14. Therapie – Prävention Zervixkarzinom

Niedriggradige CIN haben eine hohe spontane Abheilungsrate. In einer brasilianischen Studie heilten 90% der zytologischen LSIL innerhalb 24 Monaten ab [478]. In einer niederländischen Studie über 4 Jahre heilten alle LSIL, welche mit nicht-onkogenen HPV Typen assoziiert waren und 70% der LSIL-Patientinnen mit onkogener HPV Infektion ab [479]. Bei Adoleszentinnen ist die Abheilungsrate von LSIL für Patientinnen mit Nachweis von high-risk HPV Typen innert 36 Monaten 91% unabhängig vom Typ der HPV Infektion [480]. Bei einer durch kolposkopisch gezielte Biopsie gesicherten CIN 1 beträgt das Risiko der Entwicklung einer CIN 2/3 innerhalb den nächsten 2 Jahren nur 13% [481].

Ergibt die kolposkopische Abklärung bei zytologischem Verdacht auf CIN 1 (s. Kapitel VI „Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus“) den histopathologischen Nachweis von CIN 1, so wird die Patientin bzgl. einer Kontrolluntersuchung oder Behandlung beraten. Das Risiko für eine okkulte CIN 3+ korreliert direkt mit dem zytologischen Vorbefund: liegt ein Pap Gruppe IIID1oder HPV positiver Pap II-p vor, beträgt das 5 Jahres Risiko für CIN 3+ 3,8%, bei Pap IIID2 oder IVA-p in der Vorgeschichte beträgt das 5 Jahres Risiko 15% ([363], S16). 

Bei Frauen mit histopathologisch gesicherter CIN 1 und leichtgradigen zytologischen Veränderungen in der Vorgeschichte (z.B. PapIIID1oder HPV positiver Pap II-p ) wird nach einem Jahr eine Kontrolle mit Zytologie und HPV Nachweis empfohlen ([363], S.17). 

Wenn CIN 1 für 2 Jahre persistiert, dann ist sowohl die chirurgische Behandlung als auch weitere Beobachtung möglich. Für die Behandlung sind Ablation und Exzision möglich ([363], S17).

Bei kolposkopisch komplett beurteilbarer Platten-Zylinderepithelgrenze und vorheriger histopathologischer Evaluierung durch kolposkopisch entnommene Biopsie, die eine glanduläre und invasive Läsion ausgeschlossen hat, sowie fehlender Diskrepanz zwischen zytologischem, kolposkopischem und histologischem Befund sowie Alter jünger als 51 Jahre kann die Laservaporisation eingesetzt werden* (s. 14.1).

Bei inadäquater kolposkopischer Aussage, Verdacht auf endocervikale CIN 2 oder CIN 3 oder Zustand nach früherer Behandlung einer CIN wird die Exzision mit kompletter histopathologischer Evaluierung empfohlen ([363], S17).

Frauen mit Nachweis von CIN 1 in der ECC haben ein niedriges Risiko für CIN 2 und CIN 3 ([372], S17). Wird eine CIN 1 histopathologisch in einer endozervikalen Biopsie nachgewiesen bei leichtgradigen zytologischen Veränderungen mit oder ohne HPV Nachweis in der Vorgeschichte, ist die Beobachtung mit einer Kontroll-Evaluierung der Endozervix in 12 Monaten möglich.*

Die endozervikale Kürettage mit unauffälligem histopathologischen Ergebnis schließt eine CIN 3+ nicht mit letzter Sicherheit aus. Je älter die Patientin, umso größer ist das Risiko für das Vorliegen einer endozervikalen schwergradigen Veränderung und umso großzügiger sollte man die Indikation zu einem exzidierenden Verfahren stellen.

Falls eine rein ektozervikal liegende CIN I behandelt werden soll (z.B. auf Wunsch der Patientin) sind ablative Verfahren wie die Laservaporisation zu bevorzugen. Bei einer Ausdehnung in den Endozervikalkanal ist eine histopathologische Evaluierung des endozervikalen Anteiles der Läsion empfohlen ([474], S. 31; [363], S. 18).

Eine Hysterektomie als primäre Therapie sollte bei histologisch nachgewiesener CIN 1 ohne Zusatzindikation nicht durchgeführt werden. Vor Hysterektomie bei V.a. CIN ist eine kolposkopische Untersuchung mit Biopsie empfohlen ([474], S.62).

 

*Kommt eine exspektative Verlaufsbeobachtung oder ein rein ablatives Therapieverfahren zum Einsatz, wird empfohlen, dass eine kolposkopische Expertise mit einem positiven Vorhersagewert für CIN 2 oder CIN 3 von mindestens 65% besteht 483. Colposcopy and programme management Guidelines for the NHS Cervical Screening Programme. 2010  [cited 2016 15.01.2016]; 2:[NHSCSP Publication No 20]. Abgerufen von: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/436873/nhscsp20.pdf.

Ergibt die Abklärung bei zytologischem Verdacht auf CIN 2 (s. Kapitel VI „Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus“) den histopathologischen Nachweis von CIN 2 kann operativ oder konservativ vorgegangen werden.* Ein konservatives Vorgehen unter zytologischer und kolposkopischer Kontrolle wird bei Frauen jünger als 25 Jahre oder bei Schwangeren empfohlen ([363], S.14).

Bei kolposkopisch komplett beurteilbarer Platten-Zylinderepithelgrenze und vorheriger histopathologischer Evaluierung durch kolposkopisch entnommene Biopsie, die eine glanduläre und invasive Läsion ausgeschlossen hat, sowie fehlender Diskrepanz zwischen zytologischem, kolposkopischem und histologischem Befund sowie Alter jünger als 51 Jahre kann neben einem Exzisionsverfahren auch die Laservaporisation zur Anwendung kommen66, (s. 14.1). Bei kolposkopisch nicht komplett beurteilbarer Platten-Zylinderepithelgrenze oder V.a. auf endozervikale CIN 2 in der Zytologie oder ECC erfolgt ein Exzisionsverfahren mit histopathologischer Evaluierung und ein ablatives Verfahren wird nicht empfohlen. ([474] S.38)

Persistiert eine CIN 2 über 24 Monate, wird die Läsion chirurgisch entfernt und histopathologisch untersucht ([363], S. 14). 

Eine Behandlung der CIN 2 durch primäre Hysterektomie erfolgt nur bei Vorliegen einer Zusatzindikation und präoperativem Ausschluss eines invasiven Karzinoms.

 

*Kommt eine exspektative Verlaufsbeobachtung oder ein rein ablatives Therapieverfahren zum Einsatz, wird empfohlen, dass eine kolposkopische Expertise mit einem positiven Vorhersagewert für CIN 2 oder CIN 3 von mindestens 65% besteht 483. Colposcopy and programme management Guidelines for the NHS Cervical Screening Programme. 2010  [cited 2016 15.01.2016]; 2:[NHSCSP Publication No 20]. Abgerufen von: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/436873/nhscsp20.pdf.

Ergibt die Abklärung (s. Kapitel „Differentialdiagnostik und Abklärungsalgorithmus“) den histopathologischen Nachweis von CIN 3, erfolgt die operative Sanierung ([366], S.20; [477] S.38). Derzeitiger Standard ist die gewebeschonende Entfernung der Läsion im Gesunden unter kolposkopischer Führung, in den meisten Fällen einschließlich der Transformationszone66.

Bei einer T Zone Typ 2 oder 3 kann die Tiefe der Läsion in den Endozervikalkanal durch Aufspreizen oder Endocervikoskopie bestimmt, und bis zu dieser Tiefe die Veränderung im Gesunden entfernt werden.

Bei Frauen mit Kinderwunsch wird möglichst viel gesundes Gewebe erhalten. Dies impliziert nicht, dass bei Frauen ohne Kinderwunsch keine Rücksicht auf gesundes Gewebe zu nehmen ist, da mit zunehmenden Volumen des entfernten Gewebes das Risiko für postoperative Komplikationen wie Blutung und Stenose steigt.

Es ist unklar, ob bei Läsionen, die nicht alle Quadranten betreffen, die alleinige Entfernung der kolposkopisch sichtbaren CIN-Läsionen ausreicht, oder ob die gesamte Transformationszone mitentfernt werden soll. Da die squamo-columnar (SC) junctional Zellen im Bereich der gesamten PZG vorliegen und wahrscheinlich für die Entstehung HPV-assoziierter Zervixkarzinome verantwortlich sind, ergibt sich die Rationale für Entfernung der Transformationszone [13]. Im Wissen um die positive Korrelation von Resektatgröße und dem Risiko geburtshilflicher Komplikationen werden jedoch Frauen mit CIN 3 zunehmend konservativer therapiert, was jedoch möglicherweise mit einem Anstieg von CIN-Rezidiven und Zervixkarzinomen assoziiert sein könnte [482].

Die histopathologische Untersuchung des gesamten entfernten Gewebes ist obligat.

Bei CIN 3 ist eine engmaschige Kontrolle mittels Kolposkopie, Zytologie und HPV Nachweis möglich, da bis zu einem Drittel der CIN 3 regredieren können [24]. Über einen Zeitraum von bis 30 Jahren progredieren 30-70% der CIN 3 zum Karzinom [483].

Bei histopathologischem Nachweis von CIN 2 oder CIN 3 und kolposkopisch komplett einsehbarer Platten-Zyliderepithelgrenze wird bei Adoleszentinnen in 6-monatigem Abstand mittels Kolposkopie, Zytologie und HPV Nachweis die Läsion überwacht. Glanduläre Veränderungen und Verdacht auf Invasion sind für dieses Vorgehen ausgeschlossen, ebenso wie bei Diskrepanz zwischen zytologischen, kolposkopischen und histologischen Befunden ([363], S. 21; [474] S. 34).

Progrediert oder persistiert die Läsion für die Dauer von 24 Monaten bei CIN 2 oder persistiert die Läsion für die Dauer von 12 Monaten bei CIN 3, dann erfolgt die chirurgische Sanierung inklusive histopathologischer Analyse ([363], S. 21).

Die chirurgische Sanierung mit histopathologischer Aufarbeitung erfolgt primär, wenn bei CIN 2 oder CIN 3 die Platten-Zylinderepithelgrenze nicht einsehbar ist und/oder zytologisch der Verdacht auf eine endozervikale CIN 3 besteht ([363], S. 21).

Bei zytologischem Verdacht auf ACIS oder histologischer Diagnose eines Adenocarcinoma in situ (ACIS) der Cervix uteri erfolgt primär ein Exzisionsverfahren mit endozervikaler Kürettage, um ein invasives Adenokarzinom auszuschließen ([363][474], S. 21-22; [483], S.57). Beim ACIS sind häufig endozervikale Drüsenkrypten befallen, und es kann eine diskontinuierliche Ausbreitung vorliegen. Daher ist eine Ent¬fernung im Gesunden (R0 Resektion) bei ACIS schwieriger zu erreichen als bei CIN 3. Auch eine Entfernung im Gesunden schließt verbliebene ACIS-Anteile in der Restzervix nicht aus.

Bei befallenen Resektaträndern oder ACIS in der endozervikalen Kürettage bei bestehendem Kinderwunsch erfolgt die Re-Exzision. Alle 6 Monate erfolgt eine Reevaluation mit Kolposkopie, Zytologie, HPV-Test und endozervikaler Probeentnahme ([363], S.21-22).

Bei Frauen mit Kinderwunsch, bei denen durch exzidierende Verfahren das Adenocarcinoma in situ nicht komplett entfernt werden kann, bleibt als letzte Option, die einfache Trachelektomie, wobei die im Rahmen der Trachelektomie verbleibende Endozervix mittels Schlingenexzision bis zum inneren Muttermund komplett entfernt werden kann und eine prophylaktische Cerclage vor oder in der Schwangerschaft erfolgt, ggfs. kombiniert mit einem totalen Muttermundsverschluss in der Frühschwangerschaft.

35.109 Frauen, von denen 8091 (23%) mindestens einen befallenen Schnittrand im OP Präparat hatten, wurden in einer Metaanalyse evaluiert. Nach R1 Resektion liegt das relative Risiko für postoperatives CIN 2/3 bei 6,1 und Rezidive wurden bei 597 von 3335 (18%) Patientinnen mit R1 versus 318 von 12 493 (3%) Patientinnen mit R0 festgestellt. Die Autoren folgern, dass eine inkomplette Resektion vermieden werden soll [484].

Frauen, bei denen eine CIN 3 nicht im Gesunden exzidiert wurde, insbesondere endozervikal, haben ein signifikant erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten der Erkrankung ([474], S.39). Daher wird immer die Entfernung der CIN 3 im Gesunden angestrebt. 

Bei Vorliegen einer T-Zone Typ 3 kann versucht werden, den endozervikalen Übergang zwischen der Läsion und dem normalen Zylinderepithel durch Aufspreizen oder Endozervikoskopie zu identifizieren, um die Ausdehnung der Konisation festzulegen.

Der entscheidende Ergebnisparameter für eine Dysplasiesprechstunde/-einheit ist jedoch nicht der R-Status, sondern die Rate an Rezidiven von CIN 2 oder CIN 3 nach operativer Behandlung, die nicht höher als 5% in einem postoperativen Nachsorge-Zeitraum von 12 Monaten liegen sollte ([474], S.44-45). Es wird empfohlen, dass bei der zytologischen Kontrolluntersuchung 6 Monate nach Therapie mehr als 90% der Abstriche der Patientinnen keine Dyskariosen aufweisen. ([474] S.44-45).

Bei CIN 2 oder CIN 3 an den Resektaträndern des Operationspräparates oder in der endozervikalen Kürettage erfolgt eine zytologische Kontrolle mit endozervikaler Probenentnahme (Cytobrush), eine kolposkopische Evaluierung und eine Untersuchung auf HPV 6 Monate nach Konisation ([363], S. 21).

Ergeben diese Untersuchungen den Verdacht auf Persistenz von CIN 2 oder 3 erfolgt die histologische Abklärung (Knipsbiopsie, endozervikale Kürettage) und bei histo-pathologischem Nachweis von CIN 2 oder CIN 3 die erneute operative Sanierung mit dem Ziel der Entfernung im Gesunden ([363], S. 21).

Eine Hysterektomie kann der Patientin angeboten werden, falls eine erneute Gebärmutter-erhaltende Operation technisch schwer machbar oder nicht sinnvoll erscheint oder Zusatzindikationen vorliegen; vorher sollte das Vorliegen eines invasiven Karzinoms ausgeschlossen werden ([474], S.50).

Zur Qualitätssicherung sollte die sofortige Re-Konisation bei positivem Absetzungsrand innerhalb von 3 Monaten bei weniger als 5% aller Patientinnen erfolgen (entsprechend DKG Zertifizierungsanforderungen).

Operative Eingriffe am Gebärmutterhals, die mit Gewebeverlust einhergehen, dienen vorwiegend dazu, schwergradige Präkanzerosen (CIN 3) zu entfernen. Das Fehlen einer CIN 2 oder CIN 3 im Exzidat zeigt aber nicht automatisch eine falsche Indikations¬stellung an: durch eine präoperative Biopsie kann die Läsion auch einmal komplett entfernt worden sein.

85% der therapeutischen Gewebexzisionen aus dem Gebärmutterhals sollten CIN 2 und/oder CIN 3 enthalten, da eine komplette Entfernung einer schwergradigen Präkanzerose durch Biopsie eher die Ausnahme darstellt (Zertifizierungssystem für Gynäkologische Dysplasie-Einheiten nach DKG, DGGG, AG-CPC und AGO). Hierbei ist allerdings zu berücksichtigen, dass in den letzten Jahren häufig die Entnahme von mehr als einer Biopsie im Rahmen der differentialkolposkopischen Abklärung erfolgt, was potentiell eine höhere Raten an CIN 2- oder CIN 3-negativen Gewebeexzisionen zur Folge hat.

Alle Biopsien, exzidierten Gewebeanteile und Abradate werden histopathologisch untersucht. Dabei werden Serienschnitte durchgeführt, mit denen das gesamte Gewebe aufgearbeitet wird. Die Anwendung von immunhistochemischen Markern kann hilfreich sein. Es wird eine Aussage zum Schweregrad der Veränderung, zum endozervikalen/ektozervikalen Resektionsrand und zur Beurteilbarkeit des Präparates gemacht.

Liegt ein invasives Geschehen vor, werden der Tumortyp, der Differenzierungsgrad, die vertikale und horizontale Ausdehnung, der potentielle Einbruch von Tumorzellen in Lymph- und/oder Blutgefäße (L und V) und/oder (Nervenscheiden Pn) sowie der Resektionsstatus beschrieben.

Die endozervikale Ausdehnung (RR 1,95, 95% CI 1,02 - 3,76) und das Vorliegen einer rein endozervikal liegenden CIN (RR 5,07, 95% CI 1,96 - 14,44) waren die einzigen unabhängigen Risikofaktoren für die postoperative Entwicklung einer Zervixstenose nach Schlingenexzision. Frauen älter als 50 Jahre haben ein 3-fach erhöhtes Risiko für Zervixstenose [485].

Symptomatische Zervixstenosen können als absolut oder relativ definiert werden: Hämatometra oder stark verzögerter Abfluss des Menstrualblutes sind die Leitsymptome. Eine anatomisch definierte Zervixstenose liegt bei einem Durchmesser der Zervikalkanales von weniger als 2,5 mm vor. Das Risiko für die Entstehung von Zervixstenosen korreliert direkt mit der endozervikalen Ausdehnung des entfernten Gewebes sowie mit der endozervikalen Lage der Läsion. Daher sind Frauen, die älter sind als 50 Jahre, eher gefährdet, eine Zervixstenose zu entwickeln.

Eine Häufigkeit des Auftretens von Zervixstenosen nach Exzisions- oder Ablationsverfahren der Cervix uteri, die zu einem weiteren operativen Eingriff führen, über einen Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr von nicht über 5%. wird angestrebt.

Frühgeburtlichkeit ist die wichtigste Spätkomplikation nach Operationen an der Cervix uteri, die es zu verhindern gilt. Dabei korreliert das Risiko für Frühgeburt direkt mit dem Volumen des entfernten Gewebes und der endozervikalen Ausdehnung der Resektion bzw. Ablation (s. Tabelle Frühgeburtsrisiko nach Konisation und Tabelle Frühgeburtsrisiko und Ausdehnung der Gewebeentfernung). Der Anteil der Frühgeburten verglichen mit Kontrollen variiert zwischen 9 und 14% versus 5 und 10%, wobei diese Raten aus Studien stammen, in denen nicht gewebeschonend operiert wurde. Daher wird nach Exzision oder Destruktion von CIN 2, CIN 3 oder ACIS eine Rate der Geburten vor der 37. Schwangerschaftswoche von maximal 10% angestrebt.