriterien für die Durchführung des Follow-ups und die Dokumentation des Behandlungserfolgs in der Literatur sehr heterogen. Schließlich wurden in unterschiedlichen Studien Behandlungsziele untersucht, die nur eingeschränkt vergleichbar sind (u. a. zum Beispiel ‚bioptisch rezidivfrei‘, ‚bioptisch frei von signifikanten Tumoren‘, ‚frei von Folgetherapien‘). Diese Datenlage erschwert deshalb gegenwärtig eine zuverlässige Beurteilung des Stellenwertes fokaler Therapieverfahren. Die Empfehlungen dieser Leitlinie sollen deshalb dazu dienen, dass einzelne fokale Therapieverfahren nur nach klaren Indikationskriterien und biopsiekontrolliert durchgeführt werden.

Eine vergleichende Beurteilung der Wirksamkeit und Nebenwirkungsraten der verschiedenen fokalen Therapieverfahren ist aus den gleichen Gründen ebenfalls nicht möglich. Es existieren lediglich retrospektive, narrative Vergleichspublikationen zu einzelnen Verfahren, sodass zum gegenwärtigen Zeitpunkt insgesamt aufgrund der Evidenz kein fokales Therapieverfahren besser als ein anderes angesehen werden kann.

Zu [6.86]

Alle fokalen Therapieformen stellen vergleichsweise neue ablative Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms dar. Die Datenlage unterscheidet dabei in vielen Serien nicht zwischen lokal begrenzten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinomen.

So gilt für den Hochintensiven Fokussierter Ultraschall (HIFU), dass der Großteil der Evidenz auf Fallserien von Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom basiert. Auch die vorliegenden systematischen Übersichtsarbeiten [Ramsay, C.R. et al. 2015], [Cordeiro, E.R. et al. 2012] differenzieren in ihren Auswertungen nicht nach T-Kategorie; der Anteil von Patienten mit ≥T3-Stadium in den zugrunde liegenden Primärstudien war jeweils gering. In den ergänzenden großen Fallserien wurden ebenfalls keine oder nur wenige Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom eingeschlossen (3,6 % von 918 [Uchida, T. et al. 2015]; 18,7 % von 359 [Berge, V. et al. 2014]).

Nur in einer älteren Fallserie werden spezifische Ergebnisse für T3-Patienten dargestellt. In der Studie von Uchida et al. 2009 betrug die Rate von cT3-Patienten (n = 32) mit biochemisch definiertem rezidivfreien Überleben (PSA-Nadir plus 2 ng/ml) nach fünf Jahren 33 % [Uchida, T. et al. 2009]. Insgesamt kann auf der Grundlage der identifizierten Studien zum Nutzen und den Nebenwirkungen von HIFU beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom keine belastbare Aussage getroffen werden [Uchida, T. et al. 2009].

Das Gleiche gilt nach Einschätzung der Autoren für die irreversible Elektroporation (IRE) und die Kryotherapie. In Anbetracht der sehr begrenzten Datenlage, der möglichen Nebenwirkungen und dem Vorhandensein etablierter Therapiealternativen kann HIFU zur Zeit nicht zur Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms empfohlen werden.

Hintergrundinformationen

Zu [6.87]

Die vaskulär-gezielte photodynamische Therapie (VTP) mit Padeliporfin (TOOKAD©) ist durch die EMA zugelassen für die Behandlung des unbehandelten, lokalisierten Niedrig-Risiko Prostatakarzinoms (T1c oder T2a, Gleason Score 6, PSA < 10 ng/ml) mit lokaler Begrenzung (maximal drei positive Proben mit einer maximalen Tumorinfiltrationslänge von 5 mm bei jeder der drei Proben oder 1-2 positiven Proben mit >50 % Befall oder einer PSA-Dichte ≥0,15 ng/ml/mm3).  

Bei der VTP aktiviert Laserlicht einer spezifizierten Wellenlänge in Gegenwart von Sauerstoff die photosensitivierende Substanz Padeliporfin, was zu lokaler Gewebenekrose führt.  Padeliporfin wird intravenös verabreicht, die Prostata wird dann sofort über zuvor in das zu behandelnde Areal eingeführte optische Laserfasern für 22 Minuten beleuchtet (753 nm, 150 mW/cm, 200 J/cm). Die Positionierung und Einführung der optischen Fasern erfolgt mittels einer Planungssoftware und Template-basiert transperineal unter Ultraschall-Kontrolle. Die Anwendung ist durch die Zulassung auf Krankenhäuser beschränkt und erfolgt unter Narkose. Nach der Anwendung ist für einige Stunden eine direkte Lichtexposition zu vermeiden.

Grundlage der Zulassung war das Vorliegen einer randomisierten, kontrollierten Phase III Studie. Diese in Europa durchgeführte prospektive, randomisierte open-label Multicenterstudie (PCM301) verglich VTP mit der Aktiver Überwachung an insgesamt 413 Patienten mit unilateralem Niedrig-Risiko Prostatakarzinom [743]. Der primäre Endpunkt ‚negative Biopsie nach 12 Monaten‘ lag im VTP-Arm bei 47,6 % und im AS-(Kontroll)-Arm bei 19,8 %, die Odds Ratio bei 3,67 zugunsten der VTP Therapie (p<0,001) [743].  

Die Vier-Jahres-Ergebnisse dieser Studie wurden für 266/413 Patienten mit dem Endpunkt ‚Konversion auf Radikale Therapie‘ berichtet [744]. Diese Konversionsrate betrug in der VTP-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit Aktiver Überwachung nach 2 Jahren 7 % versus 32 %, nach 3 Jahren 15 % versus 44 % und nach 4 Jahren 24 % versus 53 % (jeweils p<0,001) [744]. 

In einer einarmigen, open-label Multizenterstudie aus Mittelamerika wurden 81 Patienten mit einem lokalisierten, kleinen Prostatakarzinom, einem PSA-Wert bis 20 ng/ml und einem Gleason Score bis 7a mit VTP behandelt [745]. Die Rate an negativer Kontrollbiopsie nach 12 Monaten wurde mit 74 % (intention to treat) und 79 % (per protocol) angegeben [745].

Die berichteten Nebenwirkungen der VTP-Therapie in der kontrollierten Phase III Studie waren im Vergleich zum Aktiven Überwachungsarm-Arm: Dysurie (26 % versus 2 %), Hämaturie (28 % versus 3 %), Drangsymptomatik (11 % versus <1 %), Harnverhaltung (17 % versus <1 %), Inkontinenz (10 % versus 4 %), Harnwegsinfekte (10,7 % versus 4,3 %) erektile Dysfunktion (38 % versus 11 %) sowie Prostata- oder Perinealschmerzen (18 % versus <1 %) [743]. Diese Nebenwirkungen waren passagerer Natur.

Zu [6.88]

Bei der „Hochintensiven Fokussierten Ultraschallablation" (HIFU) werden hochenergetische Schallwellen über eine im Rektum platzierte Ultraschallsonde auf die Prostata fokussiert, um dort an einem einzigen Punkt zu konvergieren. Der Ultraschallstrahl führt im Fokuspunkt zu Vibrationen im Gewebe. Dadurch kommt es zu einem mechanischen Kavitationseffekt und zu einem thermischen Effekt mit Hitzebildung. Die Energiequelle ist ein piezoelektrischer Transducer, der spannungsabhängig Ultraschallwellen verschiedener Frequenz erzeugt. Bei der HIFU-Therapie werden Frequenzen von 3-4 MHz benutzt, die Energie am Fokuspunkt liegt zwischen 1300 und 2200 W/cm3. Die Absorption der Ultraschallenergie führt nach 1 Sekunde Anwendung zu einer Erhitzung auf 75-90ºC mit Entstehung elliptisch-konfigurierter koagulativer Nekrosezonen von 50-300 mm2 Ausdehnung. Größere Behandlungszonen werden durch die Kombination von Einzelanwendungen erzeugt.

Die Behandlung erfolgt in Regionalanästhesie oder Vollnarkose. Die Therapie wird individualisiert durch Variation der Größe der Behandlungszone, der Ultraschallfrequenz, der Dauer des Einzelimpulses und der Wartezeit zwischen den Einzelimpulsen. Nach der Therapie sind die Behandlungszonen im konventionellen Ultraschall in der Regel hyperechogen, mit einem Kontrastmittel zur Verbesserung der Darstellung der Vaskularisierung hingegen echofrei. Ähnliches gilt für die MRT mit Kontrastmittel.   

Unterschieden wird zwischen der Behandlung der ‚Indexläsion‘ und einer Hemiablation der Prostata. Als Indexläsion wird dabei das vermeintlich prognoserelevante Areal bezeichnet. Diese Bezeichnung birgt jedoch erhebliche Unschärfen. Das Volumen der Läsion, der Gleason Score und die Lage spielen eine wesentliche Rolle, sodass nicht immer klar zu unterscheiden ist, welcher Herd die tatsächliche Indexläsion ist. Bei einer Hemiablation wird ein ganzer Seitenlappen der Prostata behandelt, wobei dennoch die Harnröhre ausgespart wird.

In etlichen Studien wurde abhängig von der eingesetzten Technik vor der HIFU-Behandlung eine transurethrale Resektion der Prostata (TURP) durchgeführt [746]. Die Rationale dafür war, die Rate an Blasenausgangsstenosen und postoperativen Harnretentionen zu senken [747]. Dies ist in den meisten Fällen jedoch nicht notwendig. Je nach Lage und Ausdehnung des zu behandelnden Areals und vorbestehender Obstruktion ist in Einzelfällen eine transurethrale Resektion (TUR-P) im Vorfeld notwendig.

Nutzen und Schaden der Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms mit HIFU wurde bisher nicht ausreichend in kontrollierten Studien im Vergleich zu anderen etablierten Therapieoptionen untersucht. Zu diesem Verfahren konnten Fallserien bzw. systematische Übersichtsarbeiten von Fallserien und eine Studie zum Vergleich mit Kryotherapie identifiziert werden. Übersichtsarbeiten mit metaanalysierten Endpunkten [617], [748] sind aufgrund der unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiträume und Endpunkt-Definitionen und meist kleiner Datenbasis (Studien-Anzahl) wenig aussagekräftig.

Eine systematische Übersichtsarbeit ohne Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien und ohne Metaanalyse analysierte 13 Studien mit insgesamt 543 Patienten (8 mit Hemiablation, 3 mit Indexläsionstherapie, und zwei vergleichende Studien zwischen Ganzdrüsenablation vs. Urethra-Schonung bzw. Ganzdrüsen- vs. Teildrüsenablation) [749]. Einige Studien hatten auch Salvage Patienten inkludiert. Bei den in den verschiedenen Studien sehr unterschiedlichen Ergebnisdefinitionen variierte das mediane Follow-up zwischen 6 und 125 Monaten, die eingeschlossenen Patientenzahlen zwischen 4 und 111 [749]. Das in nur zwei Studien angegeben biochemische Rezidiv-freie Überleben wurde mit 87,7 % [750] und 83,3 % nach zwei Jahren für Niedrig Risiko Karzinome und mit 53,6 % [751] für Karzinome mit intermediärem Risiko angegeben [749]. Die in dieser Übersichtsarbeit berichteten Nebenwirkungen variierten stark, am häufigsten berichtet wurden Harnröhrenstrikturen mit 0-8 %, erektile Dysfunktion mit 0-48 % und Harninkontinenz mit 0-50 % [749].

In einer weiteren Übersichtsarbeit wurden 16 Serien mit mindestens 100 Patienten bewertet, mit einer Gesamtzahl von 5.094 Patienten [752]. 0-66 % der Patienten erhielten eine neoadjuvante Hormonablation, 0-100 % vor der HIFU-Therapie eine TURP [752]. Das Follow-up variierte von 11-76 Monaten [752]. Das Krankheits-freie Überleben wurde in 11 Studien berichtet, überwiegend anhand des PSA-Wertes nach den PHOENIX Kriterien der ASTRO. Dies variierte zwischen 53 % nach 3 Jahren und 97 % nach 10 Jahren [752]. Nicht alle Nebenwirkungen wurden in allen Studien bewertet. Erektile Dysfunktion nach der Therapie wurde mit 13-90 % berichtet (11 Studien), Harninkontinenz verschiedener Ausprägung mit 4-34 % (alle Studien), Harnwegsinfektionen mit 0,8-26 %, akute Harnverhaltung mit 3,9-28 %, die Entstehung rekto-urethraler Fisteln mit 0-1,6 %, die einer Harnröhrenstriktur mit 0-30 % [752].   

Die ergänzend identifizierten Primärstudien [741], [753], [754], [755], [742], [756] berichten für teils große Kohorten und verhältnismäßig lange Nachbeobachtungszeiträume (bis 10 Jahre) onkologische Endpunkte. Für den jeweils längsten Beobachtungszeitraum sind die gesamt- und Krebs-spezifischen Überlebensraten sowie die Raten an nachfolgenden Salvage-Therapien in der Tabelle 15 zusammengefasst.

Der routinemäßige Einschluss von HIFU-behandelten Patienten in ein prospektives Register (bspw. AT-REGISTRY) wird von der Autorengruppe befürwortet.

Ein systematischer Review zum Vergleich von HIFU und Standardtherapien (radikaler Prostatektomie (RP) und Strahlentherapie (RT)) mit der Evaluierung der Daten von über 4.000 Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom in 21 Studien ergab für HIFU ein signifikant schlechteres 1-Jahres Krankheits-freies Überleben. Dieser Unterschied war nach 3 Jahren nicht mehr signifikant [617]. 

Zu [6.89]

Das Ziel der lokalen Kryotherapie ist die kurative fokale Behandlung mit Zerstörung des/der lokalisierten Karzinomherde durch Gewebenekrosen, die durch lokalisierte Kühlung auf -40ºC erzeigt werden. Die Kryonadeln werden TRUS-gesteuert über ein perineales Template in die Prostata eingeführt, zusätzliche Thermosensornadeln registrieren fortlaufend die Temperatur in der Umgebung sowie die Temperatur der Rektumwand.

Mit dem verfügbaren System werden Argon- und Heliumgas unter hohem Druck über die Kryonadeln abwechselnd in das Gewebe eingespritzt. Dies erzeugt sehr rasche Temperaturwechsel, die über intra- und extrazelluläre Eiskristallbildung zu Zellschädigungen sowie über Mikrothrombenbildung zu koagulativen Nekrosen führen. Die Thermosensoren und ein zusätzlich eingeführter urethraler Wärmekatheter sollen die Urethra schützen.

Der intraprostatische Eisball ist im Ultraschall gut sichtbar und erlaubt die Kontrolle des Ausmaßes der induzierten Nekrose. Durchgeführt werden zwei Gefrier-/ Auftauzyklen. Der Eingriff wird unter Narkose durchgeführt [757]. Der PSA Nadir nach Kryotherapie wird meistens nach 3 Monaten erreicht [757].

In einer randomisierten, kontrollierten Studie zu Kryotherapie vs. Radiotherapie mit insgesamt 244 Patienten und einem medianen Follow-up von 100 Monaten betrug die biochemische Progressionsrate nach 36 Monaten nach Kryotherapie 23,9 % (PSA Nadir plus 2 ng/ml, 17,1 %) und nach perkutaner Strahlentherapie 23,7 % (PSA Nadir plus 2 ng/ml, 13,2 %) [758]. Es bestanden keine Unterschiede im Gesamt- oder Krankheitsspezifischen Überleben. Die Rate an positiven Biopsien nach 36 Monaten lag bei 28,9 % in der Radiotherapiegruppe und bei 7,7 % in der Gruppe nach Kryoablation [758].

Ein Cochrane Review zur Kryotherapie als Primärtherapie des lokalisierten Prostatakarzinoms inkludierte nur Studien mit mindestens 50 Patienten und einem Follow-up von mindestens einem Jahr [759]. Die 8 ermittelten Kohortenstudien umfassten eine Gesamtzahl von 1.483 Patienten [759]. Vier der acht Studien zeigten eine positive Biopsie in 17–28 % der Patienten nach Kryotherapie bei einem mittleren PSA-Nadir von 0,55–1,75 ng/ml (Median 0,4–1,85 ng/ml) [759]. Die anderen vier Studien berichteten von einem Progressions-freien Überleben von 71– 89 % und positiven Biopsien bei 1,4–13 % der Patienten [759]. Nach 5 Jahren lag das Gesamtüberleben bei 89–92 % (zwei Studien), und das krankheits-spezifische Überleben in einer Studie bei 94 % [759].

In einem Update des Cochrane Reviews von 2018 wurde nur ein Vergleich der Ganzdrüsen-Kryotherapie mit der perkutanen Strahlentherapie basierend auf zwei randomisierten Studien [760], [758] vorgenommen, mit einer Gesamtzahl von 307 randomisierten Patienten. Das mediane Follow-up lag bei 100-105 Monaten [760], [761], [758]. Diese Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass klare Aussagen zu Unterschieden in onkologischer Effektivität, Lebensqualität und dem Einfluss auf das Überleben aufgrund dieser Studien nicht möglich waren. Ein Bias der beiden evaluierten Studien war, dass die applizierte Strahlendosis nicht unbedingt den heute empfohlenen Standards entsprach.

In einer anderen Metaanalyse von kontrollierten Studien, die Kryotherapie mit Radiotherapie und Kryotherapie mit radikaler Prostatektomie verglichen sowie einarmigen Studien, die Kryotherapie-Ergebnisse berichteten, wurden 10 Publikationen aus sieben Studien mit einer Gesamtzahl von 1.252 Patienten identifiziert [762]. Dabei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Kryotherapie einerseits und Strahlentherapie sowie radikaler Prostatektomie andererseits bezüglich des Gesamtüberlebens und des tumor-spezifischen Überlebens, aber ein signifikant niedrigeres biochemisch-rezidiv-freies Überleben nach Kryotherapie [762].

Zu [6.90] 

Bei der irreversiblen Elektroporation handelt es sich um eine relativ neue ablative Technologie. Elektroporation bedeutet hierbei, dass Gewebenekrosen durch den zwischen zwei in die Prostata eingestochene Elektroden fließenden Strom hervorgerufen werden. Diese Nekrose erfolgt nicht durch Hitzeentwicklung, sondern durch Disruption von Zellmembranen. Es wird postuliert, dass eine bessere Schonung von sensiblen Strukturen (Urethra, neurovaskuläre Bündel) im Vergleich zu anderen ablativen Methoden, die auf Temperaturveränderung basieren, erreicht werden kann [763]. 

Der Eingriff erfolgt in Narkose mit Muskelrelaxation, die Elektroden werden template-basiert transperineal eingeführt. Typischerweise werden 2-6 Elektroden platziert, und ca. 90 Pulse von 70-100 µsek Pulslänge und einer Energie von 1.500 V/cm appliziert.

Bislang liegen für diese ablative Technik beim lokalisierten Prostatakarzinom nur sehr wenige Daten vor.

In einer prospektiven Kohortenstudie wurden 30 Patienten mit low risk oder intermediate-risk Prostatakarzinom (PSA ≤15 ng/ml, Gleason Score ≤3 + 4, ≤T2c, Tumorherd im mpMRT ≤20 mm) behandelt [764]. Das PSA sank vom medianen Ausgangswert von 8,6 ng/ml auf im Median 2,3 ng/ml nach 12 Monaten. 6 Monate post-interventionell wurden 28/30 Patienten rebiopsiert. Ein persistierender Karzinomnachweis im Behandlungsfeld war bei 5/28 Männern (17,9 %) gegeben [764]. 23 von 25 prä-interventionell potenten Männer waren nach der IRE potent. Die Kontinenzrate lag nach 12 Monaten bei 90 % [764].

In einer prospektiven Registerstudie wurden 12-Monatsdaten (medianer Follow-up 36 Monate) für 123 Patienten mit IRE gesammelt (91 %  intermediate risk, 9 % low risk) [765]. Tumorpersistenz im Behandlungsareal lag nach 12 Monaten bei 2,7-9,8 % [765]. 18 Patienten bekamen eine Salvagetherapie [765]. 80/123 Patienten beantworteten Nachsorgefragebögen [765]. Dabei gaben 99 % komplette Kontinenz und 76 % keine Veränderung der erektilen Funktion an [765].

In einer systematischen Übersichtsarbeit zur publizierten Evidenz zur IRE beim lokalisierten Prostatakarzinom wurden 10 Publikationen mit insgesamt 433 Patienten identifiziert [766]. 265/433 Patienten hatten ein Prostatakarzinom mit intermediärem Risiko, die Nachbeobachtung lag bei 6-36 Monaten [766]. Alle Patienten wurden im Verlauf nachbiopsiert: Die Rate an Karzinompersistenz im behandelten Areal lag dabei bei 0 %-39 % und die Rate an neu diagnostiziertem Karzinom außerhalb des Behandlungsareals bei 6,4 %-24 % [766].

Zu [6.91]

Neben den oben genannten Verfahren (VTP, Radiofrequenzablation (RFA), HIFU und Kryotherapie) sind weitere Verfahren fokal-ablativer Technologien beschrieben. Neben den Methodenbeschreibungen liegen für diese Verfahren keine Wirksamkeitsnachweise und keine Sicherheitsdaten vor. Daher wird keines dieser Verfahren (fokale Brachytherapie, fokale Radiofrequenzablation, fokale stereotaktische Bestrahlung, fokale Mikrowellentherapie) zur allgemeinen Patientenbehandlung empfohlen. Eine Anwendung bleibt daher nur prospektiven, kontrollierten Studien vorbehalten.