8. Lokale Metastasentherapie – Nierenzellkarzinom

Hintergrund
Die Lunge stellt die erste Filterstation für Tumorzellaggregate dar, die aus einem Nierentumor abgeschwemmt werden. Lungenmetastasen haben selbst die Fähigkeit zur lymphogenen und hämatogenen Streuung auch nach reseziertem Nierenzell­karzinom. Die Unterbrechung der Disseminierungskaskade durch komplette Resektion von Lungenmetastasen erscheint vor diesem Hintergrund sinnvoll. Die Prognose­verbesserung durch komplette Metastasektomie und die Chance auf Heilung nach Entfernung alleiniger Lungenmetastasen konnte in retrospektiven Studien gezeigt werden. Alt et al. konnten an 887 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom zeigen, dass 86 % der Patienten nach R0-Resektion aller Metastasen einen signifikanten Überlebensvorteil hatten (DSS [disease specific survival] und OS [overall survival] von 4,8 und 4,0 Jahren, 5-Jahres-DSS 49,4 %), verglichen mit 14 % bei nicht komplett metastasektomierten Patienten (DSS und OS von 1,3 und 1,3 Jahren, 5-Jahres-DSS 13,9 %) [402]. Weiterhin war die Prognose nach kompletter Lungenmetastasektomie (5-Jahres-DSS 73,6 %) deutlich besser als nach kompletter Entfernung extrapulmonaler Metastasen (5-Jahres-DSS 32,5 %). Diese Ergebnisse unterstützen das Modell der „Lunge als erster Metastasenfilter“.

Lungenmetastasen werden in 15-40 % synchron mit dem Nierenzellkarzinom diagnostiziert und in 60-85 % metachron [402] [410]. Davon haben ¾ mehr als eine Lungenmetastase bei Erstdiagnose [410]. Der natürliche Verlauf nicht behandelter alleiniger synchroner Lungenmetastasen wurde von Oddsson et al. ausgewertet. Sie fanden ein 1- und 5-Jahres-DSS von 40 % und 12,7 % [410].

Im Vergleich dazu zeigen Fall­serien nach operativer Metastasektomie von synchronen und metachronen Lungen­metastasen deutlich bessere Ergebnisse: 5-Jahres-OS 36,9 -49 % [411][412][413][414]. Wichtigstes Ziel der Lungenmetastasektomie ist die R0-Resektion aller Metastasen. Während R0-resezierte Patienten ein 5-Jahres-OS von 41-45 % aufweisen, ist bei R1-oder R2-resezierten Patienten das 5-Jahres-OS 0-22 % [411][412][413].

Zahlreiche Prognosefaktoren wurden für die Lungenmetastasektomie beschrieben. Für das Nierenzellkarzinom sind die wichtigsten die Metastasenzahl [402],[411],[412],[413],[414], das krankheitsfreie Intervall [402],[411],[413] und die komplette Resektion [402][411],[412],[413]. Alle retrospektiven Fallserien zeigen, dass Patienten mit einer oder wenigen Metastasen, einer langen Zeit bis zum Auftreten der Metastasen nach Nephrektomie und ohne intrathorakalen Lymphknotenbefall, die eine komplette Metastasektomie erhalten, die höchste kurative Chance haben (5-Jahres-OS 60 %) [411].

Die Einbeziehung weiterer Prognosefaktoren wie z. B. intrathorakaler Lymphknotenbefall [412],[413],[414], Lymphknotenbefall des Primärtumors [411],[413], Metastasengröße [411],[413]  und eines Pleurabefalls durch Lungenmetastasen [413] erlaubt noch genauer die Patienten zu selektieren, die am meisten von einer operativen Metastasektomie profitieren können. Das Überleben nach Metastasenresektion wird vom Lymphknotenbefall des Primärtumors und seinem Grading beeinflusst [415]. Die Metastasektomie kann mit einer niedrigen Komplikationsrate (4 %-13,8 %) [411], [413], [414] und einer niedrigen Mortalitätsrate (0 %-2,1 %) [411], [412], [413], [414], [416] durchgeführt werden.

Voraussetzungen zur Metastasenresektion:

• Der Primärtumor sollte unter Kontrolle sein
• Weitere extrathorakale Metastasierung nach interdisziplinärer Absprache
• Die Metastasen müssen komplett resektabel sein
• Das allgemeine und funktionelle Operationsrisiko muss vertretbar sein

Operationsindikationen sind:

• Solitäre Metastasen: klassische Operationsindikation, → Differentialdiagnostische Abklärung: Metastase, synchrones Zweitkarzinom (primäres Lungenkarzinom) und benigne Erkrankung
• Multiple Metastasen: prinzipiell keine Kontraindikation, limitierender Faktor verbleibende Parenchymreserve
• Rezidivmetastase: erneute Metastasierung stellt per se keine Kontraindikation dar; im Verlauf sollte immer die Möglichkeit einer erneuten Metastasenresektion geprüft werden, es gelten die Grundsätze der o. g. Voraussetzungen
• Erweiterte Resektionen: bei Brustwandbefall, endobronchialem Tumorwachstum

 

Chirurgische Technik
Lungenmetastasen sollten parenchymsparend mit einem Sicherheitsabstand von 5-10 mm in alle Richtungen reseziert werden [417]. Dies ist am besten durch Präzisions­resektion mit Stapler oder Laser zu erreichen. Durch Anwendung von Staplern besteht das Risiko eines größeren Parenchymverlustes. Da im Verlauf der Tumorerkrankung häufig weitere hämatogene Metastasen auftreten, verbietet sich die Lobektomie oder Pneumonektomie als Standardeingriff.

Lymphknotendissektion im Rahmen der Metastasenchirurgie
Eine mediastinale und hiläre Lymphknotenmetastasierung kann im Rahmen eines individuellen Heilungsversuchs mit vielversprechendem Langzeitüberleben reseziert werden [404], [405], [412], [414].

Hintergrund Empfehlung 8.7
In einer retrospektiven Analyse mit 122 Patienten konnte ein Lymphknotenbefall sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse als unabhängiger Prognosefaktor ermittelt werden. Das mediane Überleben ohne Lymphknotenbefall betrug 107 Monate, mit Befall 37 Monate (p=0,003). Die Länge des Überlebens hing im Weiteren von der Zeit des krankheitsfreien Intervalls ab (>/< 12 Monate). Hier ergab sich ein medianes Überleben von 94 vs. 23 Monate (p < 0,0001). Daher sollte die Lymphadenektomie Bestandteil der Metastasenresektion sein, um ein akkurateres Staging und damit eine differenziertere weitere Therapieplanung zu ermöglichen [404].
Auch in der Arbeit von Winter et al. mit 110 Patienten bestätigte sich für Patienten mit einem hilären und/oder mediastinalen Lymphknotenbefall ein signifikant schlechteres Überleben (19 vs. 102 Monate, p < 0,001). In einer matched-pair-Analyse zeigte sich, dass die Lymphknotenresektion aber einen positiven Einfluss auf das Überleben hatte [405].

Hintergrund Empfehlung 8.8
Parsons et al. berichteten über eine retrospektive Auswertung von 34 ihrer Patienten, bei denen insgesamt 41 pulmonale Metastasenresektionen erfolgten. Präoperativ wurde ein Spiral-CT durchgeführt. Hiermit konnte die Detektionsrate der Metastasen gegenüber einem konventionellen CT verbessert werden. Die Operation erfolgte offen. Intraoperativ wurde die Lunge manuell durchpalpiert. Es sollte analysiert werden, ob durch die Palpation die Detektionsrate gegenüber dem Spiral-CT höher war. Es zeigte sich, dass durch die Palpation bei 9/41 Patienten (22 %) weitere Befunde entdeckt wurden, die im Spiral-CT nicht nachgewiesen worden waren. Mit diesem waren 69 von insgesamt 88 operativ entfernten Herden festgestellt worden. Somit lag die Sensitivität des Spiral-CTs nur bei 78 %, und es bestätigte sich, dass die intraoperative Palpation der Lunge notwendig ist [407].
Cerfolio et al. führten eine vergleichbare Untersuchung prospektiv durch. In diese Studie gingen 152 Patienten ein, davon hatten 19 Patienten Metastasen eines Nieren­zellkarzinoms in der Lunge. Diese hatten im Vorfeld ein Spiral-CT, in den meisten Fällen in Form eines PET-CTs, erhalten. 51 intraoperativ entfernte Befunde waren in der präoperativen Bildgebung nicht sichtbar, konnten aber palpiert werden. 30 dieser Befunde (59 %) erwiesen sich histologisch als maligne [406].
Eckardt et al. publizierten Daten von 89 konsekutiven Patienten, bei denen radio­logisch Lungenherde festgestellt worden waren. Die Patienten unterzogen sich einem Video-assistierten thorakalen Eingriff (VATS) mit digital geführter Palpation der Lunge. Anschließend erfolgte durch ein zweites Team eine offene Thorakotomie ebenfalls mit intraoperativer Durchpalpation der Lunge. Im CT hatte man präoperativ 140 Befunde gesehen. Bei der VATS konnten 122 Befunde (87 %) palpiert werden. Bei der offenen Operation wurden 189 Befunde palpatorisch gefunden und entfernt, so dass dies 67 Herde mehr waren als mittels der digitalen Palpation im Rahmen der VATS [408].

Hintergrund Empfehlung 8.9
Greenwood et al. führten eine systematische Literatursuche zur Frage durch, ob eine Thorakotomie gegenüber einem thorakoskopischen Vorgehen (VATS) zur Resektion von Lungenmetastasen Vorteile bringt. Die Analyse konnte zeigen, dass bei der VATS die Patienten eine kürzere Zeit ihre Drainage behielten, weniger Komplikationen aufwiesen und schneller das Krankenhaus verlassen konnten. Einen Einfluss auf das Überleben hatte der gewählte Zugangsweg nicht [409]. Die Autoren kommen allerdings zu dem Schluss, dass den ausgewerteten retrospektiven Fallserien ein erheblicher Selektions-Bias zugrunde liegt, der eine Interpretation für das eine oder andere Verfahren nicht zulässt. Beispielsweise wurden subpleurale Metastasen per VATS reseziert und intermediäre und zentrale Metastasen offen entfernt und dann die Zugangswege mit ihrem prognostischen Einfluss verglichen. Nachgewiesen wurde in der offen Metastasektomie zudem ein ca. doppelt so großer Sicherheitsabstand zwischen Metastase und Klammernahtreihe (8 vs. 4 mm) wie nach VATS-Resektionen.

Stereotaktische Behandlung von Lungenmetastasen
Die größte Arbeit zur stereotaktischen Behandlung von Lungenmetastasen (n=117) wurde von Wersäll et al. publiziert. Die lokale Kontrollrate betrug mindestens 92 % nach 5x 5 Gy bis 2x 16 Gy in Abhängigkeit von der Lokalisation. 8 % der Patienten waren aus verschiedenen Gründen nicht auswertbar, so dass sie als lokales Versagen gerechnet wurden (daher 92 und nicht 100 % lokale Kontrolle) [400]. Weitere Publikationen, welche Lungenmetastasen enthielten und welche die hohen Ansprech­raten bestätigen, sind in 8.2 bereits erwähnt.

Folglich zeigt sich auch in diesem Organsystem die Wirksamkeit lokal-ablativer Strahlendosen. Generell ist im Falle einer nicht ausreichenden funktionellen Lungen­reserve oder medizinisch-internistischer Inoperabilität die hochdosierte Körperstereo­taxie ein nicht-invasives Verfahren, das eine lokale Tumorkontrolle zwischen 44 % und 90 % und damit einen kurativen Therapieansatz ermöglicht. Die gleichen günstigen prognostischen Faktoren (solitäre Läsionen, langes krankheitsfreies Intervall), die bei der Metastasektomie eine Rolle spielen, rechtfertigen daher die hochdosierte Radiotherapie [398], [400], [396], [397], [395], [391].

Knochenmetastasen stellen nach den Lungenmetastasen die zweithäufigste Metasta­senlokalisation beim Nierenzellkarzinom dar. Anlass zu lokaltherapeutischen Maßnahmen ist die Symptomatik (Fraktur, drohende Fraktur, Querschnitt) wie aber auch eine kurative Option.
Althausen beschrieb als einer der Ersten 1997 seine Ergebnisse an 38 Patienten. Die Gruppe wählte einen eher aggressiven therapeutischen Ansatz und erzielte damit ein Gesamtüberleben von 39 % nach 5 Jahren. Positiv wirkten sich später Metastasie­rungszeitpunkt, ein solitärer Befund und eine periphere Lokalisation (Extremitäten) der Läsionen aus [420].

Kollender et al. operierten 56 Knochenfiliae bei 45 Patienten. Indikationen waren Frakturgefährdung, Schmerzen bzw. eine kurative Intention bei solitären Befunden. In 29 Fällen erfolgte eine Exzision im Gesunden (R0), in 25 Fällen eine marginale Resektion (ggf. R1), 2x eine Amputation. Es traten keine schwerwiegenden intra- oder postoperativen Komplikationen auf, insbesondere keine schweren Blutungen, Wund­infektionen, Nervenschädigungen oder thromboembolischen Ereignisse. Eine deutliche Verbesserung der Schmerzen konnte bei 91 % der Patienten erzielt werden, ein gutes funktionelles Ergebnis wiesen 89 % auf. Im Verlauf kam es zu 4 Lokalrezidiven (7 %). 22 Patienten (49 %) überlebten mehr als 2 Jahre, 17 Patienten (38 %) mehr als 3 Jahre. Wurde eine komplette Metastasenresektion erreicht, so überlebten 73 % mehr als 3 Jahre. Die Autoren empfehlen deshalb, wann immer möglich, die weitere Resektion der Läsionen [421].

Lin et al. berichteten über die Operation von 368 Knochenmetastasen bei 295 Patien­ten. Neben Kürettage und stabilisierenden Maßnahmen sowie in wenigen Fällen einer Amputation erfolgte in 117 Fällen eine En-bloc-Resektion. Das Überleben der Gesamt­gruppe nach einem und 5 Jahren betrug 47 und 11 %. Als günstiger prädiktiver Faktor erwies sich die komplette Resektion eines solitären Befundes (5-Jahres-Überleben 35 %). Prognostisch vorteilhaft war die Histologie eines klarzelligen Karzinoms. Der Tumorgrad hatte keine Bedeutung [422].

In einer Auswertung von Szendroi et al. an 65 Patienten mit Knochenmetastasen erwiesen sich ein spätes Auftreten der Knochenmetastasen, solitäre Befunde mit niedrigem Fuhrmann-Grad sowie die komplette Resektion als günstig für das Überleben. Nach kompletter Resektion eines solitären Befundes betrug das 5-Jahres-Überleben auch hier 35 %. Lagen multiple Metastasen vor oder konnte keine komplette Resektion erzielt werden, überlebte kein Patient 5 Jahre [423]. 

Jung et al werteten den Verlauf von 99 Patienten aus. Davon hatten 26 % solitäre Knochenfiliae, 48 % multiple Knochenfiliae und 26 % auch Metastasen in anderen Organsystemen [424]. Bei der Hälfte der Patienten bestand eine synchrone Metastasierung zur Entdeckung des Primärtumors. Bei der anderen Hälfte traten die Metastasen im Durchschnitt nach 33 (Range 1-231) Monaten auf. Bei der Behandlung der ossären Filiae war bei 9 Patienten eine komplette Resektion möglich, bei 37 Patienten erfolgte eine intraläsionale Resektion mit Stabilisierung, bei 53 Patienten war kein operatives Vorgehen möglich. Bei den operierten Patienten kam es zu keinen schwerwiegenden intra- oder postoperativen Komplikationen. Das Überleben der Gesamtgruppe nach 1, 2, 3 und 5 Jahren betrug 49 %, 35 %, 26 % und 14 %. Die mittlere Überlebenszeit lag bei 24 Monaten. Von den Patienten mit metachroner Metastasierung lebten nach 5 Jahren noch 14 %, bei synchroner Metastasierung kein Patient mehr, wobei der Unterschied nicht signifikant war (p=0,35). Ein signifikanter Unterschied zeigte sich aber beim Vergleich solitäre vs. multiple Metastasen im 5-Jahres-Überleben mit 38 % vs. 7 % (p < 0,001). Ein ebenfalls signifikanter Unterschied zeigte sich für Patienten, die nephrektomiert waren, mit einem 5-Jahres-Überleben von 22 % vs. 0 % (p < 0,001). Bei 8 Patienten mit Z. n. Nephrektomie und kompletter Resektion einer solitären Filia betrug das krankheitsspezifische Überleben 100 % [424].

In der größten deutschen Studie an 101 operativ versorgten Patienten mit Knochen­metastasen (1980-2005) zeigten sich ein 5-Jahres- und 10-Jahres-Gesamtüberleben von 40 % und 28 % trotz des eher historischen Kollektivs, wenn es gelang, die Patienten operativ tumorfrei zu bekommen. Konnte dies nicht erreicht werden, überlebten weniger als 10 % der Patienten die ersten 5 Jahre [425].

Während Befunde an den großen Röhrenknochen im Vergleich einfach zu resezieren sind, stellt sich die Situation bei Befall des Achsenskeletts schwieriger dar. Ulmar et al. berichteten über die Operation von Wirbelsäulenmetastasen bei 37 Patienten. Die Indikation bestand aufgrund von Instabilität und spinaler Kompression oder therapie­refraktärer Schmerzen. In 11 Fällen erfolgte die kombinierte Spondylodese mit Wirbelkörperersatz, in 26 Fällen die alleinige dorsale Instrumentierung. Hier zeigte sich eine hohe perioperative Komplikationsrate mit 59,5 %. Die 30-Tage-Letalität betrug 10,8 % (n=4). Todesursachen waren eine perioperative Tumormassenblutung, eine fulminante Lungenembolie, ein Herz-Kreislauf-Versagen und eine respiratorische Insuffizienz. Die Schmerzen konnten bei 24 Patienten (65 %), die neurologische Situation bei 7 Patienten (19 %) verbessert werden. 15 Patienten (40,5 %) wurden postoperativ mittels Immun-/Chemotherapie und/oder Bestrahlung nachbehandelt. Dies wirkte sich günstig auf das Überleben aus: mit Nachbehandlung im Median 17,2 Monate, ohne Nachbehandlung 3,8 Monate. Das mittlere Überleben für die Gesamtgruppe betrug 13,6 Monate. Die postoperative Überlebenswahrscheinlichkeit nach 1, 5 und 10 Jahren betrug 35 %, 5 % und 0 %. In der univariaten Analyse zeigten sich der Karnofsky-Index, der Frankel-Score, der Broca-Index und das Intervall zwischen Primärdiagnose und Metastasierung als signifikant für das Überleben. In der multivariaten Analyse bestand für keinen der Faktoren mehr eine Bedeutung [426].

In der Publikation von Jackson et al. über 107 Operationen an der Wirbelsäule verringerte sich zwar der Schmerz mit 89 % und die neurologische Symptomatik verbesserte sich mit 65 % bei deutlich mehr Patienten, das mediane Überleben lag aber ebenfalls nur bei 12,3 Monaten [427].

Gelingt an der Wirbelsäule aber eine weite Resektion, was naturgemäß nur bei selek­tiven Indikationen erfolgen kann, so ist selbst dieser aufwendige und komplikations­reichere Eingriff prognostisch zu rechtfertigen [428].

In allen zitierten Studien wird klar, dass eine weite Resektion der Metastasen, soweit sie technisch machbar und den Patienten zumutbar ist, die Prognose erheblich verbessert und auch lokale Komplikationen durch ein Lokalrezidiv mit Versagen der gewählten Rekonstruktion/Osteosynthese vermeidet. Insofern sollte eine Knochen­metastasierung stets die Frage nach sich ziehen, ob ein resezierendes Vorgehen möglich wäre und inwieweit ggf. weitere Läsionen mit reseziert werden könnten. Nach einer operativen Entfernung von Knochenmetastasen sollte eine postoperative Radiotherapie wegen der möglichen Kontamination des Operationsgebietes und der häufig inkompletten Resektion folgen [429].

Die Bestrahlung von Wirbelsäulenmetastasen eines Nierenzellkarzinoms mittels körperstereotaktischer Technik (SBRT) wird seit einigen Jahren vermehrt eingesetzt, da das Therapieansprechen auf eine konventionelle Bestrahlungsdosis schlechter ist als bei radiosensitiveren Histologien. Die Körperstereotaxie erlaubt eine dosisintensivierte Bestrahlung der Wirbelsäulenmetastasen bei gleichzeitiger Schonung des strahlensensiblen Rückenmarks. Dies wird durch die Kombination der Hochpräzisions-Bestrahlungstechniken intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) und bildgeführte Strahlentherapie (IGRT) erreicht. Die SBRT wird überwiegend dann angewendet, wenn aufgrund einer oligometastasierten Erkrankung mit längerer Lebenserwartung eine dauerhafte Schmerz- und/oder lokale Tumorkontrolle angestrebt wird.

Gerszten et al. beschrieben eine retrospektive Serie von 48 Patienten, die mittels Radiochirurgie an 60 Wirbelsäulenmetastasen behandelt wurden. Die mittlere Bestrahlungsdosis betrug 20 Gy, die in einer einzigen Bestrahlungssitzung appliziert wurde. Bei keinem der Patienten ist eine radiogene Myelopathie aufgetreten. Wenn die Patienten aufgrund von Schmerzen mittels SBRT behandelt wurden, trat eine Schmerzlinderung bei 89 % der Patienten ein. Eine radiologisch verifizierte lokale Tumorkontrolle wurde bei 7/8 Patienten erzielt, wenn die Behandlungsindikation eine radiologische Tumorprogression gewesen war [430].

Nguyen et al. beschrieben eine retrospektive Behandlungsserie, in der bei 48 Patienten insgesamt 55 Wirbelsäulenmetastasen mittels SBRT (1x 24 Gy, 3x 9 Gy, 6x 5 Gy) behandelt wurden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten wurde eine 1-Jahres-lokale Tumorkontrolle bei 82 % der Fälle beobachtet. Es wurden keine Grad-3- bis Grad-5-Nebenwirkungen beschrieben [431].

Balagamwala et al. berichten über 47 Patienten und 88 Läsionen, die alle mit einer Radiochirurgie (median 1x 15 Gy) behandelt wurden. Das mediane Überleben betrug 8,3 Monate und die mediane Zeit bis zu einem radiologischen Tumorprogress betrug 27 Monate. Lediglich ein Patient erlitt eine Grad–III-Nebenwirkung (Nausea). Nach 14 % der Bestrahlungen entwickelte sich eine Kompressionsfraktur der metastatisch befallenen und bestrahlten Wirbelkörper [432].

Thibault et al. erfassten ein prospektiv erhobenes Kollektiv von 37 Patienten und 71 Wirbelsäulenmetastasen. Die Patienten wurden mit median zwei Fraktionen und einer medianen Gesamtdosis von 24 Gy behandelt. Bei 15 % der Behandlungen handelte es sich um eine Re-Bestrahlung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten betrug das 1-Jahresüberleben 64 % und die lokale Tumorkontrolle 83 %. Eine oligometastatische Erkrankung war in der multivariaten Analyse mit längerem Gesamtüberleben assoziiert. Nach einem Jahr wurden bei 18 % der Behandlungen Wirbelsäulen-Kompressionsfrakturen beobachtet, dabei handelte es sich in 2/3 Fällen um eine Progression einer bereits vorher bestehenden Fraktur. Das Risiko für Kompressionsfrakturen hängt auch von Dosiswahl und Fraktionierungskonzept ab [433].

Sellin et al. untersuchten prognostische Faktoren nach SBRT von 37 Patienten, die überwiegend mittels Radiochirurgie (1x 24 Gy) behandelt wurden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 16,3 Monate. Ein lokales Rezidiv nach SBRT, das Intervall zwischen Primärdiagnose und Metastasierung, der Allgemeinzustand, das Vorhan­densein von neurologischen Ausfällen bedingt durch eine metastatische Rücken­markskompression und die metastatische Gesamtsituation waren in der multivariaten Analyse mit dem Gesamtüberleben korreliert [434].

Hunter et al. verglichen in einer retrospektiven Studie die Ergebnisse konventioneller Bestrahlung (n=34) und von SBRT (n=76; Radiochirurgie mit 1x 8-16 Gy) bei schmerzhaften Wirbelsäulenmetastasen. Eine Schmerzlinderung wurde nach kon­ventioneller Bestrahlung bei 68 % und nach SBRT bei 62 % der Patienten beschrieben (p > 0,05); eine vollständige Schmerzfreiheit wurde dagegen häufiger nach SBRT beobachtet: 33 % vs. 12 % (p=0,01). Die Dauer des Therapieansprechens betrug 1,7 Monate nach konventioneller Bestrahlung und 4,8 Monate nach SBRT (p=0,095) [435].

Zusammenfassend können in Analogie zu den Erfahrungen mit einer stereotaktischen Radiotherapie bei neurologischen Strukturen [436] extrakraniell ebenso hohe Bestrah­lungsdosen verabreicht werden, die eine dauerhafte oder länger andauernde lokale Tumorkontrolle bei Nierenzellkarzinommetastasen ermöglichen. [398], [401], [391], [430], [437], [438], [439].

Trotz der intensivierten Radiotherapie wurden aber im Laufe der Zeit noch in 12-15 % Rezidive beobachtet.

Hintergrund
Prognosescores für die Beurteilung von Patienten mit Hirnmetastasen
Hirnmetastasen treten bei 5-10 % der Nierenzellkarzinompatienten auf mit einer 5-Jahres-Kumulativrate von 9.8 % [440]. Für die Behandlungsentscheidungen bei Patienten mit Hirnmetastasen existieren mehrere Prognosescores. Die wichtigsten RPA- und GPA-Index werden im Folgenden kurz vorgestellt:

Bei der RPA (Recursive Partition Analysis) Klassifikation der RTOG von Gaspar et al. werden folgende Prognosegruppen beschrieben [443], [444] (siehe Tabelle 31).

Für das Nierenzellkarzinom sind die signifikanten prognostischen Faktoren der Karnofsky-Performance Index und die Anzahl von Hirnmetastasen [447]. Das mediane Überleben von unbehandelten Patienten mit Hirnmetastasen beträgt einen Monat, mit Kortikosteroiden 2 Monate und nach Behandlung mit Ganzhirnradiatio 3-6 Monate (siehe Kapitel zu Hirnmetastasen). In den Publikationen, in denen spezifisch das Nierenzellkarzinom [438], [448], [449] untersucht wurde, präsentierten sich 70-80 % der Patienten in der RPA-Klasse 2. Lediglich 4-14 % präsentieren sich in der günstigen RPA-Klasse 1, 16-18 % in der Klasse 3. Das Überleben von Nierenzellkarzinompatienten mit symptomatischen Hirnmetastasen nach Ganzhirnradiatio liegt im Median bei 4,4 Monaten und ist damit nicht schlechter als bei anderen Tumorentitäten [450].

Entsprechend des Sperduto-Scores sollten lokal-kurativ intendierte Methoden (Stereotaxie oder Chirurgie+/-Radiotherapie) mit hoher lokaler Kontrolle spätestens ab 3 Punkten angeboten werden, da hier die Überlebenszeit länger als ein halbes Jahr ist und die lokale Kontrolle dann zunehmend an Bedeutung für Symptomfreiheit und Lebensqualität gewinnt. Auch bei niedrigerer Punktzahl sollte die lokal-kontrollierende Therapie diskutiert werden, wenn durch eine Radiochirurgie oder einen neurochirurgischen Eingriff eine Ganzhirnbestrahlung vermieden werden kann, wodurch bereits im kurzfristigen Verlauf von 3-4 Monaten eine Verbesserung der Lebensqualität oder Neurokognition erreicht wird.

Ganzhirnbestrahlung alleine versus Kombination von Neurochirurgie oder Radiochirurgie mit Ganzhirnbestrahlung
Patienten mit limitierter Anzahl an Hirnmetastasen in gutem Allgemeinzustand profitieren zusätzlich zu der Ganzhirnbestrahlung von der vorherigen neurochirurgischen Entfernung bzw. der  radiochirurgischen Abtötung der Metastase. Bei der Radiochirurgie wird die Hirnmetastase mit einer hohen Bestrahlungsdosis (18 – 25 Gy) mit großer Präzision in einer einmaligen oder wenigen Fraktionen behandelt. Die Radiochirurgie kann mit einem Leksell-Gamma-knife® oder mit einem speziell hierfür ausgerüsteten Linearbeschleuniger (Stereotaxie) durchgeführt werden.

In drei randomisierten Studien wurde der Stellenwert einer neurochirurgischen Exstirpation einer singulären Hirnmetastase zusätzlich zu einer Ganzhirnbestrahlung untersucht [451], [452], [453]. Die Strahlendosis der Ganzhirnbestrahlung variierte zwischen 20 x 2Gy [452], 12 x 3Gy [453] und 10 x 3Gy [451]. In zwei von drei Studien konnte durch die operative Entfernung eine Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt werden, 40 Wochen versus 15 Wochen [453] und 10 Monate versus 6 Monate [452], nicht jedoch in der Studie von Mintz et al. [452] mit 5,6 Monate versus 6,3 Monate.

Ähnliche Daten liegen für die Radiochirurgie vor. In die RTOG 9508 Studie wurden Patienten mit 1-3 Hirnmetastasen und einem KPS ≥ 70 eingeschlossen und zwischen Ganzhirnbestrahlung alleine mit 15 x 2,5Gy und Ganzhirnbestrahlung gefolgt von einer Radiochirurgie randomisiert [454]. Die Radiochirurgie verwendete ein Größen-adaptiertes Bestrahlungskonzept mit 1 x 24Gy bei Metastasen-Durchmesser ≤ 2cm, 1 x 18Gy bei Metastasen-Durchmesser 2cm < x ≤ 3cm und 1 x 15Gy bei Metastasen-Durchmesser 3cm < x ≤ 4cm. Im Gesamtkollektiv verbesserte die Radiochirurgie das radiologische Ansprechen nach 3 Monaten sowie die lokale Tumorkontrolle nach einem Jahr was nach 6 Monaten eine Verbesserung des Performance Status sowie eine Reduktion des Steroidverbrauches bedingte. Im Gesamtkollektiv wurde keine Verbesserung des Gesamtüberlebens erzielt sondern lediglich in der Subgruppe der Patienten mit RPA Klasse I. Eine sekundäre Analyse unter Verwendung der GPA Klassifikation zeigte einen Überlebensvorteil von 21 Monaten versus 10,3 Monaten bei Patienten mit einem GPA von 3,5 bis 4 [455].

Es existiert kein randomisierter Vergleich zwischen Operation und Radiochirurgie von Hirnmetastasen. Muacevic et al. verglichen in einer randomisierten Phase III Studie eine alleinige GammaKnife Radiochirurgie mit einer Metastasenresektion gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung [456]. Ausschließlich Patienten mit singulärer Hirnmetastase ≤3cm und KPS von einem ≥ 70 wurden randomisiert. Die Studie musste wegen schlechter Rekrutierung frühzeitig abgeschlossen werden (n=64). Es zeigten sich keine Unterschiede im Gesamtüberleben, neurologischer Sterberate und lokaler Kontrolle; nach alleiniger Radiochirurgie kam es allerdings zu vermehrten distanten Hirnmetastasen. Die Toxizität war im Kombinationsarm höher im Vergleich zur Radiochirurgie.

Die retrospektive Studie von Elaimy et al. analysierte die verschiedenen Therapieverfahren bei Hirnmetastasen. Die Studie umfasste 275 Patienten mit verschiedenen Primärtumordiagnosen, wobei es sich nur in 9 Fällen um ein Nierenzellkarzinom handelte [457]. An Behandlungsverfahren gingen die Ganzhirnbestrahlung, die Radiochirurgie, die offene Resektion und Kombinationen der Verfahren ein. In der multivariaten Analyse war das Überleben nach Radiochirurgie signifikant besser im Vergleich zu Ganzhirnbestrahlung (p<0,001), sowie die offene Resektion in Kombination mit Radiochirurgie im Vergleich zu SRS alleine (p=0,02). Kein signifikanter Unterschied ergab sich für den Vergleich von alleiniger SRS und Resektion kombiniert mit WBRT, was den Ergebnissen der Studie von Muacevic et al. entspricht.

Die Ergebnisse aller oben beschriebenen Studien werden von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom dominiert, das zu den Tumoren mit geringerer Strahlensensibilität zählt. Folglich sind die Effekte einer alleinigen niedrig-dosierten Ganzhirnbestrahlung limitiert und erklären den Vorteil einer lokalen Therapieintensivierung mittels Radiochirurgie oder Neurochirurgie. Die Ergebnisse sollten daher gut auf die Situation des Nierenzellkarzinoms übertragbar sein, das ebenfalls als geringer strahlensensibel gilt. Randomisierte Studien spezifisch für Hirnmetastasen existieren nicht.

Radiochirurgie oder Neurochirurgie alleine ohne Ganzhirnbestrahlung
Ob eine Ganzhirnbestrahlung zusätzlich zur lokalen Strahlentherapie oder Neurochirurgie notwendig ist wurde in drei randomisierten Studien überprüft.

Aoyama et al. randomisierten 132 Patienten mit 1-4 Hirnmetastasen, jede maximal 3cm im Durchmesser, zu alleiniger Radiochirurgie mit 1 x 18 – 25Gy oder Ganzhirnbestrahlung mit 10 x 3Gy gefolgt von Radiochirurgie [458]: nach Ganzhirnbestrahlung wurde die Radiochirurgie Bestrahlungsdosis um 30% reduziert. Nur 7-8% der Patienten hatten ein Nierenzell Karzinom. Die zusätzliche Ganzhirnbestrahlung verbesserte die lokale Kontrolle der behandelten Hirnmetastasen von 72,5% auf 88,7% nach einem Jahr und reduzierte gleichzeitig das Auftreten von neuen Hirnmetastasen von 63,7% auf 41,5%. Allerdings hatte die Ganzhirnbestrahlung keinen Einfluss auf die neurologische Sterberate sowie insbesondere keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben, welches median 7,5 Monate sowie median 8 Monate nach Kombinationsbestrahlung sowie nach alleiniger Radiochirurgie betrug. Neurokognitive Defizite vor der Therapie waren signifikant mit dem Volumen der Hirnmetastasen korreliert. Obwohl die Ganzhirnbestrahlung keinen signifikanten Effekt auf die Neurokognition hatte, wurde nach alleiniger Radiochirurgie eine stabile Neurokognition nach ca. 13 Monaten beobachtet, während es nach Ganzhirnbestrahlung und Radiochirurgie nach 24 Monaten zu einer kontinuierlichen Verschlechterung kam [459].

Chang et al. untersuchten in einer randomisierten Studie die Neurokognition nach alleiniger Radiochirurgie versus Ganzhirnbestrahlung gefolgt von Radiochirurgie [460]. Nach der Rekrutierung von 58 Patienten wurde die Studie vorzeitig geschlossen, da nach Kombinationsbestrahlung ein zu hohes Risiko für Neurokognitive Defizite beobachtet wurde. Nach vier Monaten war die Merkfähigkeit im Kombinationsarm bei 52% der Patienten verschlechtert, was signifikant häufiger war als bei 24% der Patienten nach alleiniger Radiochirurgie.

In der größten Studie von Kocher et al. wurden 359 Patienten zwischen Neurochirurgie oder Radiochirurgie alleine und einer zusätzlichen Ganzhirnbestrahlung randomisiert [441].  Nur 8% der Patienten hatten ein Nierenzell Karzinom. Eingeschlossen wurden Patienten mit 1-3 Hirnmetastasen und einem WHO Performance Status von 0 – 2. Analog zu den beiden obigen Studien verbesserte die Ganzhirnbestrahlung die lokale Metastasenkontrolle und verhinderte das Auftreten von neuen Hirnmetastasen. Dies führte aber zu keiner Verbesserung des Überlebens mit einem Performance Status ≥ 2, median 10 Monate nach alleiniger lokaler Metastasentherapie und 9,5 Monate nach zusätzlicher Ganzhirnbestrahlung. Auch wurde das Gesamtüberleben nicht durch die Ganzhirnbestrahlung beeinflusst (10,7 Monate versus 10,9 Monate).

Sahgal et al. berichteten über eine Meta-Analyse der drei obigen Studien, basierend auf Patienten-individuellen Daten [461]. Nur radiochirurgisch behandelte Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Für Patienten ≤ 50 Jahre alt wurde ein signifikant besseres Gesamtüberleben nach alleiniger Radiochirurgie beschrieben als nach zusätzlicher Ganzhirnbestrahlung.

Die Erfahrungen der alleinigen Radiochirurgie scheinen gut auf Patienten mit Nierenzellkarzinom übertragbar zu sein. Kano et al. berichteten über 158 konsekutive Patienten mit Hirnmetastasen eines Nierenzellkarzinoms, die mittels alleiniger Gamma Knife Radiochirurgie behandelt wurden [462]. Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,2 Monate und eine lokale Kontrolle der bestrahlten Hirnmetastasen wurde nach einem Jahr in 92% der Patienten beobachtet.

Zusammenfassend verbessert die Ganzhirnbestrahlung zusätzlich zur Radiochirurgie oder Neurochirurgie die lokale Metastasenkontrolle und verhindert das Auftreten von neuen Hirnmetastasen ohne dabei aber das Gesamtüberleben oder das Überleben in gutem Performance Status zu verbessern. Die Neurokognition scheint bereits im kurzfristigen Verlauf nach 4 Monaten durch eine Ganzhirnbestrahlung beeinträchtigt zu werden. Bei limitierter cerebraler Metastasierung (1 – 4 Hirnmetastasen) sollte daher auf eine Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden. Die Patienten sollten dann in engmaschiger Nachsorge (kranielles MRT alle  2-3 Monate) bleiben, um neue Hirnmetastasen frühzeitig zu erkennen und entsprechende Salvage Therapien durchzuführen. Aktuelle Studien weisen darauf hin, dass nach alleiniger Radiochirurgie ohne Ganzhirnbestrahlung auch bei 5-10 kleinen Hirnmetastasen ein ähnlich gutes Überleben erzielt wird wie nach Radiochirurgie von 2-4 Hirnmetastasen [463].

Postoperative Bestrahlung der Resektionshöhle
Nach alleiniger neurochirurgischer Metastasenextirpation kommt es in bis zu 59% der Patienten zu einem lokalen Rezidiv der Metastasen [441]. Eine lokale Bestrahlung der Resektionshöhle, fraktioniert stereotaktisch oder radiochirurgisch, könnte eine Alternative zur Ganzhirnbestrahlung sein, ohne das Risiko neurokognitiver Toxizität.

In einer prospektiven Phase II Studie an 49 Patienten (50 Läsionen) wurden 39 Patienten (40 Läsionen) postoperativ mittels Radiochirurgie behandelt [464]. Die Bestrahlungsdosis variierte zwischen 15 – 22Gy. Insgesamt wurde bei 22% der Läsionen nach 12 Monaten ein Lokalrezidiv beobachtet, signifikant häufiger in der Kohorte ohne postoperative Radiochirurgie (50%) im Vergleich zu bestrahlten Kohorte (15%). Insgesamt 17,5% der bestrahlen Patienten entwickelten eine Radionekrose.

Zahlreiche retrospektive Studien berichten ähnliche vielversprechende lokale Kontrollraten nach postoperativer Bestrahlung der Resektionshöhle [465], [466], [467], [468]. Insbesondere bei der Bestrahlung von größeren Resektionshöhlen könnte eine fraktionierte stereotaktische Bestrahlung ein günstigeres Sicherheitsprofil haben und niedrigere Raten an Radionekrosen verursachen [469], [470], [471].

Ob die verbesserte lokale Kontrolle durch eine Bestrahlung der Resektionshöhle die Lebensqualität und / oder Gesamtüberleben verbessert bleibt zu überprüfen.

Kombination von systemischer Therapie und Strahlentherapie
Zur Kombination von Strahlentherapie mit einem Tyrosinkinase Inhibitoren (TKI) existieren keine prospektiven Daten.

In einer retrospektiven Studie der University of Rochester wurden 25 Patienten mit Hirnmetastasen eines Nierenzell Karzinoms untersucht und mittels Ganzhirnbestrahlung, Radiochirurgie oder deren Kombination behandelt [472]. 7 Patienten wurden simultan zur Radiotherapie mit einem TKI behandelt, was keinen Einfluss auf lokale Tumorkontrolle oder Überleben hatte im Vergleich zur Therapie ohne simultane TKI Gabe.

Staehler et al. untersuchten 106 Patienten mit spinal (n=55) oder cerebral (n=51) metastasiertem Nierenzellkarzinom, die mit Sorafenib oder Sunitinib simultan zur Radiochirurgie behandelt wurden [473]. Es wurden keine Grad III Nebenwirkungen der Radiochirurgie beobachtet; jeweils 3 Patienten entwickelten eine Grad 2 Tumorblutung oder einen Grad 2 Krampfanfall. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten konnte eine lokale Tumorkontrolle in 98 % der Patienten beobachtet werden und das mediane Gesamtüberleben betrug 11,1 Monate im Kollektiv der Patienten mit Hirnmetastasen.

Verma et al. berichteten über 81 Patienten mit cerebral metastasiertem Nierenzell Karzinom, von welchen etwa jeweils die Hälfte mit bzw. ohne TKI behandelt worden waren. Der Zeitpunkt der TKI Behandlung war nicht spezifiziert. Die Mehrzahl der Patienten (n=34) wurde mittels alleiniger Radiochirurgie behandelt, bei 13 Patienten wurde eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt und bei 33 Patienten erfolgte keinerlei Lokaltherapie. Im Gesamtkollektiv betrug das mediane Überleben lediglich 5,4 Monate. In der Kohorte, in der eine TKI Therapie erstmals erst nach Diagnose der Hirnmetastasen angesetzt wurde, konnte ein Gesamtüberleben von 23,6 Monaten erzielt werden.

Zusammenfassend gibt es keine eindeutigen Hinweise auf synergistische Effekte einer simultanen TKI Therapie und Strahlentherapie, Ganzhirnbestrahlung und / oder Radiochirurgie. Ebenso scheint die simultane Therapie aber auch keine gesteigerten Nebenwirkungen und Toxizitäten zu verursachen. Bei hohem Druck durch extra-cerebrale Metastasierung und gleichzeitiger Hirnmetastasierung kann daher die TKI Therapie ohne Unterbrechung für die cerebrale Strahlentherapie fortgesetzt werden. Umgekehrt kann bei im Vordergrund stehender Hirnmetastasierung die Systemtherapie für die lokale Strahlentherapie pausiert werden.

Zusammenfassung
Zusammenfassend verbessert die lokale Therapie-Intensivierung mittels Radiochirurgie oder Neurochirurgie zusätzlich zur Ganzhirnbestrahlung das Gesamtüberleben bei Patienten mit singulärer Metastase und gutem KPS. Bei kleineren Metastasen ist die Radiochirurgie isoeffektiv und weniger toxisch im Vergleich zur neurochirurgischen Resektion. Bei größeren Metastasen (> 3,5 - 4 cm) mit z.B. midline shift und bei schneller Symptomprogression sollte die neurochirurgische Entfernung angestrebt werden [474]. Bei limitierter Metastasierung (1-4 Hirnmetastase) verbessert eine Ganzhirnbestrahlung zusätzlich zur Radiochirurgie oder Neurochirurgie nicht das Gesamtüberleben bei jedoch verschlechterter Neurokognition nach einem Jahr. Daher sollte sie erst als Salvage Therapie bei Auftreten multiplen Hirnmetastasen angewendet werden [441], [442], [461], [475].

Auch Lebermetastasen kommen selten isoliert vor.
Thelen et al. führten bei 31 Patienten eine Resektion von Lebermetastasen durch. Das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben erreichte 82 %, 54 % und 39 %. In einer Multivarianz­analyse waren freie Resektionsränder der einzig signifikante Prognosefaktor [476].

In einer holländischen Studie wurde über die Resektion von Leberfiliae bei 33 Patienten berichtet. Das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben betrug 79 %, 47 % und 43 %. Ein metachrones Auftreten und eine R0-Resektion waren günstige prognostische Faktoren [477].

Staehler et al. berichteten über 88 Patienten mit Leberfiliae, von denen sich 68 einer Resektion unterzogen. Im Median wurden 2 Befunde (1-30) reseziert. 79 % der Gesamtgruppe erhielten zudem eine systemische Therapie. Das 5-Jahres-Überleben war signifikant besser in der Resektionsgruppe: 62 % vs. 29 % mit einem medianen Überleben von 142 vs. 27 Monate (p=0,003). Das mediane Überleben bei metachroner Metastasierung betrug 155 Monate. Patienten mit einer synchronen Metastasierung profitierten nicht von der Resektion [478].

Die gleichen günstigen prognostischen Faktoren (solitäre Läsionen, langes krank­heitsfreies Intervall), die bei der Metastasektomie eine Rolle spielen, rechtfertigen abhängig von der Lokalisation und der Resektabilität der Metastasen als Alternative eine hochdosierte Radiotherapie mit dem Ziel einer lang anhaltenden Tumorkontrolle [398], [400], [395], [394], [391]. Insgesamt sind die Erfahrungen zur Leberstereotaxie von Nierenzellkarzinommetastasen begrenzt. Der größte Report von Stinauer et al. enthält zu 20 % Lebermetastasen, deren lokale Kontrolle analog den RECIST-Kriterien mit 88 % vergleichbar zur lokalen Kontrolle nach Hochpräzisionsbestrahlung in anderen Organsystemen war.