6. Primärdiagnostik und Staging inklusive Pathologie – Ösophaguskarzinom

Hintergrund

Dysphagie-Beschwerden treten mit zunehmendem Alter gehäuft auf (7-10 % Erwachsene >50 Jahre, 25 % bei Krankenhauspatienten, 30-40 % Insassen von Pflegeheimen) [77]. Anamnese und klinische Untersuchung geben häufig schon wichtige Hinweise auf neurogene, degenerative, pharyngeale oder medikamentös getriggerte Schluckstörungen, Störungen im HNO-Bereich, rezidivierende Aspiration/Pneumonien, psychogene Syndrome und andere, nicht-tumorös bedingte dysphagische Beschwerden. Beispiele für zuletzt genannte Ursachen sind die Refluxösophagitis, Hiatushernien, Ringe, eosinophile Ösophagitis, Divertikel (einschl. Zenker-Divertikel), subepitheliale Tumoren (Leiomyome, GIST) oder seltene Prozesse. Weltweit wird daher als „Good Clinical Practice“–Übereinkunft (GCP) bei Patienten mit sogenannten „Warn-" oder „Alarmsymptomen“ (progrediente/rezidivierende Dysphagie, GI-Blutung, Gewichtsabnahme, rezidivierendes Erbrechen, rezidivierende Aspirationspneumonie, Inappetenz) frühzeitig zu einer hoch-auflösenden Video-Endoskopie des oberen Verdauungstraktes mit Biopsie-Entnahme geraten. 

Vorteile der hochauflösenden ÖGD sind die direkte Visualisierung und Lokalisierung mit Größenangabe suspekter Läsionen, Entnahme von Biopsien, die Oberflächenanalyse gesehener Veränderungen und die Einsatzmöglichkeit zusätzlicher optischer Verbesserungsverfahren (einschließlich HDTV-Auflösung, Vergrößerungsendoskopie, Chromoendoskopie sowie computerbearbeitete virtuelle Chromoendoskopie), virtuelle Oberflächen-Kontrastverstärkung und als neuestes Verfahren die Endoskopie mit zusätzlichen Techniken der „künstlichen Intelligenz“, AI). Die Chip-basierte Standard-Endoskopie ist heute breit verfügbar und die Sicherheit hoch  (Komplikationsrate einschl. Sedierung 1 ‰/Letalität <0,1 ‰ [78]. Langjährige Praxiserfahrungen haben demonstriert, dass die ÖGD die höchste Sensitivität und Spezifität für den Nachweis von Neoplasien aller Stadien im oberen Verdauungstrakt besitzt. Im Endoskopiebericht soll der Abstand des oralen und aboralen Tumorrandes in Zentimetern von den Schneidezähnen, der endoskopische Aspekt des Tumors (z.B. bei V. a. Frühkarzinom die Paris-Klassifikation) und die Lokalisation des ösophagogastralen Übergangs und des oberen Ösophagussphinkters dokumentiert werden. Bei hochgradig stenosierenden, hochsitzenden Tumoren kann ein dünnkalibriges Spezialendoskop (4-5 mm Durchmesser) hilfreich sein, um Passage-bedingte Komplikationen (Perforation, Blutungen) zu vermeiden.

Hintergrund

Zum Nachweis eines Ösophaguskarzinoms ist die video-endoskopische Untersuchung mit gezielter Biopsie obligat. Bei Vorliegen einer hochgradigen, auch mit einem Pädiatergastroskop nicht passierbaren malignen Stenose ist die Zangenbiopsie aus dem proximalen Tumorbereich ggf. in Kombination mit einer Bürstenzytologie zum Karzinomnachweis sinnvoll. Beim Plattenepithelkarzinom (SCC) kann durch topische Färbung mit Lugol’scher Lösung (Jodalkali) die Ausbeute neoplastischer Läsionen um ca. 30 % erhöht werden (neoplastisches Gewebe ist Glykogen-arm und wird somit nicht angefärbt) [91], [92], [93], [94]. Gerade bei Hochrisikopatienten (Alkoholiker, starke Raucher) und Patienten mit bereits bekannten Plattenepithelkarzinomen im Mund-Nasen-Rachenraum (hohes Risiko syn- oder metachroner Läsionen im Ösophagus) ist die Chromoendoskopie nützlich [80], [81], [79]. Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass neben malignen Veränderungen auch entzündliche Schleimhaut-Veränderungen von der Färbung ausgespart bleiben, die Spezifität der Chromoendoskopie mit Lugol’scher (Jodalkali) Lösung folglich relativ niedrig ist. Lugol-Färbung ist zeitaufwendig und kann auch Ösophagus-Spasmen und Schmerzen verursachen.

Chung CS et al. (2016) publizierten eine Metaanalyse von 16 Studien mit insgesamt 4918 Patienten mit einem primären Karzinom aus dem Bereich der Kopf-Hals-Tumoren (n=1781) oder einem hochsitzenden Plattenepithel-Ca. des Ösophagus (n=2205) in der Vorgeschichte [82]. Fragestellung war die Erkennung von sekundär-primären neoplastischen Läsionen im Ösophagus (= Zweitkarzinomen). Dazu wurden neben der Weißlicht-Endoskopie (WLE) das NBI-Verfahren und die klassische Chromoendoskopie mittels gesprühter Lugol´scher Lösung (Lugol-CE) im Ösophagus eingesetzt. Dabei erreichte die WLE alleine eine Sensitivität für Neoplasien von 53%, während das NBI auf 87% und die Lugol-CE auf 88% kamen. Die Spezifitäten betrugen dabei 99%, 95% und 63%. Die entsprechenden Areale unter der Receiver-Operator-Kurcve (ROC) betrugen 66% (WLE), 97% (NBI) und 82% (Lugol-CE). Diese Daten zeigen, dass Patienten mit Plattenepithel-Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich und dem Ösophagus im Verlauf hinsichtlich der Entwicklung von syn- und metachronen Zweitkarzinomen überwacht werden sollten. Dazu sollten Zusatzmethoden wie NBI und CE großzügig eingesetzt werden.

Die Computer-gestützten, endoskopisch einsetzbaren digitalen Filterverfahren wie das Narrow-Band-Imaging [84] – oder von anderen Herstellern verwendete, digitale „post-processing“-Verfahren wie FICE (Fujinon intelligent chromoendoscopy) und iSCAN - zielen darauf ab, durch digitale Änderung des Farbspektrums eine bessere Darstellung von Oberflächen oder Kapillargefäßen zu ermöglichen und somit die im Rahmen der Karzinogenese auftretende Neovaskularisierung als diagnostisches Kriterium zur Detektion früher Neoplasien zu nutzen („Virtuelle Chromoendoskopie“). Ein systematisches Review mit Metaanalyse von 14 überwiegend randomisierten Cross-over-Studien mit insgesamt 843 Patienten zur Frage „Advanced Imaging“ vs. Weißlicht-Endoskopie (WLE) zeigte eine um 34 % höhere diagnostische Ausbeute beim „Advanced Imaging“ gegenüber der WLE. Im Rahmen einer Subgruppenanalyse konnte dies auch für die „virtuelle Chromoendoskopie“ gezeigt werden. Diese Studien schlossen in der Regel auch Patienten mit Barrett-Ösophagus/IEN mit ein, wobei man von einer Übertragbarkeit der Ergebnisse ausgeht [81], [83]. Eine kürzliche, randomisierte Studie verglich „Kopf-an-Kopf“ die Färbung des Ösophagus mit Lugol´scher Lösung mit dem NBI–Verfahren zur Aufdeckung von Plattenepithel-Dysplasien und Karzinomen [95]. Dabei zeigte sich eine höhere Spezifität des NBI gegenüber der Lugol-Färbung bei gleich hoher Sensitivität; die höchste Treffsicherheit ergab sich jedoch durch die Kombination beider Verfahren. Der Einsatz der virtuellen Chromoendoskopie-Verfahren wird daher zur Aufdeckung des Plattenepithel-Ca. (SCC) empfohlen. 

Neue Arbeiten zeigen, dass die Detektionsraten für Präkanzerosen und für Dysplasien/IEN auch bei Adenokarzinomen (AEG) und beim dysplastischen Barrett-Ösophagus durch konsequenten Einsatz der klassischen Chromoendoskopie und von fortgeschrittenen digitalen Zusatz-Verfahren bei der Endoskopie des OGI-Traktes verbessert werden. Deshalb sollten diese Verfahren in der Praxis großzügig – und routinemäßig – eingesetzt werden. Dazu zählen derzeit die lokale Essigsäure-Applikation durch Aufsprühen, die klassische Chromoendoskopie mit Aufsprühen von Farbstoffen (Methylenblau, Indigokarmin). Bei den digitalen Verfahren sind besonders die virtuellen Chromo-Endoskopieverfahren (NBI, FICE, iSCAN) in der Praxis hilfreich, die neuesten LED-Licht-Endoskope enthalten zusätzliche Oberflächen-Kontrastverstärkungen (z.B. TXI Modus), einzelne Zentren benutzen zudem aufwendige konfokale Laser-Endomikroskopie (CLE). Mehrere Studien mit dem Evidenzlevel 2a zeigen, dass sowohl einfache Spray-Techniken, als auch vorhandene technische Verfahren zur genaueren/besser kontrastierten mukosalen Oberflächen-Betrachtung die Aufdeckung von Frühneoplasien bei Risiko-Patienten verbessert. So zeigt die Arbeit von Coletta et al. (2016) in Form einer Metaanalyse (13 Studien) [89], dass die simple Essigsäurespülung beim Barrett-Ösophagus – in Verbindung mit der Histologie – eine Sensitivität für HG-IEN und Frühkarzinomen (Barrett) von 92% bei einer Spezifität von 96% erreichen kann. Für die Aufdeckung einer nicht-dysplastischen, reinen Barrett-Metaplasie betrugen diese Werte 96% und 69% (Spezifität ohne Histologie). Daher sind Essigsäure-positive Befunde stets mit der Histologie - aufgrund der Spezifitäts-Limitationen - zu kombinieren. Meta-Analysen [89], [96] zeigen, dass die Kombination aus Essigsäure-Färbung und gezielten Biopsien („targeted biopsies“) gute Ergebnisse zur Aufdeckung von HG-IEN und Adeno-Frühkarzinomen beim Barrett-Ösophagus erreicht (Sensitivität 92%, Spezifität 96%).

RCT-Studien (z. B.) Sharma et al. (2013) [85], [86] und Meta-Analysen [87], [88] zeigen, dass der Einsatz des Narrow-band imaging (NBI)-Verfahrens während der ÖGD gegenüber dem HD-Weißlicht-Verfahren mit randomisierten Biopsien die histologische Diagnose einer intestinalen Metaplasie beim Barrett-Ösophagus mit wenigen, gezielten Biopsien vereinfachen kann (Evidenzlevel 1b). Die Dysplasie-Aufdeckrate erreicht dabei für das NBI eine Sensitivität von 64%, eine Spezifität von 100%, einen NPV 77% und einen PPV von 100%. Wenn bei der NBI-Endoskopie die Schleimhaut völlig regelmässig aussah, fanden sich hier in keinem Fall IEN bzw. Dysplasien. Für invasive Karzinome liegt die Sensitivität des NBI noch deutlich höher.

Die Arbeit von Qumseya BJ et al. (2013) [81] ist eine Metaanalyse, die 11 RCTs eingeschlossen hat. Dabei wurde untersucht, ob die klassische und die virtuelle Chromoendoskopie-Verfahren (z.B. FICE, NBI) die Ergebnisse der Weißlicht-Endoskopie bei der Aufdeckung von Ösophagus-Neoplasien beim Barrett-Ösophagus verbessen können. Dabei verbesserten die klassische Chromoendoskopie und die virtuellen Verfahren die bioptisch überprüfte Aufdeckungsraten von HG-IEN und Frühkarzinomen um bis zu 34% (CI 20-56%, p<0,0001). Subgruppenanalysen zeigten zudem, dass v.a. die virtuellen Chromoendoskopie-Verfahren diese diagnostische Verbesserung erlaubten (Evidenzlevel 2a). 

Für die in-vivo-Endomikroskopie (eCLE) liegen zwar Multicenter-RCTs vor (z. B. Canto M et al, 2014) [86], die darauf hindeuten, dass diese Methode die Aufdeckung von Dysplasien und Frühkarzinomen beim Barrett-Ösophagus gegenüber der Weisslicht-Endoskopie (HDWLE) signifikant verbessern kann (Evidenzlevel 1b). Dabei erlaubte die eCLE eine fast 5-fache Reduktion der Biopsien pro Patient (p<0,0001). Durch eCLE konnten Neoplasien bei 40/119 Biopsien (34%) nachgewiesen werden, während mit der HDWLE nur bei 41/580 Biopsien (7%, p<0,0001) IEN nachgewiesen werden konnten. Im klinischen Kontext bedeutete diese Verbesserung, dass von den 94 Patienten der HDWLE + eCLE-Gruppe bei 32 Patienten (34%) der Dysplasie-Grad nach der eCLE geändert werden musste. Es stellt sich jedoch die Frage, ob diese Vorteile in der klinischen Praxis den hohen Preis und die erheblichen Ressourcen für das Teamtraining rechtfertigen können, da sich diese Methode aufgrund dieser Limitationen bisher nicht weit verbreitet hat. 

Eine Metaanalyse von 2016 [87] untersuchte alle Arbeiten zur konfokalen Laser-Mikroskopie (CLE) beim Barrett-Ösophagus und anderen Anwendungsgebieten im GI-Trakt. In 7 Studien wurden Anwendungen im Ösophagus untersucht. Dabei fand sich eine moderate Verbesserung der Detektionsraten von Dysplasien / IEN durch den Einsatz von CLE neben der HD-Weisslicht-Endoskopie. Für diese Technik werden dabei erhebliche Limitationen durch hohe Kosten, geringe Ausbreitung und der Notwendigkeit längerer Lernkurven und das Teamtraining gesehen. Die Metaanalyse von Gupta et al. (2014) [88] zum gleichen Thema fokussierte ausschließlich auf den Einsatz der CLE zur Aufdeckung von HG-IEN oder Frühkarzinomen mittels „targeted biopsies“ bei Barrett-Patienten. Dabei wurde in 7 Studien eine gepoolte Sensitivität der CLE von 68% bei einer Spezifität von 88% (in der Per-Läsions-Analyse) bzw. in 4 Studien als Per-Patienen-Analyse von 86% und 83% gefunden. Aufgrund der Einschränkungen bezüglich der Sensitivität und der positiven „Likelihood-Ratio“ (von 6,56 bzw. 5,61) wird in dieser Metaanalyse jedoch darauf hingewiesen, dass die CLE keineswegs den bisherigen Standard ersetzen kann und nur als Zusatzverfahren in der klinischen Praxis die individuellen Ergebnisse verbessern helfen kann. 

Die neuesten endoskopischen Zusatz-Verfahren setzen erstmals „künstliche Intelligenz“-Verfahren (KI, artificial intelligence AI) zur besseren Erkennung von Schleimhautläsionen beim Barrett-Ösophagus und anderen Läsionen im oberen GI-Trakt ein [97][98][99] Durch Training des Systems mit „deep learning“-Algorithmen und dem Einsatz neuronaler Netzwerke kann die KI während der Endoskopie dysplastische Schleimhautveränderungen selbständig erkennen und dem Untersuchenden in real-time anzeigen. Manche Systeme geben dann zu der gefundenen Läsion auch schon eine Bewertung an. RCT Studien liegen bisher zu keinem Verfahren für das SCC oder Barrett-Dysplasien/Adenokarzinome vor. In nächster Zeit sind hierzu sicherlich neue Studienergebnisse zu erwarten, dieses Verfahren erscheint sehr aussichtsreich zu sein. Eine konkrete Empfehlung hierzu kann jedoch derzeit nicht getroffen werden.

Hintergrund

Die Prognose des Ösophaguskarzinoms ist insgesamt schlecht, da der Tumor sich sehr früh lymphatisch und vaskulär ausbreitet und bereits ab der Infiltration der tiefen Submukosa (sm2) ein deutlich erhöhtes Risiko für eine lymphatische Ausbreitung aufweist [106]. Die Mehrzahl der Tumoren im Stadium cT2-T3 N0 M0 (prätherapeutisch) hatten in einer kürzlichen Analyse bei der OP bereits Lymphknotenmetastasen [107]. Daher wird ein möglichst genaues, prätherapeutisches Staging zur Therapiesteuerung immer wichtiger. Die Prognose der Patienten korreliert mit der lokalen Tumorinfiltrationstiefe (T-Kategorie) und dem Grad der lymphatischen Aussaat (N-Kategorie). Die Endosonographie (EUS) hat aufgrund ihrer hohen lokalen Ortsauflösung die höchste Treffsicherheit aller Verfahren zur Beurteilung der lokalen Infiltrationstiefe (T-Kategorie) und ist geeignet zur Beurteilung von Metastasen in regionären Lymphknoten bei Plattenepithel-Karzinomen des Ösophagus und bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG). Aufgrund ihrer relativ guten Treffsicherheit - vor allem für eine höhere T-Kategorie (Sensitivität 91-92 %, Spezifität 94-99 %; Tabelle 6) - und für das lokale N-Staging (Tabelle 6) ist sie das endoskopische Stagingverfahren der ersten Wahl (siehe Abbildung 2). Tabelle 6 zeigt eine Übersicht über die Staging-Ergebnisse des endoskopischen Ultraschalls für die T-Kategorie und das nodale Staging (N-Kategorie) von Ösophaguskarzinomen in vorhandenen RCTs und Metaanalysen [101], [100], [103], [102]. Allerdings zeigt eine aktuelle Metaanalyse [108], dass beim Einsatz der EUS zur Beurteilung hochgradiger Dysplasien (HGD) und Frühkarzinome (pT1) beim Barrett-Ösophagus relativ häufig (in bis zu 10%) ein Overstaging auftritt und auch die Rate an falsch negativen Befunden relativ hoch ist. Dies ist aber nicht verwunderlich, da HGD in der EUS methodenbedingt nicht von entzündlichen Läsionen unterschieden werden können und die „Kleinheit“ der Läsionen ein Ankoppeln ohnehin schwierig machen. Klinisch relevant ist dieser Zusammenhang zumeist nicht, da die EUS nicht zur Unterscheidung von HGD von pT1-Frühkarzinomen geeignet ist und diese Frage zum Staging auch nicht untersucht werden sollte. Zumeist ist erst nach vollständiger endoskopischer Entfernung derartiger Läsionen eine genaue histopathologische und onkologische Beurteilung und Kategorisierung möglich (i.e., nach ER bzw. ESD – siehe unten).

Die zusätzliche Verwendung von EUS-gesteuerten Feinnadel-Biopsien (FNP) kann die nodale Staging-Genauigkeit erhöhen, besonders bei der Abklärung zöliakaler, kleinkurvaturseitiger abdomineller LK-Metastasen (Sensitivität 97 %, Spezifität 96 %; siehe Tabelle 6). Die Ergebnisse haben erheblichen Einfluss auf das Patienten-Management. Leider haben bisher nur wenige Studien die EUS-FNP systematisch untersucht und die wenigen vorhandenen Studien weisen eine erhebliche Heterogenität auf. Die EUS ist – in potenziell kurativen Situationen – komplementär zur Computertomographie Basis-Diagnostik beim Staging des Ösophaguskarzinoms. Sie beeinflusst das Patientenmanagement und sollte – trotz bestehender Limitationen – großzügig eingesetzt werden, um frühzeitig eine Selektion von Patienten für eine endoskopische, primär operative, primär neo-adjuvante oder primär palliative Therapie zu ermöglichen. Die vergleichende und interdisziplinäre Interpretation der Ergebnisse von EUS und Computertomographie verbessern die Stagingaussage gegenüber den Einzelbefunden. Die Leitliniengruppe ist daher der Meinung, dass die Limitationen der einzelnen Stagingverfahren durch den individuell sinnvollen Einsatz einer Kombination der zur Verfügung stehenden diagnostischen Verfahren ein insgesamt gutes, präoperatives klinisches Staging ermöglicht (Abbildung 2).

Einschränkungen der EUS-Diagnostik bestehen zum einen durch die Untersucher-Abhängigkeit, zum anderen ist die Unterscheidbarkeit kleiner, mukosaler Prozesse methodisch begrenzt und die EUS-Diagnostik bei hochgradig stenosierenden Tumoren nur eingeschränkt möglich. Letzteres Problem ist klinisch zumeist zu vernachlässigen, da nicht passierbare Tumoren fast immer fortgeschrittenen (≥T3-) Karzinomen entsprechen. Die vorhandenen Studien weisen eine hohe Heterogenität durch Verwendung verschiedenster Geräte, Prozessorgenerationen und Techniken auf (mechanische und digitale Radial- und Longitudinalscanner, Minisonden, nur wenige Studien mit Feinnadelpunktionen EUS-FNP), was die Vergleichbarkeit einschränkt. Die T-Kategorie wird im EUS ähnlich wie in der CT etwas häufiger überschätzt (Median EUS 10,6 %; CT 9,4 %) als unterschätzt (Median EUS 7,6 %; CT 6,7 %). Schwierigkeiten gibt es v.a. beim lokalen Staging von T2-Karzinomen, bei denen aufgrund von peritumoralen, entzündlichen Prozessen in bis zu 12,5 % ein Overstaging beobachtet wird.

Der EUS kann nicht zwischen HGIEN und mukosalen Frühkarzinomen unterscheiden, kann aber bei dieser Fragestellung vor geplanter EMR oder ESD zum Ausschluss bisher nicht vermuteter, Wand-überschreitender Tumorprozesse bei vermeintlichem Frühkarzinom und ggf. zur Diagnostik von – bei Frühkarzinomen sehr seltenen – regionären Lymphknoten-Metastasen eingesetzt werden. In bis zu 8-12 % der Fälle in der Praxis kann man mittels EUS bildgebend bisher unbeschriebener, „okkulter“  Leberherde im linken Leberlappen sowie andere suspekte pathologische Befunde wie Aszites oder Pleuraverdickungen erkennen und teilweise mittels EUS-FNP weiter abklären. Fakultativ können „distante“ (tumorferne) LK-Metastasen paraaortal oder parathyreoidal mittels EUS-FNP gesichert werden, v. a. zöliakale LK-Metastasen beim Plattenepithelkarzinom (siehe Abbildung 2). Der Einsatz der Kontrastmittel-Endosonographie (KM-Endosonographie, CE-EUS) und der Ultraschall-Elastographie sind neue Methoden, okkulte und kleine Metastasen verbessert zu erkennen und ggf. die FNP zu verbessern, größere Datensammlungen liegen hierzu noch nicht vor.

Die N-Kategorie ist ein weiterer wichtiger prognostischer Parameter beim Ösophaguskarzinom. Tabelle 7 zeigt hierzu eine Übersicht der Leistungsfähigkeit des nodalen Stagings für verschiedene Verfahren. Allerdings ist hier zu bemerken, dass alle Studien bisher die alte UICC-Klassifikation von 2002 verwendeten, die distante „zöliakale“ Lymphknoten als Fernmetastasen („M1a“) wertete, was bei der aktuellen Version 7 von 2009 geändert wurde. 

Bisherige Arbeiten mit Evidenzgrad 1b und 2a [104], [105] deuten darauf hin, dass ein konsequentes EUS-Tumorstaging bei Ösophagus-Karzinomen zu verbesserten Überlebensraten der mittels EUS untersuchten Patienten führt (ca. 3 Monate gegenüber der Vergleichsgruppe). Hauptgrund dafür ist, dass die mittels EUS – Staging untersuchten Patienten häufiger operiert wurden, was auf eine Selektion der Patienten aufgrund der dabei erhobenen Befunde hindeutet. Außerdem wurden Daten vorgestellt, die zeigen, dass der EUS im Vergleich zur CT die deutlich höhere „Staging accuracy“ bei Plattenepithel-Karzinomen aufweist. Sie ist besonders gut bei der Differenzierung eines T1a- von einem T1b-Karzinom (Sensitivität 84 und 83%, Spezifität 91% und 89%), sowie beim Staging eines T4-Tumors (Sensitivität 84 %, Spezifität 96%). 

Hintergrund

Die Abdomensonographie ist als risikofreie, nicht-invasive, verfügbare und von Patienten akzeptierte Methode das bevorzugte initiale bildgebende Verfahren im Rahmen der Stagingdiagnostik. Die Untersucherexpertise ist ein wesentlicher Parameter für die Qualität der Ultraschall-Diagnostik. Die B-Bild-Sonographie weist eine Sensitivität von 53-81 % sowie eine Spezifität von 59-98 % bei der Detektion von  Lebermetastasen, unabhängig von der zugrunde liegenden Tumorerkrankung, auf [112]. Eine Metaanalyse aus dem Jahre 2002, in die Ergebnisse von 9 publizierten Studien (N=509) zur sonographischen Detektion von Lebermetastasen gastrointestinaler Tumoren eingegangen sind, fand eine gepoolte Sensitivität von 66 % (95 % KI, 54 - 77 %) [113]. In neueren Studien wird eine Sensitivität von 77 bzw. 81 % [114], [115] für den Nachweis von Lebermetastasen gastrointestinaler Tumoren durch die B-Bild-Sonographie berichtet.

Durch den zusätzlichen Einsatz der kontrastverstärkten Sonographie (contrast-enhanced ultrasound, CEUS) werden sowohl Sensivität als auch Spezifität deutlich erhöht. Der CEUS ist im klinischen Kontext hinsichtlich Spezifität und Sensitivität bei der Detektion von Lebermetastasen der CT und MRT vergleichbar [115], [116], [117]. Die Abgrenzung von Metastasen gegenüber primären malignen und benignen Tumoren der Leber gelingt mittels kontrastverstärkter Sonographie mit einer im Vergleich zur CT oder MRT identischen Genauigkeit von mehr als 90 % [118], [119], [120], [121].

Hintergrund

Eine zervikale Lymphknotenmetastasierung tritt bei 10-28 % der Patienten mit einem Ösophaguskarzinom auf, vor allem bei zervikalem oder hoch intrathorakalem Sitz des Tumors [122]. Die Detektion von nicht palpierbaren, zervikalen Lymphknotenmetastasen ist sowohl sonographisch als auch mit der CT möglich [123]. Die B-Bild-Sonographie ist der Computertomographie im Nachweis von zervikalen Lymphknotenmetastasen gleichwertig oder geringfügig überlegen [124], [125], [126]. Die ultraschallgestützte Feinnadelaspirationsbiopsie ist zusätzlich geeignet, den metastatischen Lymphknotenbefall morphologisch zu sichern [127], [128], [129].

Zum laparoskopischen Ultraschall oder dem intra-operativen Ultraschall der Leber existieren derzeit keine methodisch höherwertigen Studien.

Hintergrund

Derzeit gibt es keine Leitlinien oder Daten-gestützte Empfehlung zur diagnostischen Anwendung von zirkulierenden Tumormarkern zur Primärdiagnose oder zum Monitoring von Ösophaguskarzinomen.  

Hintergrund

Auf eine routinemäßige Röntgen-Thorax- oder eine Breischluck-Untersuchung (Röntgenkontrastdarstellung des Ösophagus) soll bei erfolgtem Staging mittels Endoskopie, Endosonographie und Computertomographie verzichtet werden, da keine neuen Informationen gewonnen werden.

Eine Röntgen-Thorax-Untersuchung und eine Röntgenkontrastdarstellung des Ösophagus zur Diagnosestellung eines Ösophaguskarzinoms haben heute medizinhistorische Bedeutung. Vor Einführung der Computertomographie waren beide Verfahren feste Bestandteile der Diagnostik und des Stagings des Ösophaguskarzinoms [130]. Heute bringen diese Untersuchung im Hinblick auf die Diagnosestellung und das TNM-Staging keine ergänzenden Erkenntnisse zur Endoskopie, Computertomographie und Endosonographie. Zwei Arbeiten aus den Jahren 2002 und 2006 führen die Röntgenkontrastdarstellung des Ösophagus zwar noch als Bestandteil des publizierten Diagnose-Algorithmus auf, ohne aber eine klinische Notwendigkeit oder Relevanz gegenüber den weiteren Verfahren abzuleiten [131], [132]. Die überwiegende Zahl der Arbeiten zur Diagnosestellung und Staging des Ösophaguskarzinoms erwähnt beide Untersuchungen nicht mehr [133], [134], [135]. Eine Studie aus 2007 beschreibt bei 569 Patienten die mit 90 % höhere Sensitivität des Thorax-CT gegenüber einer Röntgenthoraxuntersuchung mit 68 % bei der Entdeckung pulmonaler Metastasen von Ösophagus- und Kardiakarzinomen [126].

Eine weitere Arbeit [136] erwähnt die Röntgenkontrastdarstellung des Ösophagus als Option in der bildgebenden Diagnosestellung von ösophago-trachealen Fisteln, bevorzugt aber auch hier das Thorax-CT. Diese Untersuchung sollte bei V.a. Fistel oder Perforation mit 50 ml wasserlöslichem Kontrastmittel durchgeführt werden. 

Hintergrund

Da die Prognose des Ösophaguskarzinoms deutlich mit dem TNM-Stadium korreliert, ist ein möglichst exaktes, prätherapeutisches Schnittbild-Staging prognoserelevant und für die Entscheidung der individuellen Therapiestrategie obligat [144], [145], [146], [147].

Um bei der MDCT in allen Raumebenen rekonstruieren zu können, ist die Minimalanforderung an den Scannertyp ein Multidetektor-CT mit mindestens 16 Zeilen (isotrope Voxel). Üblicherweise werden bei den heutigen Scannergenerationen mindestens 64 Zeilen verwendet, um zu einer Ortsauflösung von unter 1 mm zu gelangen und damit ein adäquates T-Staging zu ermöglichen. Die CT sollte zur Verbesserung des T-Stagings als Protokolloptimierung stets mit einer Wanddistension, [142] vornehmlich negatives, orales KM, idealerweise 1-1,5 l Wasser unter Spasmolyse in folgender Weise (sog. „Hydro-Technik“) durchgeführt werden: Der Patient sollte über einen Zeitraum von etwa 25-40 Minuten vor Untersuchungsbeginn etwa 1 Liter Wasser trinken. Unmittelbar vor Beginn des CT-Scans werden auf dem Scannertisch weitere ca. 150-200 ml Wasser verabreicht. Abhängig von der Lokalisation des Tumors kann eine Rücken- oder Bauchlage erwogen werden.  Die empfohlene Schichtdicke beträgt dabei 2,5-3 mm. 

Zusätzlich zu der Negativ-Kontrastierung mittels Wasser ist eine i.v. Kontrastmittelgabe mit jodhaltigem Kontrastmittel obligat. Neben der vollständigen Abbildung des Ösophagus sollte die Leber in der portalvenösen Phase aufgenommen werden [140]. Gasbildende Granulate (wie Weinsäuretartrat) können zur maximalen Wanddistension verabreicht werden, meistens ist aber die alleinige, orale Wassergabe ausreichend. Mehrere Studien belegen, dass es nicht notwendig ist, eine pelvine CT durchzuführen [143], [139]. Isolierte Metastasen des kleinen Beckens jenseits des Skelettssystems bei einem Ösophaguskarzinom sind eine Rarität, weshalb aus Gründen der Dosisreduzierung und Kostenersparnis auf eine Becken-CT verzichtet werden kann.

Die Höhenlokalisation und kranio-kaudale Ausdehnung des Karzinoms ist dabei durch koronare und sagittale Reformatierungen der CT heutzutage gut möglich, weswegen auch diese typische Fragestellung an die Röntgenkontrastdarstellung des Ösophagus obsolet ist. Aufgrund der Mehrzeilentechnologie in der Computertomographie sind auch längere Scanstrecken des gesamten Ösophagus vom zervikalen Anteil bis zum ösophago-gastrischen Übergang heute problemlos in wenigen Sekunden möglich. Es bietet sich daher an, den Hals, – sofern noch keine anderweitige z. B. US-Abklärung erfolgt ist – in das Field of View einzuschließen. In diesem Fall ist eine zusätzliche Ultraschallabklärung des Halses nicht mehr erforderlich. Liegt hingegen bereits eine CT des Abdomen und Thorax ohne die zervikalen Anteile des Ösophagus vor, sollte ergänzend noch eine Ultraschallabklärung des Halses erfolgen. Unabhängig von der Höhenlokalisation des Karzinoms sollte wegen der Möglichkeit von Fernmetastasen immer eine vollständige Abklärung des gesamten Ösophagus angestrebt werden. Der kraniale Rand des Field of view wird daher durch den Oberkiefer markiert, die Scanstrecke sollte grundsätzlich bis zum Leberunterrand reichen.

T-Staging: Die MDCT ist im T-Staging in den frühen Stadien limitiert. Dennoch können unter Verwendung der „Hydro-Technik“ Sensitivitäten von 95 % und ein positiver prädiktiver Wert von 96 % erreicht werden [137]. Ein T-Staging konnte in dieser Studie bei bis zu 76 % der Fälle korrekt durchgeführt werden. 

N-Staging: Im LK-Staging ist die EUS sensitiver (68 %) als die CT (33 %), aber weniger spezifisch (58 % vs. 75 %), - außer wenn sie mit einer Feinnadelpunktion (FNP) kombiniert wird, wie oben unter Punkt 6.6 ausgeführt [106]. In Kombination mit der EUS wird eine Sensitivität von einem nodalem Befall von 91 % erreicht. Eine Kombination von PET-CT, MDCT und EUS erzielt die höchste Genauigkeit für die Ermittlung des LK-Status [57] (Tabelle 7). Die Sensitivität für ein korrektes N-Staging wird dabei unterschiedlich limitiert angegeben, z.B. mit 42 % für die EUS, 49% für die PET und 35% für das CT [138]. Die Spezifität betrug hierbei 91%, 87% und 93%, die Korrektheit 66%, 68% und 63%. Es ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede. Weitere Ergebnisse siehe Tabelle 7.

M-Staging: Die CT hat eine deutliche Streuung in der Genauigkeit der Detektion einer metastasierten Situation (Sensitivität zwischen 37-46%, Spezifität zwischen 63-80%). Die multiphasische CT der Leber erhöht die Sensitivität für die Detektion von Leber-Metastasen. Jedoch können hämatogene oder peritoneale Fernmetastasen der CT Diagnostik entgehen, weshalb hier nur Sensitivitäten von 46-81% und Spezifitäten von 63-82% erreicht werden [141].

MRT zum Staging des Ösophaguskarzinoms

In Fällen, wenn eine CT nicht durchgeführt werden kann (z. B. bei KM-Kontraindikationen), - oder als ergänzende Untersuchung zu CT/EUS -, kann eine MRT durchgeführt werden. Das MRT ist vergleichbar genau zum CT für das TNM Staging [148], insbesondere bei Tumoren des gastro-ösophagealen Übergangs [149], aber weniger exakt für pulmonale Läsionen [150]. Es ist in keiner Region dem CT überlegen [151]. Der diagnostische Wert für das T-Staging von Ösophagus-Karzinomen mit der MRT ist im Laufe der letzten Jahre stetig gestiegen. Aktuell ist die verfügbare Anzahl von Studien für eindeutige Schlussfolgerungen noch zu gering.

In naher Zukunft hat die MRT das Potential, beim Staging die Tumorabgrenzung und eine Echtzeit-Kontrolle für eine Radiotherapie zu verbessern. Gleiches gilt auch für das Therapieansprechen, insbesondere in der individualisierten Tumortherapie. Darüber hinaus kann die funktionelle MRT-Bildgebung als sogenannte Diffusions-MRT [152] über die reine Morphologie hinaus wertvolle Informationen liefern. Zudem gibt es aktuelle Entwicklungen in der MRT, auch die Ösophaguswand genauer darzustellen und damit die Tiefeninfiltration besser abzubilden - und damit das T-Staging ggf. weiter zu verbessern [153]. Zur Rolle des MRT in der Response-Beurteilung nach neoadjuvanter Therapie darf auf das o.g. Statement und den Hintergrundtext zur Empfehlung 6.7 verwiesen werden.

Hintergrund

Ein diagnostisches CT ist der gegenwärtige Standard zum M-Staging. Die Kombination von PET mit diagnostischem CT hat die höchste Sensitivität zum M-Staging und erfasst üblicherweise den Körperstamm (PET/CT: Schädelbasis bis proximale Femora und diagnostisches CT von Hals, Thorax und Abdomen). Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat 2014 einen Beschluss zur ambulanten spezialärztlichen Versorgung von Patienten mit schweren Verläufen bei gastrointestinalen Tumoren und Tumoren der Bauchhöhle herausgegeben: darin eingeschlossene Patienten mit Ösophagus-Karzinom können eine PET bzw. PET-CT zur Detektion von Fernmetastasen erhalten, wenn die §116b-Anträge genehmigt werden. 

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat hingegen in seinem Abschlussbericht Nr. 172 zur „Positronen-Emissionstomographie (PET) und PET/CT bei Ösophaguskarzinom“ im Juni 2013 festgestellt, [169] dass mit den von ihnen angewendeten Methoden kein patientenrelevanter Nutzen für die PET/CT beim Ösophaguskarzinom festgestellt werden konnte. In Diskrepanz hierzu steht das praktische Vorgehen in den USA, wonach PET/CT-Untersuchungen bei einer Reihe von soliden Tumoren einschließlich des Ösophaguskarzinoms bezahlt werden (CMS Final Decision on PET in Solid Tumors, JNM 2013 und  www.cancerpetregistry.org/pdf/FinalNOPR-PET- Webinar-6-19-2013.pdf) [170]. Die Bewertung der PET/CT beim Ösophaguskarzinom weist erhebliche Unterschiede in der internationalen Literatur auf. Originalarbeiten zeigen beim Vergleich CT versus PET-CT eine verbesserte Sensitivität zur Detektion von Fernmetastasen (PET-CT: 71%, CT: 52%) [165][154].

Der von Trachemontagne in 2009 verfasste Bericht AETMIS [102]trennte in der Analyse PET und PET/CT-Daten. PET-Daten kamen von systematischen Reviews und Metaanalysen. Die Sensitivität der PET für das N-Staging betrug 57 % (95 % KI 43-70 %), die Spezifität 85 % (95 %KI 76-95 %). PET verbesserte gegenüber dem CT die Beurteilung distanter Lymphknoten- und Fernmetastasen. Die Sensitivität lag hier bei 71 % (95 % KI: 62-79 %) und die Spezifität bei 93 % (95 % KI: 89-97 %). Daten zum PET/CT für das initiale Staging kamen aus nur 2 Studien, von denen eine Studie Patienten einschloss, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Für die Beurteilung einer Lymphknotenmetastasierung und das M1a-Staging zeigte das PET/CT eine Sensitivität zwischen 83 % und 94 %, wohingegen die Spezifität einen Wert von 92 % erreichte. Dieser Bericht empfahl die PET-CT, wenn die Patienten nach konventionellem Staging (CT und EUS) als chirurgisch kurabel eingestuft wurden. Weitere Studienergebnisse zur Bestätigung dieses Vorgehens wurden gefordert.

Das italienische Dossier 209-2011 ISSN 1591-223X [154] zum Einsatz der FDG-PET beim Ösophaguskarzinom kommt zur Feststellung, dass der Einsatz der FDG-PET zum M-Staging angemessen ist (Level of Evidence: moderat). In dem darin eingeschlossenen systematischen Review von van Vliet et al. [103] wurde die diagnostische Genauigkeit der PET bei Lymphknotenmetastasen (10 Studien, n = 424 Patienten) mit einer niedrigen gepoolten Sensitivität (57 %; 95 %KI: 43-70 %), aber einer moderaten gepoolten Spezifität (85 %; 95 %KI 76-95 %) und für Fernmetastasen (9 Studien; n=475 Patienten) mit einer niedrigen gepoolten Sensitivität (71 %; 95 %KI: 62-79 %) und einer hohen gepoolten Spezifität (93 %; 95 %KI: 89-97 %) errechnet.

Die englische Leitlinie von Allum et al. [57] empfiehlt PET in Kombination mit EUS und CT für das initiale Staging aufgrund des verbesserten M-Staging in bis zu 30 % der Fälle mit einer Sensitivität von 69 - 78 % und einer Spezifität von 82 - 88 %. Der belgische KCE Report [123] empfiehlt die PET/CT zum M-Staging, wenn Patienten mit T2-4 N+ Ösophaguskarzinomen für eine kurative Therapie nach dem CT- und EUS-Staging in Betracht kommen (starke Zustimmung, niedriger Level der Evidenz). Die Wahrscheinlichkeit, dass es durch PET/CT bei frühen Tumorstadien (cT1-2, N0) zu einem Upstaging kommt, ist gering.

Eine Reihe von Autoren berichteten in Originalarbeiten zum klinischen Wert der FDG-PET bzw. FDG-PET/CT zum Staging des Ösophaguskarzinoms: Choi et al. [138]; [157]  analysierten PET/CT bei 109 Patienten zum N- und M-Staging und fanden jeweils Sensitivitäten von 49 % und 40 % und Spezifitäten von 87 % und 99 %. Da in dieser Studie nur chirurgisch resezierbare Patienten eingeschlossen wurden, ist eine Unterschätzung der Sensitivität zur Detektion von Lymphknotenmetastasen möglich.

Flamen et al. [159] fanden bei 74 Patienten, von denen 34 Fernmetastasen hatten, mit FDG-PET eine bessere diagnostische Genauigkeit von 82 % bei der Detektion von Fernmetastasen im Vergleich zum konventionellen Staging (EUS + CT) von 64 % [158] fanden mit FDG-PET bei 6/39 Patienten (15 %) zusätzliche Fernmetastasen gegenüber dem konventionellen Staging. Fernmetastasen fanden sich in supraklavikulären Lymphknoten (1 Pt.), der Leber (1 Pt.), dem Skelett (1 Pt.), retroperitonealen/Becken-LK (2 Pt.) und sowohl in supraklavikulären LK und der Leber (1 Pt.). Heeren et.al [160] verglichen FDG-PET mit konventionellem Staging (EUS + CT) und fanden mit PET-CT mehr distante Lymphknotenmetastasen (17/24 Pt. = 71 % vs. 7/24 Pt. = 29 %). FDG-PET führte bei 15/74 Patienten (20 %) zu einem Upstaging wegen Fernmetastasen. Noble et al. [163] untersuchten den Einfluss der PET/CT bei 191 Patienten, die nach CT/EUS-Staging als chirurgisch heilbar angesehen wurden. Die Sensitivität der PET/CT lag bei 91 %, die Spezifität bei 94 %. PET/CT detektierte distante Metastasen bei 16 % der Patienten, die bei 9 % der Patienten bestätigt wurden. Kato et al. [162] analysierten PET/CT bei 50 Patienten und alleiniger PET bei 117 Patienten im Hinblick auf das initiale Lymphknotenstaging. Die Sensitivität und diagnostische Genauigkeit von PET/CT (75.9 % und 78 %) waren signifikant besser als von alleiniger PET (55 % and 70.1 %).

Hsu et al. [161] berichteten bei 45 Patienten über eine niedrigere Sensitivität zur Detektion lokaler (Sensitivität 57,1 %) und distanter (Sensitivität 36,4 %) Lymphknotenmetastasen bei moderater Spezifität (83.3 % und 84 %) im Vergleich zu den pathohistologischen Befunden nach Resektion. Barber et al. [155] untersuchte FDG-PET-CT bei 139 Patienten im Primärstaging und fanden eine Änderung im Staging durch PET-CT bei 56/139 Patienten (40 %) und eine Änderung im Management bei 47/139 Patienten (34 %). Cervino et al. [156] verglichen bei 29 Patienten PET/CT mit konventionellem Staging. PET/CT detektierte distante Lymphknotenmetastasen bei 7 Patienten (59 %) und Fernmetastasen bei 4 Patienten (31 %). Die Arbeit von Cervino et al. ist retrospektiv und CT gehört nicht zum konventionellen Staging. Von den 13 im konventionellen Staging nicht richtig bewerteten Patienten, war die CT bei 8 und PET/CT bei 9 Patienten korrekt, so dass die Differenz zwischen CT und PET/CT bei einem Patienten lag. Die Society of Thoracic Surgeons Guidelines on the Diagnosis and Staging of Patients With Esophageal Cancer [164] empfiehlt das PET-CT als das beste Verfahren zum M-Staging mit einer mittleren Sensitivität von 71 % und einer mittleren Spezifität von 93 %.

Findlay et al. [166] führten in einer Kohorten-Studie (Evidenzlevel 1b) bei Patienten ohne eindeutigen Metastasennachweis im herkömmlichen Staging routinemäßig sequentiell eine [18F]FluoroDeoxyGlucose (FDG)-PET/CT, einen endoskopischen Ultraschall (EUS) und eine diagnostische Laparoskopie bei AEG-Tumoren und distalen Ösophaguskarzinomen durch, welche bis unterhalb des Zwerchfells reichten. Das PET/CT änderte das Vorgehen in 23%, indem in 7,1% Metastasen bestätigt, in 13% unerwartete Metastasen und in 2,1% zusätzliche Pathologien identifiziert und in 0,8% synchrone Karzinome detektiert wurden. Hinsichtlich der Prädiktion unerwarteter Metastasen war die Analyse auf n=700 Patienten mit in der CT nachgewiesenen cM0-Befunden beschränkt. Es fanden sich hier allerdings keine Parameter zur Identifikation von Patienten mit ausreichend geringem Metastasen-Risiko, um das Risiko einer PET/CT nicht zu gerechtfertigen. Wenngleich sich keine Metastaseninzidenz im Stadium uT1 fand, war das 95% Konfidenzintervall weit (0-6,12%), was nahelegt, dass – im Gegensatz zur gängigen klinischen Praxis – die PET/CT doch einen Stellenwert bei in der Endosonographie nachgewiesenen uT1-Tumoren hat. 

Zwei aktuelle Metaanalysen beschäftigen sich mit der PET/CT im Rahmen des Primärstagings [167], [168]. Beide bestätigen die bekannte hohe diagnostische Spezifität, jedoch die geringe Sensitivität, insbesondere hinsichtlich lokoregionärer Lymphknotenmetastasen. Wenngleich die falsch-negative Rate nicht unerheblich ist, bringt der Nachweis von lokoregionalen Lymphknotenmetastasen im PET/CT doch die klinische Konsequenz der Ausweitung des Strahlenvolumens bzw. der Ausweitung der Lymphknotendissektion mit sich.

Zur Rolle der PET-CT in der Response-Beurteilung nach neo-adjuvanter Therapie darf auf das o.g. Statement und den Hintergrundtext unter Empfehlung 6.7 verwiesen werden.

Hintergrund

Zu dieser Thematik gibt es bisher relativ wenig Evidenz, da sich nur wenige Studien damit systematisch auseinandergesetzt haben. Frühere Daten weisen auf einen Zusammenhang von Plattenepithel-Ösophaguskarzinomen mit synchron auftretenden Neoplasien im Bronchialbaum/Oropharynx hin, jedoch handelt es sich hierbei in der Regel um Fallserien und Beobachtungsstudien [176]. Beim Patienten mit einem Plattenepithel-Karzinom des Ösophagus kann auf der Grundlage dieser Daten - und der heute üblichen, hohen Sicherheit des Eingriffs -, eine flexible diagnostische Bronchoskopie durchaus erwogen und eingesetzt werden. Die früher übliche „Pan-Endoskopie“ der gesamten erreichbaren Hohlsysteme im Kopf und den Atemwegen hingegen ist aufgrund fehlender Evidenzgrundlage als Routine-Maßnahme zum Staging des Ösophaguskarzinoms unnötig.

Bei klinischem Verdacht auf Vorliegen einer ösophago-trachealen oder –bronchialen Fistel und/oder höhergradiger Infiltration des tracheo-bronchialen Systems kann eine diagnostische Bronchoskopie +/- endobronchialem Ultraschall (EBUS)/Biopsie im Einzelfall klinisch nützlich sein [175]; [174]. Die Evidenzgrundlage hierfür ist aber eher gering, da systematische Studien fehlen. Eine neuere, kleinere Studie [172] favorisiert eher den EBUS als die Bronchoskopie zur frühzeitigen Identifizierung von inkurablen Patienten beim Primär-Staging von Tumoren auf/oberhalb der Karina-Höhe. Ältere Studien [173]; [171] geben demgegenüber eine Treffsicherheit der Bronchoskopie mit Biopsien/Bürstenzytologie für eine Invasion der Atemwege von bis zu 96 % an, wenn die Tumoren hoch sitzen und lokal weit fortgeschritten sind. Auch die Beweglichkeit des Tracheo-Bronchialsystems bei der Bronchoskopie soll ein Prädiktor für die Infiltration versus reiner Impression durch den Ösophagustumor sein [171].

Auf der Grundlage bisheriger Publikationen mit schwacher Evidenz kann zusammenfassend derzeit eine generelle Bronchoskopie-Staging-Abklärung +/- EBUS- Anwendung nur bei definierten Patienten mit lokal fortgeschrittenen, (supra-) bifurkalen Plattenepithel-Karzinomen empfohlen werden, bei denen die Klinik/Bildgebung eine mögliche Invasion in das Tracheo-Bronchialsystem suggeriert und die Ergebnisse eine klinische Konsequenz nach sich ziehen würden.  

Hintergrund

Wenngleich es Hinweise auf einen diagnostischen Gewinn in bestimmten Situationen gibt, ist ein Stellenwert der diagnostischen Laparoskopie und/oder Thorakoskopie im Rahmen des Stagings von Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs nicht eindeutig belegt. Frühe Arbeiten zum Thema aus den 1990er Jahren beinhalteten überwiegend heterogene Patientenkollektive mit Malignomen unterschiedlicher gastrointestinaler Entitäten und konnten in den Subgruppen einzelner Tumorentitäten keine eindeutigen Aussagen treffen. Nieveen van Dijkum et al. [177] fanden beispielsweise 1997 bei 6 % der 64 Patienten mit Karzinomen des Ösophagus oder der Kardia zuvor unbekannte Fernmetastasen. Eine Studie aus 2007 von De Graaf et al. [178]  untersuchte 511 Karzinome des Ösophagus, des ösophagogastralen Übergangs und des Magens. Nach bildgebendem (Computertomographie, Endosonographie) Vorliegen einer tumorbezogenen Resektabilität erfolgte eine ergänzende Laparoskopie. Hierbei wurde eine Irresektabilität bei 28/164 (17 %) der Patienten mit Karzinomen des distalen Ösophagus festgestellt, bei Patienten mit Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs in 11/64 (17 %), bei Magenkarzinomen in 36/109 (33 %). Grund für die Irresektabilität waren in 75 % Fernmetastasen, in 20 % ein lokal fortgeschrittener Tumor, in 5 % ein ausgedehnter Lymphknotenbefall. 

Bei Karzinomen des mittleren und oberen Ösophagusdrittels zeigte die Laparoskopie bei keinem der 28 Patienten eine Fernmetastasierung. Der diagnostische Gewinn fand sich fast ausschließlich bei Adenokarzinomen. Nach Ausschluss einer Irresektabilität in der diagnostischen Laparoskopie zeigte sich bei weiteren 27/332 (8,1 %) der Patienten bei der Laparotomie zur Resektion eine Irresektabilität [178]. Eine Untersuchung aus 2008 bei 255 Patienten von Nath et al. [179] belegt ebenfalls, dass der diagnostische Gewinn einer Laparoskopie bei Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs geringer ist als bei Magenkarzinomen (9,2 % vs. 28,8 %), zeigt aber auch, dass eine Pertitoneal-Lavage bei 7,2 % (15/207) der makroskopisch unauffälligen Laparoskopien den Nachweis von Tumorzellen erbringt mit einem schlechten medianen Überleben von 13 Monaten. Aufgrund der sehr kleinen Fallzahl dieser Subgruppe kann aus dieser Studie jedoch keine allgemeine Empfehlung für eine Therapieentscheidung abgeleitet werden.

Noch begrenzter ist die Studienlage zur diagnostischen Thorakoskopie. 1995 zeigten Krasna et al. [180] bei 49 Patienten, dass eine Thorakoskopie geeignet sein kann, mediastinale Lymphknoten zur erweiterten Diagnostik zu gewinnen. Eine US-amerikanische Multicenterstudie bestätigte diese Aussage [181] und sie fand doppelt so viele positive Lymphknoten durch die Thorakoskopie wie durch die konventionelle, nicht-invasive Diagnostik. Aufgrund fehlender Langzeitdaten können aus dieser Studie keine Aussagen zur klinischen Relevanz dieses Ergebnisses abgeleitet werden. Ein Vergleich dieser thorakoskopischer Methoden mit endosonographisch gestützen Feinnadel-Aspirationen aus para-ösophagealen Lymphknoten existiert bisher nicht.

Eine Arbeit aus 1999 von Luketich et al. [182] bemerkt, dass kleine Metastasen, die ein PET-CT nicht zeigt, bei der Laparoskopie und Thorakoskopie gesehen werden können.

In der bereits zitierten Kohorten-Studie von Findlay et al. [166], in der Patienten ohne eindeutigen Metastasennachweis im herkömmlichen Staging routinemäßig sequentiell einer [18F]FluoroDeoxyGlucose (FDG)-PET/CT, einem endoskopischen Ultraschall (EUS) und einer diagnostischen Laparoskopie unterzogen wurden (AEG-Tumoren und distale Ösophaguskarzinome, welche bis unterhalb des Zwerchfells reichten), erhielten n=397 Patienten eine diagnostische Laparoskopie. Metastasen wurden bei n=28 Patienten nachgewiesen (entsprechend 7,1%). Diese fanden sich bei n=2 (4%) der n=54 distalen Ösophaguskarzinome, die endoskopisch nicht den ösophagogastralen Übergang überschritten. Es konnte kein Parameter zur Identifikation des Schwellenwerts nachgewiesen werden, bei dem der Benefit der Untersuchung deren Risiken aufwiegt. Die diagnostische Laparoskopie schien gemäß den Autoren dieser Untersuchung bei Patienten mit Ösophaguskarzinomen > T2 gerechtfertigt.

Die aktuell überarbeitete S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und des ösophagogastralen Übergangs (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/magenkarzinom/) äußert sich zur diagnostischen, prätherapeutischen Laparoskopie folgendermaßen: Die Staging-Laparoskopie verbessert die Therapieentscheidungen beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom (Insbesondere cT3, cT4) und sollte vor Beginn der neoadjuvanten Therapie durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B, LoE 1b). Aufgrund der hohen diagnostischen Genauigkeit verbessert sie die Therapieentscheidungen beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom. Dies betrifft auch die Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs. Im Gegensatz dazu gibt es derzeit keine Evidenz für die routinemäßige Durchführung der diagnostischen Laparoskopie beim distalen Adenokarzinom des Ösophagus (AEG Typ I nach Siewert), da hier – im Vergleich zu den AEG II-III-Tumoren - die Inzidenz einer Peritonealkarzinose sehr selten ist [166]. In der Arbeit von Findlay et al. 2015 [166] änderte sich das Management durch die diagnostische Laparoskopie beim AEG Typ I nur in einem vernachlässigbaren Anteil der Fälle, so dass die diagnostische Laparoskopie beim AEG Typ I nicht routinemäßig empfohlen werden kann. 

Hintergrund

Plattenepithel

Intraepitheliale Neoplasien (IEN/Dysplasien) des Plattenepithels im Ösophagus sind unmittelbare Vorläuferläsionen des ösophagealen Plattenepithelkarzinoms. Das Karzinom-Risiko steigt mit dem Schweregrad der IEN/Dysplasie an [183]: bei LGIEN/LGD 2,9 %, bei HGIEN/HGD 28,3 % und beim Carcinoma in situ auf 34,4 %. Darüber hinaus lassen sich bei Nachweis einer IEN/Dysplasie nebenbefundlich in ca. 20 % der Fälle bereits Plattenepithelkarzinome nachweisen, die meist unmittelbar im Tumorrandbereich liegen. Dabei ist die Prävalenz Karzinom-assoziierter IEN/Dysplasien bei frühen Tumorstadien höher, wahrscheinlich infolge einer Destruktion bei der Tumorprogression [184].

Nach der gültigen WHO-Klassifikation soll ein zweistufiges Graduierungssystem verwendet werden [185]; das Carcinoma in situ unterscheidet sich bezüglich des biologischen Verhaltens nicht von der HGD/HGIEN und kann daher in der HGD/HGIEN subsummiert werden.

Barrett-Mukosa

Wie auch in anderen Lokalisationen des GI-Traktes wird die intraepitheliale Neoplasie/IEN bzw. Dysplasie im Barrett-Ösophagus (BÖ) als eindeutig neoplastisches Epithel ohne Anhalt für ein infiltratives Wachstum definiert [185]. Die Klassifizierung der Dysplasie (intraepithelialer Neoplasie) erfolgt als negativ, unklar/fraglich oder positiv (niedrig- oder hochgradig) [185]. Derzeit ist der Nachweis eine Dysplasie der valideste Marker für ein erhöhtes Malignomrisiko beim BÖ. Die WHO-Klassifikation soll daher obligatorisch bei jedem Befund mit Barrett-Mukosa angegeben werden. Obwohl die meisten Patienten mit BÖ, die ein Karzinom entwickeln, einer linearen Progression von der Metaplasie über eine zunächst niedrig- und dann hochgradige Dysplasie folgen, entsteht in einigen Fällen das Karzinom möglicherweise direkt aus der Metaplasie oder einer niedriggradigen Dysplasie (LGD) bzw. intraepitheliale Neoplasie (LGIEN) [186].

Die histologische Dysplasie-Diagnostik im BÖ unterliegt einer nicht unbeträchtlichen Interobserver-Variabilität (Kappa-Werte von 0,28 bis 0,65), v.a. am unteren (Regenerat vs. LGD/LGIEN) und am oberen Ende des Spektrums (HGD/HGIEN vs. Adenokarzinom) [187], [188], [189], [190], [191], sie liegt jedoch bei der Beurteilung von endoskopischen Mukosa-Resektaten deutlich höher als bei Biopsien [192]. 

Aufgrund dieser ausgeprägten Interobserver-Variabilität wird in der deutschen Leitlinie „Gastroösophageale Refluxkrankkheit/Barrett Ösophagus“ [47] empfohlen, dass die Diagnose einer „Dysplasie“ durch einen Referenzpathologen zu bestätigen ist, um Fehldiagnosen zu verringern. Dieser diagnostischen Problematik wird auch in den ESGE-Leitlinien („STATEMENT 9: The diagnosis of any degree of dysplasia (including“indefinite for dysplasia”) in BE requires confirmation by an expert GI pathologist.„) [193] und in den ACG-Leitlinien („Statement 19. For BE patients with dysplasia of any grade, review by two pathologists, at least one of whom has specialized expertise in GI pathology, is warranted because of interobserver variability in the interpretation of dysplasia„) [194] Rechnung getragen. Bevor eine endoskopische Resektion durchgeführt wird, empfiehlt die ESGE die zusätzliche Bestätigung durch einen externen Pathologen. 

In den USA wird derzeit versucht, eine Differenzierung der IEN in einen „adenomatösen“ bzw. „intestinalen“ (Kennzeichen: Verlust der Kernpolarität/Pseudoschichtung der Kerne; einschließlich Mischtyp ca. 85 %)  und einen „gastral-foveolären“ Typ (Kennzeichen: flaches atypisches Epithel; ca. 15 %) vorzunehmen [195] [196], wobei dem gastralen Typ ein höheres Progressionsrisiko zugeschrieben wird. Diese Unterteilung ist aber bislang noch nicht allgemein etabliert [197], [198] [199], passt aber zu der teils „intestinalen“, teils „gastralen“ Differenzierung der Karzinome im distalen Ösophagus/des ösophagogastralen Übergangs [200], [201]. 

Die Biologie der LGD/LGIEN wird kontrovers diskutiert, insbesondere aufgrund der selbst unter erfahrenen GI-Pathologen höheren Interobserver-Variabilität. Eine LDG/LGIEN kann im Verlauf bei bis zu 2/3 der Fälle regredieren, bei etwa 20 % der Fälle persistieren, bei etwa 13-15 % der Fälle voranschreiten [202]. Aktuelle Daten zum Progressionsrisiko bei LGD/LGIEN zeigen ein kumulatives Risiko für eine HGD/HGIEN nach einer LGD/LGIEN-Diagnose von 85 % in 5 Jahren. Allerdings musste bei 77 % der re-evaluierten Fälle (n=110) die LGD/LGIEN Diagnose revidiert werden [83]. In einer Untersuchung von Gatenby et al. [203] betrug das relative Karzinomrisiko bei einer LGD/LGIEN-Diagnose 2,871 bzw. die jährliche Inzidenz einer HGD/HGIEN und/oder eines Karzinoms 2,2 % (nur Karzinom 1,4 %); jedoch war bei ca. 70 % der Fälle (n = 283) im Verlauf keine bzw. keine sichere Dysplasie/IEN mehr nachweisbar.

HGD/HGIEN sind bei bis zu 59 % der Fälle mit einem synchronen oder metachronen Adenokarzinom assoziiert [186], [204], [205]. Die Inzidenz eines Adenokarzinoms in einem Resektat korreliert stark mit dem Vorliegen einer knotigen, ulzerösen oder tumorösen Läsion [206], [207]; Patienten mit flacher, endoskopisch nicht sichtbarer HGD/HGIEN haben ein wesentlich geringeres synchrones Karzinomrisiko [206]. Überdies kommt es darauf an, ob es sich bei der HGD/HGIEN um einen prävalenten oder einen inzidenten Befund handelt (metachrones Adenokarzinom bei 59 % vs. 31 % d.F.) [205]. 

Hintergrund

Die Mindestanzahl von Biopsien zur sicheren Diagnostik eines Ösophagusmalignoms ist bislang nicht definiert. Aus unserer Sicht gibt es keine evidenzbasierte Empfehlung zur optimalen Anzahl von Zangenbiopsien, die notwendig sind, um möglichst sicher ein Barrett-Karzinom oder Plattenepithelkarzinom zu erfassen und zu diagnostizieren. Nach den Ergebnissen von Harrison und Perry [208] wäre zu postulieren: Je mehr Biopsien, desto wahrscheinlicher ist die Diagnose. Dies ist jedoch problematisch, da eine spätere endoskopische Abtragung nach tiefen/großen Biopsien erschwert sein kann. Daher hat es sich in der Praxis bewährt, mindestens vier mukosale Biopsien aus makroskopisch suspekten Arealen zu entnehmen.

Ein Karzinom im Ösophagus ist definiert als neoplastische Epithelproliferationen, die über die Basalmembran hinaus das Schleimhautstroma (= intramukosales Karzinom) oder die Submukosa und tiefer infiltriert. Aufgrund des unterschiedlichen biologischen Verhaltens ist insbesondere die Unterscheidung zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinom klinisch relevant. Bei gering differenzierten oder undifferenzierten (G 3/4) Tumoren soll unter diesem Aspekt eine immunhistologische Phänotypisierung erfolgen, weiterhin auch zur Identifizierung seltener Karzinomtypen, wie dem neuroendokrinen Karzinom sowie der Abgrenzung gegenüber einer sekundären Infiltration (p63, CK5/6, CK7, CK8/18, Synaptophysin, Chromogranin, TTF-1 etc.).

Hintergrund

Die aktuell gültige TNM-Klassifikation [209] definiert, dass ein Tumor, dessen Zentrum in einem Abstand von 2 cm vom ösophagogastralen Übergang liegt und in den Ösophagus hineinreicht, nach der TNM-Klassifikation der Ösophaguskarzinome klassifiziert wird. Tumoren, die den ösophagogastralen Übergang einbeziehen und deren Zentrum innerhalb der proximalen 2 cm der Cardia liegt (Siewert-Typen I/II) werden ebenfalls nach dem Schema für Ösophaguskarzinome klassifiziert. Tumoren deren Zentren mehr als 2 cm vom ösophagogastralen Übergang entfernt sind (Siewert Typ III) werden als Magenkarzinome klassifiziert (auch dann wenn der ösophagogastrale Übergang einbezogen ist). 

Anatomische Unterbezirke

Die Unterteilung der einzelnen Abschnitte des Ösophagus und des Magens erfolgt nach der Einteilung der ICD-O, topographischer Teil [210], [211].

C15.0 Zervikaler Ösophagus

C15.3 Oberer thorakaler Abschnitt des intrathorakalen Ösophagus

C15.4 Mittlerer thorakaler Abschnitt des intrathorakalen Ösophagus

C15.5 Unterer thorakaler Abschnitt des intrathorakalen Ösophagus

C16.0 Ösophagogastraler Übergang

Regionäre Lymphknoten

Unabhängig vom Sitz des Primärtumors sind die regionären Lymphknoten diejenigen, die in dem lymphatischen Abflussgebiet des Ösophagus lokalisiert sind, eingeschlossen die zoeliakalen Lymphknoten und paraösophagealen Lymphknoten des Halses, aber nicht die supraklavikulären Lymphknoten. 

Dabei ist zu beachten, dass bei Ösophaguskarzinomen – und besonders bei Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs, die in den Magen einwachsen –  auch die Lymphknoten des Magens zu den regionären Lymphknoten gerechnet werden [209].

Hintergrund

Plattenepithelkarzinom

Bei der histopathologischen Stadieneinteilung von plattenepithelialen Frühkarzinomen des Ösophagus soll insbesondere im Rahmen endoskopischer Tumorresektionen die Infiltrationstiefe innerhalb der Mukosa bzw. Submukosa nach den Vorgaben der Japanese Society for Esophageal Diseases durchgeführt werden (m1-m3 bzw. sm1-sm3), da eine direkte Korrelation zwischen Infiltrationstiefe und dem Risiko einer lokoregionären LK-Metastasierung besteht (bei m1: 0 %, m2: 3,3 %, m3: 12,2 %; sm1: 26,5 %, sm2: 35,8 %, sm3: 45,9 %) laut [212]. In einem chirurgischen Kollektiv betrug sie 0 % für Mukosa-Karzinome vs. 50 % bei Submukosa-Infiltration: sm1: 33 %, sm3: 78 % [213]

Daher ist die spezifizierte Infiltrationstiefe (und wahrscheinlich auch der Nachweis einer Angioinvasion) der wichtigste Parameter für die klinische Frage, ob eine lokale Tumorresektion ausreicht oder eine onkologische Resektion erforderlich ist. Überdies konnte auch das Grading als unabhängiger Risikofaktor nachgewiesen werden [213].

Barrett-Adenokarzinom

Da in der Lamina propria mucosae im Ösophagus Lymph- und Blutgefäße vorkommen, können selbst bei auf die Mukosa begrenzten Adenokarzinomen Lymphknotenmetastasen auftreten [214], dies ist hierbei jedoch deutlich seltener der Fall als beim Plattenepithelkarzinom. Auch hier besteht eine direkte Korrelation zur mikroskopischen Infiltrationstiefe, wobei aufgrund der beim Barrett-Ösophagus typischerweise auftretenden Neo-Muscularis mucosae eine 4-stufige Unterteilung der Mukosa vorgenommen wird: pT1a (m1, m2, m3, m4)/pT1b (sm1, sm2, sm3) plus Infiltrationstiefe in µm. Allerdings ist die Genauigkeit der histopathologischen Bestimmung der Infiltrationstiefe in den Schichten m1-m3 und sm1-sm3 aufgrund von Präparatunzulänglichkeiten nicht immer exakt festzulegen. 

Hintergrund

Bei den Empfehlungen zur histopathologischen Befundung an Operations-Resektaten kann die Angabe zur Lokalisation des Tumorzentrums in Beziehung zum ösophagogastralen Übergang (ÖGU) und Angabe, ob der Tumor den ösophagogastralen Übergang kreuzt, schwierig sein und ist deswegen nicht in allen Fällen möglich: der ÖGÜ wird unterschiedlich definiert, die für die pathologische Anatomie einzig interpretierbare Definition ist der Übergang von Plattenepithel zu Zylinderepithel (Definition nach “the American Heritage Medical Dictionary Copyright 2007” [216]. Gerade diese Grenzlinie ist sehr häufig bei Karzinomen, insbesondere AEG II nach Siewert [217], im pathohistologischen Präparat nicht mehr erkennbar, da sie von Tumorgewebe durchwachsen bzw. ersetzt wird. Alle übrigen Definitionen [212], [213], [214] betreffen ausschließlich die physiologische Grenze zwischen Ösophagus und Magen, eine Grenze, welche am Operationspräparat nicht mehr feststellbar ist. 

Die postoperative Stadieneinteilung nach UICC (pTNM) ist der wichtigste Prognosefaktor für das Ösophaguskarzinom [218], [219]. Mit zunehmender Infiltrationstiefe nimmt das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung sowohl beim Plattenepithel- als auch beim Adenokarzinom signifikant zu [213].

Die stadienunabhängige 5-Jahres-Überlebensrate beträgt sowohl beim Plattenepithel- als auch beim Adenokarzinom 10-20 %; im Stadium 0 >95 %, im Stadium I 50-80 %, im Stadium IIA 30-40 %, im Stadium IIB 10-30 %, im Stadium III 10-15 % und im Stadium IV <5 % [220]. 

Neben der pN-Kategorie der UICC wurde auch die Ratio aus metastatisch befallenen Lymphknoten und der Gesamtzahl der untersuchten Lymphknoten als prognoserelevanter Faktor vorgeschlagen [221].

Ein weiterer gesicherter Prognosefaktor ist der R-Status bzgl. einer Infiltration des oralen bzw. aboralen Resektionsrand [222], dagegen wird dies für den zirkumferenziellen Schnittrand noch kontrovers diskutiert [223], [224].

Überdies konnte der Nachweis von Lymphgefäß-/Veneninvasion als unabhängiger Prognosefaktor identifiziert werden [225], [226]. „Molekularpathologische“ Analysen haben bisher keine zusätzliche diagnostische und prädiktive Bedeutung. Molekulare Prognosefaktoren sind bislang nicht etabliert.

Histologische Ermittlung der Tumor-Regression nach neo-adjuvanter Therapie

Die Angabe zum Tumorregressions-Score ist wichtig und sie sollte in jedem Befund enthalten sein, sofern eine präoperative Therapie erfolgt ist. Dabei zeigen Patienten mit kompletter Tumorregression einen signifikant besseren Verlauf als Patienten mit Residualtumor. Zur Evaluation des Therapie-Effektes soll daher das gesamte Tumorbett eingebettet und histologisch untersucht werden. Für die Klassifizierung des Tumorregressionsgrades sind verschiedene Systeme publiziert worden, von denen bislang keines allgemein und international gleichermaßen akzeptiert ist. Im deutschsprachigen Raum werden die Regressionsgraduierungen nach Mandard [227]und Becker [228], [229], [230]häufig verwendet.

Die 5-stufige Einteilung nach Mandard [227] ist primär an Plattenepithelkarzinomen etabliert worden und basiert auf der Abschätzung des Anteils residualer Tumorzellen im Verhältnis zum Ausmaß der Fibrose. Die Klassifikation nach Becker et al. basiert auf der Quantifizierung des Residualtumors im komplett untersuchten Tumorbett [228], [229], [230].

Zwei Arbeiten haben sich mit der Reproduzierbarkeit verschiedener Scoring-Systeme beschäftigt [232], [233] und fanden das System von Becker [228] am besten reproduzierbar. Allerdings haben beide Systeme eine vergleichbare prognostische Wertigkeit, ebenso wie das international, und vor allem im englischsprachigem Raum verbreitete Ryan-System [234], das in modifizierter Form auch vom College of American Pathologists (CAP) und der AJCC empfohlen wird [235], [236]. Die UICC TNM Klassifikation erwähnt den Faktor Tumorregression nicht [209].

Die prognostische Bedeutung einer kompletten und fast kompletten histopathologischen Tumor-Regression nach neoadjuvanter Therapie konnte bei Patienten mit Plattenepithel- und Adenokarzinom des Ösophagus in mehreren Studien belegt werden [229], [237], [238], [239], [240]. Das ypTNM-Stadium war der beste Prädiktor für das Überleben von Patienten mit lokoregionärem Ösophaguskarzinom nach neoadjuvanter Radiochemotherapie [241], wobei sich der Nodalstatus als der prognostisch dominierende Faktor darstellt. In einer Kohortenstudie erhielten 400 von 584 operierten Patienten mit einem Ösophagus- oder Übergangskarzinom eine neoadjuvante Chemotherapie [215]. Ein Tumordownstaging nach neoadjuvanter Chemotherapie führte zu einem verbesserten Überleben (HR 0,43; 95% CI 0,31-0,59) und war der stärkste unabhängige Überlebensprädiktor – stärker als das klinische prätherapeutische Tumorstadium. 

Hintergrund

Die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie (ToGA-Studie) bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen des Magens (82 %) oder des gastro-ösophagealen Übergangs (18 %) zeigen, dass die Addition des HER2-Antikörpers Trastuzumab zur Standard-Chemotherapie bei Patienten mit positivem HER2-Status eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung der medianen Überlebenszeit von 11,1 auf 13,8 Monate bewirkt [242]. Im Vorfeld dieser Studie war der HER2-Status bei 3807 Patienten aus Europa, Lateinamerika und Asien bestimmt worden. Der Anteil der HER2-positiven Magenkarzinome – definiert als eine HER2-Genamplifikation, nachgewiesen mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH +) oder immunhistochemisch 3-fach positiver HER2-Expression (IHC 3 +) – lag bei 22 % [243]. 

In der Subgruppe der Patienten, deren Tumoren IHC3 + oder IHC2 + /FISH + waren, war der Einsatz des HER2-Inhibitors Trastuzumab besonders wirksam. Das mediane Überleben stieg mit Trastuzumab in dieser Subgruppe auf 16 Monate (versus 11,8 Monate in der Gruppe ohne Trastuzumab). In den Subgruppen IHC0 /FISH + und IHC1 + /FISH + konnte hingegen für Trastuzumab kein Vorteil in Bezug auf die Überlebenszeit beobachtet werden. Diese Korrelation zwischen dem HER2-Status und der Wirksamkeit von Trastuzumab zeigt eine starke Analogie zum Mammakarzinom, wo die HER2-Inhibition als therapeutische Strategie bei HER2-überexprimierenden Tumoren bereits etabliert ist. Die Ergebnisse der ToGA-Studie führen dazu, dass die medikamentöse Therapie des metastasierten Magenkarzinoms und Adenokarzinoms des ösophagogastralen Übergangs erstmals aufgrund eines prädiktiven molekular-biologischen Faktors definiert wird. Für eine Indikation zur Therapie mit Trastuzumab wird (gemäß der Richtlinie der EMEA) die HER2-Positivität als IHC3 + oder IHC2 + /FISH + definiert. Die Rate der Grad 3 oder 4 unerwünschten Nebenwirkungen unterschieden sich zwischen den beiden behandlungsgruppen (Trastuzumab plus Chemotherapie vs. alleinige Chemotherapie) nicht. Die Chemotherapie bestand dabei aus einer Kombination von Capecetabine / Cisplatin oder 5- Fluouoracil / Cisplatin.  [242]. Im Vergleich mit der alleinigen Chemotherapie verbesserte die Kombination von Trastuzumab und Chemotherapie auch die Lebensqualität [244].