16. Nachbetreuung – Prävention Zervixkarzinom
M. Friedrich
Grundsätzlich soll die Phase nach Therapie einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie als „Nachbetreuung“ bezeichnet werden. Das Wort „Nachsorge“ ist zu vermeiden, da diese Bezeichnung vor allem im onkologischen Bereich angesiedelt ist. Durch die Vermeidung des Begriffes „Nachsorge“ kann einer zusätzlichen Verunsicherung der Betroffenen vorgebeugt werden.
(Potentielle Interessenskonflikte der Autoren dieses Kapitels siehe Kapitel Interessenkonflikte)
16.1 HPV-Test und Zytologie in der Nachbetreuung nach Therapie einer CIN
In der Nachbetreuung nach Therapie einer CIN/ ACIS soll eine kombinierte Untersuchung mit HPV-Test und Zytologie durchgeführt werden.
Bei auffälligen Befunden (mindestens 1 Testverfahren positiv) sollte eine differenzierte Kolposkopie durchgeführt werden.
Der Nachweis einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie Grad 2 und 3 (CIN 2 und 3) ist ohne Therapie mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines Zervixkarzinoms verbunden [523]. Ziel der Therapie einer hochgradigen CIN ist es, eine Progression zu einem Zervixkarzinom zu vermeiden [524]. Die Therapiemaßnahmen umfassen sowohl Exzisionsbiopsien wie Laser-, elektrochirurgische und Messerkonisation als auch ablative Verfahren wie Kryotherapie, Laserablation und Elektrovaporisation [525]. Der Erfolg dieser Behandlungsmethoden ist jedoch suboptimal, denn Rezidive einer hochgradigen Läsion treten durchschnittlich bei 8 % der behandelten Frauen auf [244]. Ein Großteil dieser Therapieversager wird in den ersten 2 Jahren nach Operation beobachtet [507], [508], [526]. Patientinnen mit histologisch nachgewiesenem Ca in situ der Zervix uteri haben ein höheres Risiko, zukünftig ein Zervixkarzinom zu entwickeln als die generelle Bevölkerung - insbesondere in den ersten 10 Jahren nach Therapie [527], [528]. Kürzlich bestätigte eine schwedische Studie, dass Frauen mit vorausgegangener CIN 3 Läsion nicht nur eine erhöhte Inzidenz an Zervix- und Vaginalkarzinomen sondern auch eine erhöhte Mortalität aufweisen [509], [529]. Aus diesem Grunde kommt einem Indikator, der das Risiko für ein Rezidiv/Persistenz einer CIN bzw. Progression in ein Zervixkarzinom mit hoher Genauigkeit voraussagen kann, eine große Bedeutung zu. Die Leitlinien hinsichtlich der Nachsorge nach Behandlung einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie variieren im internationalen Vergleich sehr, insbesondere im Hinblick auf die Zeitintervalle, die Art der eingesetzten Testverfahren, als auch auf die Dauer des Follow up [244], [287].
Um die Fragestellung, ob der HPV-Test mit größerer Genauigkeit das Versagen oder den Erfolg einer Therapie einer CIN vorhersagen kann als die Zytologie, wurde eine Metaanalyse durchgeführt [431], [530], [531], [532], [533]. Es wurden alle prospektiven und Fallkontroll-Studien, in denen Patientinnen mit histologisch nachgewiesener CIN 2/3 Läsion mittels Exzisionsbiopsie oder ablativen Verfahren behandelt wurden, evaluiert. Untersucht wurde der Vergleich zwischen HPV DNA Test und Zytologie im Zeitraum von 3 und 9 Monaten nach Therapie. Zielkriterium war das Auftreten von Rezidiven einer therapierten CIN 2- 3 Läsion.
Es konnten 17 Studien mit insgesamt 3041 Patientinnen, von denen 15 prospektiv waren, identifiziert werden [510], [511], [512], [513], [534], [535], [536], [537], [538], [539]. Die Therapieversagerquote lag bei 7,5% (95% CI: 6,1 bis 8,9%) [540], [541]. Die gepoolte Sensitivität bzw. Spezifität des HPV DNA Tests zur Vorhersage eines Rezidivs einer CIN 2/3 Läsion betrug 94,3% (95% CI: 88,4 bis 97,3%) bzw. 80% (95 CI: 74,2 bis 84,8%). Bei den Studien, bei denen das HC2-Verfahren [5,19,20,23-28] zur Rezidivdiagnostik eines CIN 2/3 Läsion eingesetzt wurde, lag die gepoolte Sensitivität bzw. Spezifität bei 95,6% (95% CI: 89,7 bis 98,2%) bzw. 81,9% (95% CI: 75,3 bis 87,1%). In den Studien, in denen das PCR-Verfahren [510], [514], [535], [536], [541], [542], [543], [544] eingesetzt wurde, schwankte die Sensitivität zwischen 53,8 und 100% und die Spezifität zwischen 75,1 und 100%. Die gepoolte Sensitivität bzw. Spezifität für das PCR-Verfahren lag bei 93,1% (95% CI: 86,3 – 99,9) bzw. bei 76,9% (95% CI: 67,8 -86,1%).
Die absolute Sensitivität bzw. Spezifität des Follow up mittels Zytologie hinsichtlich der Vorhersage eines Rezidivs einer therapierten CIN 2/3 Läsion lag bei 72% (95%CI: 65,6 -77,5%) bzw. 84,6% (95%CI: 80,7 – 87,9%).
In 10 Studien wurde die Kombination aus HPV DNA Test und Zytologie evaluiert. Bei der gepoolten Analyse lag die Sensitivität bei 95,3% (95%CI: 88,1 – 98,2%) und die Spezifität bei 69,6% (95%CI: 61,7 -76,5%).
Verglichen mit der Zytologie war der hrHPV-Test zwischen 3 und 9 Monaten nach Therapie signifikant sensitiver verbunden mit einer signifikant geringeren Spezifität für die Vorhersage eines CIN 2/3-Rezidivs. Die Kombination aus hrHPV Test und Zytologie demgegenüber war um 7% (95%CI: 0 – 19%) geringfügig sensitiver verbunden mit einem Verlust an Spezifität (-7%; 95%CI: -2 bis -12%) im Vergleich zum alleinigen HPV-Test.
Aufgrund der größeren Bedeutung der Sensitivität für die Detektion des Rezidivs einer therapierten CIN 2/3 Läsion sollte in der Nachsorge eine kombinierte Untersuchung mit HPV-Test und Zytologie durchgeführt werden.
Diese kombinierte Untersuchung mit HPV-Test und Zytologie sollte 6, 12 und 24 Monate nach Therapie erfolgen. Bei unauffälligen Befunden kann im weiteren Verlauf das normale Screening erfolgen. Bei auffälligem Befunden (mindestens 1 Testverfahren positiv) sollte die differenzierte Kolposkopie durchgeführt werden.
Es wurde vermutet, dass höheres Alter zum Zeitpunkt der Therapie einer high-grade CIN mit einem höheren Risiko für ein Rezidiv verbunden ist. Allerdings sind die Interpretationen sehr heterogen. Zusammenfassend bestätigt der aktuelle Literaturreview tendenziell das Alter als Risikofaktor für ein Rezidiv einer therapierten CIN2/3 Läsion [507], [508], [509], [510], [511], [512], [513], [514], [515], [516], [517], [518], [519], [520], [521], [522].
16.1.1 Zeitpunkt und Dauer der Nachbetreuung
Die kombinierte Nachbetreuungsuntersuchung mit HPV-Test und Zytologie sollte 6, 12 und 24 Monate nach Therapie erfolgen. Bei unauffälligen Befunden soll die Patientin weiterhin an den Vorsorgeuntersuchungen teilnehmen.
Der hrHPV-Test und die Kombination aus hrHPV-Test und Zytologie führen zu einer deutlich verbesserten Detektion eines Rezidivs einer therapierten CIN 2/3 Läsion. Neben den eingesetzten Testverfahren kommen auch dem Zeitpunkt und der Dauer der Nachsorge große Bedeutung zu. So konnte gezeigt werden, daß eine einzige Nachsorgeuntersorgeuntersuchung selbst mit dem hrHPV-test nicht ausreichend ist [545], [546], [547], [548], [549], [550]. Demnach ist ein negatives Testverfahren 6 Monaten nach Therapie einer CIN2/3 mit einem 10 Jahresrisiko eines CIN3 Rezidivs von 2,1% (wenn hrHPV negativ ist), von 2,8% (wenn Zytologie negativ ist) und von 1,4% (wenn der Kombinationstest negativ ist) [550]. Mit ein oder zwei zusätzlichen Nachsorgeuntersuchungen kann die Sicherheit signifikant verbessert werden. So sind bspw. 3 konsekutiv negative zytologische Tests (6,12 und 24 Monate) oder zwei negative Kombinationstests (hrHPV-negativ und Zytologie negativ, nach 6 und 12 Monaten) sind mit einem niedrigen CIN3 Rezidivrisiko von 0,7 % bzw. von 0% verbunden, was sich nicht von dem allgemeinen Risiko einer CIN 3 Läsion unterscheidet. Demgegenüber führt ein positiver Test nach 6 Monaten zu einer deutlichen Risikozunahme für ein CIN3 Rezidiv (29%, 13% und 23%, wenn hrHPV positiv, Zytologie positiv oder einer beider Tests beim Kombinationstest positiv) [550].
16.2 Stellenwert der Biomarker in der Nachbetreuung nach CIN Therapie
16.2.1 Absetzungsrand als Prädiktor für ein Rezidiv einer therapierten CIN-Läsion
Der histopathologische Parameter „positiver Absetzungsrand“ hat eine geringe Sensitivität für die Abschätzung einer CIN Persistenz nach Therapie einer CIN 2/3, und stellt keine Indikation zur sofortigen Re-Konisation dar.
Ein negativer HPV Test nach CIN Therapie schließt eine CIN Persistenz bzw. ein CIN Rezidiv mit hoher Wahrscheinlichkeit aus - auch im Status nach inkompletter Resektion.
30 Studien konnten identifiziert werden, welche entsprechende Fragestellungen zur Bedeutung des Absetzungsrandes untersuchten. Von diesen wurden 9 Studien [510], [511], [512], [534], [535], [542], [543], [551], [552] im Rahmen einer Metaanalyse nach Prüfung auf Homogenität unter Vorgabe folgender Kriterien eingeschlossen:
- histologisch nachgewiesene CIN 2/3 Läsion
- Vergleich von HPV DNA Test und/oder Zytologie 3 bis 9 Monate nach Therapie
- Nachsorge von mindestens 18 Monaten
Bei einer Studie handelte sich um eine Fallkontroll-Studie [535], bei den übrigen 8 Studien um prospektive Studien [510], [511], [512], [534], [542], [543], [551], [552].
Ein positiver Absetzungsrand lag in 24,7% der 1912 Patientinnen mit CIN 2/3 Läsion vor. In 8,2% traten Rezidive der CIN 2/3 Läsionen auf. Die absolute Sensitivität bzw. Spezifität des Absetzungsrandes zur Vorhersage eines Rezidivs einer CIN 2/3 Läsion betrug 58,6% (95 CI: 48,4 bis 68,1%) bzw. 80,4% (95% CI: 74,7 bis 85,1%).
Die Sensitivität des Absetzungsrandes war um 27% niedriger als die Sensitivität des HPV DNA Tests resultierend in einer relativen Sensitivität von 0,73 (95% CI: 0,63 bis 0,86). Die Spezifität des Absetzungsrandes und des HPV-Tests waren ähnlich (Ratio: 1,04; 95% CI: 0,97 bis 1,11).
Ein positiver Absetzungsrand zeigt verglichen mit der Zytologie im Zeitraum von 3 bis 9 Monaten nach Therapie einer CIN 2/3 Läsion in Bezug auf die Vorhersage eines Rezidivs eine geringere Sensitivität und Spezifität (Ratio 0,90 (95% CI: 0,75 bis 1,10) und 0,95 (95% CI: 0,85 bis 1,07).
Die Bedeutung des tumorfreien Absetzungsrandes zur Vorhersage eines Rezidivs einer therapierten CIN 2/3 Läsion wird kontrovers diskutiert, insbesondere seitdem eine direkte Beziehung zwischen dem Ausmaß der Exzisionsbiopsie und dem geburtshilflichen Outcome gezeigt werden konnte [489], [501]. Um diese Früh- und Spätkomplikationen der Therapie einer CIN 2/3 Läsion zu reduzieren, ist die komplette Exzision nicht immer als Therapieziel anzusehen [535]. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Destruktion der Absetzungsebene durch das operative Therapieverfahren (z.B. Schlingenkonisation, Laser) die Interpretation bzgl. Tumorfreiheit im Absetzungsrand beeinträchtigt [543].
Aus diesem Grunde beeinflussen regionale Unterschiede in den Therapieempfehlungen die Interpretation der Bedeutung des tumorfreien Absetzungsrandes. Dies zeigt sich auch in der signifikanten Heterogenität bezüglich des tumorfreien Absetzungsrandes in der Metaanalyse von M. Arbyn, welche möglicherweise die schwache Korrelation zwischen positivem Absetzungsrand und Rezidiv erklärt [511], [551], [553].
Zusammenfassend zeigen die gepoolten Daten der 9 Studien eine schwache Sensitivität von 60% für den Vorhersagewert des positiven Absetzungsrandes bezüglich eines CIN 2/3 Rezidivs. Im Vergleich zur Nachsorge mittels Hochrisiko-HPV DNA Test führte dies zu einem Sensitivitätsverlust von 27 % (relative Sensitivität 0,73) und einer ähnlichen Sensitivität im Vergleich zur Zytologie (relative Sensitivität 0,9). Ein negativer HPV-Test nach CIN-Therapie schließt eine CIN-Persistenz bzw. ein CIN-Rezidiv mit hoher Wahrscheinlichkeit aus - auch im Status nach inkompletter Resektion (befallene Schnittränder).
Der histopathologische Parameter „positiver Absetzungsrand“ hat eine geringe Sensitivität für die Abschätzung eines Rezidivs nach Therapie einer CIN 2/3, und stellt keine Indikation zur sofortigen Re-Konisation dar.
Ein negativer HPV Test nach CIN Therapie schließt eine CIN Persistenz bzw. ein CIN Rezidiv mit hoher Wahrscheinlichkeit aus - auch im Status nach inkompletter Resektion (befallene Schnittränder).
16.2.2 Weitere Biomarker als Prädiktoren für ein Rezidiv einer therapierten CIN 2/3-Läsion
Biomarker (mRNA für 5 HPV Typen, HPV Typen-spezifische Persistenz) sollen in der Nachbetreuung von therapierten CIN 2/3 Läsionen nicht eingesetzt werden.
Die systematische Literaturrecherche identifizierte nur eine begrenzte Zahl an Studien, in denen Sensitivitäten und Spezifitäten von Biomarkern bezüglich der Rezidivrate von therapierten CIN 2 und CIN 3 Läsionen mit ausreichender Nachsorge evaluiert wurden. 3 Studien [510], [554], [555] untersuchten den Stellenwert des mRNA Tests und 5 Studien [513], [536], [539], [543], [556] evaluierten die HPV Typen-spezifische Persistenz als Biomarker für die Rezidivrate. Alle 8 Studien ermöglichten den Vergleich zwischen HPV DNA Test und/oder Zytologie. Allerdings waren die Studienkriterien dieser Studien so heterogen, dass eine Metaanalyse nicht möglich war.
2 Studien untersuchten die Sensitivität und Spezifität des mRNA Tests nach Therapie einer CIN 2/3 Läsion zur Vorhersage eines Rezidivs [510], [555]. Beide Studien setzten den auf der Detektion von E6/E7 mRNA der 5 Hochrisiko-HPV Typen (HPV 16/18/31/33/45) basierenden Assay ein [557]. Obwohl eine stringente Konklusion nicht möglich ist, zeigte eine Studie [551] einen Sensitivitätsverlust des mRNA-Tests von 50% verglichen mit der Sensitivität des HPV DNA Tests, während die Spezifität um 30% höher war. In der gleichen Studie waren die Sensitivitäten des mRNA-Tests und der Zytologie vergleichbar, während die Spezifität des mRNA-Tests signifikant höher war als die der Zytologie. Eine weitere Studie konnte eine dreifach höhere Sensitivität des mRNA-Tests verglichen mit der Zytologie aufweisen [557]. Gleichzeitig konnte aber eine Zunahme der Spezifität von 5 bis 27 % verglichen mit dem hrHPV- DNA Test verzeichnet werden [554].
4 Studien untersuchten die Sensitivität und Spezifität der HPV Typen-spezifischen Persistenz zur Vorhersage der CIN 2/3 Rezidivrate nach Therapie [513], [536], [539], [543]. Verglichen mit dem hr HPV DNA Test war die Sensitivität der HPV-Typ spezifischen Persistenz nicht signifikant unterschiedlich, während die Spezifität der HPV-Typ spezifischen Persistenz signifikant höher war [513], [539]. Verglichen zur Zytologie war die HPV-Typ spezifische Persistenz signifikant sensitiver und spezifischer [513], [539], [543].
Wurde dieses Testverfahren in bis zu 6 Monaten nach Therapie eingesetzt, so war eine geringere Sensitivität der HPV Typen spezifischen Persistenz zur Vorhersage eines CIN 2/3 Rezidivs zu beobachten verglichen mit der Positivität eines HPV Tests für irgendeinen Hochrisiko-HPV Typ (78% versus 91% und 39% versus 54%). In einer dritten Studie, in der 600 Patientinnen 24 Monate nach Therapie evaluiert wurden, betrug die Sensitivität und Spezifität für die HPV Typen-spezifische Persistenz 100 und 97% verglichen mit 97 und 93% für den Hochrisiko-HPV Test.
Die aktuelle Datenlage zeigt eine hohe Variabilität von Sensitivität und Spezifität der Biomarker (mRNA für 5 HPV Typen, HPV Typenspezifische Persistenz) bezüglich des Vorhersagewertes eines Rezidivs einer therapierten CIN 2/3 Läsion. Die geringe Evidenzlage und die ausgeprägte Heterogenität der Studien erlauben derzeit nicht den Einsatz von Biomarker in der Nachsorge von therapierten CIN 2/3 Läsionen.
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