9. Biomarker – Prävention Zervixkarzinom

Zytologische Untersuchungen der Cervix uteri waren und sind in den meisten Ländern der westlichen Welt immer noch die Basis einer sekundären Prävention des Gebärmutterhalskrebses. Seit mehr als einem Jahrzehnt häufen sich Hinweise für einen Ersatz des sogenannten Krebsabstriches als ersten Screening-Test durch Testverfahren, denen der Nachweis von Hochrisiko-HPV und/oder der Nachweis einer viralen Aktivität dieser Pathogene zugrunde liegt. Inzwischen konnte in randomisierten Studien gezeigt werden, dass im Vergleich zum traditionellen Screening-Verfahren (durch zytologischen Abstrich) ein Screening mit einem Hochrisiko-HPV DNA Testverfahren zu einer niedrigeren Inzidenz von Zervixkarzinomen führen kann [228], [244]. Wünschenswert wäre allerdings eine höhere Spezifität dieser molekularen Testverfahren, um im Falle der HPV-Positivität die Gruppe von Frauen mit persistierenden und eventuell transformierenden HPV-Infektionen von der weit größeren Gruppe der Frauen zu unterscheiden, bei denen die Virusinfektion folgenlos bleibt, d.h. eliminiert wird, und um die weitere Überwachung auf die Gruppe mit persistierenden/transformierenden Infektionen beschränken zu können [270], [271], [272].

HPV Testverfahren wurden initial im Rahmen einer sogenannten Triage, d.h. eines klinischen Algorithmus, bei Frauen mit grenzwertigen zytologischen Befunden (ASC-US) geprüft und akzeptiert, bevor diese Testverfahren auch mit Erfolg im Kontext eines primären Screenings getestet werden konnten [270], [273]. Vor diesem Hintergrund besteht begründete Hoffnung, dass auch einige der nachstehend zu besprechenden Biomarker, die gegenwärtig im Rahmen der o.g. Triage geprüft werden, in Zukunft als Alternativen zum Pap-Abstrich basierten primären Screening in Betracht kommen.

Die absolute Sensitivität und Spezifität der genannten Studien in Bezug auf die Detektion von CIN 2+ oder CIN 3+ ist im Leitlinienreport aufgeführt. Dabei konnten entsprechend der Zahl der Studien nur die Werte für mRNA Nachweise gemittelt werden. Deren Sensitivität und Spezifität im Vergleich zu den Hochrisiko DNA Testverfahren unterschied sich je nach Zahl der getesteten HPV-Typen, wobei  der Grad der Sensitivität mit der Zahl der getesteten Typen zunimmt (5 Typen/PreTect HPV- Proofer im Vergleich zu >5 HPV-Typen/APTIMA). Letzterer Test wird bei den klinisch validierten Screening-Testverfahren in Tabelle "Liste von HPV-Testverfahren" aufgelistet.  Nicht überraschend ist, dass die Spezifität der mRNA Testverfahren das der Hochrisiko DNA Teste übertrifft, da erstere zusätzlich zur Viruspersistenz auch die Expression der viralen Onkogene messen. Höhere Expression von E6/E7 der karzinogenen HPV-Typen signalisiert ein erhöhtes transformierendes Potential. HPV RNA Testverfahren für 14 Typen führen bei vergleichbarer Sensitivität zu weniger falsch positiven Ergebnissen im Vergleich zum HPV DNA Nachweis (siehe v.a. APTIMA). Der HPV 16/18/45-E6 Proteintest wies CIN2 oder CIN3 nur jeweils in etwa der Hälfte der Fälle nach, war aber nach der Spezifität den Hochrisiko-DNA Testverfahren deutlich überlegen.

Wenn die verschiedenen Testverfahren bisher nicht direkt in Screening-Populationen verglichen wurden, müssen die beschriebenen Unterschiede in Sensitivität und Spezifität zwischen den Testverfahren vorsichtig interpretiert werden. Unter den nicht-HPV basierten Testverfahren schnitt p16/Ki-67 Dual Stain (siehe PALMS-Studie) in Bezug auf die Sensitivität mit 86% und 89% für den Nachweis von CIN2+ und respektive CIN3+  besser ab als die mRNA Testverfahren für 5 Typen bei vergleichbarer Spezifität (95% für CIN2+). Die Sensitivität von ProExC für den Nachweis von CIN 3+  entsprach der von p16/Ki-67 Dual Stain bei allerdings schlechterer Spezifität (91% versus 95%). Schlusslicht bei gemeinsamer Betrachtung von Sensitivität (sehr niedrig) und Spezifität (mäßig) war der p16 ELISA. Generell waren die nicht HPV basierten Verfahren den Hochrisiko-HPV DNA Testverfahren in ihrer Sensitivität unterlegen, allerdings in der Spezifität jedoch den HPV DNA Tests überlegen (speziell p16/Ki-67 Dual Stain) und gleichwertig mit HPV RNA Tests für 9-14 Typen.

Unter der Voraussetzung von ASC-US als cut-off ergab der Vergleich von mRNA-Verfahren für mehr als 5 HPV-Typen mit der Dünnschichtzytologie (LBC) eine nicht signifikant erhöhte Sensitivität und gleichartige Spezifität für den Nachweis von CIN 2+. Für den Nachweis von CIN 3+ zeigte der mRNA-Test eine signifikant erhöhte Sensitivität bei gleichartiger Spezifität. Im entsprechenden Vergleich mit der LBC erwies sich der mRNA-Test für 5 HPV-Typen als ähnlich sensitiv und spezifisch für CIN 2+, jedoch weniger sensitiv für CIN 3+.

Generell waren unter den nicht HPV-basierten Verfahren p16/Ki-67 Dual Stain und ProExC wesentlich sensitiver als der zytologische Krebsabstrich. In Bezug zur Spezifität war der p16/Ki67 Dual Stain der Zytologie gleichwertig, der ProEx dagegen unterlegen.

Wird zytologisch als cut-off LSIL eingesetzt, zeigten mRNA Assays für >5 Typen eine höhere Sensitivität für CIN2+ und CIN3+, die Spezifität war aber signifikant niedriger. Die Sensitivität der mRNA Assays für 5 Typen war dagegen mit der der Zytologie vergleichbar, die Spezifität dieser Verfahren war jedoch signifikant niedriger. Für p16/Ki-67 Dual Stain und ProExC ergeben sich Befunde wie für ASC-US als cut-off beschrieben.

Derzeitig gibt es für alle untersuchten Biomarker nicht ausreichend longitudinale Daten, so dass ihre Verwendung im primären Screening momentan nicht empfohlen werden kann. Während eine definitive Beurteilung derzeit nicht möglich ist, erlauben die Querschnittsdaten einige vorläufige Schlüsse zu ziehen: Vor dem Hintergrund der im Vergleich zu Hochrisiko-HPV DNA Testverfahren zumeist geringeren Sensitivität der meisten o.g. Methoden kommt deren Einsatz zwar eventuell für eine Triage, nicht jedoch für ein primäres Screening bei gleichen Screeningintervallen wie für Hochrisiko-HPV DNA Testverfahren in Betracht.  Der Aptima weist eine Gleichwertigkeit in Bezug zu den HPV-DNA basierten Testverfahren auf und wird daher unter den klinisch validierten Screening-Testverfahren in Tabelle "Liste von HPV-Testverfahren" aufgelistet.

Das Testverfahren p16/Ki-67 Dual Stain zeigte als einziger Test eine der Zytologie vergleichbare Spezifität und war auch signifikant sensitiver, allerdings nicht so sensitiv wie der Nachweis auf Hochrisiko-HPV DNA.  Interessanterweise wurde in dieser Studie eine vergleichbare Sensitivität und Spezifität bei Frauen unter und über 30 Jahren beschrieben, so dass das Verfahren eventuell für jüngere Frauen angewendet werden könnte, bei denen der primäre Hochrisiko-HPV DNA Test wegen geringer Spezifität nicht empfohlen wird.

Derzeit gibt es keine ausreichende Evidenz, die den Einsatz von den oben genannten Biomarkern im primären Screening begründet.