7. Sekundärprävention – HPV – Prävention Zervixkarzinom
K.U. Petry , M. Jentschke , S.J. Klug , P. Hillemanns , J. Hädicke , T. Iftner
(Potentielle Interessenskonflikte der Autoren dieses Kapitels siehe Kapitel Interessenkonflikte)
7.1 Geeignete HPV Testverfahren
Dieses Kapitel wurde in Anlehnung an die “American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology Screening Guidelines for the Prevention and Early Detection of Cervical Cancer” verfasst [191].
Der HPV-Test ist generell durch eine höhere Sensitivität und eine niedrigere Spezifität in der Detektion von CIN2+ Läsionen im Vergleich zur Zytologie gekennzeichnet. Die Reproduzierbarkeit von HPV Tests ist üblicherweise höher als die der Zytologie. Um im bevölkerungsbezogenen Screening anwendbar zu sein, muss ein HPV Test bestimmte Kriterien erfüllen. Dabei sind die Konsortialkriterien nach Meijer et al. und Stoler et al. [192], [193] zu berücksichtigen:
- Danach sollte ein Test mindestens die 13 Hochrisiko-HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 68 detektieren [193].
- Die klinische Sensitivität eines HPV Tests für die Detektion von CIN2+ sollte mindestens 95% derjeniger bereits etablierter und validierter HPV Testverfahren sein [192], [193].
- Die klinische Spezifität eines HPV Tests für die Detektion von CIN2+ sollte mindestens 98% derjeniger bereits etablierter und validierter HPV Testverfahren sein [192], [193].
- Der Anteil an positiven Testergebnissen in einer Screeningpopulation insbesondere von zytologisch unauffälligen Frauen soll vergleichbar oder kleiner sein als die entsprechende Prävalenz nachgewiesen durch bereits etablierte HPV Testverfahren [192], [193]. Eine höhere Positivitätsrate würde unweigerlich zu einer höheren Nachuntersuchungsrate der positiven Frauen führen und das Gesundheitssystem unnötig belasten.
- Die inter und intra-Labor Reproduzierbarkeit (durchfgeführt von verschiedenen Personen und auf unterschiedlichen Geräten) sollte mindestens 90% betragen
Es sollen nur HPV Testverfahren angewendet werden, die alle folgenden Kriterien erfüllen (nach Meijer et al. und Stoler et al.):
- Detektion der Hochrisiko-HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 68
- Mindestens 90% der Sensitivität eines etablierten und validierten HPV-Tests* für CIN2+
- Mindestens 98% Spezifität eines etablierten und validierten HPV-Tests* für CIN2+. Der Anteil positiver Testergebnisse in zytologisch negativen Frauen einer Screeningpopulation soll nicht größer sein als der von validierten und etablierten HPV-Tests*.
Die Inter und Intra-Labor Reproduzierbarkeit (durchgeführt von verschiedenen Personen und auf unterschiedlichen Geräten) sollte mindestens 90% betragen.
* s. Tabelle unten
Da in der neuen KFU-RL für das Zervixkarzinom verlängerte Screening-Interavlle im Vergleich zu den bisherigen 1-jährigen Intervallen für Frauen ab 35 Jahren vorgesehen sind sollen alle HPV-Testverfahren nachgewiesenermaßen die oben genannten Kriterien in prospektiven Studien mit mindestens 3-jähriger Nachbeobachtungszeit für den Endpunkt CIN2+ erfüllen.
HPV Tests, welche diese Kriterien nicht erfüllen sollten nicht im bevölkerungsbezogenen Screening angewendet werden. Dies gilt vor allem auch für hauseigene HPV Labortests, die weder den ISO Standard 9001 entsprechen noch qualitätsgesichert unter standardisierten Bedingungen hergestellt werden oder klinisch validiert oder qualitätsgeprüft sind.
Alle HPV-Tests, welche die oben genannten Kriterien erfüllen, sollten streng nach Packungsbeilage und nach geprüften SOPs in Laboren, die nach DIN EN ISO 15189 oder einem gleichwertigen System akkreditiert sind, durchgeführt werden. Außerdem sollen geeignete Labor-interne und Labor-übergreifende Qualitätssicherungsmaßnahmen angewendet werden.
Wenn HPV-Tests im Primärscreening eingesetzt werden, sollte darauf hingearbeitet werden, dass HPV-Tests im Annex II Liste A der „Richtlinie 98/79/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. Oktober 1998 über In-vitro-Diagnostika“ aufgenommen werden, weil diese Tests einem Qualitätsbewertungsverfahren unterzogen werden müssen. Die im Primärscreening eingesetzten HPV-Tests sollten die Anforderungen für hoch kritische IVDs der Klasse C gemäß den Vorgaben der International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) erfüllen.
Das eingesetzte HPV-Testverfahren soll auf der Befundmitteilung benannt werden.
Die Leitliniengruppe empfiehlt die Durchführung einer regelmäßigen unabhängigen Bewertung der auf dem Markt befindlichen HPV Tests für die Eignung zum Screeningverfahren. Eine kontinuierliche Aktualisierung der unten aufgeführten Tabelle durch die Leitliniengruppe (wie in der Version 1.0 angekündigt), konnte aufgrund mangelnder Ressourcen nicht umgesetzt werden.
Tabelle 4: Liste von HPV-Testverfahren, die die oben genannten Kriterien erfüllen (Stand Mai 2016*)
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Test |
HPV Typen |
Test-system |
Kompatible Proben-transportmedien |
Zulassungen bzw. Zertifikate/ Bemerkungen |
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Digene Hybrid Capture 2 High-Risk HPV DNA Test (QIAGEN Gaithersburg, Inc.) |
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 |
DNA: whole genome |
● digene Specimen Transport MediumTM ● Cytyc ThinPrep® Pap test PreservCyt® Solution ● TriPath Imaging® SurePath® Preservative Fluid |
FDA, CE Longitudinale Daten für bis zu 5-jährige Intervalle vorhanden [194] |
|
cobas HPV Test (Roche Diagnostics) |
HPV16/18 Genotypisierung und 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 Detektion |
DNA: L1 |
● Roche cobas® PCR Cell Collection-Medium ● Cytyc ThinPrep® Pap test PreservCyt® Solution ● TriPath Imaging® SurePath® Preservative Fluid |
FDA, CE Longitudinale Daten für bis zu 3-jährige Intervalle vorhanden [195] |
|
Cervista™ HPV HR and Genfind™ DNA Extraction Kit (Hologic) |
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 |
DNA: E6/E7/L1 |
● Cytyc ThinPrep® Pap test PreservCyt® Solution ● TriPath Imaging® SurePath® Preservative Fluid |
FDA, CE / Studien [196], [197] haben gezeigt, dass für die zuverlässige Anwendung im Primärscreening eine Anpassung des FOZ Wertes von derzeit 1,93 auf 4,0-5,0 notwendig ist. |
|
APTIMA HPV Assay (Hologic) |
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 |
RNA: E6/E7 |
● Aptima Cervical Specimen Collection and Transport Kit ● Cytyc ThinPrep® Pap test PreservCyt® Solution (● TriPath Imaging® SurePath® Preservative Fluid: nur bei Anwendung mit Tigris DTS oder Panther System) |
FDA, CE
Longitudinale Daten für bis zu 3-jährige Intervalle vorhanden [198] |
|
Abbott RT High-risk HPV Test |
HPV16/18 Genotypisierung und 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 Detektion |
DNA: L1 |
● Cytyc ThinPrep® Pap test PreservCyt® Solution ● TriPath Imaging® SurePath® Preservative Fluid ● Abbott Cervi-Collect Specimen Collection Kit |
Longitudinale Daten für bis zu 3-järigen Intervallen vorhanden [199] |
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BD Onclarity HPV Test |
16,18,31,45,51,52; 33–58; 56–59–66; 35–39–68 |
DNA: E6/E7 |
● Cytyc ThinPrep® Pap test PreservCyt® Solution ● BD SurePath® Preservative Fluid ● BD Onclarity HPV Cervical Brush Collection Kit, |
Eine in 2015 erschienene Neuauflage der Meijer Konsortialkriterien [200] hat mittels einer Meta-Analyse die Erfüllung der Kriterien bestätigt. |
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Papillocheck HPV Test |
16,18,31,33,35,39,45,51,52,53, 56,58,59,66,68 70,73,82 6,11,40,42,43,44. |
DNA: E1 |
● Cytyc ThinPrep® Pap test PreservCyt® Solution ● TriPath Imaging® SurePath® Preservative Fluid ● PapilloCheck® Collection Kit ● digene Specimen Transport MediumTM |
Die S3-Leitliniengruppe übernimmt keine Gewährleistung für die Vollständigkeit aller in der Tabelle oben aufgeführten HPV Testverfahren zum Redaktionsschluss
7.2 Vergleich des alleinigen oder mit Zytologie kombinierten HPV-Screenings mit dem zytologischen Screening
Zur Beantwortung dieser Frage wurde die unabhängige Firma Kleijnen Systematic Reviews Ltd. (York, Großbritannien) beauftragt, einen systematischen Review der zu Verfügung stehenden Literatur durchzuführen. Die Leitliniengruppe hatte im Jahr 2013 vor der Beauftragung des Reviews die Reduktion von CIN3+ als wichtigsten Parameter für ein besseres Screening prädefiniert. Der vollständige Review ist als eigenes Dokument Teil dieser Leitlinie [201].
7.2.1 Literaturrecherche und eingeschlossene Studien
Insgesamt vier bibliographische Datenbanken wurden nach Primärstudien durchsucht (Medline, Medline In-Process, Embase). In weiteren zehn Datenbanken wurde nach systematischen Reviews gesucht (CENTRAL, CDSR, DARE, HTA, NIHR, TRIP, INAHTA, AWMF, IQWiG, NICE Guidance, GIN, NGC). Sechs randomisierte kontrollierte Studien (randomised controlled trial = RCT) konnten identifiziert werden, die den im Voraus definierten Einschlusskriterien entsprachen (s. Tabelle unten):
Vergleich eines beliebigen HPV Tests allein oder in Kombination mit Zytologie mit Zytologie alleine bei Frauen >20 Jahren in einem primären Zervixkarzinomscreening Setting. Positive Testergebnisse mussten durch eine Kombination aus Kolposkopie und Histologie bestätigt werden. Die Studien mussten mindestens einen der zuvor von der Leitliniengruppe priorisierten Outcomes berichten (Gesamtüberleben, krankheitsspezifisches Überleben, Zervixkarzinominzidenz, Inzidenz von CIN 3, CIN 3+ oder CIN 2+, sowie durch Screening verursachter Schaden.
Einer dieser 6 RCTs wurde als zwei Studien veröffentlicht (NTCC-I und II). Die meisten RCTs wurden in westeuropäischen Ländern durchgeführt (Großbritannien, Finnland, Italien, Niederlande und Schweden) mit Ausnahme eines indischen RCT, der die Evaluation eines einmaligen Screenings („once in a lifetime“) zum Ziel hat und daher mit den anderen RCTs nur bedingt vergleichbar ist. Die fünf europäischen RCTs, die allesamt Industrie unabhängig von den jeweiligen nationalen Gesundheitsdiensten durchgeführt wurden, weisen in ihren Studiendesigns Unterschiede auf, die im LL-Review aufgeführt sind.
Eine zusätzlich durchgeführte Suche nach kontrollierten Beobachtungsstudien zur Frage des optimalen Screeningalters und intervalls konnte hingegen keine relevante Arbeit identifizieren.
7.2.2 Ergebnisse des Reports von Kleijnen Systematic Reviews Ltd
Insgesamt wurden 462.096 Frauen in die 6 RCTs eingeschlossen (zwischen 12.527 und 203.425 in den Einzelstudien). Das Alter der Teilnehmerinnen lag zwischen 20 und 65 Jahren, wobei nur in einer Studie Frauen <25 Jahren eingeschlossen wurden. Das Intervall zwischen den Screeningrunden war entweder drei oder fünf Jahre. Alle RCTs berichten entweder eine oder zwei Screeningrunden [194], [202], [203], [204], [205].
Ergebnisse zu den wichtigsten Endpunkten sind in Tabelle "GRADE Zusammenfassung" dargestellt. Keine der Studien liefert Ergebnisse zum Gesamtüberleben, lediglich im indischen RCT werden Ergebnisse zum krankheitsspezifischen Überleben berichtet [206]. Das Ziel dieser indischen Studie war es, die klinische Effektivität einer einmaligen Screeninguntersuchung im Leben auszuwerten – entweder mittels HPV Test oder per Zytologie. Hier konnte gezeigt werden, dass ein einmaliger HPV Test das Risiko am Zervixkarzinom zu versterben signifikant reduziert im Vergleich zur Zytologie (RR 0,59; 95%CI 0,39 – 0,91). In der Gruppe mit einem singulären HPV-Test verstarben 34 von 34126 (0.1%) Frauen am Zervixkarzinom verglichen mit 54 von 32058 (0.17%) Frauen in der Gruppe mit singulärem zytologischem Abstrich. Diese Ergebnisse können auf den deutschen Kontext allerdings nicht ohne weiteres übertragen werden.
Die weiteren Ergebnisse zeigen, dass in einer ersten Screeningrunde eines HPV-basierten Screenings im Vergleich zur Zytologie (6 RCTs) mehr –CIN 3+ gefunden werden (RR 1,23; 95%CI 0,91 – 1,67) [194], [202], [203], [204], [205]. In der zweiten Screeningrunde werden dann mittels alleiniger Zytologie mehr CIN 3+ Fälle identifiziert (RR 0,52; 95%CI 0,35 – 0,76), was für eine mögliche Schutzwirkung des HPV-Screening hinsichtlich des Auftretens von Zervixkarzinomen sprechen könnte [194], [202], [203], [205].
Zur Zervixkarzinominzidenz in der zweiten Screeningrunde berichten vier Studien Ergebnisse. Diese zeigen eine signifikante Reduktion des relativen Risikos, am Zervixkarzinom zu erkranken, für Frauen, die in der ersten Screeningrunde mittels HPV gescreent wurden im Vergleich zur Zytologie (RR 0,29; 95%CI 0,11 – 0,73) [194], [202], [204]. Weitere detaillierte Ergebnisse, z.B. in Form von GRADE Ergebnisdarstellungen und Meta-Analysen finden sich in Tabelle "GRADE Zusammenfassung" sowie im vollständigen Review.
Tabelle 5: Charakteristika der eingeschlossenen Studien des Leitlinienreviews (Kleijnen Systematic Reviews Ltd. 2014)
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Studie |
Population |
Interventionstest* |
Vergleichstest |
Goldstandard |
Outcomes |
Zugehörige Publikationen** |
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ARTISTIC |
40052 Frauen |
HPV + Zytologie |
Zytologie: ThinPrep LBC |
Kolposkopie + Histologie |
Inzidenz CIN3+ |
Kitchener 2006 [207] |
|
Leinonen 2012 |
203425 Frauen |
HPV with Zytologie Triage |
Zytologie: Konventionell |
Kolposkopie + Histologie |
Inzidenz invasives Zervixkarzinom |
Antilla 2010 [212] |
|
NTCC-I |
45774 Frauen |
HPV + Zytologie |
Zytologie: ThinPrep LBC
|
Kolposkopie + Histologie |
Inzidenz invasives Zervixkarzinom |
Giorgi-Rossi 2007 [217]
|
|
NTCC-II |
49196 Frauen |
HPV alleine |
Zytologie: ThinPrep LBC |
Kolposkopie + Histologie |
Inzidenz invasives Zervixkarzinom |
|
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POBASCAM |
44938 Frauen |
HPV + Zytologie |
Zytologie: Konventionell Zytologie Grenzwert: ≥”Moderate Dyskaryosis” |
Kolposkopie + Histologie |
Inzidenz invasives Zervixkarzinom |
Budenholzer 2012 [222] |
|
Sankaranarayanan 2009 |
66184 Frauen |
HPV alleine |
Zytologie: Konventionell |
Kolposkopie + Histologie |
Krankheitsspezifisches Überleben |
|
|
Swedescreen |
12527 Frauen |
HPV + Zytologie |
Zytologie: Konventionell |
Kolposkopie + Histologie |
Inzidenz CIN3+ |
|
|
* HPV Grenzwert >1 RLU = relative light units. Entsprechend 1pg/ml HPV DNA; ** Hauptreport der Studien kursiv gedruckt |
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Tabelle 6: GRADE Zusammenfassung der Ergebnisse der eingeschlossenen Studien (inkl. POBASCAM) (Kleijnen Systematic Reviews Ltd. 2014)
Tabelle 7: Krankheitsspezifisches Überleben (invasives Zervixkarzinom) (Kleijnen Systematic Reviews Ltd. 2014)
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HPV im Vergleich zu Zytologie – Krankheitsspezifisches Überleben (invasives Zervixkarzinom) |
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|
Patient oder Population: Screeningpopulation Intervention: HPV Test |
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Outcomes |
Vergleich der relativen Risiken* (95% CI) |
Relativer Effekt |
Probandinnen |
Evidenzgrad |
Kommentare |
|
|
Geschätztes Risiko |
Entsprechendes Vergleichsrisiko |
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|
Zytologie – Krankheitsspezifisches Überleben |
HPV Test |
|||||
|
Krankheitsspezifisches Überleben |
168 / 100000 |
99 / 100000 |
RR 0.59 |
66184 |
⊕⊕⊝⊝ |
Dieses Outcome wurde nur in Sankranarayanan 2009 berichtet. Die GRADE Bewertung ist daher limitiert. |
|
*Die Basis für das geschätzte Risiko (z.B. medianes Risiko der Kontrollgruppen in allen Studien) ist in Fußnoten angegeben. Das entsprechende Vergleichsrisiko (und sein 95% Konfidenzintervall) basiert auf dem geschätzten Risiko in der Vergleichsgruppe und dem relativen Effekt der Intervention (und seinem 95% CI) |
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|
1 Verblindung der Studienteilnehmer nicht berichtet, allocation concealment unklar. Fehlende Daten – ca. 30% der Frauen haben nicht am Screening teilgenommen 2 Inkonsistenz kann für eine Studie nicht bewertet werden. 3 Studie wurde im ländlichen Indien durchgeführt (andere Zielpopulation) 4 Publikationsbias bei einer Studie schwierig zu erfassen. Funnel plot-basierte Methoden können nicht angewendet werden. |
||||||
7.2.3 Vergleich des Kleijnen Reviews mit anderen existierenden systematischen Reviews
Insgesamt stehen außer diesem speziell für die Leitlinie erstellten Review weitere systematische Reviews (SR), eine Metaanalyse der primären Daten aus vier RCTs [228], 13 randomisiert kontrollierten Studien (die sechs RCTs, die von Kleijnen Systematic Reviews analysiert wurden, sowie sieben weitere RCTs, die nicht den Einschlusskriterien des Reviews entsprachen [229], [230], [231], [232], [233], [234], [235], [236], [237], [238]: SHENCCAST I & II, CCCaST, Cheng 2012, FOCAL, MARCH, Sancho-Garnier 2013), sowie eine Fülle von Kohortenstudien zur gleichen Thematik zur Verfügung. Hier finden sich auch mehrere im Auftrag nationaler Regierungen erstellte Reviews, darunter auch die Berichte des IQWiG (s. Tabelle "HPV basiertes Screening").
Die Lancet Publikation von G. Ronco et al. wird einerseits als Metaanalyse gewertet (ARTISTIC, NTCC, POBASAM und Swedescreen eingeschlossen), andererseits handelt es sich um eine Originalarbeit, die über die Primärpublikationen hinausgehende Daten aus den nationalen Krebs- und Screening-Registern ebenso einschließt wie einen histopathologischen Review aller Karzinomfälle. Diese Arbeit mindert dadurch einen Teil der zwischen den RCTs bestehenden Heterogenität und vermeidet weitgehend, dass außerhalb des Studienprotokolls diagnostizierte Fälle von Zervixkarzinomen übersehen wurden. Da Metaanalysen aus methodischen Gründen prinzipiell nicht in die Analysen des systematischen LL-Reviews eingeschlossen wurden, wurde diese Arbeit in der Leitlinie (LL) gesondert bewertet.
Der von der Leitliniengruppe beauftragte Review von Kleijnen Systematic Reviews Ltd. hat 7 der 13 RCTs ausgeschlossen, da sie nicht den im Vorfeld definierten Einschlusskriterien entsprachen. Die Ausschlussgründe finden sich in „Table 3“ und stimmen im Wesentlichen mit denen des IQWiG Berichts überein.
Die Heterogenität zwischen den Studien wurde von den Autoren der SRs und Metaanalysen unterschiedlich gewertet. So schloss Kleijnen Systematic Reviews Ltd. den zweiten Teil der niederländischen POBASCAM Studie zunächst von den Analysen aus, weil dieser RCT in der zweiten Screeningrunde sowohl im Interventionsarm (HPV-Screening) als auch im Kontrollarm (Zytologie) eine kombinierte Zytologie + HPV Testung durchführte, das IQWiG und mehrere andere Reviews habe dagegen auch den zweiten Teil von POBASCAM eingeschlossen. Angesichts der höheren Sensitivität der HPV-Testung für CIN3+ ist der POBASCAM Ansatz aus einer klinischen Perspektive aber besser geeignet, die tatsächliche Krankheitslast in beiden Studienarmen zu erfassen.
Während die erste Screeninguntersuchung nur die mit dem jeweiligen Testverfahren bei Screeningbeginn detektierten Krankheitsfälle misst, ergibt sich erst aus der zweiten Screeninguntersuchung der Effekt des jeweiligen Vorsorgekonzepts. Insofern ist der Ansatz von POBASCAM klinisch konsequent, beide Screeninggruppen mit dem gleichen verbesserten „Exit“ Verfahren abzuschließen. Es ist davon auszugehen, dass in den anderen RCTs im Zytologie-Arm zum Studienende die CIN3+ nicht vollständig erfasst wurden. Dies wird auch in der Metaanalyse von G. Ronco durch den dort beobachteten stärkeren Anstieg der Neuerkrankungen am Zervixkarzinom im Zytologie-Arm und hier insbesondere im Langzeitverlauf bestätigt. Insofern erscheint es klinisch korrekt, POBASCAM von Langzeit-Vergleichen über drei und mehr Screeningrunden auszuschließen, dagegen ist dieser RCT für den Vergleich über zwei Screeningrunden geeignet.
Neben den in Tabelle "HPV basiertes Screening" aufgeführten Reviews und Metaanalysen stehen die Reviews des australischen „National Cervical Cancer Screening Program“, der niederländische „Gezondheidsraad Screening op baarmoederhalskanker“ und eine Reihe von publizierten SRs zu Verfügung. Alle identifizierten und dargestellten SRs stimmen bezüglich der Detektion von CIN3+ und der Prävention des Zervixkarzinoms grundsätzlich überein, unterscheiden sich aber bezüglich der Signifikanzen der jeweiligen Aussagen.
Tabelle 8: HPV basiertes Screening (Intervention) im Vergleich zur alleinigen Zytologie (Kontrolle) – Ergebnisse verschiedener Metaanalysen und systematischer Reviews
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|
Kleijnen Systematic Reviews Ltd. 2014 |
IQWiG |
Ronco MA |
Arbyn MA RCT [242] |
Arbyn MA OS [242] |
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Keine Angabe von abs. Zahlen |
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Reduktion der CXCA spezifische Mortalität |
(+) |
(+) |
NA |
(+) |
NA |
|
Reduktion der CXCA Inzidenz in der zweiten Runde |
+ |
+ 7/100.000 vs. |
+ |
+ |
NA |
|
Detektion von CIN3+ in der ersten Runde |
(+) |
+ |
NA |
(+) |
+ |
|
Rate an CIN3+ in der zweiten Runde |
+ |
+ 58/60.741 vs. 95/100.000 vs. |
NA |
+ |
+ |
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- = HPV signifikant schlechter ; (-) = HPV schlechter aber nicht signifikant; +/- = kein Unterschied; (+) = HPV besser aber nicht signifikant oder signifikant aber nur 1 RCT; + = HPV signifikant besser , NA = nicht analysiert |
|||||
Aus dem LL-Review (Kleijnen Systematic Reviews Ltd. 2014) lassen sich folgende Statements mit GRADE-Bewertung ableiten:
Organisierte Screening-Programme mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren, die auf HPV-Testung allein oder HPV-Kotestung mit Zytologie basiert sind, führen bei Frauen, die älter als 30 Jahre sind, nach drei oder fünf Jahren in der zweiten Screeningrunde zu einer signifikant deutlicheren Senkung der Neuerkrankungen am Zervixkarzinom (6/100.000) als Programme, die auf einem alleinigen organisierten zytologischen Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren basieren (20/100.000; RR 0,29).
Zur Begründung der schwachen GRADE-Bewertung wird auf den Leitlinienreport verwiesen.
Organisierte Screening-Programme mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren, die auf HPV-Testung allein oder HPV-Kotestung mit Zytologie basiert sind, führen bei Frauen, die älter als 30 Jahre sind, nach drei oder fünf Jahren in der zweiten Screeningrunde zu einer signifikant deutlicheren Senkung der Neuerkrankungen an CIN 3+ (82/100.000) als Programme, die auf einem alleinigen organisierten zytologischen Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren basieren (159/100.000; RR 0,59).
Dieser Endpunkt wurde a priori von der Leitliniengruppe als wichtigster Parameter für die Effizienz eines Screeningprogramms definiert.
7.3 Number needed to screen
Das IQWiG berechnete, dass 4.800 (2.700-20.800) Frauen an einem HPV-Screening mit 3-5 Jahres Intervallen statt an der Zytologie basierten Vorsorge mit 3-5 Jahres Intervallen teilnehmen müssten, um einen Erkrankungsfall am Zervixkarzinom zu verhindern [239]. Diese „number needed to screen“ wäre für die komplette Neueinführung eines Screeningprogramms zu hoch, im konkreten Fall betrifft sie aber die Umstellung eines bereits laufenden Programms zur Prävention des Zervixkarzinoms mit derzeit ca. 18 Millionen Teilnehmerinnen pro Jahr.
7.4 Mögliche patientenrelevante Nachteile durch ein HPV-basiertes Screening
7.4.1 Psychologischer Stress
Es gibt keine Hinweise auf Unterschiede im psychologischen Stressniveau zwischen Frauen mit HPV-basiertem Screening und Frauen mit zytologischem Screening mit jeweils 3-Jahres-Intervall.
Von Kleijnen Systematic Reviews Ltd. wurden die RCTs auch nach Daten über mögliche Nachteile („harms“) für Frauen durch ein HPV-basiertes Screening ausgewertet. Diese spezielle Fragestellung wurde lediglich in der randomisiert kontrollierten ARTISTIC-Studie untersucht. Mit Hilfe eines speziellen Fragebogens (General Health Questionnaire, GHQ-28) wurde untersucht, ob ein HPV Test zu einem erhöhten psychologischen Stress im Vergleich zu einem zytologischen Abstrich führt.
Der GHQ-28 ist eine Kurzversion des 60 Items umfassenden vollständigen GHQ, der 1970 von Goldberg entwickelt wurde. Der vom Probanden selbst auszufüllende Fragebogen ist eines der populärsten Instrumente, um die kurzfristige psychische Gesundheit eines Menschen zu erfassen [240]. Zu jeder Frage (z.B. „Haben Sie sich auf das, was Sie taten, konzentrieren können?“ oder „Haben Sie aufgrund von Sorgen an Schlaflosigkeit gelitten?“ oder „Haben Sie sich in letzter Zeit nützlich gefühlt?“) gibt es ein 4-stufiges Antwortformat von "weniger als sonst / gar nicht" bis "viel mehr als sonst" [241].Hierbei zeigten sich fast keine Unterschiede zwischen den Frauen, die ein Co-Testing erhielten und den Frauen, bei denen ein alleiniger zytologischer Abstrich erfolgte (RR 0.98, 95%CI 0.87 - 1.11; s. Tabelle 7.6).
Deutsche Daten zur psychischen Belastung liefert das Wolsburger Pilotprojekt mit den allerdings nicht systematisch erhobenen Beobachtungen zu seelischen Belastungen. Dieses 2006 von Krankenkassen initiierte und finanzierte Projekt mit mehr als 20.000 Teilnehmerinnen basiert auf einer Ko-Testung mit Zytologie und HPV-Testung alle fünf Jahre. Eine für Teilnehmerinnen eingerichtete Hotline wurde bereits 2008 mangels Nachfrage wieder eingestellt und besondere psychosoziale Belastungen wurden nur in wenigen Einzelfällen beobachtet [242], [243].
Tabelle 9: Screeningbedingter Schaden (Kleijnen Systematic Reviews Ltd. 2014)
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HPV im Vergleich zu Zytologie – Screeningbedingter Schaden |
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Patient oder Population: Screeningpopulation Intervention: HPV Test |
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Outcomes |
Vergleich der relativen Risiken* (95% CI) |
Relativer Effekt |
Probandinnen |
Evidenzgrad |
Kommentare |
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Geschätztes Risiko |
Entsprechendes Vergleichsrisiko |
|||||
|
Zytologie – Screeningbedingter Schaden |
HPV Test |
|||||
|
Screeningbedingter Schaden |
38301 / 100000 |
37535 / 100000 |
RR 0.98 |
2465 |
⊕⊕⊕⊝ |
Dieser Outcome wurde nur in ARTISTIC berichtet. Die GRADE Bewertung ist daher limitiert. |
|
*Die Basis für das geschätzte Risiko (z.B. medianes Risiko der Kontrollgruppen in allen Studien) ist in Fußnoten angegeben. Das entsprechende Vergleichsrisiko (und sein 95% Konfidenzintervall) basiert auf dem geschätzten Risiko in der Vergleichsgruppe und dem relativen Effekt der Intervention (und seinem 95% CI) |
||||||
|
1 Verblindung der Studienteilnehmer und des –personals unzureichend 2 Inkonsistenz kann für eine Studie nicht bewertet werden. |
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7.4.2 Überdiagnostik klinisch bedeutungsloser CIN 2, die zu Fehlbehandlungen führen kann
Tabelle 10: Inzidenz von CIN 2+ (Kleijnen Systematic Reviews Ltd. 2014)
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HPV im Vergleich zu Zytologie – Inzidenz von CIN 2+ |
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Patient oder Population: Screeningpopulation Intervention: HPV Test |
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Outcomes |
Vergleich der relativen Risiken* (95% CI) |
Relativer Effekt |
Probandinnen |
Evidenzgrad |
Kommentare |
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|
Geschätztes Risiko |
Entsprechendes Vergleichsrisiko |
|||||
|
Zytologie – Inzidenz von CIN 2+ |
HPV Test |
|||||
|
Inzidenz von CIN 2+ - 1. Screeningrunde |
605 / 100000 |
914 / 100000 |
RR 1.51 |
375537 |
⊕⊝⊝⊝ |
ARTISTIC, Leinonen 2012, NTCC-I, NTCC-II, POBASCAM, Swedescreen |
|
*Die Basis für das geschätzte Risiko (z.B. medianes Risiko der Kontrollgruppen in allen Studien) ist in Fußnoten angegeben. Das entsprechende Vergleichsrisiko (und sein 95% Konfidenzintervall) basiert auf dem geschätzten Risiko in der Vergleichsgruppe und dem relativen Effekt der Intervention (und seinem 95% CI) |
||||||
|
1 Verblindung der Studienteilnehmer und des –personals in einigen Studien unzureichend oder unklar 2 Fehlende Outcomedaten in einigen Studien 3 I2 > 75% 4 I2 > 50% |
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HPV basiertes Screening bzw. HPV + Zytologie basiertes Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren führt im Vergleich zum Zytologie Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren zur Detektion von mehr CIN 2.
Dadurch steigt die Gefahr einer Überdiagnostik und Übertherapie bezogen auf die Screeningpopulation. Dieser Nachteil ist bei Frauen unter 30 Jahren besonders ausgeprägt. Kürzere Screeningintervalle erhöhen die Gefahr der Überdiagnostik und Übertherapie.
Der Einsatz von Triage-Tests (s. Kapitel 10) mindert diese Überdiagnostik und Übertherapie.
HPV Screening detektiert im Vergleich zum Zytologie-Screening mehr CIN2 [194], [202]. Für Frauen unter 30 Jahren ist eine hohe Rate von CIN2-Spontanremissionen bekannt, CIN2 können sich aber auch bei Frauen, die älter als 30 Jahre sind zurück bilden. Damit ergibt sich als ein Nachteil des HPV-Screenings eine Überdiagnostik von CIN2, die potentiell auch zu unnötigen Behandlungen führen kann. In ähnlicher Weise führt HPV-Screening auch zu einer besseren Detektion von CIN1. Da diese Läsionen aber nicht behandelt werden sollten, ist bei korrekter Diagnostik zumindest keine signifikante Übertherapie von CIN1 zu erwarten.
Kurze Screening-Intervalle und direkte Überweisung zur Kolposkopie erhöhen die Rate an Überdiagnostik und Übertherapie sowohl bei Zytologie als auch bei HPV basiertem Screening, weil Spontanheilungen zervikaler Läsionen Zeit brauchen. Lange Screening-Intervalle und Triage-Tests zur Selektion von Patientinnen, die zur Kolposkopie überwiesen werden sollten, geben CIN Läsionen Zeit zur Spontanheilung, allerdings auf Kosten einer verzögerten Diagnosestellung von CIN3+.
In zwei europäischen RCTs war die CIN2 Rate für Frauen über 30 Jahren im Vergleich zur Zytologie um 1,18 (0,90-1,55; 95%CI) im ARTISTIC und 1,68 (1,25-2,26; 95%CI) im NTCC erhöht. Für Frauen unter 30 Jahren lag der entsprechende Wert im NTCC bei 3,11 (2,20-4,39) [244].
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat am 15.09.2016 seine Eckpunkte für das zukünftige Zervixkarzinom-Screening geändert. Frauen ab dem Alter von 35 Jahren sollen statt der derzeitigen jährlichen zytologischen Untersuchung alle drei Jahre eine Kombinationsuntersuchung – bestehend aus einem Test auf genitale Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) und einer zytologischen Untersuchung – angeboten werden. Frauen im Alter zwischen 20 und 35 Jahren haben weiterhin Anspruch auf eine jährliche zytologische Untersuchung [6].
7.5 Empfohlene zukünftige Forschungsschwerpunkte
Gemäß dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) ist vorgesehen, dass die Screening-Strategien inklusive Intervallen und Altersgrenzen nach einer mindestens sechsjährigen sogenannten Übergangsphase auf Änderungsbedarf überprüft werden.
Vergleichende prospektive Pilotprojekte mit verschiedenen Testverfahren im primären Screening laufen aktuell in England.
Weitere Forschungsprojekte sollten die Richtigkeit der oben aufgeführten Qualitätskriterien für HPV-Tests im Screening belegen.
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