9. Neoadjuvante und adjuvante Therapie – Nierenzellkarzinom
9.1 Neoadjuvante Therapie
In der nicht-metastasierten Situation soll vor Primärtumorresektion keine neoadjuvante Therapie durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Hintergrund
Als Rationale für eine neoadjuvante Therapie bei nicht-metastasierter Situation werden folgende Faktoren angeführt:
- die Therapie möglicher Mikrometastasen bzw. zirkulierender Tumorzellen [496]
Zudem wird eine Systemtherapie präoperativ zumeist besser toleriert als postoperativ im adjuvanten Setting. Das Therapieintervall wird in der Regel kürzer gewählt, eine Einschränkung der Nierenfunktion durch eine stattgehabte Operation an der betroffenen Niere besteht noch nicht.
Von Nachteil kann sein, dass es durch die neoadjuvante Therapie zu einer Verzögerung der Operation des Primärtumors kommt, wenn dieser bereits komplett resektabel ist und die Hauptintention der neoadjuvanten Therapie eher die Verhinderung eines frühen Rezidivs bei hohem Risikoprofil ist. Möglicherweise kann ein bestimmter Anteil an Patienten der Operation nicht mehr zugeführt werden aufgrund von Toxizität oder Progress unter der Systemtherapie. Zudem kann die medikamentöse Therapie zu erhöhten peri-/postoperativen Komplikationen wie Wundheilungsstörungen, Blutungsneigung, Thromboembolien führen. Dies kann letztendlich auch eine erhöhte Mortalitätsrate bedingen [491].
Die Sicherheitsaspekte während und nach einer neoadjuvanten Therapie und deren Auswirkung auf die Operation waren ein Hauptbestandteil von verschiedenen retrospektiven Untersuchungen. Nach neoadjuvanter Therapie mit Sunitinib betrug die Komplikationsrate bezüglich der Tumorwunde (Serom, Bauchwandhernie etc.) 11 % ohne höhergradige Komplikationen [486], [495]. Eine größere retrospektive Fallserie von 70 Patienten publizierten Chapin et al. 2011 mit besonderem Augenmerk auf die postoperativen Komplikationen nach neoadjuvanter zielgerichteter Therapie im Vergleich zu Patienten (n=103), die primär nephrektomiert worden waren [497]. Von immerhin 64 % der Patienten mit Komplikationen waren dies hauptsächlich oberflächliche Wunddehiszenzen (24,3 % vs. 5,8 %; p < 0,001) und Wundinfektionen (12,9 % vs. 2,9 %; p=0,015). Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der faszialen Dehiszenz, allgemeinen und schweren Komplikationen. Insgesamt war jedoch die Rate an späten chirurgischen Komplikationen im neoadjuvanten Arm deutlich höher mit 15,9 % vs. 3,8 % (p=0,002) und vielfältiger mit mehr als einer Komplikation bei 76,1 % vs. 50,9 % der Patienten (p=0,013).
Fünf prospektive Phase-II-Studien mit einer neoadjuvanten Target-Therapie, die sich bei primär metastasierten Patienten auf das Ziel fokussierten, eine zytoreduktive Nephrektomie durchführen zu können, seien etwas näher aufgeführt:
50 Patienten mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom und einem resektablen Primarius in situ erhielten neoadjuvant Bevacizumab (n=27) oder Bevacizumab + Erlotinib (n=23) über 8 Wochen. Ein Ansprechen > 10 % (keine PR! [partielle Remission]) des Primärtumors fand sich bei 23 % der Patienten. 12 % der Primärtumoren waren progredient. 42 Patienten (84 %) konnten nephrektomiert werden. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 11 Monate, das Gesamtüberleben 25,4 Monate. Eine verzögerte Wundheilung nach Nephrektomie trat bei 31 % der Fälle auf, was signifikant häufiger ist verglichen mit einer historischen Kontrollgruppe mit 2 % (p<001) [390].
28 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom wurden neoadjuvant mit Sorafenib (2 x 400 mg) behandelt (mediane Behandlungsdauer fünf Wochen). Die Größenreduktion des Primärtumors lag im Median bei 10 %. Zwei Patienten hatten eine partielle Remission, 26 eine Stabilisierung der Erkrankung, keiner einen Progress. Bei vier Patienten kam es zu einem Downstaging von T2 zu T1. Bei zwei Patienten mit einem Tumorthrombus war dieser nach neoadjuvanter Therapie nicht mehr vorhanden. Wundheilungsstörungen traten in einem Fall auf, ein Patient erlitt einen Herzinfarkt [388].
20 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom erhielten kontinuierlich über 3 Monate Sunitinib (37,5 mg). Bei 85 % der Patienten war eine Größenreduktion des Primärtumors im Mittel von 12 % zu verzeichnen (1PR, kein PD [progressive disease]). Komplikationen im Rahmen der Nephrektomie wurden nicht beschrieben [389].
Eine Auswertung zweier Phase-II-Studien mit 45 intermediate prognosis- und 21 poor prognosis-Patienten (MSKCC-Score) ergab nach neoadjuvanter Gabe von 2-3 Zyklen Sunitinib (50 mg, 4 + 2-Schema) eine mediane Größenabnahme des Primärtumors von 13 % (4 PR). Eine Nephrektomie konnte bei 47 Patienten (71 %) durchgeführt werden. 18 % der Patienten waren während der neoadjuvanten Phase progredient, bei weiteren 36 % kam es während des therapiefreien perioperativen Intervalls zum Progress. Das progressionsfreie Überleben betrug 6,3 Monate, das Gesamtüberleben 15,2 Monate, getrennt für intermediate prognosis und poor prognosis 26 vs. 9 Monate (p < 0,01) Perioperative Komplikationen traten in 26 % der Fälle auf, davon handelte es sich in 13 % um Wundheilungsstörungen [490].
Eine Phase-II-Studie mit 104 Patienten (78 % intermediate prognosis und 22 % poor prognosis, Primärtumor in situ) untersuchte den neoadjuvanten Einsatz von Pazopanib (800 mg). Der Primärtumor zeigte in 14 % eine PR, in 69 % ein SD (stable disease) sowie in 16 % ein PD. 66 % der Patienten wurden nephrektomiert. Das progressionsfreie Überleben betrug initial 9 Monate, und im Update 2016 7,1 Monate, das Gesamtüberleben 22,5 bzw. 22,7 Monate, wobei signifikante Unterschiede zwischen intermediate prognosis- und poor prognosis-Patienten bestanden. 28 % wiesen schwerwiegende Nebenwirkungen (III/IV°) auf, wobei dies in 4 Fällen zum Therapieabbruch führte. Bei 25 % der Patienten war eine Dosisreduktion des Pazopanibs im Therapieverlauf notwendig. Dies lässt die Autoren zu dem Schluss kommen, dass die Nephrektomie nach einer neoadjuvanten Pazopanibgabe sicher durchführbar ist bei Patienten mit intermediärer Prognose [498], [499], [498].
Fasst man die Ergebnisse dieser prospektiven Phase-II-Studien zusammen, so ergab sich eine Größenreduktion bei 23-85 % der Primärtumoren, die Größenreduktion war jedoch mit 10-13 % gering. Die Rate an partiellen Remissionen lag entsprechend nur zwischen 0 % und 14 %. Progressionen während der neoadjuvanten Therapie traten in bis zu 18 % der Fälle auf. Drei Studien gaben die tatsächlichen Nephrektomieraten mit 66-84 % an. Die Rate an Wundheilungsstörungen lag zwischen 13 % und 31 %.
Die Dauer der neoadjuvanten Therapie betrug in den Studien 8-12 Wochen. Für die Zytokinära konnte derzeit in zwei großen randomisierten Studien belegt werden, dass die zytoreduktive Nephrektomie den Verlauf der dann systemisch behandelten metastasierten Erkrankung positiv beeinflußte. Auch in der TKI-Ära hielt sich dieses Dogma lange Zeit. Mit der Carmena- und Surtime Studie wurde dies aber in Frage gestellt (siehe hierzu Kapitel 8, zytoreduktive Nephrektomie).
Aktuell laufen zahlreiche weitere Studien zum neoadjuvanten Einsatz einer Target-Therapie, Immuntherapie oder Kombination dieser beiden Therapieverfahren, wobei es sich durchweg um Phase II-Studien handelt wie zum Beispiel NCT04393350 mit Lenvatinib und Pembrolizumab. Es läuft aber auch eine randomisierte Phase III-Studie zu Nivolumab (PROSPER-Studie) mit Einschluss von insgesamt 766 Patienten, deren Stadium bei Studieneinschluss >=T2N0M0 oder T1-4N1M0 war. Hier werden im Nivolumab-Arm 2 Zyklen Nivolumab neoadjuvant appliziert. Nach erfolgreicher partieller oder radikaler Nephrektomie wird Nivolumab adjuvant für 9 Monate fortgesetzt (NCT03055013).
9.2 Adjuvante Therapie
Eine adjuvante Immuntherapie mit dem Checkpointinhibitor Pembrolizumab sollte bei Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom mit intermediär-hohem und hohem Risiko, wie in der Studie definiert, durchgeführt werden. Es liegen noch keine validen Gesamtüberlebensdaten vor.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 1-
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [504]
Änderungshinweis
Eine adjuvante Immuntherapie oder Vakzinierungstherapie soll nicht durchgeführt werden.Eine konsolidierende Immuntherapie mit dem Checkpointinhibitor Pembrolizumab kann bei oligotop metastasierten Patienten mit dokumentiert stabiler Erkrankung nach Resektion von Primärtumor und Metastasen durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1-
- Konsens
- Starker Konsens (100 %)
- Literatur
- [504]
Änderungshinweis
Eine adjuvante Immuntherapie oder Vakzinierungstherapie soll nicht durchgeführt werden.Hintergrund
Rationale für eine adjuvante Therapie ist eine Unterstützung des Behandlungserfolgs der Operation des Primärtumors durch Verbesserung der Heilungsaussichten oder zumindest Verlängerung der Zeit bis zum Tumorrezidiv oder zur Metastasierung.
Eine Sonderform der adjuvanten Therapie stellt die Behandlung von Patienten nach radikaler operativer Resektion einer oder mehrerer Metastasen dar (oligotop metastasierte Erkrankung), durch die ein NED-Status (no evidence of disease) erreicht wird. Hierbei ist eine konsolidierende Therapie gemeint, da die Operation alleine erkennbar nicht ausreicht, um die Erkrankung zu heilen. Eine oligotop metastasierte Erkrankung ist definiert als ein betroffenes Organ mit bis zu maximal 3 Metastasen.
In der adjuvanten Situation konnte durch die Strahlentherapie in einer Metaanalyse bei 7 vor allem retrospektiven Arbeiten mit 735 Patienten zwar eine Senkung des Lokalrezidivrisikos bei älteren Bestrahlungstechniken gezeigt werden, jedoch kein Einfluss auf das Überleben [500]. Auch eine aktuell Metaanalyse mit 12 Studien und 1624 Patienten kam zu den gleichen Ergebnissen [501]. Somit besteht keine Indikation zur postoperativen Radiotherapie.
2018 wurden zwei systematische Reviews zum Stellenwert der adjuvanten medikamentösen Therapie beim Nierenzellkarzinom publiziert [502], [503]. In das Review von Bai et al. gingen 12 randomisierte Studien mit insgesamt 5936 Patienten aus dem Zeitraum 1996-2017 ein. Ca. 18% der Patienten hatten pT2-, 68% pT3-, 2% pT4-Tumoren und 10% Lymphknotenmetastasen gehabt. Bis auf eine Studie akzeptierten alle auch nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome. Betrachtet wurden die älteren Immuntherapien mit Interferon alpha, Interleukin 2, die Zweierkombination und die Dreierkombination mit zusätzlich 5-Flurouracil, Vaccine-Therapien, Antikörper- und zielgerichtete Therapien mit Girentuximab, Sunitinib, Sorafenib und Thalidomid.
Insgesamt ergab sich weder für das krankheitsfreie Überleben (HR= 1.00; 95% CI 0.92–1.08; p= 0.971) noch für das Gesamtüberleben (HR= 1.04; 95% CI 0.95–1.15; p= 0.395) ein Vorteil. Für die Toxizität ergab sich unter den eingesetzten Substanzen im Vergleich zu der Plazebogruppe ein deutlicher Anstieg (OR = 1.54; 95% CI 1.10–2.16). Für die einzelnen Substanzgruppen ergaben sich folgende Werte:
Immuntherapie:
krankheitsfreies Überleben (HR=1.05; 95% CI 0.91–1.21; p= 0.477) 5 Studien, n=1796
Gesamtüberleben (HR= 1.08; 95% CI 0.92–1.28; p= 0.345) 5Studien, n=1796
Vaccine-Therapie:
krankheitsfreies Überleben (HR=1.19; 95% CI 0.80–1.78; p= 0.066) 3 Studien, n=1227
Gesamtüberleben (HR= 0.98; 95% CI 0.84–1.16; p= 0.853) 2 Studien, n=848
Zielgerichtete Therapie:
krankheitsfreies Überleben (HR=0.95; 95% CI 0.85–1.06; p= 0.344) 2 Studien, n=2558
Gesamtüberleben (HR= 1.07; 95% CI 0.90–1.26; p= 0.461) 1Studie, n=1943
6 Studien analysierten Subgruppen mit >/=pT3-Tumoren und/oder Lymphknotenmetastasen. Auch hier fand sich kein Vorteil für eine adjuvante Therapie.
Zur Toxizität lagen Daten von 4396 Patienten aus 8 Studien vor. Die häufigsten Grad ¾ Toxizitäten waren Hypertonus, Fatigue, Hautausschlag, Hand-Fuss-Syndrom, Diarrhoe, Schmerz und Infektionen ([502]).
Zu vergleichbaren Ergebnissen kam das systematische Review von Lenis et al. mit 19 Studien und 10783 Patienten. In dieser Arbeit wurde auch analysiert, warum manche Substanzen in der adjuvanten Situation nicht wirken. So stellt sich die Frage, warum Angiogenesehemmer wirken sollten, solange nur einzelne Tumorzellen kursieren, die für ihr Überleben keine Angiogenese brauchen. Auch gibt es in der adjuvanten Situation nur eine eingeschränkte Antigen-Präsentation durch die Tumorzellen, so dass der Erfolg von Checkpointinhibitoren fraglich ist. Desweiteren wird die Frage erläutert, wie sich Patienten identifizieren lassen, die von einer adjuvanten Therapie profitieren. Die am häufigsten berücksichtigten Faktoren sind das Stadium, der Aggressivitätsgrad und der Performance Status. Diese Faktoren gehen in viele Nomogramme ein. Neu sind Biomarkerpanel, die in ersten Untersuchungen prädiktiv für das krankheitsspezifische und das Gesamtüberleben waren [505]. Es bleibt allerdings unklar, ob die zusätzlichen Kosten für solche Panels finanziert werden [503].
Zur adjuvanten Target-Therapie wurden sechs große randomisierte Phase-III-Studien initiiert:
Tabelle 41: Adjuvante Studien zur Target-Therapie
| Studien-Akronym | Maßnahme | Clinical-Trials.gov-Nr. |
| ASSURE | Sunitinib vs. Sorafenib vs. Placebo | NCT00326898 |
| SOURCE | Sorafenib für 1 Jahr vs. Sorafenib für 3 Jahre vs. Placebo | NCT00492258 |
| S-TRAC | Sunitinib für 1 Jahr vs. Placebo | NCT00375674 |
| EVEREST | Everolimus für 1 Jahr vs. Placebo | NCT01120249 |
| PROTECT | Pazopanib für 1 Jahr vs. Placebo | NCT01235962 |
| ATLAS | Axitinib für 3 Jahre vs. Placebo | NCT01599754 |
5 Dieser Studien wurden inzwischen abgeschlossen und publiziert [506]. In der doppelt-blinden ASSURE-Studie wurden 1943 Patienten randomisiert für eine einjährige adjuvante Therapie mit Sunitinib (n=647), Sorafenib (n=649) und Placebo (n=647). Eingebracht werden konnten Patienten mit pT1b,G3-4 oder >pt1b mit jeglichem G, N0/+, M0 Tumoren. Weder für den primären Endpunkt, das krankheitsfreie Überleben (Sunitinib median 70 Monate, Sorafenib 73,4 Monate , Placebo 79,6 Monate) noch für das 5-Jahres-Gesamtüberleben (Sunitinib 77,9 %, Sorafenib 80,5 %, Placebo 80,3 %) ergab sich ein signifikanter Unterschied.
In der doppelt-blinden SOURCE-Studie wurden 1711 Patienten randomisiert. 642 bzw. 639 erhielten über ein bzw. drei Jahr(e) eine adjuvante Therapie mit Sorafenib , 430 Patienten entsprechend ein Plazebo. Es wurden cM0-Patienten mit einem intermediären oder hohem Risiko nach dem Leibovich-Risiko-Score berücksichtigt. Das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren als primärer Endpunkt zeigte keinen Unterschied zwischen den drei Behandlungsarmen 3 Jahre(3J) Sorafenib vs. 3J Placebo DFS HR 1.01; 95% CI, 0.82 to 1.23; p=0.946. Daten für das Gesamtüberleben als sekundärem Endpunkt waren noch nicht reif.
In der doppelt-blinden S-TRAC-Studie wurden 615 Patienten randomisiert. 306 erhielten über ein Jahr eine adjuvante Therapie mit Sunitinib , 304 Patienten entsprechend ein Plazebo. . Es wurden pT3/4,N0/+,M0 Tumorstadien berücksichtigt. Das mediane Follow-up betrug 5,4 Jahre. Das krankheitsfreie Überleben als primärer Endpunkt zeigte mit median 6,8 Jahren (95% CI, 5,8 bis nr) für den Sunitinibarm versus 5,6 Jahre (95% CI, 3,8-6,6) für den Plazeboarm einen signifikanten Vorteil für Sunitinib (HR 0,76; CI 0,59-0,98; p=0,03). Nach 3 und 5 Jahren betrug der Anteil krankheitsfreier Patienten 64,9 und 59,3% im Sunitinibarm sowie 59,5 und 51,3% im Plazeboarm. Daten für das Gesamtüberleben als sekundärem Endpunkt waren noch nicht reif. 64 (20,7%) Patienten verstarben im Sunitinibarm, ebenso 64 (20,9%) im Plazeboarm. Grad III/IV Nebenwirkungen waren mit 48,4 und 12,1% unter Sunitinib häufiger als unter Plazebo mit 15,8 und 3,6%. Die häufigsten Nebenwirkungen im Sunitinibarm waren Diarrhö, Hand-Fuß-Syndrom, Hypertonus, Fatigue und Übelkeit. Dementsprechend traten unter Sunitinib auch mehr Dosisreduktionen (34.3% vs. 2%) und -unterbrechungen (46.4% vs. 13.2%) bzw. Therapieabbrüche (28.1% vs. 5.6%) als im Plazeboarm auf. Nebenwirkungsbedingte Todesfälle wurden nicht verzeichnet [507].
2018 wurde ein Update der S-TRAC Studie publiziert mit einer Subgruppenanalyse bzgl. des krankheitsfreien Überlebens. Dieses zeigte für alle Subgruppen für Sunitinib einen Vorteil: pT3/4 N0/+, Fuhrmann G2, ECOG 1 (HR 0,74, 95% CI 0,55-0,99; p=0,04) Neutrophilen/ Lymphozyten Verhältnis -NLR (HR 0,72, 95% CI 0,54-0,95; p=0,02) und Fuhrmann G3/4 (HR 0,73, 95% CI 0,55-0,98; p=0,04). Das mediane Überleben war weiterhin in beiden Armen nicht erreicht (HR 0.92, 95% CI 0.66–1.28; p = 0.6) [508].
Nachdem die S-TRAC-Studie einen signifikanten Vorteil für die adjuvante Therapie mit Sunitinib gegenüber Plazebo im Vergleich zur ASSURE-Studie bzgl. des krankheitsfreien Überlebens ergeben hatte, führten Haas et al. nochmals eine Subgruppen-Analyse der ASSURE-Studie durch, in der nur die pT3/4 und/oder N+ klarzelligen Tumoren berücksichtigt wurden. Das 5-Jahres krankheitsfreie Überleben ergab keinen signifikanten Unterschied mit 47,7% für Sunitinib, 49,9% für Sorafenib und 50% für Plazebo (HR 0,94 für Sunitinib v Plazebo und HR 1,06; 97,5% CI 0,71-1,14 für Sorafenib vs Plazebo). Gleiches galt für das 5-Jahres Gesamtüberleben mit 75,2% für Sunitinib, 80,2% für Sorafenib und 76,5% für Plazebo (HR 1,06; 97,5% CI 0,78-1,45; p=0,66 für Sunitinib vs Plazebo und HR 0,80; 97,5% CI 0,58-1,11; p=0,12 für Sorafenib vs Plazebo). Dies ergab sich auch, wenn man eine Subgruppenanalyse bzgl. vorgenommenen Dosisreduktionen durchführte (Haas et al. 2017).
Somit konnte das unterschiedliche Ergebnis der ASSURE-Studie und der S-TRAC-Studie nicht erklärt werden.
Letztendlich erhielt Sunitinib Ende 2017 für die adjuvante Situation von der FDA die Zulassung. Die EMA bewertete dies anders und sah keinen zusätzlichen Benefit bis auf den positiven primären Endpunkt DFS. Insbesondere die negative ASSURE-Studie und die nicht akzeptable Toxizität durch die Sunitinibtherapie führten zu dieser Bewertung, sodass der Hersteller den Zulassungsantrag für Europa am 26.06.2018 zurückzog (EMA Feb. 2018, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/withdrawn-applications/sutent)
Erste Daten zur Everest-Studie, die 2016 fertig rekrutierte mit insgesamt 1545 Patienten, davon 775 im Everolimus-Arm, liegen zur Pharmakokinetik vor [509]. Daten zum primären Endpunkt DFS oder zum OS liegen bisher nicht vor.
Die Protect-Studie, ebenfalls eine Phase III Studie, nahm 1538 Patienten auf, die randomisiert Pazopanib oder Plazebo für ein Jahr adjuvant nach Nephrektomie bei pT2 high grade oder >/= pT3 Befunden einschließlich N1 Befunden erhielten. Die vorgesehene Pazopanib-Dosis betrug entsprechend der Standarddosis 800mg, mußte allerdings nach Einschluß von 403 Patienten aufgrund der Toxizität auf 600mg verringert werden. Daher wurde die Auswertung dann auf die mit 600mg behandelten Patienten bezogen, so dass insgesamt 1135 Patienten in die Analyse eingingen. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben. Sekundäre Endpunkte waren das krankheitsfreie Überleben für die mit 800mg Pazopanib behandelten Patienten sowie die Toxizität. Die Auswertung des primären Endpunktes ergab einen Vorteil für Pazopanib, der aber nicht signifikant war (HR 0,86; 95% CI 0,70-1,06; p=0,165). Für die Auswertung des DFS mit 800mg Pazopanib ergab sich eine HR von 0,69 (95% CI 0,51-0,94). Somit wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht, wobei 800mg Pazopanib eine Signifikanz zeigten. Die Haupttoxizität unter Pazopanib bestand in einer Erhöhung der Leberwerte, wobei sich dies für 800 oder 600mg in der Häufigkeit nicht unterschied [510]. Auch die finale OS-Auswertung für das 5-Jahresüberleben durch Motzer et al 2021 ergab keinen Überlebensvorteil für das Gesamtüberleben (OS Overall HR: 1.0 (95% CI- 0.8-1.26) p>0.9). Jedoch zeigte sich für lokal weiter fortgeschrittene Tumoren ein klarer Trend für Pazopanib (5y-OS Rate: T1/T2: HR 0.84 (95% CI 0.78-0.88), T3: HR 0.83 (95% CI 0.81-0.85), T4: HR 0.65 (95% CI 0.47-0.79) p=0.0005).
In der doppelt-blinden ATLAS-Studie wurden 724 Patienten randomisiert. 363 erhielten über ein Jahr eine adjuvante Therapie mit Axitinib, 361 Patienten entsprechend ein Plazebo. 14 Patienten schieden im Vorfeld wieder aus. Es wurden pT2, 3/4,N0/+,M0 Tumorstadien berücksichtigt. Das krankheitsfreie Überleben als primärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Vorteil für Axitinib (HR.0.870; 95% CI.0.660–1.147; p=0,321). Es kreuzte bei der vorgeplannten Interimsanalyse nach 203 Ereignissen die Sinnlosigkeitsgrenze, sodass die Studie vorzeitig beendet wurde, ohne dass das mediane DFS in einem der beiden Arme erreicht wurde. Eine präspezifizierte Subgruppenanalyse der Hochrisikopatienten (pT3 FG >= 3 oder pT4 oder pN1) zeigte einen signifikanten Vorteil für Axitinib per Investigator (HR 0.641; 0.468–0.879; p=0.0051), aber nicht per IRC (HR 0.735 (95% CI.0.525–1.028; p=0,0704). Daten für das Gesamtüberleben als sekundärem Endpunkt waren noch nicht reif. [511].
Metaanalysen zur Angiogeneseinhibition von [512], [512], [513] umfassen die o. g. Studien zu Sunitinib, Sorafenib, Axitinib und Pazopanib ohne gesicherten DFS- und OS-Benefit (DFS HR: 0.93, 95% CI, 0.84–1.02, P=0.16; OS HR 0.98, 95% CI, 0.88–1.09, P=0.54 in Mollica et al 2021). Dagegen konnten [514] in ihrer Metaanalyse zu diesen 4 Präparaten zwar auch keinen OS-Benefit, aber einen signifikanten DFS-Benefit aufzeigen und zwar für die Gesamtgruppe (DFS HR: 0.84 (95% CI 0.76-0.93) p=0.001, OS HR: 0.89 (95% CI 0.76-1.04) p=0.14) und die Hochrisikopatienten, definiert als pT3 mit mindestens Fuhrmanngrad >=2/pT4 oder/und N+ (DFS HR: 0.85 (95% CI 0.75-0.97) p=0.01). Nimmt man jedoch die Bewertungstabelle der ESMO, die „Magnitude of Clinical Benefit scale (V1.1) (ESMO-MCBS)“ zur Hand, dann ist ein DFS-Benefit mit einer HR < 0,7 als klinisch bedeutsam zu bewerten und wie in diesem Fall mit einer HR > 0,8 als schwach bzw. mit dem niedrigem Empfehlungsgrad C einzustufen.
Eine weitere randomisierte, Plazebo-kontrollierte, doppelt-blinde Phase III-Studie (ARISER-Studie) wurde mit dem monoklonalen Antikörper Girentuximab durchgeführt. Die Substanz bindet an die Carboanhydrase IX, ein Zelloberflächen-Glykoprotein, das von den Tumorzellen eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms exprimiert wird. Zwischen 2004 und 2013 wurden 864 Patienten mit einem pT3/pT4Nx/N0M0 oder jedem pT/N+M0 oder pT1b/pT2Nx/N0M0 >/=G3 klarzelligen Nierenzellkarzinom aufgenommen. Ko-primäre Endpunkte waren das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben 433 Patienten erhielten Girentuximab, 431 Plazebo. Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug 71,4 Monate für Girentuximab und wurde für die Plazebogruppe noch nicht erreicht. Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Gruppen bei Auswertung noch nicht erreicht. Der Unterschied im krankheitsfreien oder Gesamtüberleben war für Girentuximab nicht signifikant (HR 0,97; 95% CI 0,79-1,18 bzw. HR 0,99; 95% CI 0,74-1,32). [515].
Zur adjuvanten Therapie mit einem Checkpointinhibitor laufen aktuell 5 Studien:
Tabelle 42: Adjuvante Studien zur Therapie mit einem Checkpointinhibitor
| Studien-Akronym | Maßnahme | ClinicalTrials.gov-Nr. |
| PROSPER |
Nivolumab vs Placebo, |
NCT03055013 |
| CheckMate-914 | Nivolumab +/- Ipilimu- mab |
NCT03055013 |
| IMmotion-010 | Atezolizumab vs Placebo | NCT03024996 |
| Keynote-564 | Pembrolizumab vs Placebo | NCT03142334 |
| RAMPART | Durvalumab vs Durvalu-mab+Tremelimumab vs Placebo | NCT03299532 |
Erste Ergebnisse zur Keynote 564-Studie mit Pembrolizumab vs Placebo wurden von Choueiri et al 2021 publiziert [504]. Es wurden 994 Patienten mit einem pT3/pT4Nx/N0M0, jedem pT/N+M0, pT2Nx/N0M0 G4 oder oligotop metast. (ohne Erkrankungsnachweis nach Metastasenresektion und Nephrektomie weniger als 1 Jahr zurückliegend) klarzelligen Nierenzellkarzinom aufgenommen. Die häufigsten Metastasenorte waren Nebenniere, gefolgt von Lunge und Lymphknoten. Im Pembrolizumab-Arm erhielten die Patienten alle 3 Wochen 200 mg absolut von diesem PD-1-Inhibitor für ein Jahr. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS) und hauptsekundär das Gesamtüberleben. 496 Patienten erhielten Pembrolizumab, 498 Plazebo. Das mediane Follow-up betrug 24,1 Monate. Bis zu diesem Zeitpunkt war das mediane DFS noch nicht erreicht. Das DFS betrug nach einem Jahr 85,7 vs 76,2 % und nach 2 Jahren 77,3 vs 68,1 % für Pembrolizumab vs Plazebo mit einer HR von 0,68 (95% CI 0,53-0,87; p=0,0010), wobei der präspezifizierte p-Wert von 0.0014 unterschritten war. Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Gruppen bei dieser frühen Auswertung noch nicht erreicht und die Daten sind nach 51 Ereignissen nicht valide und werden nach ca. 200 Ereignissen erwartet. Der Unterschied im Gesamtüberleben war für Pembrolizumab deutlich, aber statistisch nicht signifikant, aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und dadurch geringen Anzahl von bisher verzeichneten Todesfällen (HR 0,54; 95% CI 0,30-0,96; p=0,0164). Es hätte ein p-Wert zu diesem Zeitpunkt von 51 Ereignissen von 0.0000093 unterschritten werden müssen. Die Grad 3-5 Nebenwirkungen unterschieden sich in beiden Armen zu Ungunsten von Pembrolizumab (32,4 vs. 17,7 %), führten auch zu mehr Therapieabbrüchen (20,7 vs 2,0 %), aber nicht zu mehr Todesfällen (0,4 vs 0,2 %). Die häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Fatigue, Juckreiz, Hypothyreose, Durchfall und Hautausschlag. Auch in den Lebensqualitätsanalysen und den Symptomwerten waren keine signifikante Unterschiede zwischen Pembrolizumab- und Placebo-Arm zu verzeichnen [504].
Am 17.11.21 wurde Pembrolizumab als adjuvante Therapie nach Nephrektomie beim intermediären und Hochrisikopatienten sowie als konsolidierende Therapie beim oligotop metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Nephrektomie und kompletter Metastasektomie von der FDA in den USA zugelassen. Im Januar 2022 erfolgte durch die EMA die Zulassung in Europa.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ausschließlich Hochrisikopatienten mit den Tumorstadien pT3/4 N0/X cM0 oder pT1-4 pN1 cM0 von einer adjuvanten Therapie profitieren zu scheinen sowie möglicherweise oligotop metastasierte Patienten nach radikaler Nephrektomie und Metastasektomie mit präoperativer Dokumentation einer nicht-progressiven Erkrankung [504], [516].
Zusammenfassend stellt die Leitliniengruppe zur neo-/adjuvanten Therapie des Nierenzellkarzinoms fest, dass aufgrund der fehlenden Empfehlung weiterhin erheblicher Forschungsbedarf besteht, um effektivere Therapieoptionen zu entwickeln bzw. zu optimieren. Die derzeit zur Verfügung stehenden Substanzen haben nicht das Potential, für die präoperative Therapie empfohlen zu werden. Hier bedarf es neuer Therapieansätze mit hoffentlich effektiveren Substanzen, insbesondere was die Tumorvolumenreduktion betrifft. Zudem wäre die Durchführung prospektiver, randomisierter Studien wünschenswert. In Bezug auf die adjuvante Therapie bleiben die Ergebnisse der anderen fünf großen Phase-III-Studien zu den zielgerichteten Substanzen abzuwarten. Sollten diese einen negativen Ausgang haben, gilt auch für diesen Sektor, sich innovativen Wirkprinzipien zuzuwenden und diese in klinischen Studien zu untersuchen.
In den o. g. Studien zu TKIs und PD-(L)1-Inhibition wurden die jeweils folgenden Patientenkollektive rekrutiert, die vorab als Risikopatienten eingestuft wurden:
Tabelle 43: Patientenkollektive in Studien
| STRAC | ASSURE* | PROTECT | ATLAS |
|
pT>=3 pT>=1 N1 |
pT>=2 pT1b G>=3 pT>=1 N1 |
pT2 G>=3 pT>=3 pT>=1 N1 |
pT>=2 pT>=2 N1 |
|
* schließt nccRCC ein |
|||
Tabelle 44: Patientenkollektive in Studien Teil 2
| KN564 | IM010 | PROSPER* | CM914 |
|
pT2 G4 pT>=3 pT>=1 N1 |
pT2 G4 pT>=3a G>=3 pT>=3b pT>=1 N1 |
pT>=2 |
pT2a G>=3 pT>=1 N1 |
| M1 R0 NED | M1 R0 NED | - | - |
| Pembrolizumab vs Placebo | Atezolizumab vs Placebo | Nivolumab vs Nachsorge | Nivolumab oder Nivolumab + Ipilipumab vs Placebo |
| *schließt nccRCC ein | |||
Für die Pembrolizumab-Studie [504], die bereits zur Zulassung in den USA führte, wurden die drei positiven Risikogruppen intermediär-hoch (86,1 %, hoch (8,1%) oder M1 NED (5,8%) nach pathologischem TNM-Status und Fuhrman Grad vorab definiert [86], [517], [518]:
a) Intermediär-hohes Risiko
· pT2, Gr. 4 oder sarcomatoid, N0, M0
· pT3, jeder Gr., N0, M0
b) Hohes Risiko
· pT4, jeder Gr. N0, M0
· pT1-4, jeder Gr., N+, M0
c) M1 NED mit primären Nierentumor und soliden, isolierten Weichgewebemetastasen, die komplett resezierbar sind:
· zum Zeitpunkt der Nephrektomie (synchron) oder
· ≤1 Jahr nach der Nephrektomie (metachron)
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