11. Fatigue – Palliativmedizin

Die European Association for Palliative Care (EAPC) beschreibt Fatigue als ein subjektives Gefühl von Müdigkeit, Schwäche oder Energiemangel [951]. Tumorbedingte Fatigue wird durch das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definiert als „besorgniserregendes, anhaltendes, subjektives Gefühl von körperlicher, emotionaler und/ oder kognitiver Müdigkeit oder Erschöpfung mit Bezug zur Tumorerkrankung oder Tumorbehandlung, das nicht im Verhältnis zu aktuellen Aktivitäten steht und die übliche Funktionsfähigkeit beeinträchtigt“ [952]. Glaus betont die qualitativen Unterschiede von alltäglicher gegenüber tumorbedingter Fatigue, die den Körper (physisch), die Emotionen (affektiv) und die kognitiven Funktionen (mental) beeinflusst, für mehrere Wochen anhält und mit Ruhe oder Schlaf nur teilweise oder gar nicht erleichtert wird [953]. Müdigkeit stellt bei Gesunden ein physiologisches Regulativ dar, das physische  oder psychische Anstrengungen beantwortet [953] und kann als angenehm und normal empfunden sowie durch Ruhe behoben werden [954]. 

Fatigue ist mit einer Prävalenz von 70-90 % [4],[955], [956], [957], [958], [959], [960], [961], [962] das häufigste Symptom bei Patienten mit einer Tumorerkrankung und eine häufige Nebenwirkung der Tumortherapie [963], [964]. Die Prävalenz und der Einfluss von Fatigue werden aber oft nicht erkannt [955], [963]. Fatigue kann in primärer und sekundärer Form auftreten. Das primäre Fatiguesyndrom wird als ein Teil des inflammatorischen Tumorsyndroms interpretiert, so dass eine häufige Koinzidenz mit dem primären Anorexie-Kachexiesyndrom sowie mit Depression beobachtet wird. Während die primäre Fatigue vermutlich im Zusammenhang mit hohen Zytokinspiegeln steht, wird die sekundäre Form durch tumor- oder therapiebegleitende Symptome oder Komorbiditäten ausgelöst. Als Hypothese zur Entstehung der primären Fatigue wird aus tierexperimentellen Studien auf den Abbau quergestreifter Muskulatur durch einen Reflexbogen mit vagaler afferenter Stimulation hingewiesen [965]. Bei den meisten Patient:innen werden im Verlauf der Erkrankung mehrere Symptome zur Entstehung sekundärer Fatigue beitragen [966]. So wurde z. B. periphere Erschöpfung der Energie infolge verringerter Nahrungszufuhr als Ursache von Fatigue postuliert [965][967] . Es bleibt jedoch unklar, inwieweit der Energiemangel der Patient:innen mit Fatigue vor allem Ausdruck der begleitenden Kachexie ist. Auch andere Symptome und Komorbiditäten wie Anämie, Fieber, Infektionen, Depressionen oder Dysbalancen des Elektrolyt- und Hormonhaushalts können die Energieressourcen weiter schwächen und damit das Gefühl von Energiemangel und Fatigue steigern [968], [969]. Ebenso können neue immunsystemmodulierende Therapieverfahren, mit neuen Mechanismen, wie z. B. Checkpointinhibitoren zur Entstehung von Fatigue beitragen [970]. Fatigue tritt bei 21-36% der Patient:innen nach Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren und bei 62% anch Chimeric Antigen Receptor (CAR-T) Therapie auf [971]. Auch viele der Medikamente, die in der Palliativversorgung zur Symptomkontrolle eingesetzt werden, wie Opioide, Benzodiazepine, Antidepressiva oder Antikonvulsiva, können aufgrund ihrer sedierenden Wirkung Fatigue verstärken. Die Faktoren, die zum Fortbestehen von Fatigue führen, können sich von denen unterscheiden, die Fatigue ausgelöst haben, was die Komplexität weiter erhöht [971]. 

Die hier vorgelegten Empfehlungen basieren auf den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zu medikamentösen und nicht-medikamentösen Behandlungsoptionen bei Fatigue [972]. Die Leitlinien des NCCN mit einem Schwerpunkt auf nicht-medikamentösen Behandlungsoptionen für Patient:innen mit Tumorerkrankungen (nicht nur in der Palliativversorgung) wurden, soweit möglich, berücksichtigt [952]. Studien zur Behandlung von Fatigue bei Tumorpatienten außerhalb der Palliativversorgung oder bei Patient:innen mit anderen lebenslimitierenden Erkrankungen in der Palliativversorgung wurden berücksichtigt, wenn keine Evidenz aus der Palliativversorgung von Tumorpatienten vorlag. Nicht berücksichtigt werden Erschöpfungssyndrome ohne Assoziation zu einer Tumorerkrankung, wie z. B. das Chronic Fatigue Syndrome, myalgische Enzephalitis oder die Fibromyalgie. Wir verweisen auch auf die S3-Leitlinie Müdigkeit, die Empfehlungen für die allgemeine Patient:innenpopulation macht [973], auf die S3-Leitlinie zur Supportiven Therapie mit Empfehlungen zu Fatigue als Nebenwirkung von antineoplastischen Interventionen sowie auf die S3-Leitlinie Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten mit Empfehlungen zur Behandlung von onkologischen Patient:innen [974].

Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und Fatigue soll differentialdiagnostisch überprüft werden, ob die Symptomatik durch eine behandelbare Ursache (z.B. eine Depression oder Medikamentennebenwirkungen) verursacht wird.

Zwischen Fatigue und Depression bestehen deutliche Überschneidungen [975]. Schwächegefühl und Antriebslosigkeit sind wesentliche Symptome bei der Depression, und ein depressives Gefühl ist Teil der affektiven Komponente von Fatigue. Es gibt jedoch auch Unterschiede, so werden manche Zeichen nur bei Depression berichtet (z. B. anhaltendes Gefühl von Wertlosigkeit, unangemessene Schuldgefühle und wiederkehrende Gedanken an den Tod), während andere Symptome typisch für Fatigue sind (z. B. inadäquate Erschöpfung nach Anstrengung) [975]. 

Auch zwischen Fatigue und Kachexie (beziehungsweise dem Kachexie-Anorexie Syndrom) gibt es Überschneidungen, und die Symptome können beim Patienten gleichzeitig vorliegen [976]. Kachexie ist eine häufige Ursache für Fatigue. Wie bei Depression sollte allerdings zwischen diesen Symptomen klar unterschieden werden, da sie unterschiedliche Entitäten darstellen. Die Erfassung und Behandlung sollte spezifisch für diese Symptome erfolgen. Die Erforschung von Fatigue als Teil eines Symptomclusters, nicht als einzelnes Symptom, ist allerdings für die Zukunft vielversprechend [977], [978].

Für die Bestimmung der Zytokinlast eignen sich Marker besser als das Zytokin selbst (Interleukin-1 Rezeptor Antagonist [IL-1ra], lösliche Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptoren Typ II und Neopterin [Makrophagenaktivitätsmarker]). Diese Untersuchungen sind jedoch nur im Rahmen von klinischen Studien sinnvoll. Cortisol erfordert ein 24-Stunden-Profil.

Die American Fatigue Coalition hat Kriterien für die Definition des tumorbedingten Fatigue-Syndroms vorgeschlagen siehe Tabelle Definition von Fatigue nach der Fatigue Coalition [979]. Die Beeinträchtigung durch Fatigue muss deutlich sein, Fatigue muss im Zusammenhang mit dem Tumor oder seiner Behandlung stehen und nicht auf eine komorbide psychiatrische Erkrankung zurückzuführen sein. Diese Definition von tumorbedingter Fatigue stimmt weitgehend überein mit der Definition des Chronic Fatigue Syndroms (G93.3: Chronisches Müdigkeits-Syndrom), das als eigene Krankheitsentität definiert worden ist, wahrscheinlich ausgelöst durch zentralnervöse Dysfunktion (Übersicht bei [980]). Die Zahl von mindestens fünf Begleitsymptomen und die Zeitspanne von zwei Wochen wurden so festgelegt, um möglichst viele Ursachen von Fatigue zu erfassen, ohne die Diagnose bedeutungslos zu machen [981]. Die Kriterien wurden entwickelt, um Fatigue in allen Stadien der Tumorerkrankung zu erkennen, sind aber möglicherweise nur von eingeschränktem Wert für die Diagnose von Fatigue im Rahmen der Palliativversorgung, bei der die Komorbidität der psychischen Störungen hoch ist [982], [983].

Hintergrund

Ein Screening mit einer oder zwei Indikatorfragen sollte bei allen Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung in die klinische Routine integriert sein. Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und komplexen Fragestellungen können validierte multidimensionale Fragebögen im Rahmen des Assessments eingesetzt werden.

Fatigue kann als einzelnes Symptom, als Symptomcluster oder als klinisches Syndrom verstanden werden [951]. Für das einzelne Symptom werden einzelne Items („Werden Sie ohne besonderen Grund müde?“) vorgeschlagen. Für die Erfassung eines Symptomclusters wurden Checklisten oder Fragebögen mit multiplen Dimensionen validiert (Übersicht bei [984]). Mit dem Ansatz des NCCN wird Fatigue als klinisches Syndrom mit einer Checkliste nach dem dazugehörigen Algorithmus erfasst. 

Eine Reihe von Fragebögen wurde zur Erfassung von Fatigue entwickelt. Einige dieser Fragebögen sind umfangreich, wie zum Beispiel der Functional Assessment of Cancer Therapy – Fatigue (FACT-F: www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires, [985]) mit 47 Items, allerdings können hier auch die 13 Items der Fatigue-Unterskala als einzelner Fragebogen eingesetzt werden. Das Piper Fatigue Inventory umfasst 22 Items [986], das Multidimensional Fatigue Inventory 20 Items [987]. Einige Instrumente wie zum Beispiel die Fatigue-Unterskala des FACT differenzieren nicht zwischen den verschiedenen Dimensionen von Fatigue. Das Brief Fatigue Inventory (BFI) wurde nach der gleichen Methodik wie das Brief Pain Inventory entwickelt. Das BFI erfasst Intensität und Beeinträchtigung durch Fatigue mit nur neun Fragen, allerdings laden die Items alle auf den gemeinsamen Faktor der Intensität [988]. Der EORTC QLQ-C30 beinhaltet eine Unterskala mit drei Items zu Fatigue [989]. EORTC-QLQ-C30, FACT-F und BFI sind in vielen Sprachen übersetzt und liegen auch in validierten deutschen Versionen vor. 

Fatigue wird als multidimensionales Konstrukt beschrieben. Glaus schlug körperliche, kognitive und affektive Dimensionen der tumorbedingten Fatigue vor [990], [991], von anderen Autoren wurden Beeinträchtigungen von Funktionsfähigkeit, Kraft, Stimmung, Aktivität oder Motivation als zusätzliche Dimensionen beschrieben, oft in Verbindung mit der Entwicklung von Erfassungsinstrumenten [951]. 

Eine körperliche und eine kognitive Dimension werden von allen Autoren bestätigt. Als Umschreibung der körperlichen Dimension scheint Schwäche gut geeignet, ebenso wie Müdigkeit für die kognitive Dimension. Bei der affektiven Dimension hingegen ist es am schwierigsten, zwischen Ursache und Reaktion zu unterscheiden. Begriffe wie Erschöpfung und Erschöpfbarkeit greifen die Dimension der inadäquaten Müdigkeit und damit die affektive Antwort mit auf.

Im internationalen Vergleich sind jedoch semantische Schwierigkeiten zu berücksichtigen, da Fatigue als Begriff nur im englischen oder französischen Sprachraum bekannt ist, aber nicht in der deutschen Sprache. Patient:innen begegnen dem Begriff oft im Rahmen von onkologischen Studien, bei denen Fatigue mittlerweile ein häufiger sekundärer Endpunkt ist. Dabei ist aber unklar, welche Informationen die Patient:innen zu Fatigue erhalten. Selbst wenn der Onkologe oder Palliativmediziner ausreichende Kenntnisse zu Fatigue hat, kann er diese Informationen möglicherweise nicht dem Patient:innen vermitteln, der mit diesem Konzept nicht vertraut ist. Außerhalb von onkologischen Studien erfahren onkologische Patient:innen nur wenig über Fatigue. 

Hintergrund

Das Screening in der Grundversorgung sollte mit einer Frage wie „Fühlen Sie sich außergewöhnlich müde oder schwach?“ durchgeführt werden. Im Rahmen der Palliativversorgung und in der Onkologie sollten zwei Fragen nach Müdigkeit und Schwäche als den beiden wesentlichen Dimensionen von Fatigue gestellt werden. Dokumentationssysteme wie das Minimale Dokumentationssystem (MIDOS) [992] oder der IPOS (Integrated Palliative care Outcome Scale), die Müdigkeit und Schwäche als Item einer Symptomcheckliste enthalten, werden für die Routineerfassung in spezialisierten Einrichtungen empfohlen. Empfohlen wird ein wiederholtes Erfassen von Fatigue im gesamten Krankheitsverlauf. 

Bei Patient:innen mit hoher Intensität von Fatigue im Screening sollten eine ausführlichere Erhebung und Untersuchung folgen, um behandelbare Ursachen von Fatigue zu identifizieren und die Belastung durch Fatigue zu erfassen. Wenn Fatigue im Vordergrund der Behandlung steht, können standardisierte multidimensionale Fragebögen eingesetzt werden oder ein klinisches Interview zu Ausmaß und Umfang der Beeinträchtigungen. 

Für Forschungsprojekte mit Fatigue als primärem oder sekundärem Endpunkt wird ein ausführliches Vorgehen empfohlen. Standardisierte Fragebögen wie BFI oder FACT-F sollten zu Studienbeginn, vor und nach der Intervention und am Ende der Studie ausgefüllt werden. 

Eine objektive Erfassung von Fatigue ist nicht möglich, es können lediglich Veränderungen gemessen werden. Somit basiert die Erfassung von Fatigue auf der subjektiven Selbsteinschätzung des Patient:innen. Diese Selbsterfassung durch den Patient:innen ist z. B. anhand einer Skala von 1 – 10 oder kategoriell möglich, kann jedoch infolge von kognitiven Beeinträchtigungen verhindert sein. Bei einer milden kognitiven Beeinträchtigung können die Patient:innen in der Regel noch einfache kategorische Skalen benutzen, bei mittlerer oder schwerer kognitiver Beeinträchtigung ist auch das meist nicht möglich. Hier kann ersatzweise eine Erfassung durch Angehörige oder Behandelnde erfolgen. Bei der Bewertung der Angaben ist davon auszugehen, dass Angehörige in der Regel die Intensität überschätzen, Behandelnde hingegen zur Unterschätzung neigen. 

Eine objektive Testung der kognitiven Dimension von Fatigue kann mit psychomotorischen Tests erfolgen. Dazu gehören zum Beispiel repetitives Fingertippen (Tapping) oder komplexe Messmethoden wie die Testbatterie zur Untersuchung der Fahrtüchtigkeit [993]. Jedoch werden diese Untersuchungen in der Palliativversorgung nur einen eingeschränkten Wert haben, da tumorbedingte körperliche und kognitive Beeinträchtigungen bei der Mehrzahl der Patient:innen eine Teilnahme an den Tests verhindern. Ebenso waren bislang Versuche mit einer objektiven Bewertung der körperlichen Dimension, zum Beispiel mit einem Ergometer, wenig geeignet bei Patient:innen mit fortgeschrittener Tumorerkrankung [994]. Allerdings wurden vielversprechende Versuche mit elektronischen Aktivitätsmeßgeräten berichtet [995]. Durch Dokumentation der Körperhaltung und anderer Parameter kann die körperliche Aktivität des Patient:innen über längere Zeiträume aufgezeichnet werden. In der Palliativversorgung wird damit eine komplexere Erfassung, bei der die subjektive Einschätzung der Beeinträchtigung mit objektiven Parametern der körperlichen und kognitiven Aktivität kombiniert wird, möglich. Besonders für Studien können diese Testungen interessant sein.

Bei Patient:innen mit mittlerer oder hoher Intensität oder subjektiver Beeinträchtigung durch Fatigue sind weitere Informationen aus Anamnese (siehe Abbildung Erfassung von Fatigue: Anamnese und darausfolgende mögliche ursächliche Therapieansätze), klinischer Untersuchung oder Laboruntersuchungen (siehe Tabelle Laborparameter für potentielle behandelbare Differentialdiagnosen zu Fatigue) erforderlich, um potentiell behandelbare Ursachen von Fatigue abzuklären.

Hintergrund

Die überwiegende Mehrzahl der Patient:innen mit tumorbedingter Fatigue wird nicht ausreichend behandelt. Nur 27 % der Patient:innen berichteten nach Chemo- oder Strahlentherapie, dass der Onkologe irgendwelche Behandlungsmaßnahmen zur Reduktion von Fatigue empfohlen hatte [955]. Dies liegt zum Teil an Hemmungen der Patient:innen [996], Fatigue gegenüber den Ärzt:innen anzugeben, aber auch an fehlenden Kenntnissen und Fähigkeiten bei den behandelnden Ärzt:innen [955]. 

Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung und mit einer Belastung oder Beeinträchtigung durch Fatigue sollen spezifische Informationen und therapeutische Unterstützungen angeboten werden.
In den letzten Tagen oder Wochen des Lebens sollte die Indikation für die Behandlung von Fatigue überprüft werden, um Belastungen durch diese Behandlung zu vermeiden.

Ursachenspezifische Behandlung von primärer Fatigue

Eine kausale Behandlung von primärer Fatigue durch entzündungshemmende Medikamente wird untersucht, allerdings steht eine endgültige Bewertung noch aus. Angesichts der möglichen Rolle der Zytokine in der Pathophysiologie von Fatigue sind antiinflammatorische Therapieansätze, mit denen exzessive Zytokinspiegel gesenkt werden, denkbar. Thalidomid als TNF-Antagonist wurde für die Behandlung von Kachexie bei Tumorerkrankungen [957], [997] und AIDS [998] vorgeschlagen, jedoch fehlen bislang aussagekräftige Studien [999], [1000], [1001]. Der Zytokinantagonist Pentoxiphyllin zeigte keinen signifikanten Effekt auf Kachexie in randomisierten Studien bei Patient:innen mit Tumorerkrankung [1002] oder HIV [1003]. Aus den wenigen Studien ergeben sich keine eindeutigen Aussagen zum Einfluss auf Fatigue. Sedierung als Nebenwirkung von Thalidomid erschwert seinen Einsatz zur Behandlung von Fatigue. 

Ursachenspezifische Behandlung von sekundärer Fatigue

Bei Patient:innen mit sekundärer Fatigue sollte die Behandlung der zugrunde liegenden Ursachen eingeleitet werden (siehe Abbildung Therapieoptionen bei primärer und sekundärer Fatigue). Einige Ursachen von sekundärer Fatigue wie zum Beispiel Anämie, Depression, Infektionen, Dehydratation, Unterernährung, Hyperkalzämie, Hypomagnesämie oder die sedierende Nebenwirkung von Opioiden oder anderen Medikamenten können behandelt werden. Mit einer effektiven Behandlung solcher Ursachen kann Fatigue gelindert werden.

  
Erythropoetin zur Behandlung von Fatigue bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollte aufgrund der ungünstigen Nutzen-Risiko-Abwägung nicht zum Einsatz kommen.

Die Behandlung der Anämie mit erythropoetischen Medikamenten wie Erythropoetin oder Darbopoetin alpha hatte in der Onkologie viel Aufmerksamkeit gewonnen (siehe auch S3-Leitlinie Supportivtherapie [1004]). Die Behandlung mit diesen Substanzen war spezifisch auf die Linderung von tumor- oder therapiebedingter Fatigue als Hauptsymptom der Anämie gerichtet worden [1005]. Randomisierte Studien zeigten eine Abnahme von Fatigue bei Zunahme der Erythropoetinspiegel (Übersichten bei [959], [1006]). Eine Behandlung mit Erythropoetin wird jedoch erst nach einem längeren Zeitraum (bis zu 12 Wochen) effektiv sein, so dass onkologische Patient:innen mit kurzer Lebenserwartung nicht von einer solchen Behandlung profitieren werden. Neuere Publikationen wiesen auf die Komplikationen der Behandlung (Thromboembolien, Hypertension, Thrombopenie und Blutungen) hin, die zu einer erhöhten Mortalität unter Erythropoetin oder Darbopoetin führten (Übersicht bei [1007]) und auch zu beschleunigten Tumorprogressionen. Der Einsatz dieser Medikamente wird deshalb in der Palliativversorgung nicht empfohlen. 

Bluttransfusionen können den Hämoglobinspiegel erhöhen und können deshalb bei Palliativpatient:innen mit Fatigue aufgrund einer ausgeprägten Anämie indiziert sein. Der Effekt ist allerdings nur kurzfristig, und Transfusionen müssen deshalb öfter wiederholt werden, teilweise nach wenigen Tagen. Die Risiken der Transfusionen, die Kosten der Behandlung und der hohe Aufwand sprechen gegen einen Einsatz, jedoch können wiederholte Transfusionen bei ausgewählten Patient:innen zur Behandlung der Fatigue und weiterer Anämiesymptome sinnvoll sein. 

Wie auch zum Einsatz von Bluttransfusionen zur Behandlung von Fatigue, liegen keine klinischen Studien zur Behandlung anderer Ursachen von sekundärer Fatigue vor, obwohl klinische Leitlinien diese kausalen Therapien betonen [1008],[1009]. 

In der Palliativversorgung führt der Nachweis einer Infektion nicht immer zur antibiotischen Therapie und manche Palliativeinrichtungen stehen dem Einsatz von Antibiotika generell ablehnend gegenüber. Dennoch sollte bei Fieber oder Infektionen der Einsatz von fiebersenkenden oder antibiotischen Medikamenten zur Lin-derung von Fatigue und weiterer assoziierter Symptome erwogen werden. 

Kachexie und Anorexie gerieten in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der onkologischen und palliativmedizinischen Forschung. Effektive Behandlungsstrategien fehlen aber noch. Eine Steigerung der Kalorienzufuhr alleine scheint nicht ausreichend. Nahrungsergänzungsmittel wie Omega-3-Fettsäuren zeigten in einigen Studien vielversprechende Ergebnisse, die aber in größeren Studien nicht bestätigt werden konnten (Übersicht bei [1010]). Megesterol verbessert den Appetit und führt zu einer leichten Gewichtszunahme, ist aber auch mit Risiken verbunden (Thromboembolien), die zu einer erhöhten Mortalität führen. Eine Verbesserung der Lebensqualität wurde nicht bestätigt (Übersicht bei [1011]). 

Andere Substanzen wie Cannabinoide, Cyproheptadin oder Hydrazinsulfat wurden zur Behandlung von Kachexie vorgeschlagen, jedoch konnte der Einfluss auf Appetit- oder Energiemangel bisher nicht in klinischen Studien bestätigt werden (Über-sichten bei [1012], [1013], [1014]). 

Der Einsatz von Androgenen zur Behandlung eines Hypogonadismus, aber auch wegen der anabolen Effekte, wurde vor allem bei Patienten mit HIV/AIDS untersucht, dabei wurden positive Effekte auf Fatigue und Lebensqualität bestätigt (Übersicht bei [1015]). Entsprechende Untersuchungen bei onkologischen Patienten stehen aber noch aus. 

Angesichts der Zusammenhänge von Depression und Fatigue sollte bei Patient:innen mit klinischen Zeichen einer Depression und Fatigue eine antidepressive Therapie erwogen werden. Allerdings sind die aktivitätsmodulierenden Eigenschaften der Antidepressiva zu berücksichtigen. Es sollten Antidepressiva mit aktivierendem Wirkspektrum ausgewählt werden. Zu erwarten wäre ein Rückgang der depressiven Komponente der psychischen Situation. Das Gefühl der inadäquaten Müdigkeit und Erschöpfung bleibt unbeeinflusst. In einer randomisierten Studie führte Paroxetin zwar zu einer Verringerung der Depression bei Tumorpatienten unter Chemotherapie, nicht aber zu einer Linderung von Fatigue [964].

Für andere sekundäre Ursachen von Fatigue wie Hypothyreodismus, Dehydratation, Elektrolytstörungen (zum Beispiel Hyperkalzämie oder Hypomagnesämie) oder andere Stoffwechselstörungen sollten ebenfalls kausale Behandlungsmaßnahme erwogen werden. Allerdings liegen keine kontrollierten Studien zu solchen Interventionen vor. 

Symptomatische Behandlung von Fatigue - Nutzen-Risiko-Abwägung 

Bei den meisten Patient:innen wird eine ursächliche Behandlung von primärer oder sekundärer Fatigue nicht ausreichend sein oder zu lange dauern. Für diese Patient:innen ist eine symptomatische Behandlung, möglichst in Kombination von medikamentösen und nicht-medikamentösen Maßnahmen, erforderlich (siehe Abbildung Therapieoptionen bei primärer und sekundärer Fatigue sowie Abschnitte Symptomatische nicht-medikamentöse Verfahren und Symptomatische medikamentöse Therapien). 

Die Berücksichtigung der individuellen Prioritäten und Bedürfnisse des Patient:innen ist ein fundamentales Prinzip in der palliativmedizinischen Grundhaltung. Dies muss bei der Therapieplanung für Fatigue wie bei jedem anderen Symptom berücksichtigt werden. Die Fatigue-bedingten Beeinträchtigungen des Patient:innen müssen erkannt werden und das Behandlungsteam muss effektive medikamentöse und nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen vorhalten und anbieten. Die Nebenwirkungen und Risiken der Behandlungsoptionen müssen gegenüber den Vorteilen einer effektiven Linderung von Fatigue berücksichtigt werden.

Intensität und Beeinträchtigung durch Fatigue werden sich im Verlauf der Erkrankung ändern. Bei der Therapieplanung sind deshalb Krankheitsverlauf und Prognose der Überlebenszeit zu berücksichtigen. Dies kann unter Umständen wiederholte und auch kurzfristige Anpassungen der Therapie von Fatigue erforderlich machen.

In den letzten Tagen oder Wochen des Lebens kann Fatigue als eine angemessene Antwort auf die mit dem Sterben verbundenen Belastungen und Beeinträchtigungen gesehen werden. In dieser Phase sollte deshalb die Indikation für die Behandlung von Fatigue überprüft werden, um Belastungen durch diese Behandlung zu vermeiden. Die Fatiguesymptomatik schützt den Patient:innen vor Leid und erleichtert den Übergang vom Leben zum Tod. In den letzten Stunden und Tagen des Lebens könnte eine effektive Behandlung von Fatigue dazu führen, dass Patient:innen wieder ihre Symptomatik stärker spüren, wenn Sedierung, Schwäche und emotionale Abschirmung aufgehoben werden [951]. Der Zeitpunkt, an dem die intensivierte Behandlung von Fatigue nicht mehr länger indiziert ist, muss erkannt werden, um die Belastungen am Lebensende zu vermeiden. 

Kenntnisse und Fähigkeiten zur Behandlung von Fatigue sind wesentliche Voraussetzungen in der Palliativversorgung, um Fatigue intensiv zu behandeln bei den Patient:innen, die von einer solchen Behandlung profitieren, und um eine Behandlung zu unterlassen bei den Patient:innen, die dadurch eher belastet würden. Damit wird eine optimale Versorgung der vielen Patient:innen mit Fatigue möglich.

Hintergrund

Das Spektrum der nicht-medikamentösen Maßnahmen umfasst Beratung, Tagebuch führen, Energiekonservierung und –planung, psychoedukative Verfahren, Yoga, Tai Chi, Chigon, und körperliches Training. Die meisten Patient:innen versuchen, sich durch längere und häufigere Ruhepausen von Erschöpfung, Schwäche und Müdigkeit zu erholen [1029]. Durch das Behandlungsteam können solche Tendenzen noch verstärkt werden. In einer englischen Umfrage war der häufigste Rat zu Fatigue mehr Ruhe und Entspannung zu suchen [1030]. In vielen Fällen werden die Ruhepausen aber nicht zum Aufladen der Energie führen und die Reduktion der körperlichen Aktivität kann Fatigue sogar verstärken. Die Beratung zu Coping-Strategien kann bei diesen Patient:innen effektiv sein. 

Die Effektivität von körperlichem Training wurde in der Onkologie umfassend in klinischen Studien untersucht. Die Prävention und Linderung von Fatigue durch aerobes Training wurden bei Überlebenden und Patient:innen unter kausalen Tumortherapien in Übersichtsarbeiten bestätigt [1031], [1032], [1033], [1034], [1035] sowie in Leitlinien empfohlen (z. B. S3-Leitlinie Psychoonkologie [1036]). Auch zu Übungen gegen Widerstand (anaboles Training) liegen Studien vor [1037]. Die meisten Studien wurden allerdings bei Patienten mit gutem Funktionsstatus durchgeführt. Für Patient:innen mit einer fortgeschrittenen Krebserkrankung konnte das Systematic Review von Dittus et al 2017 [1016] durch eine systematische Recherche identifiziert werden. In etwas mehr als der Hälfte aller ausgewerteten Studien (11 von 19 Studien) wurde eine Verbesserung von Fatigue festgestellt.

Im Rahmen der Aktualisierung der Leitlinie (2025) wurden zehn systematischen Übersichtsarbeiten (davon sechs mit einer Metaanalyse) identifiziert [[1025] [1018][1023][1022][1024][1021][1020][1019] [1017][1026]], die insgesamt 72 randomisierte kontrollierte Studien mit über 5.000 Patient:innen mit fortgeschrittener Krebserkrankung einschlossen. Vier der sechs Metanalysen zeigten einen signifikanten – dennoch meist nur kleinen - Effekt von körperlicher Aktivität auf die Reduktion tumorassoziierter Fatigue ([1025][1018][1023][1024]. Die größte Metaanalyse mit 20 RCTs zeigte einen kleinen Effekt auf Fatigue (SMD 0.30; 95KI 0.13 bis 0.47) [1024]. Auch Chen et al. [1025] zeigten in einer Metaanalyse von 13 RCTs eine kleine Effektstärke von SMD -0.25; 95% KI -0.45 bis 0.04; p= 0.02). Mochamat et al. [1018] berichten signifikante Gruppenunterschiede in 2 RCTs mit einer kleinen Effektstärken von SMD = 0,31 (95% KI: 0,07 bis 0,55). Tanriverdi et al. [1023] zeigten in einer Analyse von sieben RCTs eine mittlere Effektstärke (SMD − 0.48; 95%KI − 0.83 bis -0.12). Zwei weitere Metaanalysen zeigten keine signifikante Reduktion von Fatigue ([1026][1020]).

Die weiteren Systematic Reviews zeigten eine überwiegend positive Tendenz zugunsten körperlichen Trainings zur Reduktion von Fatigue bei Patienten mit einer Krebserkrankung und im palliativen Setting.

Die Fatigue wurde zumeist mittels validierter Instrumente wie dem FACIT-Fatigue Scale, dem Brief Fatigue Inventory (BFI) oder der Fatigue-Skala der EORTC QLQ-C30 erhoben. Parallel zur Reduktion der Fatigue wurden in mehreren Studien auch Verbesserungen der Lebensqualität, der körperlichen Funktion und der psychischen Belastung dokumentiert.

Die untersuchten Patient:innen wiesen überwiegend fortgeschrittene oder metastasierte Tumorerkrankungen auf. Dennoch war körperliches Training auch bei reduzierter Leistungsfähigkeit durchführbar und gut akzeptiert [1020];[1019]. Als besonders praktikabel erwiesen sich angepasste, niedrigschwellige Bewegungsprogramme, etwa kurze Trainingseinheiten im Sitzen oder Liegen, Mobilisation im Bett oder Atemübungen [1024]. Bei eingeschränkter Prognose konnten bereits mehrfache Lagewechsel, Aufsetzen oder gezielte Bewegungsübungen im Liegen relevante physiologische und psychologische Effekte erzielen.
Die Evidenzbewertung (Oxford 2011: 1) der zehn systematischen Reviews ergab eine überwiegend moderate Qualität der Evidenz. Chen et al. [1025] wurde mit hoher Evidenzqualität eingestuft, da eine robuste Metaanalyse mit klar definierten Einschlusskriterien und mehreren hochwertigen RCTs vorlag. Weitere Reviews wie Mochamat (2021) [1018], Nadler (2019) und Tanriverdi (2023) [1023] erreichten ein moderates Evidenzniveau, stützten sich jedoch zum Teil auf Studien mit methodischen Schwächen. Der Risk of Bias war in den meisten Reviews als moderat einzustufen, v.a. aufgrund kleiner Fallzahl, unzureichend berichtete Endpunkte oder heterogene Interventionen.
Dennoch ergibt sich eine überwiegend konsistente Evidenzlage für die Anwendung körperlichen Trainings zur Linderung tumorassoziierter Fatigue, auch im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Bei individueller Anpassung und ggf. Supervision sind Trainingseinheiten sicher durchführbar. Die Berücksichtigung des klinischen Zustands der Patient:innen in der Palliativversorgung ist der Grund für die zurückhaltende Formulierung der Empfehlung („sollte“). Eine Supervision kann helfen, die Belastungsgrenze einzuschätzen, Motivation zu fördern und ein positives Bewegungserleben zu ermöglichen.

Die ASCO Leitlinie empfiehlt körperliches Training bei Patient:innen während und nach der Tumorbehandlung, aber aufgrund unzureichender Evidenz nicht für Patient:innen am Lebensende [971].

Fatigue-spezifische psychoedukative Verfahren, insbesondere kognitive Verhaltenstherapie, wurde bei Mochamat et al. in drei RCTs mit insgesamt 209 Patient:innen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen untersucht, sie führten in zwei Studien zu einer signifikanten Linderung von Fatigue im Zwischengruppenvergleich (psychoedukative Intervention zur Symptomkontrolle und zur progressiver Muskelrelaxation: p= 0,011, kleine Effektstärke= 0,033; kognitive Verhaltenstherapie: p= 0,02; keine Effekt-stärke angegeben); Übersicht bei Mochamat et al. [1018]. Zehn weitere RCTs zu psychosozialen und –edukativen Verfahren bei Patient:innen unter palliativen Tumortherapie wurden von Poort et al. identifiziert, wobei zwei davon signifikante Ergebnisse im Zwischengruppenvergleich aufweisen konnten (Intervention: psychologische Intervention bzw. pychosoziale „support group“) [1027]. In der Metaanalyse von Poort et al. zeigte sich nur im ersten Follow-up ein signifikanter positiver Effekt (SMD -0.66, 95% CI -1,00 bis -0,32; n= 147 in vier RCTs mit hohem Risiko für Bias), im zweiten Follow-up und in der Post-Intervention jedoch nicht mehr. Weitere Übersichtsarbeiten bei onkologischen Patienten außerhalb der Palliativversorgung bestätigen den Einsatz von psycho-edukativen Verfahren [1034], [1038]. Bei der Implementierung von psychoedukativen Verfahren kommt der Einbeziehung naher Bezugspersonen in der Psychoedukation zur Identifikation zielführender Strategien und Vermeidung maladaptiver Mechanismen ein großer Stellenwert zu. 

Die ASCO Leitlinie empfiehlt kognitive Verhaltenstherapie bei Patient:innen in der Palliativversorgung mit der Einschränkung, dass nur eine RCT (mit n = 134 und mit niedrigem Risiko für Bias) zur Bewertung herangezogen werden konnte [971]. Dies entspricht einem Evidenzniveau 2 nach Oxford 2011. 

Eine große Metaanalyse von RCTs zu tumorassoziiertem Fatigue bei Patient:innen mit einer Krebserkrankung zeigte eine signifikante Überlegenheit von körperlichem Training und psychologischen Verfahren über pharmakologische Therapien zur Verbesserung der Schwere von tumorassoziiertem Fatigue [1039]. Diese Metaanalyse führt keine Ergebnisse für nicht-heilbare Krebserkrankte gesondert auf und gehört deshalb nicht zu den identifizierten Publikationen der systematischen Recherchen. Aufgrund ihrer interessanten Schlussfolgerungen wird sie dennoch hier erwähnt.

Andere Interventionen zur Energieerhaltung wurden vorgeschlagen, aber nicht ausreichend in klinischen Studien untersucht. Mochamat et al. konnte keine Studien bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung identifizieren. Poort et al. schlossen zwei RCTs ein, die keine signifikanten Ergebnisse für das Outcome Fatigue post-interventionell aufweisen konnten (SIGN LoE 1-) [1027]. Zur Musiktherapie prüfte ein RCT bei 84 Patient:innen in der Palliativversorgung die Wirksamkeit einer Intervention, die eine signifikante Verbesserung von Fatigue aufwies (Messungsinstrument: Subskala des EORTC QLQ-C15-PAL; F = 4.74; p = 0,03). Im Rahmen der Sensitivitätsanalysen (Einschluss aller Patient:innen, die die Studie abgeschlossen haben) konnte allerdings keine Signifikanz mehr erreicht werden (p = 0,07) (SIGN LoE 1-) [1028]. Zu Yoga wurde in einer Studie mit Patient:innen mit fortgeschrittenem Nierenversagen mit zweimal wöchentlichen Yogaübungen eine Linderung von Fatigue ebenso wie von Schmerz und Schlafstörungen erreicht [1040]. Ansonsten liegen Ergebnisse für Patient:innen in früheren Krebsstadien vor, die nicht Teil der systematischen Evidenzbasierung sind: Eine Intervention zur Schlafhygiene (Individualized Sleep Promotion Plan ISPP) führte zu verbessertem Nachtschlaf und weniger Fatigue bei Patient:innen mit Brustkrebs unter Chemotherapie (Stadium I-II) [1041]. Weitere Ausführungen zum Thema Schlafstörungen, siehe Kapitel 11. Weitere Ergebnisse liegen für Patient:innen mit einer heilbaren Krebserkrankung vor [1042], [1043], [1044] .

Als Interventionen werden außerdem Maßnahmen zum Energiemanagement empfohlen [1045]. Dazu gehört das Führen eines Tagebuchs (siehe Abbildung 5) zu den täglichen Aktivitäten und der Intensität von Müdigkeit und Schwäche ebenso wie die Beratung zu energiekonservierenden Maßnahmen. Damit werden die Planung und vor allem Priorisierung der täglichen Aktivitäten beschrieben. Die Patienten sollen lernen, dass sie die bevorzugten Aktivitäten zu den Tageszeiten ausüben, an denen sie die meiste Energie verspüren, und weniger wichtige Aktivtäten nach Möglichkeit delegieren [1008], [1046], [1047]. Dies sollte unterstützt werden durch Maßnahmen zur Energierestoration, zum Beispiel durch angemessene Planung von Ruhepausen, angepasste, genussorientierte Ernährung, Stressvermeidung durch Medikamente oder Entspannungsverfahren oder die Teilnahme an angenehmen und genussvollen Aktivitäten. Sofern eating-related distress konsequent vermieden wird, kann dabei auch die Aufrechterhaltung eines konstanten Blutzuckerspiegels zur Optimierung des Energiemanagements Beachtung finden

Andere nicht-medikamentöse Maßnahmen wurden bei onkologischen Patient:innen empfohlen, wenn auch keine Studien aus der Palliativversorgung vorliegen. Aromatherapie und Massage [1048], Psychotherapie [1049] oder die Teilnahme an Selbsthilfegruppen [1050],[1051] zeigten Effekte auf Fatigue, obwohl bei diesen Studien nicht immer klar ist, ob die Ergebnisse auf die Palliativversorgung übertragen werden können.   In der ASCO Leitlinie werden für Patienten während einer aktiven Tumorbehandlung starke Empfehlungen für Achtsamkeitstraining, Chigong und Tai Chi ausgesprochen, während für progressive Muskelentspannung, Yoga, Reflexologie, Hirnwellengesteuerte Meditation oder Musiktherapie aufgrund unzureichender Evidenz keine Empfehlung ausgesprochen wurde. Für Patienten nach aktiver Tumorbehandlung wurde eine starke Empfehlung für Achtsamkeitstraining sowie schwache Empfehlungen für Yoga, Akupressur und Moxibustion, während bei fehlender Evidenz keine Empfehlungen für Tai Chi, Chigong, Massagen, Akupunktur, Lichttherapie formuliert werden konnten [971].

Komplexe multidimensionale Interventionsprogramme sind möglicherweise effektiver als enger gefasste Therapieansätze [1052],[1053]. Jedoch ist der Aufwand für solche Programme unter Umständen für Patient:innen in der Palliativversorgung mit körperlichen  oder kognitiven Einschränkungen zu groß, wenn zum Beispiel in einem multimodalen Programm wöchentlich neun Stunden körperliches Training, Entspannungsübungen und Übungen zur Körperwahrnehmung über sechs Wochen benötigt wurden [1053]. In den ASCO Leitlinien wurde die Evidenz für komplexe Interventionen (Kollaborative Intervention oder individuell angepasste Therapie) für nicht ausreichend bewertet für eine Empfehlung [971].

Hintergrund 

Kortikosteroide werden in der ASCO-Leitlinie als Therapieoption empfohlen, obwohl nur eine Studie in die Bewertung einging. Die Ergebnisse dieser RCT mit niedrigem Risiko für Bias unter 8 mg Dexamethason täglich über 14 Tage bestätigten die früheren Aussagen zur Effektivität von Kortikosteroiden (Oxford 2011: 2).

Kortikosteroide sind in der Palliativversorgung von onkologischen Patient:innen mit einer Steigerung der Lebensqualität verbunden, jedoch ist die Evidenz aus klinischen Studien zur Effektivität in der Behandlung von Fatigue nicht eindeutig (Übersicht bei [964][1015]). In den Studien wurde Methylprednisolon in Dosierungen bis zu 500 mg täglich, Prednison und Prednisolon bis 20 mg täglich und Dexamethason bis 20 mg täglich eingesetzt [[743][1054]], wobei eine signifikante Besserung von Fatigue erreicht wurde. Diese beiden Studien enthalten allerdings ein hohes Risiko für Bias (SIGN LoE 1-). Bei längerer Behandlung mit Steroiden können Insulinresistenz zur Zunahme der Kachexie, proximale Myopathie zu zunehmender Schwäche und die Immunsuppression zu einem höheren Risiko für Infektionen und damit zur Zunahme von Fatigue führen. Kortikosteroide scheinen deshalb besonders geeignet, wenn konkrete Ziele in einem überschaubaren Zeitpunkt für den Patient:innen im Vordergrund stehen, zum Beispiel eine Familienfeier in den nächsten Wochen.

Methylphenidat ist ein Amphetaminderivat, das die Wirkung monoaminerger Transmitter im synaptischen Spalt verstärkt, entweder durch die Blockade der Wiederaufnahme von Dopamin oder durch die verstärkte Freisetzung von Katecholaminen [1055]. Methylphenidat hat eine geringe Bioverfügbarkeit (11-52 %) und eine kurze Halbwertszeit von circa zwei Stunden. Nach der Metabolisation in der Leber werden die inaktiven Metaboliten über die Niere ausgeschieden.

Methylphenidat ist zur Behandlung von Depression und Aufmerksamkeits-Defizit-Störung zugelassen. Bei Patient:innen mit einer nicht-heilbaren Krebserkrankung sollten Psychostimulanzien aber nicht zur Therapie einer Depression eingesetzt werden. Die Hoffnung auf einen schnellen Eintritt der Wirkung [1056][1057] hat sich nicht bestätigt (siehe Abschnitt  Andere Wirkstoffe im Kapitel Depression )

Die Wirksamkeit in der Behandlung von Sedierung als Nebenwirkung einer Opioidtherapie wurde in mehreren Studien nachgewiesen[1058][1059][1060].

Die ASCO-Leitlinie bewertete fünf RCTs zu Methylphenidat und fand keine signifikante Effektivität gegenüber Plazebo [971]. Für Modafinil wurden zwei RCTs in die Bewertung aufgenommen, ohne signifikanter Effektivität. Wie auch während und nach aktiver Tumorbehandlung formuliert die ASCO Leitlinie deshalb eine Negativempfehlung gegen den Einsatz von Wachmachermitteln wie Modafinil und spricht sich gegen den routinemässigen Einsatz von Psychostimulantien wie Methylphenidat aus. Den adaptierten Empfehlungen aus der ASCO-Leitlinie wurde ein Evidenzniveau 1 nach Oxford 2011 verliehen (systematische Übersichtsarbeit von RCTs).

Es liegen weitere systematische Übersichtsarbeiten vor, die aufgrund unterschiedliche Einschlusskriterien nicht Teil der ASCO-Evidenzbasierung sind. Diese Reviews untersuchen die Frage der Wirksamkeit von medikamentösen Verfahren bei Patient:innen in der Palliativversorgung. In der umfangreichen systematischen Übersicht von Mücke et al. zur medikamentösen Therapie von Fatigue bei Palliativpatienten wurden 45 Studien aufgenommen (davon 18 mit onkologischen Patient:innen), in denen insgesamt 4.696 Patient:innen mit 18 Substanzen behandelt wurden [964]. Studien zu tumorbedingter Fatigue waren auf Modafinil und Methylphenidat fokussiert. Eine Metaanalyse war für Methylphenidat bei tumorbedingter Fatigue und für Pemolin und Modafinil für Fatigue bei Multipler Sklerose möglich, wobei Pemolin in Deutschland seit 2006 nicht mehr im Handel ist. Die Metaanalyse bestätigte die Effektivität von Methylphenidat und die Autoren halten Therapieversuche sowohl mit Methylphenidat wie mit Modafinil für gerechtfertigt. Die zwei weiteren identifizierten Reviews sind älter und ihre Ergebnisse wurden von Mücke et al. bzgl. Methyphenidat [1061] bzw. Kortikosteroiden [1015] bestätigt.

Die Behandlung mit Methylphenidat wird mit einer Dosierung von 5-10 mg oral initiiert, die Gabe der stimulierenden Medikation sollte morgens erfolgen. Dosissteigerungen auf 40-60 mg pro Tag können notwendig werden, aufgeteilt auf morgendliche und mittägliche Gabe. Alternativ ist auch eine bedarfsorientierte Gabe (5 mg, mindestens zwei Stunden bis zur nächsten Bedarfsdosis) möglich [1062]. Als Nebenwirkungen werden häufig Nervosität, Gereiztheit, Agitiertheit und selten kardiale Nebenwirkungen wie Tachykardie oder Rhythmusstörungen berichtet. Die Nebenwirkungen können zur Reduktion oder zum Abbruch der Therapie führen. 

Modafinil wird überwiegend zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt. Dabei wirkt Modafinil spezifisch auf das zentrale Nervensystem. Die Zunahme der Wachheit erfolgt über eine selektive Aktivierung des Schlaf-Wach-Zentrums im vorderen Hypothalamus. Durch eine Steigerung der c-fos-Expression in Neuronen wird eine indirekte Hemmung GABA-erger Neurone angenommen. Dadurch werden wiederum exzitatorische Neurotransmitter wie Dopamin, Norepinephrin und Serotonin in den Regulationszentren des Schlaf-Wach-Rhythmus ausgeschüttet [1063][1064].

Grundlage für die negative Empfehlung der ASCO-Leitlinie waren 2 RCTs mit geringem Risiko für Bias, die bei der Aktualisierung der Leitlinie identifiziert wurden und die Modafinil bei insgesamt 291 Patient:innen mit fortgeschrittener Krebserkrankung untersuchten ([971] ). Modafinil zeigte im Vergleich zu Placebo keine signifikante Linderung von Fatigue.

Modafinil wurde vor allem zur Behandlung von Fatigue bei Patient:innen mit Multipler Sklerose, anderen neurologischen Erkrankungen und HIV erfolgreich eingesetzt (Übersicht bei [964]). Bislang wurden nur wenige Berichte zur Behandlung von Fatigue bei Tumorpatienten in der Palliativversorgung vorgelegt, in denen die Effektivität bestätigt wird ([1065][964]), während andere Autoren keine Wirkung fanden ([964][1066]). Weitere Ergebnisse liegen für onkologische Patienten außerhalb der Palliativversorgung vor, die ebenso zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen kommen [1067][1068][1069][1070]. In der Therapie werden Tagesdosierungen von 200 bis 400 mg eingesetzt. Maximale Plasmakonzentrationen werden 2-3 Stunden nach oraler Aufnahme gemessen, die Eliminationshalbwertzeit beträgt 10–12 Stunden. Die Plasmaeiweißbindung liegt bei 60 %. Modafinil wird in der Leber metabolisiert und die inaktiven Metaboliten vorwiegend über die Niere ausgeschieden, daher sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion die Tagesdosis halbiert werden.

Für weitere medikamentöse Behandlungsoptionen mit Melatonin, Omega-Fettsäuren, Mistel, Guarana, Minocyclin und Coenzym Q10 wurde in der ASCO-Leitlinie keine ausreichende Evidenz für eine Bewertung gefunden. Vom Einsatz von Antidepressiva wie Paroxetin oder von L-Carnitin wird (während aktiver Tumorbehandlung) sogar abgeraten. Ginseng wird nur während, nicht aber nach aktiver Tumorbehandlung als Therapieoption mit geringem Empfehlungsgrad angeboten.