8. Screeningbeginn, -ende und -intervalle, besondere Screeningsituationen – Prävention Zervixkarzinom

Das Alter, bei dem mit dem Screening begonnen wird, variiert weltweit zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr, wobei die Zahl der Länder, die ab 25 Jahren mit dem Screening beginnen, überwiegt. 

Zervixkarzinome treten vor dem 21. Lebensjahr nur in Einzelfällen auf, die zum Teil durch HPV unabhängige und möglicherweise nicht präventable Ursachen bedingt sind [245]. Auch zwischen dem 21. und 25. Lebensjahr ist die Inzidenz des Zervixkarzinoms so gering, dass in vielen Ländern auf ein Screening in dieser Altersgruppe verzichtet wird. Bisher fehlt auch der Nachweis für den Nutzen eines wie auch immer gearteten Screenings in dieser Altersgruppe. Es treten überwiegend transiente HPV Infektionen auf, die zu einer Vielzahl morphologischer Veränderungen führen, bis hin zu dysplastischen Veränderungen. Eine CIN finden sich bei diesen jungen Frauen häufig, die Rate der Spontanheilungen ist aber deutlich höher als bei älteren Frauen [129]. Dadurch besteht die Gefahr von Überdiagnostik, unnötigen Konisationen und von Frühgeburtlichkeit. Da das Ziel des Screenings in der Detektion behandlungsbedürftiger Präkanzerosen liegt, muss die Entscheidung für den Screeningbeginn eine sorgfältige Balance zwischen den Chancen auf eine erfolgreiche Diagnose und Behandlung und den möglichen negativen Folgen einer solchen berücksichtigen (siehe Kapitel Therapie). Die WHO rät von einem Screeningbeginn vor dem 30. Lebensjahr ab [246].

Gemäß dem European Advisory Committee on Cancer Prevention gibt es bezüglich des Einstiegsalters keine sichere Evidenz. Es zeigt sich jedoch kein zusätzlicher Benefit eines Screeningbeginns mit 20 im Vergleich zu 25 Lebensjahren. Ein früherer Start führt jedoch zu einer höheren Anzahl an Therapien von CIN, die niemals zu einem invasiven Karzinom fortgeschritten wären. Auf der anderen Seite resultiert ein späterer Einstieg über 25 im Vergleich zu 30 Lebensjahren zu einzelnen frühen Zervixkarzinomfällen, die dann nicht mehr erfasst werden [247].

In England kam es mit Erhöhung des Screeningalters von 20 auf 25 Jahren im Jahre 2004 zu einer erhöhten Zervixkarzinom-Mortalität bei den 20-29 Jährigen, während dies in Schottland, wo weiterhin alle Frauen  ab 20 Jahren gescreent werden, nicht zu beobachten war [248], wobei nach den Autoren der kausale Zusammenhang unklar bleibt. Im schwedischen Screeningprogramm fand sich keine Evidenz, die ein Screening unter 25 Jahren unterstützt [249].

Eine Metaanalyse [250] ergab keine schlüssige Evidenz für die Etablierung eines optimalen Alters für Screeningbeginn und Screeningende.

Die meisten RCTs und Kohortenstudien zu HPV-basiertem Screening schlossen Frauen ab 30 Jahren ein. Nur für diese Altersgruppe ergab sich somit der Nutzen. Dagegen ist aufgrund der hohen HPV-Prävalenz und der Gefahr einer Überdiagnostik von CIN 2 bei jüngeren Frauen der Nutzen eines HPV-Screenings von vier der sechs RCTs nicht untersucht worden und somit nicht hinreichend belegt. 

In zwei RCTs wurden Frauen unter 30 Jahren eingeschlossen. In beiden Studien wurde auch in dieser jüngeren Altersgruppe eine bessere Detektion von CIN 3+ durch HPV-Testung beobachtet, allerdings war die Rate an HPV-Positiven ohne Neoplasien mit mehr als 20% so hoch, dass die Autoren eine Überdiagnostik befürchteten [194].

ATHENA, eine US-amerikanische Kohortenstudie, die eine Kotestung aus HPV und Zytologie bei mehr als 41.000 Frauen im primären Screening durchführte, untersuchte für die Altersgruppe ab 25 Jahren den Wert einer HPV-Genotypisierung bei HPV-positiven Teilnehmerinnen. Für HPV 16 und/oder 18 positive Frauen ergab sich ein PPV von 15,3% für CIN 3+ (Zytologie ASC-US+: 14,1%) bei einer Sensitivität von 59,5% (Zytologie 52,8%). Erfolgte bei HPV-Positiven eine Genotypisierung plus Zytologie ergab sich für HPV 16 und/oder 18 positive und/oder zytologische Befunde ab LSIL ein PPV von 13,9% und eine Sensitivität von 72,2% [251]. Ähnliche Ergebnisse zeigte auch die Dänische Kohorte für Frauen mit einem positiven HPV 16/18 Testergebnis. Hier ergab sich ein Risiko für die Entwicklung einer CIN 3+ nach 12 Jahren von 26.7% (95% CI = 21.1% - 31.8%) für HPV 16 bzw. 19.1% (95% CI = 10.4% - 27.3%) für HPV 18 [50].

In einer Populations-basierten deutschen Kohortenstudie zur HPV-Epidemiologie bei jungen Frauen findet sich für die Altersgruppe 25-29 Jahre übereinstimmend mit NTCC und ARTISTIC eine für ein Screeningverfahren zu hohe Prävalenz für HR-HPV von 22,8% [80].

Die RCTs, Metaanalysen und systematischen Reviews basieren ausschließlich auf Screening-Populationen, bei denen die Intervalle entweder 3 oder 5 Jahre betrugen. Dabei ergab sich, dass ein HPV-Screening mit 3 oder 5 Jahresintervallen zu einer niedrigeren Inzidenz an Zervixkarzinomen führte als ein zytologisches Screening mit 3 Jahres-Intervallen. 

Die Screeningintervalle im europäischen Ausland liegen zumeist zwischen drei (Dänemark, Italien) und fünf Jahren (Finnland, Niederlande) [252]. In den USA wird ebenfalls ein Intervall zwischen drei (Zytologie) und fünf Jahren (Ko-Testung aus HPV + Zytologie) empfohlen [191]. Die aktuell in den Niederlanden, England, Italien und Australien laufende Implementation bzw. Pilotstudien zum HPV-Screening setzen 5-Jahresintervalle, die Schweden 3-Jahresintervalle ein.

Zum Vergleich des in Deutschland bisher üblichen 1-Jahresintervall im zytologischen Screening mit einem HPV-Screening mit längeren Intervallen stehen Publikationen der KAISER Permanente Studie aus Kalifornien [254], der EU finanzierten HPV-CCS Studie [255] und sowie des Wolfsburger Pilotprojekts [80] zur Verfügung.

Im Rahmen der EU finanzierten HPV-CCS Studie wurden 3.406 Frauen, die zu Studienbeginn eine unauffällige Zytologie und einen negativen HPV Test aufwiesen, über 5 Jahre mit jährlichen zytologischen Abstrichen in der deutschen Routinevorsorge betreut (Hannover  Studie). In den Kaplan-Meier-Kurven fanden sich lineare Anstiege für das Ereignis „auffällige Zytologie“. Nach 5 Jahren lag das Risiko für mindestens eine auffällige Zytologie (Pap IIw oder mehr nach München II) bei 14,4%, obwohl in der gesamten Kohorte kein einziger Fall einer CIN2+ auftrat. Die falsch positiven Zytologien führten zu zahlreichen invasiven Abklärungen bis zur Hysterektomie [129]. Gleichzeitig ergab sich aus der europäischen Multicenterstudie HPV-CCS, dass eine als unauffällig eingestufte Zytologie für ein Jahr CIN 3+ mit geringerer Sicherheit ausschloss als ein negativer HPV Test für fünf Jahre [73], [255].

Die KAISER Permanente (Kaiser Permanente Northern California = KPNC) Daten wurden auf die Sicherheit (den negativen Vorhersagewert) negativer Vorsorgebefunde bei mehr als 1 Millionen Teilnehmerinnen bei einer Beobachtungszeit von mehr als 10 Jahren untersucht [254] [256]. Die Testgenauigkeit der Zytologie ist jedoch überbewertet, da sie in Kenntnis des HPV-Befundes erstellt wurde.

Das Zervixkarzinom-Risiko nach einem negativen Pap-Test verdoppelte sich bei einer Intervallverlängerung von 1 auf 3 Jahre (0,009% [0,008–0,012%] versus 0,02% [0,017–0,024%]). Das Zervixkarzinom-Risiko nach einer negativen kombinierten HPV-Pap-Kotestung verdoppelte sich bei einer Intervallverlängerung von 3 auf 5 Jahre (0,007% [0,006–0,01%] versus 0,014% [0,011–0,017%]).

Dabei schloss ein negativer HPV-Test für drei Jahre CIN 3+ (0,069% vs. 0,19%) und invasive Karzinome (0,011% vs. 0,02%) mit höherer Sicherheit aus als eine unauffällige Zytologie (p<0,001). Ein negativer HPV-Test war für ein drei Jahresintervall sicherer als eine unauffällige Kotestung (Zytologie und HPV-Test) für fünf Jahre für den Endpunkt CIN 3+ (0,069% vs. 0,11%, p<0,001), aber nicht für invasive Karzinome (0,011% vs. 0,014%, p=0,21).

Die Zahlen des Wolfsburger Pilotprojekts stimmen mit denen des KPNC Projekts bei der HPV-Prävalenz, Inzidenz und dem negativen Vorhersagewert des HPV-Tests überein. Dagegen lag die Prävalenz des invasiven Zervixkarzinoms in Wolfsburg bei Rekrutierung deutlich höher. Von 2006 bis 2013 trat bei mehr als 21.000 Teilnehmerinnen kein Fall einer CIN 3+ bei HPV negativen Frauen mit auffälliger Zytologie auf. Aufgrund der im Vergleich zu KPNC verbindlicheren Patientenpfade lag die Rate der zur Kolposkopie überwiesenen Frauen nach sechs Jahren bei 3,9% und nur bei 1,45% aller Teilnehmerinnen erfolgten Konisationen. 

Eine Verlängerung bestehender Screeningintervalle muss gegenüber den betroffenen Frauen ausführlich und schlüssig begründet werden, da ansonsten das Risiko einer sinkenden Teilnahmerate besteht [256]. Eine Verlängerung des zytologischen Screeningintervalls von einem bisher 1-jährlichen opportunistischen auf ein organisiertes 2-jährliches oder 3-jährliches Programm bei Frauen über 25 Lebensjahren statt bisher 20 Jahren dürfte im Rahmen eines Einladungsprogramms nicht zu einer verringerten Teilnahmerate führen. Die Umstellung auf ein organisiertes Einladungsmodell mit verlängertem Intervall in Deutschland ist jedoch auf Akzeptanz in der Population zu überprüfen. Nach den KPNC-Daten erhöht sich das Zervixkarzinomrisiko bei Streckung des zytologischen Screeningintervalls von 1-jährlich auf 3-jährlich signifikant, so dass ein 2-jährliches zytologisches Intervall ein guter Kompromiss hinsichtlich der Nutzen-Schaden-Abwägung darstellt. 

Die obere Altersgrenze lag in den RCTs maximal bei 65 Jahren. Eine durch Kleijnen Systematic Reviews Ltd. zusätzlich durchgeführte Suche nach kontrollierten Beobachtungsstudien zur Frage des optimalen Screeningalters und   intervalls konnte keine relevante Arbeit zu dieser Fragestellung identifizieren. Somit liegen Daten für einen Nutzen der HPV-Testung in der Altersgruppe über 65 Jahren nur aus Kohortenstudien vor. 

Zwei Fall-Kontrollstudien konnten zeigen, dass ein Screening bei Frauen über 65 Jahren das Risiko für ein Zervixkarzinom senken kann [257], [258]. Allerdings wurde nicht berichtet, ob anamnestisch auffällige Screeningbefunde vorgelegen haben. Daher konnte nicht beurteilt werden, ob bei unauffälligen Screeningbefunden in der Vorgeschichte, ein Screening über 65 Jahre hinaus von Nutzen wäre. In einer Fall-Kontrollstudie des britischen Krebsregisters hatten Frauen, die sich bis zum 65. Lebensjahr regelmäßig einem Screening unterzogen, bei unauffälligen Befunden ein sechsfach geringeres Risiko, später an einem Zervixkarzinom zu erkranken, als Frauen, die sich zwischen dem 50. und 64. Lebensjahr keinem Screening unterzogen [259]. In einer Modellberechnung für ein Screening bis 75 Jahren ließ sich eine weitere signifikante Reduktion an Zervixkarzinomen kalkulieren. Das lässt sich nicht auf HPV-basiertes Screening verallgemeinern. 

Eine retrospektive Analyse von Daten der US-amerikanischen KPNC Versicherung berichtete, dass nur 75% der Frauen mit Zervixkarzinom über 65 Jahren die Kriterien für eine Beendigung des Screenings (3 unauffällige Abstriche hintereinander bzw. 1 unauffälliger kombinierter HPV-Zytologie-Abstrich) erfüllten [260], so dass strengere Vorgaben als Vorbedingung für einen Screeningstop ab 65 Jahren zu diskutieren sind.

Aus den Daten des Wolfsburger Pilotprojekts ergab sich für Frauen über 65 Jahren eine sehr geringe HPV Prävalenz von circa 2%, ein ebenfalls sehr geringes Risiko für HPV-Neuerkrankungen von weniger als 2% nach 5 Jahren und keinen Fall einer durch HPV-Neuerkrankungen erklärten CIN 3+ [243].

Die Daten der deutschen Krebsregister zeigen, dass die altersspezifische Inzidenz von Zervixkarzinomen (C53) ab 75 Jahren nochmals deutlich ansteigt und mit 85+ fast so hoch ist, wie die höchste altersspezifische Inzidenz der 40-44 Jährigen überhaupt (17 pro 100.000). Das zeigt sich allerdings in allen Ländern ohne organisiertes Screeningprogramm. In Ländern mit organisiertem Programm finden sich solche Anstiege nicht. 

In den AOK Daten von Niedersachsen ergab sich zudem eine geringe Teilnahmerate an der Vorsorge bei den über 65 Jährigen [261]. Daher erscheint es sinnvoll, eine obere Altersgrenze nur für Frauen mit einem nachweislich sehr geringen Risiko, wie etwa bei zweifacher HPV-Negativität in einem Abstand von 2 Jahren festzulegen.

Das im Jahr 2006 gestartete „Wolfsburg Primary HPV Screening Pilot Project“ (WOLPHSCREEN) ermöglicht es, einzuschätzen, ob sich die zuvor beschriebenen Ergebnisse der RCTs aus  strukturierten, auf HPV-Testung und Zytologie basierten Screeningprogrammen mit 5 Jahresintervallen auf Deutschland (jährliches opportunistisches Screening) übertragen lassen. Für WOLPHSCREEN wurden alle bei der Deutschen BKK versicherten Frauen aus der Region Wolfsburg ab 30 Jahren eingeladen, an einer Vorsorge mittels HPV-Testung (HC2) und Zytologie teilnehmen. Die Akzeptanz des Projekts ist bei Versicherten und Ärzten sehr hoch. Weniger als 1% der Frauen entschieden sich für eine Fortführung der jährlichen Zytologie. Die Teilnahme lag nach 5 Jahren im Stadtgebiet Wolfsburg über 90%. Bei der Rekrutierung entsprach die Häufigkeit auffälliger zytologischer Befunde der Verteilung der jeweiligen deutschen Zytologie Jahresstatistiken und die Teilnehmerinnen unterschieden sich auch bei den Risikofaktoren Rauchen und Einnahme von Ovulationshemmern nicht vom gleichaltrigen deutschen Durchschnitt. Mit ca. 20.000 eingeschlossenen Frauen in der 1. Studienphase und insgesamt mehr als 100.000 Beobachtungsjahren sind die Ergebnisse somit weitgehend repräsentativ für Deuschland.

Sind beide Screeningtests unauffällig, erfolgt die nächste Vorsorge in 5 Jahren, die jährliche gynäkologische Konsultation bleibt hiervon unberührt. Sind beide Tests auffällig, erfolgt die Überweisung zur Dysplasieeinheit. Bei diskordanten Befunden wurden Zytologie/HPV-Test nach 12 Monaten wiederholt, bei persistierenden Auffälligkeiten dann überwiesen oder bei unauffälligen Befunden in die Screeningroutine überführt. Seit 2011 erfolgt bei HPV positiven Befunden mit unauffälliger Zytologie die Triage mit p16/Ki-67 Immunzytochemie. 2008 erfolgte einmalig ein Anschreiben aller Nichtteilnehmerinnen.

95 von 172 CIN3+ Fällen wurden bei Frauen mit positivem HC2-Test und unauffälliger Zytologie diagnostiziert [243]. Die Überweisungsrate zur Dysplasieeinheit lag nach 5 Jahren bei 3,9%. 1,5% aller Teilnehmerinnen wurden in diesem Zeitraum konisiert oder onkologisch behandelt, dabei wurden alle Karzinome und mehr als 90% aller CIN3 bei der ersten Untersuchung in der Dysplasieeinheit diagnostiziert. 89% aller Konisationen enthielten mindestens eine CIN2 (EFC Qualitätsparameter >85% CIN2+). Die anfänglich hohe Rate an diagnostizierten Zervixkarzinomen mit einem hohen Anteil an Stadium Ia1 ist im niedersächsischen Krebsatlas ebenso nachzuvollziehen, wie die seit 2011 unterdurchschnittliche Inzidenz. Im Zeitraum 2006-2011 lag die kumulative Rate an CIN3+ bei 0,9%, in der zweiten Screeningrunde ab 2011 nur noch bei 0,05%.

Analog zu den RCTs und dem kalifornischen KPNC Pilotprojekt ergibt sich für WOLPHSCREEN eine bessere Detektion von CIN3+, bei moderater Überweisungsrate zur Kolposkopie ohne Hinweise für eine Übertherapie. WOLPHSCREEN ergab eine signifikant höhere Kolposkopie-Fehlerrate, definiert als das Auftreten einer CIN3+ nach Kolposkopie für Frauen mit unauffälliger Zytologie und persistierendem HPV-Nachweis im Vergleich zu Frauen mit auffälliger Zytologie [80]. Betroffen waren vor allem Frauen mit Typ III Transformationszone und unauffälliger endozervikaler Curettage. Eine weitere Schwäche WOLPHSCREENs ist der relativ hohe Anteil von 38% der zur Kolposkopie überwiesenen Frauen ohne Nachweis einer CIN. Würde aber auf eine Überweisung der Frauen mit HPV-Persistenz verzichtet, beträfe dies 55 % der CIN3+ Fälle. 

Die in WOLPHSCREEN beobachtete hohe Teilnahmerate erklärt sich wohl auch über die Beibehaltung der jährlichen gynäkologischen Konsultationen. Damit kann WOLPHSCREEN nicht klären, ob es bei einer grundsätzlichen Verlängerung des Intervalls für gynäkologische Untersuchungen auf 3-5 Jahre zu einer Reduktion der Teilnahme an der Vorsorge kommen könnte. 

Australien besitzt seit 2007 eines der effizientesten HPV-Impfprogramme. Da bisher das australische Screening-Programm auch junge Frauen ab 18 Jahren umfasste, konnten bereits viele Effekte der HPV Impfung auf Screeningbefunde nachgewiesen werden. Im Vergleich zu 18-24 jährigen Frauen vor Einführung der Impfung ergab sich bei geimpften Frauen ein weitgehendes Verschwinden von HPV 6,11,16 und 18 Infektionen (Reduktion um 86%) aber auch der HPV Typen 31, 33 und 45 (Reduktion 58%). Auch bei nicht geimpften Frauen ergab sich offensichtlich als Ausdruck einer Herdenimmunität ein Rückgang [262]. Das weitgehende Verschwinden der HPV-Typen, die insbesondere bei jungen Frauen für das Auftreten von CIN 3+ verantwortlich sind führte in dieser Altersgruppe bereits zu einer signifikanten Reduktion von hochgradig auffälligen Zytobefunden [124], [263].

Da bisher prospektiv-kontrollierte Studien zu verschiedenen Screeningstrategien fehlen, sind Antworten auf höherem Evidenzniveau für die gestellte PICO-Frage nicht möglich.

Wie im IQWiG-Bericht und im Leitlinien-Review von Jos Kleijnen ausgeführt, erlauben die RCTs keine valide Aussage, ob ein drei- oder ein fünfjähriges Screening-Intervall und ob Ko-Testung oder alleiniges HPV-Screening besser sind. Neue RCTs sollten dies auch im Rahmen eines organisierten Programms klären. Der am besten geeignete HPV-Test sowie das optimale obere Screeningalter sind ebenfalls nicht identifiziert. Wie in Schweden, England und anderen Ländern erscheint es sinnvoll, vor der Umstellung der Vorsorge diese Fragen in regionalen Pilotprojekten zu klären. Die Ergebnisse der in anderen Ländern durchgeführten Pilotprojekte sind aufgrund unterschiedlicher Struk¬turen in Deutschland nur bedingt geeignet sein, diese Fragen zu beantworten.

Gemäß dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) ist vorgesehen, dass in Deutschland die Screening-Strategien inklusive Intervallen und Altersgrenzen nach einer mindestens sechsjährigen sogenannten Übergangsphase auf Änderungsbedarf überprüft werden.