14. Obstipation – Palliativmedizin

Hintergrund 

Es liegen nur wenige Studien zur medikamentösen Behandlung der Obstipation vor, sodass die Empfehlungen überwiegend auf den klinischen Erfahrungen der Expert:innen beruhen und dies in die Stärke der Empfehlungen einfließt.

Die medikamentösen Therapieverfahren sind bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung ein wichtiger Baustein in der Therapie der Obstipation. Es gibt eine Reihe verschiedener Wirkprinzipien [879], [1324]. Hierbei sollten primär osmotisch wirksame und/oder stimulierende Laxantien zur Anwendung kommen und osmotisch wirksame Salze, Magnesiumhydroxid bzw. Paraffinöl vermieden werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Macrogolen (osmotisch, z. B. Polyethylenglycol 3350 bzw. 4000), Natriumpicosulfat bzw. Bisacodyl (prokinetisch, sekretagog, resorptionshemmend), Anthrachinonen (prokinetisch und sekretagog), osmotisch wirksamen Zucker und Zuckeralkoholen bei Obstipation konnte in zahlreichen Studien und Metaanalysen bei Nicht-Palliativpatient:innen nachgewiesen werden [1331], [1333]. Die klinische Erfahrung und die vorhandenen Studien bestätigen die relativ gute Verträglichkeit von Laktulose, Macrogol, Senna, Natriumpicosulfat und Natriumdocusat in der palliativen Situation. Zur Wirksamkeit bezüglich der einzelnen Substanzen kann aber auf der Basis der Studienlage keine Aussage getroffen werden [888], [879], [1324]. Dies gilt auch für sporadisch eingesetzte Substanzen wie Neostigmin*, wobei keine Aussagen zur Sicherheit dieser Substanz bei schwer kranken Patient:innen vorliegen [1324]. Als weiteres osmotisch wirksames Präparat kann noch die therapeutisch eingesetzte Beschleunigung der Darmpassage durch Gabe von Amidotrizoeessigsäure* im Off-Label-Use (=*) genannt werden.

Für dieses Kapitel liegen zwei systematischen Reviews vor, die die Wirksamkeit von Laxantien bei Patient:innen mit Obstipation in der Palliativversorgung untersuchen [888], [879], [1324]. Insgesamt wurden sechs RCTs zu herkömmlichen Laxanzien identifiziert. Studien zu μ-Opioidantagonisten sind hier nicht einbegriffen (siehe dazu Kapitel Opioidbedingte Obstipation). In der 2015 aktualisierten systematischen Cochrane-Analyse von Candy et al. wurden fünf RCTs mit 370 teilnehmenden Patient:innen überprüft [888], [879]. In vier der Studien wurden verschiedene Arten von Laxantien (Co-Danthramer [Dantron und Poloxamer] vs. Senna; Laktulose plus Senna vs. Magnesiumhydroxid plus flüssiges Paraffin; Senna vs. Laktulose; Mishrakanesham [eine ayurvedische Rezeptur] vs. Senna); und Dokusat-Natrium plus Senna vs. Placebo plus Senna) verglichen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Substanzen. Aufgrund der geringen Fallzahlen und methodischen Mängel im Studiendesign muss die Aussagekraft dieser Studien jedoch als eingeschränkt bewertet werden. Für herkömmliche Laxantien liegen bezüglich der Studienoutcomes Patient:innenzufriedenheit, Symptomreduktion und Stuhlfrequenz keine verlässlichen systematischen Studien vor. Die „oral-zaekale Transitzeit“ bzw. „Zeit bis zum Abführen“ haben in der Palliativsituation nur eine eingeschränkte klinische Relevanz.

Die Leitlinie der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) empfiehlt ein systematisches Vorgehen bei der Diagnostik und Behandlung der Obstipation bei fortgeschrittener Krebserkrankung. Neben einer gründlichen Anamnese (inkl. Bristol Stool Scale, digital-rektale Untersuchung) und Basistherapie mit Laxanzien werden auch PAMORAs bei therapieresistenter opioidinduzierter Obstipation empfohlen. Wichtig ist zudem eine regelmäßige Reevaluation der Therapiewirksamkeit [1340].

Zur Wirkung von osmotisch wirkenden Salzen wie Glaubersalz (Na2SO4, Karlsbadersalz), Bittersalz (MgSO4) und Magnesiumhydroxid (Mg(OH)2, milk of magnesia) liegen keine verlässlichen Daten vor. Nur zu Magnesiumhydroxid existieren kontrollierte Studien [1341], [1342], [1343], [1344] , die jedoch größtenteils keine erwachsenen Palliativpatient:innen einschließen. Bei Überdosierung mit Magnesiumhydroxid droht ein paralytischer Ileus oder ein Nierenversagen. Die anderen Salze können ebenfalls teilweise resorbiert werden und sind daher bei Herz- und Niereninsuffizienz potentiell problematisch [879]. Die Verwendung von Paraffinöl hat wegen der Gefahr der Lipidpneumonie durch Mikroaspiration und der Störung der Resorption fettlöslicher Vitamine inzwischen einen geringeren Stellenwert [1331].

Rektale Entleerungshilfen sollen insbesondere bei Entleerungsstörungen des Enddarms eingesetzt werden. Aufgrund der Pathophysiologie dieser Störungen und klinischer Erfahrung liegt es nahe, in diesem Fall rektale Maßnahmen wie Klysmen, Einläufe und Zäpfchen zu bevorzugen. Systematische Studien bei palliativmedizinischen Patient:innen liegen nicht vor. Die klinischen Erfahrungen bezüglich der Wirkung von rektalen Entleerungshilfen in der nicht palliativen Situation können aber auf Palliativpatient:innen übertragen werden. Hierbei wurden bei der Daueranwendung phosphathaltiger Klysmen Elektrolytstörungen beschrieben. Bisacodyl-Zäpfchen werden als effektive Rescue-Medikation in den meisten kontrollierten Studien mit den neueren Laxantien verwendet. CO2-freisetzende Zäpfchen zeigten in einer randomisierten kontrollierten Studie einen Vorteil gegenüber Placebo [1345]. Zur Wirksamkeit von Glycerinzäpfchen liegen keine Daten vor. Bei schwerwiegender Stuhlimpaktierung kann die Anwendung von Macrogol über Darmrohre indiziert sein [1345]. Ultima Ratio bei schwerer Impaktierung ist die manuelle Ausräumung des Stuhls aus den distalen Darmabschnitten [1331].

Zu den in Deutschland zugelassenen Prokinetika zählt als Serotonin-Agonist z. B. Prucaloprid. Durch Freisetzung von Acetylcholin werden Darmbewegungen gefördert und die Passage im Kolon beschleunigt [1346]. Zugelassen ist Prucaloprid für die symptomatische Behandlung chronischer Verstopfung bei Erwachsenen, bei denen Laxantien keine ausreichende Wirkung erzielen [1347]. Neostigmin und Distigmin als Acetylcholinesterasehemmer wirken prokinetisch (off label use bei beiden Substanzen), Erytrhomycin als Makrolid besitzt einen prokinetisch-ähnlichen Nebeneffekt (Motilin-Rezeptor-Agonist). Linaclotid ist ein Sekretagogum, das in Deutschland zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation (RDS-O) bei Erwachsenen zugelassen ist. Es aktiviert die Guanylatcyclase-C-Rezeptoren (GC-C) auf der luminalen Seite des Epithels von Dünndarm und Kolon, was seinerseits zur Aktivierung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conduction Regulator (CFTR) und so zur Sekretion von Bikarbonat, Chlorid und Wasser ins Lumen führt. Ein Off-Label-Use-Therapieversuch mit Sekretagoga oder Prokinetika kann bei therapierefraktärer Obstipation bei Palliativpatient:innen gerechtfertigt sein.

Für den Einsatz aller Laxantien gilt, dass Kontraindikationen wie Allergie, Unverträglichkeit, mechanisch bedingter Ileus, akut entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen, Blutungen unbekannter Ursache im Verdauungstrakt, schwere Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts und die in den Arzneimittel-Fachinformationen angegebenen jeweiligen substanzspezifischen Kontraindikationen zu berücksichtigen sind.

Siehe dazu auch Abschnitt Behandlung opioidbedingter Obstipation im Kapitel Tumorschmerz. Relevante Empfehlungen aus dem Kapitel Schmerz sind hier:

• Empfehlung [10.24]: Laxantien zur Behandlung oder Vorbeugung von opioidbedingter Obstipation sollen routinemäßig verordnet werden.
• Empfehlung [10.25]: Es gibt keine Evidenz, nach der ein Laxans gegenüber anderen zu bevorzugen ist.
• Empfehlung [10.26]: Bei opioidbedingter therapieresistenter Obstipation kann eine Kombination aus Laxantien mit unterschiedlichem Wirkmechanismus eingesetzt werden.
• Empfehlung [10.27]: Bei einer opioidbedingten Obstipation soll die Gabe von peripher wirksamen Opioidantagonisten (PAMORA) wie z.B. Methylnaltrexon, Naldemedin, Naloxegol, oder die Kombination von Oxycodon mit dem Opioidantagonisten Naloxon in Betracht gezogen werden, wenn herkömmliche Laxantien nicht ausreichend wirken.

Hintergrund 

Bei der Anwendung von Opioiden stellt die opioidinduzierte Obstipation eine häufige Nebenwirkung dar, deren Prävalenz mit bis zu 90 % angegeben wird [879], [890], [886]. Eine prophylaktische Laxantienbehandlung wird häufig bei Patiente:innen mit lang anhaltender Opioid-Therapie durchgeführt und soll routinemäßig eingesetzt werden [886] (siehe Abschnitt Obstipation (unabhängig von der Ursache)).

Bei der opioidbedingten Obstipation gibt es zwei zusätzliche Wirkprinzipien, neben den o. g. primär osmotisch wirksamen und/oder stimulierenden Laxantien der Einsatz des Opiatantagonisten Naloxon sowie der peripher wirksamen Opioidantagonisten (PAMORA) wie z. B. Methylnaltrexon, Naloxegol und Naldemedin.

Der oral verabreichte Opioidantagonist Naloxon steht in Deutschland als Rezeptur und als Kombinationspräparat* (z. B. in Kombination mit Tilidin oder Oxycodon) zu Verfügung. Naloxon ist in keiner dieser Darreichungsformen zur Anwendung bei einer opioidinduzierten Obstipation zugelassen. Naloxon bei Patient:innen in der Palliativversorgung wurde im Cochrane Review von Candy et al. untersucht [890]. Es wurden drei RCTs identifiziert. Sykes testete Naloxon an Patient:innen mit einer Krebserkrankung in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie (RCT), die wegen der geringen Patient:innenzahl und der kurzen Studiendauer bezüglich der praktischen Anwendung von Naloxon eine nur geringe Aussagekraft besitzt [1348]. Ab etwa 20 % der opioidäquivalenten Dosis an Naloxon wurde bei sieben von zwölf Patient:innen mit einer Krebserkrankung ein Stuhlgang provoziert. Der Autor empfiehlt, Naloxon individuell zu titrieren. Die Anfangsdosis sollte bei etwa 20 % der Opioid-Dosis und absolut bei maximal 5 mg oral liegen, um eine Entzugssymptomatik, Diarrhoe und Koliken zu vermeiden. Ein RCT zur opioidbedingten Obstipation mit einer Kombination aus oralem Oxycodon und Naloxon (Verhältnis 2:1) bis zu einer maximalen Tagesdosis von 120 mg Oxycodon und 60 mg Naloxon ergab, dass sich die opioidinduzierte Obstipation gemessen mit dem validierten Bowel Function Index (BFI) durch die Zugabe von oralem Naloxon ohne Einbuße der analgetischen Wirkung oder wesentliche Zunahme von Nebenwirkungen statistisch signifikant besserte und die Gabe anderer Laxantien um 20 % reduziert werden konnte [1349]. Der positive Effekt auf den BFI bei Patient:innen mit maligner und nicht-maligner Erkrankung durch Oxycodon/Naloxon Retardtabletten (verzögerter Freisetzung; bis zu 160 mg Oxycodon / 80 mg Naloxon täglich) verglichen mit Oxycodon Retardtabletten konnte darüber hinaus in einer weiteren RCT bestätigt werden [1350] 

Naloxon (allein oder als Kombination) wurde in weiteren systematischen Reviews bei Patient:innen mit chronischen Schmerzen ohne maligner Grunderkrankung untersucht und dessen Effektivität bestätigt [882], [884], [887]. Es liegen zudem Beobachtungsstudien vor. In einer prospektiven, monozentrischen Therapiebeobachtungsstudie an Palliativpatient:innen und in einer multizentrischen Beobachtungsstudie zur Opioid-Therapie bei chronischen Schmerzen, die Patient:innen mit einer Krebserkrankung mit einschloss, deren Opioid-Medikation auf diese Kombination umgestellt wurde, bestätigte sich dieser Trend auch für Patient:innen in potentiell palliativer Situation. Die Aussagekraft einer Beobachtungsstudie ohne Kontroll-gruppe ist jedoch als gering einzustufen [1351],[1352]. 

Mit Methylnaltrexon wurde erstmals ein peripher wirksamer μ-Rezeptorantagonist an Patient:innen in einer palliativen Situation getestet [1353], [1354], [1355], [1356]. Im Gegensatz zu Naloxon ist Methylnaltrexon aufgrund seiner Polarität beim Menschen so gut wie nicht liquorgängig und kann systemisch eingesetzt werden, ohne die vorwiegend zentral lokalisierte Schmerzhemmung zu beeinträchtigen oder Entzugssymptome auszulösen. Dies belegen mehrere präklinische und klinische Studien an gesunden Probanden, Probanden in Methadonprogrammen und an Tumorpatient:innen unter Opioid-Therapie [1357], [1358], [1359], [1360], [1361], [1362]. Methylnaltrexon wurde in mehreren systematischen Reviews mit Metanalysen (insg. acht RCTs) in einer allgemeinen Patientenpopulation unter Opioidtherapie untersucht [881], [882], [883], [884], [885], [886], [887]. Candy et al. untersuchte speziell Patient:innen in palliativer Situation, vorwiegend mit Krebserkrankungen, deren Schmerztherapie auf Opioiden basierte (vier RCTs) [890]. Die Metaanalyse von Candy et al. schloss 517 Patient:innen aus drei RCTs ein: Sie ergab für Methylnaltrexon gegenüber Placebo ein Risk Ratio von 3,87 (95% Konfidenzintervall: 2,83 bis 5,28) bezüglich der Auslösung eines Stuhlgangs innerhalb von vier Stunden nach Applikation [890]. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen oder Nichtansprechen auf die Methylnaltrexon-Therapie konnten nicht erfasst werden. Alle Patient:innen nahmen während der Studien ihre bisherigen konventionellen Laxantientherapien ein, diese wurden jedoch nicht im Detail erfasst. Die onkologischen Patient:innen unter Methylnaltrexon weisen ein deutlich erhöhtes Risiko für abdominale Schmerzen auf (Risk Ratio 2,42, 95% Konfidenzintervall 1,62 bis 3,61) [886]. In den ersten 18 Monaten nach der Zulassung des Medikamentes im Juli 2008 für die opioidinduzierte Obstipation, in denen Methylnaltrexon 6.900 Patient:innen verschrieben wurde, wurden in den USA sieben Fälle einer Darmperforation mit dem Medikament in Verbindung gebracht [888]. Alle Patient:innen hatten einen Tumorbefall des Darms. Deswegen ist die Gabe von Methylnaltrexon bei Perforationsgefahr, z. B. durch Tumorinfiltration des Darms, Obstruktion, Divertikulitis oder Kolitis, kontraindiziert. Auch unter einer entsprechend gefährdenden Medikation, z. B. unter nicht-steroidalen Antiphlogistika, Steroiden oder nach Gabe von Bevacizumab, ist der Einsatz nicht zu empfehlen [1356].  

Die Wirksamkeit weiterer PAMORAs konnte in einer Reihe von (Netzwerk-)Metaanalysen bestätigt werden [890], [880], [881], [882], [883], [884], [885]. Naldemedin war bei Krebspatient:innen wirksam wie sich in einer randomisierten, vierarmigen Phase 2b-Studie zeigte [1363]. Die zugehörigen Phase 3-Studien für die Zulassung von Naldemedin wurden bei Patient:innen mit nicht-malignen Erkrankungen durchgeführt [1364],[1365]. Es wird von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) betont, dass die Verabreichung von Naldemedin auch für Krebspatient:innen mit opioidbedingter Obstipation wirksam ist [1366], was in einem RCT bestätigt wurde [1367]. Die „responder“-Rate für das Auslösen eines spontanen Stuhlgangs wurde in einer Metaanalyse von fünf RCTs mit einem Risk Ratio von 1,69 (95% CI 1,55 bis 1,98) angegeben [885]. Unter Naldemedin kann angenommen werden, dass ca. 1/10 Patient:innen abdominale Schmerzen und Durchfall bekommen [1366]. Das Risk Ratio für unerwünschte Nebenwirkungen aus fünf RCTs ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen Naldemedin und Placebo (RR 1,05, 95% CI 0,97 bis 1,14) [885]. Naldemedin ist seit Mai 2020 auf dem deutschen Markt verfügbar [1368].

Eine aktuelle Cochrane-Übersichtsarbeit [1369] bestätigt die Wirksamkeit peripher wirkender µ-Opioid-Rezeptorantagonisten (PAMORAs) bei opioidinduzierter Obstipation im palliativen Kontext. Die Analyse zeigte, dass Methylnaltrexon und Naloxegol die Wahrscheinlichkeit für eine laxanzienunabhängige Darmentleerung innerhalb von 24 Stunden im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhen. Nebenwirkungen waren dabei meist mild bis moderat.

Die Zulassungsstudien des peripheren Opioidantagonisten Naloxegol wurden bei Patient:innen mit nicht-malignen Erkrankungen durchgeführt (Übersicht der vier RCTs bei [881], [882], [884], [885], [887]). Dennoch verweist die EMA explizit darauf, dass der Wirkmechanismus sich nicht für Krebspatient:innen unterscheiden dürfte [891]. In einer der Metaanalysen mit zwei RCTs wurde ein Risk Ratio für das spontane Auslösen von Stuhlgang über 9 bis 12 Wochen von 1,43 (95% CI 1,19 bis 1,71) gerechnet (responder rate) [881]. Bei Einnahme von Naloxegol können ca. 5/100 Patient:innen abdominale Schmerzen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen und Flatulenzen entwickeln [891]. Das Risk Ratio für die Unterbrechung der Therapie aufgrund der Nebenwirkungen betrug 2,33 (95% CI 1,62 bis 3,35) in einer Metaanalyse von vier RCTs [881].

Die Empfehlungen dieses Kapitels entsprechen denen der American Gastroenterological Association für opioidinduzierte Obstipation bei Patient:innen mit oder ohne maligner Erkrankung [892].

Hintergrund

Die Empfehlung zur Stufentherapie basiert auf der Expert:innenmeinung der Leitliniengruppe und entspricht den AGA Guidelines [892].

Die Häufigkeit des Auftretens einer Obstipation bei Patienten mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung erfordert eine konsequente Obstipationsprophylaxe und -therapie. Allgemeine Maßnahmen, wie in Abschnitten 13.3 und 13.5 beschrieben, sollten dabei ebenso berücksichtigt werden wie auch das in diesem Abschnitt beschriebene medikamentöse Stufenschema (siehe Abbildung 9) unter Berücksichtigung der unter Abschnitt Medikamentöse Therapien genannten medikamentösen Präferenzen.

Die Anwendung eines standardisierten Vorgehens bzw. eines strukturierten Protokolls mit Anwendung verschiedener medikamentöser Wirkprinzipien zur Prophylaxe oder Therapie einer Obstipation erscheint vor allem aufgrund der klinischen Erfahrung sinnvoll. Zusätzlich liegen neben Studien zur Opioid-Therapie auch Ergebnisse aus den Bereichen Intensivmedizin und Geriatrie vor, welche aller Wahrscheinlichkeit nach auf Patienten mit einer Krebserkrankung und einer Obstipation übertragbar sind [1370], [1371], [1372], [1373], [1374], [1375].

Stufe 1: Bisher etabliert war eine Kombinationstherapie von Laxantien mit unterschiedlichen physiologischen Ansatzpunkten, die eine hohe Effektivität aufweisen (siehe Abbildung Stufenschema zur Therapie der Obstipation (* Off-Label-Use)Stufenschema zur Therapie der Obstipation (* Off-Label-Use)). Prophylaktisch sollte in der Stufe 1 ein Laxans mit entweder propulsiver oder osmotisch/hydragoger Wirkung eingesetzt werden. 

Stufe 2: Bei einer nicht ausreichenden Wirksamkeit sollte das Laxans der Stufe 1 komplementär um eine Substanz mit dem jeweils andersartigen Wirkprinzip ergänzt werden.

Stufe 3: Die Entwicklung moderner Formulierungen von µ-Opioidantagonisten erlaubt eine Modifikation des Stufenschemas für den Fall, dass gleichzeitig eine Opioidtherapie d. Patient:in erfolgt und eine opioidinduzierte Obstipation wahrscheinlich ist. Falls die Kombinationstherapie anderer Laxantien nicht ausreichend ist, soll in der Stufe 3 die Gabe von peripher wirksamen Opioidantagonisten (PAMORA) wie z.B. Methylnaltrexon, Naldemedin, Naloxegol, oder die Kombination von Oxycodon mit dem Opioidantagonisten Naloxon* in Betracht gezogen werden (siehe Empfehlung Schmerz 9.28) (*Off-Label-Use) [890], [880], [881], [882], [883], [884], [885], [886], [887]. 

Stufe 4: Die zusätzliche Gabe eines Suppositoriums kann ebenso erwogen werden wie der Off-Label-Einsatz (*) von Amidotrizoeessigsäure*, Neostigmin*, Erythromycin*, Prucaloprid*, Linaclotid*, Einläufen oder manuellen Maßnahmen. Bei schwerwiegenden Stuhlimpaktierungen kann osmotisch wirksames Macrogol über ein Darmrohr gegeben werden. Ultima Ratio bei schwerer Impaktierung ist die manuelle Ausräumung des Stuhls aus den distalen Darmabschnitten [1325], [1376], [1377], [1378], [1379], [1380] . Der mögliche Nutzen der Durchführung dieser Maßnahmen muss im Kontext der fortgeschrittenen Erkrankung der Patienten gegen die damit verbundenen Belastungen abgewogen werden. Dies gilt insbesondere in der Sterbephase, in der die medikamentöse Behandlung der Obstipation primär nicht indiziert ist (siehe auch Kapitel Sterbephase).