Leitlinienprogramm OnkologiePrävention Zervixkarzinom

5. Primäre Prävention (HPV-Impfung) – Prävention Zervixkarzinom

Version 1.1 · März 2020 · AWMF 015/027OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

A. Kaufmann , A. Schneider , M. Pawlita , U. Freitag 

(Potentielle Interessenskonflikte der Autoren dieses Kapitels siehe Kapitel Interessenkonflikte)

Dieses Kapitel basiert auf der S3-Leitlinie „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ von Gross G. et al., des HPV Management Forums, einer Arbeitsgemeinschaft der Paul Ehrlich Gesellschaft, die auf der Webseite der AWMF (Register Nr. 082/002, Klasse S3, 12/2013; http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/082-002.html) und in der Zeitschrift Geburtshilfe und Frauenheilkunde sowie auf der Webseite des HPV Management Forums (HPV-Impfleitlinie.de) veröffentlicht wurde [82].

Folgende Abschnitte sind teilweise wörtlich aus der S3 Leitlinie „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ übernommen:

Die übrigen Abschnitte („Zusammenfassung der verfügbaren populationsbasierten Daten“ und „Nonavalente HPV-Impfung (9-fach Impfung)“) wurden von den Kapitelautoren neu erstellt.

5.1 Einleitung

Mit der Entwicklung des prophylaktischen Vierfachimpfstoffs (HPV 6, 11, 16, 18) bzw. Zweifachimpfstoffs (HPV16, 18) lässt sich die Infektion des Zervixepithels und anderer Plattenepithelien, die Entwicklung von Krebsvorstufen und im Falle des Vierfach¬impfstoffs auch die Entwicklung von Condylomata acuminata verhindern. Für die HPV-Impfung liegt eine Empfehlung der ständigen Impfkommission (STIKO) vor [83], [84]. Basierend auf den Studiendaten zur Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe für die Prävention von Krebsvorstufen von Zervix, Vagina und Vulva empfiehlt die STIKO die Impfung aller Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren. Die S3 Leitlinie zur „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ ergänzt diese Empfehlung umfassend. Die S3-Leitlinie befasst sich mit der prophylaktischen Vakzinierung gegen die HPV 16 und HPV 18 bzw. HPV 6 und HPV 11 Infektion und damit mit der Prävention des Zervixkarzinoms, des Vulvakarzinoms, Vaginalkarzinoms, Analkarzinoms und deren Vorstufen sowie der primären Prävention der Condylomata acuminata und Larynxpapillome. Im Folgenden werden die wesentlichen Inhalte der Leitlinie gekürzt dargestellt. 

5.2 Hintergrund

5.2.1 Beschreibung und Zusammensetzung der Impfstoffe

Die beiden bisher zugelassenen Impfstoffe basieren auf „virus-like particles“ (VLP), leeren Virushüllen, die keine virale DNA enthalten, somit keine Infektion verursachen aber das Immunsystem zur Bildung spezifischer Antikörper stimulieren können.

Der Vierfachimpfstoff wurde von Merck entwickelt und wird in Deutschland von Sanofi Pasteur MSD (SPMSD) vertrieben. Er enthält 20-40 µg der in Hefe produzierten VLP der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 mit Aluminiumsalzen als Adjuvans. Bei der Einführung wurde erwartet, dass durch Immunisierung 90% der Genitalwarzen und 70% der Zervixkarzinome zu verhindern sind. 

Der Vierfachimpfstoff wurde im September 2006 von der EMA für die Staaten der EU zugelassen und ist seit Oktober 2006 in Deutschland erhältlich [85]. Die Zulassung beruht auf Studiendaten zur Prävention von HPV-induzierten intraepithelialen Neoplasien der Zervix (CIN), Vulva (VIN) und Vagina (VAIN) bei Frauen im Alter von 16-26 Jahre und zur Immunogenität bei Mädchen und Jungen im Alter von 9-15 Jahren. Der Vierfachimpfstoff kann auch an Frauen höheren Alters verabreicht werden, da es keine Kontraindikationen gibt. Aufgrund der sehr guten Effektivitäts- und Sicherheitsdaten wurde der Vierfachimpfstoff von den Behörden im beschleunigten Verfahren zugelassen [86]. 

Ein nonavalenter Impfstoff mit erweitertem HPV Typenspektrum 6/11/16/18/31/33/ 45/52/58 befindet sich im Zulassungsverfahren, ist aber derzeit noch nicht verfügbar. Bei Impfentscheidungen sollte nicht auf seine Zulassung gewartet werden, da die Effektivität der prophylaktischen HPV-Impfung nach Aufnahme des Geschlechtsverkehrs und HPV-Exposition deutlich zurückgeht [87].

Ein bivalenter Impfstoff wurde von GlaxoSmithKline entwickelt. Er enthält jeweils 20 µg VLPs der HPV-Typen 16 und 18 (hergestellt in Insektenzellen) und zusätzlich zu den Aluminiumsalzen das Adjuvans AS04 (3-deacyliertes Monophosphoryl - Lipid A, ein Zellwandbestandteil aus dem Bakterium Salmonella minnesota). Damit können höhere Antikörpertiter als durch den Vierfachimpfstoff induziert werden, wobei allerdings deren Bedeutung für einen besseren Impfschutz bisher noch nicht nachgewiesen wurde. Der bivalente Impfstoff ist somit für die Prävention von HPV 16 und 18 induzierten Krebsvorstufen der Cervix, der Vulva und der Vagina sowie Zervixkarzinomen und anderen HPV 16 und 18 assoziierten Tumoren entwickelt worden. Die Immunogenität bis zu 9,4 Jahren und Effektivität von bis zu 93% Gesamtschutz in HPV naiven Impflingen wurde in umfangreichen Phase II und Phase III Studien belegt [88], [89], [90], [91], [92], [93], [94], [95], [96], [97], [98], [99], [100]. Eine Zulassung seitens der EMA für die Staaten der EU besteht seit September 2007 [86]. 

Seit 12/2013 besteht die Zulassung des Impfstoffs Cervarix in einem 2 Dosen Schema für Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren (bei Älteren weiterhin bei 3 Dosen). Die beiden Impfzeitpunkte sollen dabei 5-7 Monate auseinander liegen [101]. Das bisherige 3 Dosen Schema ist in dieser Altersgruppe nicht mehr in der Zulassung vorgesehen, es sei denn die 2. Dosis wurde früher als 5 Monate nach der ersten Dosis verimpft.

5.2.2 Wirkmechanismus

Impfungen mit den prophylaktischen HPV-VLP-Impfstoffen induzieren Serum-Antikörper, deren Titer initial mehr als hundertfach über denen nach einer natürlichen Infektion liegen und langfristig 10-20fach höher sind [102], [103]. Die Antikörper sind Virus-neutralisierend, d.h. sie verhindern durch Bindung an die Viruskapside die Infektion der Epithelzellen. Inwieweit auch das zelluläre Immunsystem mit CD4-Helferzellen und CD8 zytotoxischen T-Zellen eine Rolle für das immunologische Gedächtnis und die Verhinderung der Persistenz der Infektion spielen, ist bislang nicht geklärt. In den bisherigen Studien mit >25.000 Probanden konnten bereits nach der ersten Immunisierung hohe Antikörpertiter bei >99,9% der Geimpften nachgewiesen werden.

5.2.3 Dosierung und Impfzeitpunkte /Impfschutzdauer

Die bisher durchgeführten und veröffentlichten klinischen Studien zur Effektivität der Impfstoffe wurden an Frauen zwischen 15 und 26 Jahren durchgeführt [87]. Darüber hinaus zeigten Studien mit gesunden 9-15 jährigen Jugendlichen, Jungen und Männern sowie Frauen bis 55 Jahre, dass die Impfung generell gut verträglich, hoch immunogen und, soweit messbar, effektiv ist [97], [104], [105]. Seit 2014 ist die Impfung von der STIKO für Mädchen zwischen 9 und 14 Jahren empfohlen. Sie sollte möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr vollständig (d.h. mit drei bzw. 2 Dosen) abgeschlossen sein. Die Zulassung der Impfstoffe gilt für Mädchen (bei Gardasil auch für Jungen) ab 9 Jahre mit nach oben offenem Alter. Eine Erweiterung der Impfempfehlung auf Jüngere und auf Jungen kann die Durchimpfungsraten verbessern und eine bessere Herdenimmunität erzielen, allerdings voraussichtlich auf Kosten der Kosteneffizienz. Für einen frühen Beginn sprechen:

  • geringeres Risiko einer bereits erfolgten HPV-Exposition (Kohabitarche)
  • höhere Immunogenität bei Jüngeren sowie kein Hinweis auf schlechtere Verträglichkeit
  • Erreichbarkeit der Zielgruppe (Impfschemakompatibilität)

Es wird empfohlen, nach initialer Immunisierung nach etwa einem (bivalenter Impfstoff) bzw. zwei (Vierfachimpfstoff) sowie nach sechs Monaten den Impfzyklus zu vervollständigen. Neue Daten belegen allerdings, dass ähnlich hohe Immunantworten erreicht werden können, wenn von den empfohlenen Schemata abgewichen wird und beispielsweise zu den Zeitpunkten 0, 6 und 12 Monaten geimpft wird [106], [107], [108]. Auch Frauen, die in dem von der STIKO empfohlenen Impfzeitraum keine Impfung erhalten haben, können von der Impfung profitieren. Die betreuenden Ärzte haben Nutzen und Risiko der Impfung zu prüfen und die Patientinnen auf der Basis der Impfstoffzulassung darauf hinzuweisen [83].

5.2.4 Impfung nach Konisation

In diesem Zusammenhang sind Daten interessant, die das Wiederauftreten von Dysplasien nach einer Konisation untersucht haben. Bei einem retrospektiven Vergleich der Patientinnen aus den Phase III Studien FUTURE I+II (Vierfachimpfstoff) sowie PATRICIA (bivalenter Impfstoff) zeigte sich eine signifikante Reduktion von Wiedererkrankungen in der geimpften Gruppe gegenüber der Plazebogruppe. In bis zu 4 Jahren Nachbeobachtungszeit nach Konisation (Durchschnittsalter in dieser Studie allerdings mit 20 Jahren sehr jung) wurde in der Analyse der FUTURE-Daten eine Reduktion der Inzidenz einer Wiedererkrankung um 65% beschrieben [109]. Gemäß eines Abstracts von 2011 ergab die Analyse der PATRICIA-Daten eine Reduktion von CIN 2 oder höhergradigen Läsionen um 88,2% im Verlauf [110]. Diese Daten können mit einer hohen Wiederinfektionsrate bei diesen jungen Patientinnen interpretiert werden, die vor der Konisation offensichtlich keine effiziente Immunität generieren konnten, sich danach schnell wieder infizieren können und daher als eine besondere Risikogruppe angesehen werden könnten.

Ergänzend zu dem aus der S3 Leitlinie „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“ übernommenen Evidenzdarlegung wurde eine weitere aktuelle Studie identifiziert. Diese retrospektive Studie an 737 konisierten Frauen, die eine Woche nach Operation mit Gardasil geimpft wurden (Durchschnittsalter 37 Jahre), belegte, dass HPV 16/18 positive LEEP-Patientinnen mit CIN 2/3 von einer HPV-Impfung profitierten. In der Impfgruppe (n=360) entwickelten 9 Frauen (2,5%) ein Rezidiv im Vergleich zu 27 Frauen (7,2%) in der Kontrollgruppe (n=377). Bei den non16/18 hr HPV positiven LEEP-Patientinnen war der Benefit nicht mehr statistisch signifikant [111]. Eine kürzlich publizierte Subgruppenanalyse des prospektiv randomisiert kontrollierten Costa Rica HPV Vaccine Trial konnte keinen signifikanten Effekt der Impfung auf die Häufigkeit von Infektionen/ Läsionen nach Therapie zeigen [112].

Daten zur Dauer des Impfschutzes liegen noch nicht vor und sind auch im Rahmen der von den Firmen durchgeführten Phase III Studien nicht zu erwarten. Immerhin wurden in einer Subgruppe von Frauen aus einer Phase IIb Studie die bislang über 9,4 Jahre nachbeobachtet wurden, keine Impfdurchbrüche beobachtet, während in der Plazebogruppe 4 Fälle von persistierenden Infektionen auftraten (Unterschied statistisch nicht signifikant). Dies korreliert mit einem über den Zeitraum konstanten mittleren Antikörpertiter bei den geimpften Frauen, der um ein Vielfaches über dem auf natürliche Weise erworbenen Immunantwort liegt [113]. Informationen zur Dauer des Impfschutzes werden erst nach etlichen Jahren aus der skandinavischen Impf- und Krebsregisterstudie und im Verlauf von populationsbasierten Studien vorliegen. 

5.2.5 Wesentliche Gegenanzeigen/ Anwendungsbeschränkungen

In der Zulassung für den tetravalenten wie auch den bivalenten Impfstoff werden keine spezifischen Gegenanzeigen für die HPV-Impfung angegeben [85], [86]. Die Impfung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da noch keine ausreichenden Daten vorliegen, welche die Unbedenklichkeit belegen. Stillenden Frauen können die HPV-Impfstoffe verabreicht werden [83], [84].

5.2.6 UAW/Sicherheit

Die HPV Impfstoffe haben ein hervorragendes Sicherheitsprofil und weisen eine geringe Nebenwirkungsrate auf. In den bisher durchgeführten Studien brachen nur sehr wenige Probandinnen (0,2%) die Studienteilnahme aufgrund von Nebenwirkungen ab. Diese Abbrüche gab es in beiden Studienarmen und die Anzahl war vergleichbar zwischen Verum und Plazebo (Aluminiumsalze bzw. HAV Impfstoff). Schwerwiegende Nebenreaktionen, die definitiv durch die Impfstoffe ausgelöst wurden, sind nicht beobachtet worden. Es traten impftypische akute lokale und systemische Reaktionen auf, die als mild bis mittelschwer bezeichnet wurden und nur vorübergehend (<3 Tage) anhielten. Lokale Nebenwirkungen an der Einstichstelle wie Schmerz, Rötung und Schwellung wurden häufig, d.h. in über 10% der Probandinnen und in Impfstoffempfängerinnen häufiger und mit höherem Schweregrad als in Plazeboempfängerinnen registriert. Dies wird durch eine spezifische Reaktion gegen das Antigen erklärt. Systemische Nebenreaktionen waren Fieber, Kopfschmerz und Übelkeit. Eine Körpertemperatur über 37,8 Grad Celsius war bei etwa 10% und über 38,9  Grad Celsius bei ca. 1% der Probandinnen messbar. Die Nebenwirkungsraten unterscheiden sich nicht signifikant zwischen Verum- und Plazeboempfängern. Einzelne Fälle (<0,1/1000) von möglicherweise impfbezogenen schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden registriert, wozu Fälle von Bronchospasmus, Gastroenteritis, Kopfschmerz mit Bluthochdruck sowie vaginale Blutung gehörten. 

Bisher reicht die Beobachtungszeit nach Impfung über maximal 9,4 Jahre. In diesem Zeitraum wurde in den verschiedenen Phase-II- und -III-Studien keine Zunahme der Häufigkeit neu auftretender Autoimmunerkrankungen in den Studienarmen beobachtet. Zwischen den Studienarmen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden. Das zahlenmäßig etwas höhere Auftreten von möglichen Autoimmunerkrankungen wie z.B. Arthritis in der Impfstoffgruppe ist innerhalb der Schwankungsbreite der natürlichen Fallzahlen.

Große Phase-IV-Anwendungsstudien zeigten keine signifikante Erhöhung von späten und schwerwiegenden Nebenwirkungen nach HPV Impfung. Zum Beispiel registrierten Gee et al. [114] prospektiv zwischen 2006 und 2009 das Auftreten von schwerwiegenden Erkrankungen (Guillan-Barré-Syndrom (GBS), Schlaganfall, venöse Thromboembolie, Appendizitis, Krampfanfälle, Synkope, allergischen Reaktionen und Anaphylaxie) nach Impfung mit dem quadrivalenten Impfstoff. Nach über 600.000 Impfdosen gab es statistisch kein erhöhtes Risiko für eine der erwähnten Erkrankungen in dieser Studie.

Arnheim-Dahlström et al. [115] untersuchten in den skandinavischen Krankenregistern im Zeitraum 2006 – 2010 das Auftreten von 53 verschiedenen autoimmun, neurologischen und tromboembolischen Erkrankungen bei 997.585 Mädchen. Im Alter von 10-17 Jahren waren 296.826 mit dem Vierfachimpfstoff geimpft worden. 

Es wurde keinerlei Erhöhung in der geimpften Gruppe gefunden, wobei Ereignisse bis 180 Tage als Impf-assoziiert betrachtet wurden.

Die HPV-Impfung wird vor allem bei jungen Frauen angewendet, die eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft haben. Es wurden keine Hinweise auf eine mangelnde Sicherheit bei der Impfstoffanwendung an schwangeren Frauen gefunden. Die Rate der Schwangerschaften mit einer kongenitalen Anomalie betrug 3-4% und war damit niedrig und im Rahmen der Häufigkeit wie in Überwachungsregistern angegeben. Die Zahl der Spontanaborte, von Frühgeburtlichkeit und von Kaiserschnitten war vergleichbar in den beiden Studienarmen. Die bisherigen Studien waren aber nicht ausgerichtet auf die Untersuchung der Impfung bei Schwangeren. Daher wird bis zum Beweis einer Unbedenklichkeit in Phase-IV-Studien die Impfung während der Schwangerschaft in Deutschland nicht empfohlen. Eine Impfung während der Stillzeit führte weder bei der Mutter noch beim Kind zu schwerwiegenden impfinduzierten Nebenwirkungen [83], [84].

5.3 Primärprävention von CIN, VIN und Genitalwarzen

Ein annähernd 100-prozentiger Impfschutz vor der Entwicklung von durch HPV16 oder HPV18 verursachten CIN wurde bei Frauen festgestellt, die zum Zeitpunkt der vollständigen Immunisierung, d.h. nach den drei Impfdosen, negativ für die HPV-Impfgenotypen waren (sowohl in der PCR als auch seronegativ) [87]. Ein teilweiser Impfschutz von 44% wurde bereits nach Gabe von mindestens einer Impfdosis an Frauen ohne Berücksichtigung des HPV-Status beobachtet. Der Schutz vor impftypassoziierter VIN/VAIN liegt bei prophylaktischer Gabe ebenfalls bei 100%. Ohne Berücksichtigung des HPV-Status bei Studienbeginn sank dieser Effekt auf 71% in Bezug auf die Prävention von impftypassoziierter VIN/VAIN Grad 2/3. Alle VIN/VAIN-1-Läsionen ließen sich unabhängig vom HPV-Typ in 18%, die VIN/VAIN 2/3 in 26% verhindern. Die natürlich induzierten Antikörper gegen einen HPV-Typ reagieren nicht oder nur sehr schwach mit den Kapsiden anderer HPV-Typen [116]. Nach Impfung sind die Antikörpertiter jedoch erheblich höher als nach natürlicher Infektion. Es wurde auch gezeigt, dass die induzierten Antikörper teilweise kreuzneutralisierend und kreuzprotektiv wirken [117]. Kreuzbindung oder Kreuzreaktion wurde mit Seren von Probandinnen, die mit dem Vierfachimpfstoff geimpft worden waren, gezeigt. Diese Seren enthielten Antikörper die, wenn auch weniger effektiv, an die Kapside der mit HPV16 und 18 nahe verwandten HPV-Typen HPV31, 45, 52, 58 binden. In einem Pseudovirionen-Neutralisationstest konnte in vitro gezeigt werden, dass diese Kreuzreaktion auch die Infektiosität reduziert [118]. Daher könnten die Impfstoffe einen breiteren Schutz als nur gegen die Impfstofftypen bieten. Eine teilweise Kreuzprotektion über die Impfgenotypen HPV16 und 18 hinaus konnte für nahe verwandte Genotypen HPV31 und 45 in der Phase-II-Studie mit dem bivalenten Impfstoff belegt werden [117]. Die Effektivität betrug 50% bzw. 90%. Unterstützt werden diese Daten durch serologische Untersuchungen zur kreuzneutralisierenden Wirkung der spezifischen induzierten Antikörper. In der Phase-III-Studie von Paavonen et al. [119] zeigte sich eine Effektivität bezüglich der Verhinderung einer sechsmonatigen Persistenz der HPV-Typen 45, 31, 33, 52 von jeweils 59,9%, 36,1%, 36,5% und 31,6%. Neue Analysen der end-of-study-Daten aus der PATRICIA-Studie zeigten eine konsistente Effektivität gegen persistierende Infektionen und CIN2 oder höhergradige Läsionen in Subkohorten für HPV31, 33, 45 und 51. Eine Vakzineffizienz gegen 12 nicht in der Vakzine enthaltene HPV-Typen  (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, und 68) betrug zusammengenommen 46,8% für die according-to-protocol (ATP) Population, 56,2% in der TVC-naiven Population (alle Geimpften die im Monat 7 HPV-negativ waren) und 34,2% für alle mindestens einmalig geimpften Probandinnen. Die Effektivität in der Verhinderung von CIN3 oder höhergradigen Läsionen betrug in denselben Gruppen jeweils 73,8%, 91,4% und 47,5%.

5.4 Zusammenfassung der verfügbaren populationsbasierten Daten

Zum Nachweis der Effektivität der HPV Impfprogramme wurden in verschiedenen Ländern populationsbasierte Beobachtungen durchgeführt.

Im Falle der Genitalwarzen wurde in Australien zwischen 2008 und 2013 der Rückgang dokumentiert. Seit 2007 wird Mädchen und Frauen unter 27 Jahren die Impfung mit Gardasil angeboten. Mädchen können sich im Rahmen von Schulprogrammen impfen lassen, wodurch eine Impfrate von etwa 70% erreicht wurde. Im Vergleich zu anderen sexuell übertragbaren Infektionen nahmen Genitalwarzen in der Gruppe der geimpften Frauen progressiv über die  4 Jahre Beobachtungszeitraum um etwa 90% ab, während bei Frauen über 30 Jahren, die nicht an diesen Programmen partizipierten, der Anteil an Genitalwarzen konstant blieb. Ebenso unverändert war die Häufigkeit der Diagnose Genitalwarzen bei “non-residents“, meist Besucherinnen aus anderen Ländern. Es ist bemerkenswert, dass auch bei heterosexuellen jungen Männern, die routinemäßig nicht geimpft werden, ein ähnlicher Rückgang beobachtet wurde, offensichtlich als Folge einer sich bildenden Herdenimmunität [120], [121], [122], [123]. Erste Daten zur Häufigkeit von Präkanzerosen der Zervix deuten an, dass in einer Population mit hoher Impfrate auch Infektionen mit HPV16 und 18 effizient verhindert werden können [124]. 

Um die Herdenimmunität auch rückwirkend auf ungeimpfte Mädchen zur Wirkung zu bringen besteht in Australien und USA inzwischen die Empfehlung auch Jungen im Alter von 12-18 Jahren zu impfen.

Auch für Deutschland ist eine erste Effektivität der HPV Impfung anhand der Abnahme vom Impfstoff-HPV Typen in der geimpften Population erkennbar [78].

5.5 Nonavalente HPV-Impfung (9-fach Impfung)

Über 14.000 Frauen, Mädchen und Jungen wurden in das Impfstudienprogramm aufgenommen mit Vergleich des Neunfach-HPV-Impfstoffs mit dem etablierten tetravalenten HPV-Impfstoff [125]. Der nonavalente Impfstoff enthält zusätzlich die fünf HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58, so dass eine theoretische Impfeffektivität gegenüber dem invasiven Zervixkarzinom von 90 %, gegenüber CIN 2/3 von 75 – 85 % und gegenüber CIN 1 von 50 - 60 % erwartet wird. Trotz der erhöhten Gesamtdosis von Impfstoff und auch Adjuvanz (Aluminiumhydroxid) fand sich keine erhöhte Rate von schweren Nebenwirkungen. Die Reizungen und Beschwerden an der Injektionsstelle waren im direkten Vergleich mit Gardasil höher, bei den Mädchen häufiger als bei den Jungen, jedoch leicht niedriger als bei den jungen Frauen (zwischen 73 und 85 %). Die Serokonversionsrate war bei dem nonavalenten HPV-Impfstoff mit 99,8 - 100 % im Monat 7 nach Impfung sehr hoch. Es bestätigte sich eine sehr hohe Wirksamkeit bei den Endpunkten der impftypspezifischen intraepithelialen Neoplasien von Zervix, Vulva und Vagina von über 95% in der HPV-naiven Gruppe. Die Zulassung wurde von der amerikanischen FDA und der europäischen Zulassungsbehörde EMA im Jahre 2015 erteilt. Der nonavalente HPV-Impfstoff könnte eine deutliche Verbesserung der anogenitalen HPV-assoziierten Impfeffektivität erzielen. Derzeit gibt es keine Studien, die den individuellen und gesundheitsökonomischen Nutzen einer zusätzlichen Impfung von Personen, die bereits vollständig mit dem quadrivalenten oder bivalenten Impfstoff immunisiert wurden, belegen. Die Vervollständigung eines begonnenen Impfzyklus mit der neu verfügbaren nonavalenten Vakzine erscheint sinnvoll. Eine dokumentierte Aufklärung des Impflings bzw. des Erziehungsberechtigten über den Wechsel des Impfstoffs ist dabei notwendig.

5.6 Empfehlungen der Leitlinie „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien“

Die folgenden Punkte der HPV-Impfleitline 082/002 stellen die Zusammenfassung der Empfehlungen der Leitliniengruppe dar. 

5.1 · Konsensbasierte Empfehlung 2017

Für die Entscheidungsfindung zur HPV Impfung wird eine vorige HPV Testung nicht empfohlen. Eine solche Testung würde zusätzliche Kosten, Belastungen und Ängste produzieren. Eine Impfung sollte dennoch bei evtl. HPV-Positivität durchgeführt werden, weil in den seltensten Fällen gleichzeitig eine Infektion mit allen Impfstoff-HPV Typen vorliegen würde.

Literatur
[82]
5.2 · Konsensbasierte Empfehlung 2017

Alle Mädchen sollen ab dem 9. Lebensjahr möglichst frühzeitig gegen HPV geimpft werden. Dies ist durch die Zulassung beider Impfstoffe möglich und eine möglichst frühe Impfung kann Schutz vor denjenigen Infektionen erhöhen, die nicht über sexuelle Kontakte übertragen werden.

5.3 · Konsensbasierte Empfehlung 2017

Mit Aufnahme sexueller Aktivität kann sich der erwartete Nutzen der Impfung verringern. Für bereits sexuell aktive Personen soll eine Einzelfallentscheidung getroffen werden.

5.4 · Konsensbasierte Empfehlung 2017

Eine Behandlung bereits bestehender CIN oder ICC mittels Impfung ist nicht empfohlen, da eine Wirksamkeit nicht belegt ist. Demgegenüber gibt es Hinweise für eine Verhinderung einer Wiedererkrankung nach chirurgischer Therapie bei HPV-Geimpften. Die HPV-Impfung könnte im Rahmen einer chirurgischen Therapie in Betracht gezogen werden, um das Wiedererkrankungsrisiko zu vermindern.

5.5 · Konsensbasierte Empfehlung 2017

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollten HPV geimpfte Frauen weiterhin an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen teilnehmen, da die gegenwärtigen Impfstoffe nicht alle onkogenen HPV-Infektionen verhindern können.

Literaturhinweise

[82] Gross, G., et al., Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien, 2013., http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/082-002.html

[83] Koch-Institut, Robert, Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV) für Mädchen von 12 bis 17 Jahren - Empfehlung und Begründung., Epidemiologisches Bulletin. 2007, 2007. 12: p. 97-103.

[84] Koch-Institut, Robert, Begründungen zu den aktuellen Empfehlungen vom Juli 2009: Bewertung der HPV-Impfung, Epidemiologisches Bulletin. 2009, 2009. 32: p. 319-328.

[85] EMA, Gardasil, 2012., http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000703/human_med_000805.jsp.

[86] EMA, Cervarix, 2012., http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000721/human_med_000694.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&murl=menus/medicines/medicines.jsp.

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[90] GlaxoSmithKline Vaccine, H. P. V. Study Group, Romanowski, B., de Borba, P. C., Naud, P. S., Roteli-Martins, C. M., De Carvalho, N. S., et.al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years, Lancet, 2009. 374(9706): p. 1975-85., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19962185

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[93] Medina, D. M., Valencia, A., de Velasquez, A., Huang, L. M., Prymula, R., Garcia-Sicilia, J., et.al. Safety and immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: a randomized, controlled trial in adolescent girls, J Adolesc Health, 2010. 46(5): p. 414-21., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20413076

[94] Paavonen, J., Naud, P., Salmeron, J., Wheeler, C. M., Chow, S. N., Apter, D., et.al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women, Lancet, 2009. 374(9686): p. 301-14., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19586656

[95] Petaja, T., Pedersen, C., Poder, A., Strauss, G., Catteau, G., Thomas, F., et.al. Long-term persistence of systemic and mucosal immune response to HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in preteen/adolescent girls and young women, Int J Cancer, 2011. 129(9): p. 2147-57., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21190190

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