4. Prästationäres Management – Perioperatives Management bei gastrointestinalen Tumoren (POMGAT)

Ein grundsätzliches Neuansetzen einer präoperativen Betablockertherapie wird nicht empfohlen. So hat in der POISE-Studie die perioperative Gabe von Metoprolol das Risiko perioperativer Myokardinfarkte gegenüber Placebo reduziert, dafür aber die Rate an Schlaganfällen und Todesfällen erhöht. Nach einer Cochrane-Analyse [32] ist das Vertrauen in die Evidenz schwach, dass eine Vorbehandlung mit Betablockern die Gesamtletalität nach 30 Tagen bzw. die Häufigkeit von Vorhofflimmern und Myokardinfarkt bei Patienten reduziert, die sich einer Resektion eines gastrointestinalen Tumors unterziehen mussten. Die Wahrscheinlichkeit für zerebrovaskuläre Ereignisse und ventrikuläre Arrhythmien war bei Patienten mit und ohne Betablocker-Therapie vergleichbar. Allerdings betrachtete die Cochrane-Analyse nicht spezifische Patienten-Untergruppen in Abhängigkeit vom Tumorstadium und –Art, und von der Lokalisation des operativen Eingriffes.

Es findet sich lediglich eine retrospektive Datenbankanalyse an prospektiv gesammelten Daten [33], bei der sich bei Patienten, die sich einer Resektion eines gastrointestinalen Tumors unterziehen mussten, eine signifikante Assoziation zwischen einer Vorbehandlung mit Betablockern und einer niedrigeren 30-Tage-Letalität bzw. längeren 1-Jahres-Überlebensrate zeigte. Aus diesen Ergebnissen wurde die Hypothese abgeleitet, dass es von Vorteil sein könnte, eine vorbestehende Betablockertherapie bei Patienten vor Operation eines gastrointestinalen Tumors grundsätzlich weiterzuführen. Ein präoperatives Neuansetzen einer Betablockade kann aus kardiologischer Indikation heraus für kardiovaskuläre Hochrisikopatienten mit bekannter koronarer Herzerkrankung und manifester Myokardischämie erwogen werden, wenn ein ausreichender Abstand - idealerweise eine Woche - zur Operation gegeben ist, um eine Dosistitration der Betablockertherapie nach Ruheherzfrequenz (Ziel 60-70/min) und Blutdruck (RRsyst>100mmHg) zu gewährleisten [34]. Als kardiovaskuläre Hochrisikopatienten gelten Patienten mit mindestens zwei klinischen Risikofaktoren (nach dem Revised Cardiac Risk Index (RCRI) score: ischämische Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankung, Niereninsuffizienz mit einem Serumkreatinin von >2mg/dl oder insulinpflichtiger Diabetes mellitus), ferner Patienten mit einem ASA Status von mindestens 3 und Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder nachgewiesener Myokardischämie [35]. Wenn eine Dosistitration nicht gewährleistet ist, wird von einer präoperativen Neueinstellung auf eine Betablockertherapie grundsätzlich abgeraten. Diese Empfehlungen gelten für alle geplanten Operationen unabhängig von der Lokalisation des gastrointestinalen Tumors. Es liegen keine überzeugenden Daten aus randomisierten Studien vor, wonach eine Betablockertherapie die Häufigkeit von MINS (Myocardial Injury in Non-Cardiac Surgery), von thromboembolischen oder vaskulären Ereignissen, bzw. von zerebralen Insulten und neu aufgetretenem Vorhofflimmern günstig beeinflussen könnte.

Die perioperative Gabe von Betablockern reduzierte in kleineren Studien mit verschiedenen intravenös applizierten Betablockern die Rate an neu aufgetretenem Vorhofflimmern [36]. 

Aufgrund der geringen Patientenzahl, und der damit verbundenen unsicheren Evidenz kann jedoch ein solches prophylaktisches Konzept - außerhalb einer kardiologischen Indikation - nicht empfohlen werden.

Eine antianginöse Therapie mit Nitraten, deren Stellenwert in der klinischen Praxis deutlich gesunken ist, sollte perioperativ fortgeführt werden, da ein Absetzen eine Myokardischämie begünstigen könnte.

Ob Calciumantagonisten das perioperative Outcome verbessern, ist unklar. Eine bestehende Dauertherapie sollte bei antianginöser Indikationsstellung fortgeführt werden [37], bei antihypertensiver Indikation zur Vermeidung von intraoperativen Hypotensionen am Tag der Operation präoperativ aus pragmatischer Sicht ausgesetzt werden.

Schwerwiegende negative Effekte von perioperativen Steroidgaben sind, bis auf eine fraglich erhöhte Rate von Anastomoseninsuffizienzen in der Ösophaguschirurgie, nicht beschrieben. Die Datenlage bezüglich eines positiven oder negativen Einflusses von Steroiden auf Rezidiv- und Metastasierungsraten bleibt unklar.

Insgesamt erscheint die Anwendung von niedrig dosierten Steroiden unbedenklich, solange der perioperative Blutzuckerspiegel engmaschig überwacht und eingestellt wird [51][Corcoran, TB et al. 2021].

Die klinischen Effekte perioperativer Steroidgaben aus anderer Indikation als der PONV-Prophylaxe, die in einer eigenen Empfehlung behandelt wird, sind aufgrund der unzureichenden Studienlage nicht eindeutig, obwohl ein positiver Einfluss auf inflammatorische Laborparameter beschrieben wird. Daher kann keine grundsätzliche Empfehlung für den Einsatz perioperativer Glukokortikoide vor allem in der Ösophagus- und Kolorektalchirurgie gegeben werden. In der Leber- und Pankreaschirurgie weisen neuere monozentrische Studien auf positive Effekte hin [53][54].

Ösophaguschirurgie:
Bei Ösophagusresektionen konnte eine retrospektive Studie an 980 Patienten zwar nicht mit einem Unterschied in Gesamtkomplikationen, jedoch nach Propensity-Score-Matching eine höhere Rate an Anastomosendehiszenzen nach Hydrocortisongabe assoziiert werden [55]. Demgegenüber stehen eine ältere Metaanalyse von Weijs et al., in der keine Unterschiede hinsichtlich pulmonaler Komplikationen, Anastomoseninsuffizienzen und Infektionen beschrieben wird [56], sowie eine weitere von Engelman et al., in der nach Applikation von Methylprednisolon sogar weniger Anastomosenlecks sowie eine geringere Rate von Sepsis und infektiösen Komplikationen nachgewiesen werden konnte [57]. Aufgrund dieser widersprüchlichen Resultate kann zum Einfluss der Steroidgabe auf das Auftreten von Anastomoseninsuffizienzen keine definitive Aussage gemacht werden.

Kolorektalchirurgie:
Ein genereller positiver Einfluss präoperativer Steroidgabe auf die systemische Inflammation – ausgedrückt durch inflammatorische Laborparameter – beim kolorektalen Karzinom wird von McSorley et al. berichtet [58][59]). Eine Meta-Analyse zeigte zwar eine geringere Dauer des Krankenhausaufenthalts nach Steroidgabe [60], muss allerdings aufgrund heterogener Studienbedingungen und kleiner Fallzahlen kritisch betrachtet werden. In einer kleineren Arbeit wird eine erhöhte Rate an Fernrezidiven nach Dexamethasongabe beobachtet [61].

Leberchirurgie:
Bei Leberresektionen wurde ein positiver Einfluss auf inflammatorische Laborparameter, jedoch kein Unterschied im klinischen Outcome nachgewiesen [62][63]. In der bereits erwähnten Metaanalyse von Srinivasa zeigte sich mit den oben genannten Einschränkungen heterogener Studien ein positiver Einfluss auf die Inflammation und eine geringere Komplikationsrate [60]. Eine monozentrische randomisierte Aufarbeitung über sechs Jahre ergab bei 151 Patienten bei einer Dosis von 500mg Methylprednisolon unter anderem eine deutliche Reduktion postoperativer Komplikationen bei erweiterten Leberresektionen [54].

Pankreaschirurgie:
Einzelne monozentrische Studien zeigen Hinweise auf positive Effekte der perioperativen Gabe von Steroiden in der Pankreaschirurgie im Sinne eines Überlebensvorteils [64][53], weniger infektiöser Komplikationen [64] sowie weniger Pankreasfisteln [65]. Eine Studie zeigt eine geringere Morbidität nach Hydrocortisongabe, beschränkt sich jedoch auf Hochrisikopatienten mit mehr als 40% Azini im histologischen Präparat entlang der Transektionslinie [66].

Insgesamt ist trotz der überwiegend berichteten positiven Effekte von Glukokortikoiden in der Leber- und Pankreaschirurgie die Aussagekraft der vorliegenden Studien eingeschränkt aufgrund heterogener Bedingungen hinsichtlich der verwendeten Steroide, Dosierungen und Studienbedingungen sowie unterschiedlicher Endpunkte.

Eine multimodale Prähabilitation besteht häufig trimodal aus Bewegungs- und Ernährungstherapie sowie einer psychologischen Intervention. Oftmals wird ein Zeitraum von vier bis sechs Wochen prästationär, u. a. bei vorausgehender neoadjuvanter Behandlung, für die Prähabilitation genutzt. In den untersuchten Studien wurden im Interventionsarm regelhaft spezielle Programme eingesetzt, in denen die Patienten unter individueller Anleitung bei Aufwendung von erheblichen personellen und materiellen Ressourcen (individuelle Bewegungs-/Physiotherapie, individuelle Ernährungsoptimierung und individuelle psychologische Begleitung) gesondert geführt wurden.  

Für den Vergleich von intensivierter Prähabilitation mit der Standardtherapie bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren wurden vier aktuelle systematische Übersichtsarbeiten, sechs aktuelle randomisierte Studien und ein Umbrella Review eingeschlossen. 

Dazu wurde die Metaanalyse von Waterland et al. 2021 [71] mit 21 zwischen 1991 und August 2020 durchgeführten randomisierten Studien mit insgesamt 1.700 Teilnehmern durch die Ergebnisse einer Intervallrecherche mit sechs randomisierten Studien aktualisiert [72][73][74][75][76][77]. Eine Subgruppenanalyse erfolgte mit gezieltem Einschluss von Risikopatienten unabhängig von der Operation und Tumorentität. Molenaar et al. 2022 [68] schlossen in ihren aktuellen systematischen Cochrane Review zur Prähabilitation bei überwiegend laparoskopisch operierten Patienten mit nicht metastasiertem kolorektalem Karzinom drei kanadische bis Januar 2021 publizierte RCT mit insgesamt 250 Patienten (Prähabilitation n=130) ein. Hierbei erhielten die Kontrollpatienten in den drei von Molenaar et al. eingeschlossenen kanadischen Studien die über vier Wochen dauernde trimodale Prähabilitation (Ernährung, körperliche Übungen und psychologische Intervention) erst nach der Operation (“Prehabilitation versus Rehabilitation“). Es fehlt jedoch die RCT von Berkel et al. 2022 [72]. Die Ergebnisse zeigten: Nach der Prähabilitation fand sich präoperativ eine klinisch relevante funktionelle Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke. Das Vertrauen in die Evidenz für die präoperative Gehstreckenverbesserung wurde bei einem hohen Risiko für Bias (RoB) als moderat eingestuft. Postoperativ fand sich für die Prähabilitation eine funktionelle Verbesserung im 6-Minuten Gehtest nach 4 und 8 Wochen. Auch dieses Vertrauen in die Evidenz wurde bei hohem RoB, fehlender Präzision und Inkonsistenz als gering bis sehr gering eingestuft. Die Patienten mit Prähabilitation hatten nicht weniger Komplikationen (RR 0,95; 95% KI 0,70 bis 1,29; 3 Studien; n=250) und nicht weniger Vorstellungen in der Notaufnahme (RR 0,72; 95% KI 0,39 bis 1,32; 3 Studien; n=250; hohes RoB und fehlende Präzision, geringe Evidenz). Es zeigte sich kein Effekt bei der Wiederaufnahmerate nach der Operation (RR 1,20; 95% KI 0,54 bis 2,65; 3 Studien; n=250). In den eingeschlossenen Studien wurde kein Unterschied zwischen der Lebensqualität und der Krankenhausverweildauer mitgeteilt. In der randomisierten Studie von Berkel et al. 2022 [72] wurden Patienten ≥ 60 Jahren mit kolorektalem Karzinom und einem Score ≤7 VSAQ (Veterans-Specific-Activity-Questionnaire) für die Prähabilitation vs Standardbetreuung randomisiert. Danach erfolgte der Einschluss in die Studie nach einem kardiopulmonalen Belastungstest (CPET), wenn lediglich eine Sauerstoffaufnahme <11ml/kg/min vorlag (n=57); Prähabilitation (n=28), Standardbetreuung (n=29). Die Prähabilitation erfolgte mit einem individualisierten Übungsprogramm über 3 Wochen (3 Sitzungen/Woche). Die Rate postoperativer Komplikationen als primärer Endpunkt war in der Prähabilitationsgruppe niedriger (n=12, 42,9%) vs Standard (n=21, 72,4%, RR 0,59; 95% KI 0,37 bis 0,96, P=0,024).

Dieses Studienergebnis hat die Leitliniengruppe veranlasst, eine Subgruppenanalyse von drei identifizierten Studien mit dezidierter Auswahl von Risikopatienten durchzuführen [78][79][72]. Der bei Berkel gesehene Effekt ließ sich unter Einbeziehung der beiden weiteren Studien nicht reproduzieren (siehe Forschungsfrage).

Insgesamt können die aktuellen Daten keinen Nutzen einer intensivierten ressourcenaufwändigen Prähabilitation für die definierten ausgewerteten Endpunkte belegen.

Die Empfehlung zu Nikotin- und Alkoholverzicht, ausgewogene Ernährung und die Erhaltung/Steigerung körperlicher Aktivität waren in den bewerteten Studien in der Regel schon der Standard im Kontrollarm und ist Mindestanforderung einer präoperativen Patientenanleitung. Aus diesem Standard der Kontrollarme und der moderaten Evidenz für die Verbesserung der 6 Minuten Gehstrecke leitet die Arbeitsgruppe ab, dass Risikopatienten bei der Vorbereitung einer großen Operation partizipativ zu einer ressourcenarmen individualisierten „Prähabilitation“ zu Hause (z.B. Anleitung durch Flyer, einmalige Diät-Beratung, Bewegungs-/Physiotherapie) motiviert werden sollten. 

Forschungsfrage

Insgesamt zeigt sich sowohl bei den untersuchten Patientengruppen als auch bei der Art der Interventionen als auch der Länge der Intervention eine große Heterogenität. Daher sollten weitere qualitativ hochwertige Studien mit einer trimodalen Prähabilitation (Optimierung der Ernährung, Psychologische Begleitung, Trainingsplan) definierter Dauer bei vergleichbaren Operationen im Kontext von mPOM durchgeführt werden.

Die von uns durchgeführte Subgruppenanalyse ergab auch bei Risikopatienten keinen Effekt der Prähabilitation auf die Senkung von postoperativen Komplikationen. In der Sensitivitätsanalyse wurde bei Weglassen der stark gepowerten Studie von Carli et al (2020) durchaus ein Effekt beobachtet. So lässt die derzeitige Datenlage die Frage nach möglichen Effekten einer Prähabilitation auf das postoperative Outcome von einheitlich definierten Hochrisikopatienten offen.

Die Differenzierung der Intervention „Prähabilitation“ nach offenen versus minimal invasiven Operationsverfahren ist bisher nicht durchgehend erfolgt.

Auch wenn die Bedeutung und Gewichtung einzelner Komponenten (Items) von multimodalen perioperativen Behandlungskonzepten (mPOM) noch nicht abschließend geklärt ist [80][81], spricht die vorhandene Evidenz dafür, dass eine spezifische präoperative Patientenschulung zu einer verbesserten Compliance, frühzeitiger postoperative Mobilisation, höherer Patientenzufriedenheit und zu einer verkürzten Verweildauer im Vergleich zu keiner Patientenschulung führt.

In einer unizentrischen nicht-randomisierten Studie (n=505) zum Stellenwert einer standardisierten telefonischen Schulung im Rahmen eines mPOM-Programms für Kolorektalchirurgie hatten die 190 Patienten mit Telefonschulung eine kürzere Krankenhausverweildauer (3,0 ± 2,2 vs 3,7 ± 3,2 Tage; p=0,005) [82].

In weiteren Studien aus der Kolorektalchirurgie hatten Patienten mit Schulung (2 präoperative Konsultationen mit einer spezialisierten Pflegekraft) im Rahmen eines mPOM-Programms eine kürzere postoperative Verweildauer als die Kontrollgruppe (Median 5 Tage [2 bis 50] vs Median 8 Tage [2 bis 48]; p=0,001) [83]. In einer follow-up Studie wurden 80 mPOM-Patienten mit spezifischer Schulung verglichen mit 84 mPOM-Patienten ohne Schulung. Geschulte Patienten hatten eine bessere Compliance hinsichtlich postoperativer Mobilisierung und oraler Nahrungsaufnahme und wieder eine um 2 Tage verkürzte Verweildauer (median 5 Tage [range 2–29] vs 7 Tage [range 2–39], p<0,001; [84]. Die gleiche Gruppe berichtete quasi deckungsgleiche Ergebnisse für 122 Stomapatienten mit deutlich verkürzter Verweildauer nach spezifischer präoperativer Stomaschulung: 6 Tage [2-21] vs 9 Tage [5-45]; p < 0,001 [85]. Im Gegensatz dazu konnte eine britische Studie mit 65 Patienten nach Kolorektalchirurgie keinen Vorteil nach Patientenschulung mittels Video (im Vergleich zu Patientenbroschüre) nachweisen [86]. Eine koreanische Studie (n=118) untersuchte den Wert einer 2-wöchigen Mobiltelefon-gestützten Information bei Patienten vor geplanter Kolorektalchirurgie und beschrieb Vorteile für die Interventionsgruppe in puncto Lebensqualität, Ängstlichkeit und Depression [87].

Die heterogene Datenlage zur präoperativen Patientenschulung in der Kolorektal-Chirurgie wurde in einer kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeit über 3 Studien mit audio-visuellen Hilfsmitteln, 3 mit Mobiltelefon-gestützten Interventionen und 5 mit persönlicher Schulung zusammengefasst, und ein positiver Effekt auf die Lebensqualität bei Verwendung von Online-Informationstools bzw. auf die Verweildauer bei persönlicher Schulung beschrieben [88]. Eine weitere Übersichtsarbeit über 14 Studien kam zu ähnlichen Resultaten für die präoperative Information vor onkologischer Chirurgie (nicht spezifisch für mPOM): Persönliche Schulung führte zu weniger Ängstlichkeit (5 von 7 Studien), höherer Zufriedenheit (1/1), besserem Wissensstand (3/3) und reduzierten Gesundheitskosten (1/1). Audiovisuelle und Multimedia Interventionen verbesserten die Patientenzufriedenheit (1/1) und den Wissensstand (2/3), wohingegen alleinige Patientenbroschüren keine konsistenten Vorteile erbrachten [89].

Auch die spanischen Praxisrichtlinien schlussfolgerten aufgrund dieser Daten, dass Patienten vor großen abdominalchirurgischen Operationen mündliche und schriftliche Information erhalten sollten über die perioperative Behandlung, um Zweifel zu zerstreuen und den Patienten zu einem aktiven Partner seiner Behandlung zu machen [90]. Der Inhalt der Information sollte dabei klar formuliert und im perioperativen Behandlungsteam abgestimmt sein.

Eines der primären Ziele der NICE Guideline NG180 stellt die präoperative Evaluation und Risikoeinschätzung dar, um dadurch Patienten mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditäts-Risiko zu identifizieren und zu stratifizieren. Das NICE Komitee kam zu dem Schluss, dass Risikostratifizierungsinstrumente wie z.B. POSSUM, P-POSSUM, NSQIP, E-PASS und der SRS* einen angemessen Grad der Genauigkeit in Bezug auf die Mortalität (Median C-Statistic von ca. 85%) zeigten. In Bezug auf die Morbidität stellten sich die Risikostratifizierungsinstrumente weniger akkurat dar. Die Aussagekraft ist limitiert, da die Qualität der Evidenz der einbezogenen Studien von niedrig bis sehr niedrig reichte und das Risiko für Bias sich als erheblich bis sehr erheblich darstellte. Zudem ist basierend auf der Heterogenität der Studienpopulationen eine Aussage, welches der oben genannten Risikostratifizierungsinstrumente verwendet werden sollte, nicht möglich [91].

Der NICE-Ausschuss war sich einig, dass bei weniger komplexen Eingriffen mit geringerem Risiko als einfacheres Instrument der ASA (American Society of Anaesthesiology) - Status benutzt werden kann, zumal die anderen Instrumente mit einer Vielzahl von Parametern mit einem hohen Erfassungs-Aufwand verbunden sind. Welche Operation als Eingriffe mit geringerem Risiko definiert werden, hat das NICE Komitee nicht festgelegt. 

Die präoperative Risikostratifizierung sollte zudem das zunehmende Alter der Patienten zur Resektion gastrointestinaler Tumoren berücksichtigen. Die European Society of Anaesthesiology and Intensive Care überarbeitete 2018 die Guideline „Pre-operative evaluation of adults undergoing elective noncardiac surgery“. In dieser Leitlinie werden Empfehlungen zur präoperativen Evaluierung von nicht-herzchirurgischen Patienten gegeben. Die Sektion “geriatrischer Patient” beinhaltet zehn Level 1B Empfehlungen (Grade of Recommendation) die die Domänen funktioneller Status, Grad der Unabhängigkeit, Co-/Multimorbidität, Polypharmazie, kognitiver Status, Depression, Delirium, sensorischer Status, Mangelernährung und Frailty umfassen. Die Autoren der Guideline empfehlen, dass die oben genannten Domänen Bestandteil der präoperativen Evaluierung geriatrischer Patienten sein sollten [92]. Ähnlich wie bei der NICE Guideline ist eine Aussage welche spezifischen Tests zur Evaluierung der einzelnen Domänen Anwendung finden sollten, aufgrund der Heterogenität der Studienpopulationen nicht möglich.

Es lässt sich jedoch festhalten, dass ein validiertes Risikostratifizierungsinstrument zur präoperativen Evaluation und Risikoeinschätzung bei komplexen Operationen Verwendung finden sollte, um die klinische Untersuchung zur Planung der Operation zu ergänzen, als auch die Aufklärung und das Empowerment der Patienten zu unterstützen.