4. Diagnostik, Prognosemarker und ‑scores (klinisch, molekular) – Nierenzellkarzinom

Hintergrund Empfehlung 4.1

Mit der Zunahme der inzidentellen Detektion von Nierenzellkarzinomen nimmt die Größe bei Primärdiagnose immer weiter ab. Dies führt zu differentialdiagnostischen Schwierigkeiten, da die typischen Zeichen eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms wie Cavazapfen, Metastasen und Nekrosen fehlen können. Die hochaufgelöste Bildgebung in Multislice-CT und MRT erlaubt auch kleine und chromophobe Tumoren sicher zu detektieren [39]. Bei dem Staging zeigten sich bei vergleichenden Studien von MRT und Mehrzeilen-CT keine signifikanten Unterschiede zwischen MRT und CT bei der Staginggenauigkeit in einer prospektiven Studie mit 82 Tumoren (accuracy zwischen 0,78 und 0,87 bei zwei Readern), wobei vor allem die Infiltration ins perirenale Fettgewebe zu Fehlbeurteilungen führte [34]. Die CT hat sich als Standardverfahren zur Beurteilung kleiner Tumoren etabliert [40], während bei V. a. Cavazapfen eine MRT durchgeführt werden sollte, da hier die Tumorausdehnung besser beurteilt werden kann. Eine CT-Untersuchung zur präoperativen Abklärung des Nierenzellkarzinoms soll nativ von der Leberkuppe bis zur Symphyse oder gleich mit Thorax-CT durchgeführt werden. Anschließend soll eine früharterielle CT-Spirale des Oberbauches von der Leberkuppe bis zum Beckeneingang durchgeführt werden, um auch kleine multifokale Herde in der Phase der Markrinden differenzieren zu können. Gleichzeitig können so Metastasen durch die Hypervaskularisation erkannt werden.

Eine venöse Phase schließt sich von der Leberkuppe bis zur Symphyse an, um die Tumorausdehnung venös und ggf. Lymphknoten zu erkennen.

Die native, arterielle und venöse Spirale sollte maximal in 2-mm-Schichtdicke rekonstruiert werden.
Weitere Differenzierung ist mit der MRT möglich, siehe Hintergrundtext zu Empfehlung 4.2

Resektionsplanung
Für die Resektionsplanung eines Nierentumors hat sich die CT bei höherer Ortsauf­lösung als Goldstandard etabliert. Neuere Studien weisen eine hohe Genauigkeit bei der Beurteilung der Infiltration des perirenalen Fettes auf [41]. Es zeigt sich jedoch, dass auch die CT bei der Frage nach Infiltrationen intrarenal nicht sehr prädiktiv ist [42]. PADUA und R.E.N.A.L. oder Concordance-Index sind ebenfalls gut mit der CT zu beurteilen.

Hintergrund Empfehlung 4.2

Hier sollte neben nativen T1-Sequenzen eine hochaufgelöste axiale T2-Sequenz von der Vorhofebene bis zum Nierenunterrand durchgeführt werden, da sich diese Sequenz für die Ausdehnungsbestimmung des Cavazapfens sehr gut eignet.
Bei ausgedehnten Tumoren mit Cavazapfen hat die MRT sich überlegen in der Abgrenzung des kranialen Tumorthrombusrandes gezeigt, da die MRT den Zapfen auch ohne Zustrom von Kontrastmittel abgrenzen kann. In mehreren Studien wurden hier die MRT und die Multislice-CT untersucht [37][36][38].

Die Sensitivität und die Spezifität bei der Beurteilung des Cavazapfens lag bei 0,93 und 0,8 für die CT und 1,0 und 0,83 für die MRT.

Über die Nieren, die Nierenvenen und die Cava inferior sollte eine koronare Angio­sequenz nativ, früharteriell und venös gefahren werden, da sich hiermit die lokale Ausdehnung und die Cavaausbreitung gut darstellen lassen. Gleichzeitig werden in der früharteriellen Phase hypervaskularisierte Metastasen des klarzelligen Karzinoms entdeckt.

Die früharterielle Phase in der MRT erlaubt eine Abgrenzung hypervaskularisierter Metastasen (v. a Pankreas und gegenseitige Niere).

Es bleibt die eingeschränkte Aussage bezüglich Malignität und Grading. Hier scheinen Diffusions- und Perfusionsuntersuchungen einen Anhalt sowohl für das Grading als auch für die weitere Differenzierung zu liefern [43]. Mit der früharteriellen Phase ist auch die Detektion von kleinen und von Rezidivtumoren nach Resektion möglich [35][44].

Sonographie, Ausscheidungsurogramm und Angiographie scheinen in früheren Studien kein sicheres Staging zu erlauben [45][46].

Hintergrund zu 4.9 bis 4.13

Die Empfehlungen basieren auf Expertenkonsens und bestehenden Leitlinien (4.9: [65][66]; 4.10: [65][67]; 4.11: [[67]; 4.12: [65][66]; 4.13:[65].

Die WHO-Klassifikation von 2004 legte eine umfassende histopathologische Klassifikation von Nierenzellkarzinomen vor. Diese Modifikation war notwendig, da zahlreiche neue Tumorentitäten beschrieben wurden.Dies bildete die Grundlage für die Definition zahlreicher neuer Tumorentitäten in der WHO-Klassifikation von 2016 und weiterer vor allem molekular definierter neuer Tumorentitäten in der WHO-Klassifikation von 2022.

Insgesamt wird in der WHO-Klassifikation von 2022 die Diagnostik folgender Nierenzelltumoren empfohlen:

Nierenzelltumoren

Klarzellige Nierentumoren

• Klarzelliges Nierenzellkarzinom
• Multilokulärer zystischer Nierenzelltumor mit niedrig malignem Potential

Papilläre Nierentumoren

• Papilläres Adenom
• Papilläres Nierenzellkarzinom

Onkozytische und chromophobe Nierentumoren

• Onkozytom
• Chromophobes Nierenzellkarzinom
• Onkozytäre Nierentumoren, NOS

Sammelgangtumoren

•  Sammelgang (Ductus Bellini)-Karzinom

Andere Nierentumoren

• Klarzelliges papilläres Nierenzelltumor
• Muzinöses tubuläres und spindelzelliges Nierenzellkarzinom
• Tubulozystisches Nierenzellkarzinom
• Nierenzellkarzinom assoziiert mit einer erworbenen zystischen Nierenerkrankung
• Eosinophiles solid und zystisches Nierenzellkarzinom
• Nierenzellkarzinom, NOS

Molekular definierte Nierenzellkarzinome

• TFE3-transloziertes Nierenzellkarzinom
• TFEB-transloziertes Nierenzellkarzinom
• ELOC-mutiertes Nierenzellkarzinom
• Fumarathydratase-defizientes Nierenzellkarzinom
• Succinathydratase-defizientes Nierenzellkarzinom
• ALK-tranloziertes Nierenzellkarzinom
• SMARCB1-defizientes medulläres Nierenzellkarzinom     

Metanephrische Tumoren

• Metanephrisches Adenom
• Metanephrisches Adenofibrom
• Metanephrischer Stromatumor

Gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren

• Gemischter epithelialer Stromatumor (MEST)
• Adultes zystisches Nephrom
• Pädiatrisches zystisches Nephrom

Mesenchymale Nierentumoren bei Erwachsenen

• Angiomyolipom
• Onkozytisches Angiomyolipom
• Angiomyolipom mit epitehlialen Zysten (AMLEC)
• Epitheloides Angiomyolipom
• Hemangioblastom
• Juxtaglomerularzelltumor
• Renomedullärer interstitieller Tumor

Pädiatrische mesenchymale Nierentumoren

• Ossifizierender Nierentumor des Säuglingsalters
• Mesoblastisches Nephrom
• Maligner Rhabdoidtumor der Niere
• Klarzellsarkom der Niere

Nephroblastische Tumoren

• Nephrogene Reste
• Nephroblastom
• Zystisches partiell differenziertes Nephroblastom
• Metastatische Nierenzellkarzinome

Der Tumorgrad des Nierenzellkarzinoms soll nach dem WHO-Grading-System angegeben werden. Es gibt eine eindeutige Korrelation des Differenzierungsgrades mit der Prognose bei klarzelligen und bei papillären Nierenzellkarzinomen. Weiterhin wurde festgelegt, dass chromophobe Nierenzellkarzinome zurzeit nicht gradiert werden sollten. Weiterhin wurde festgelegt, dass chromophobe Nierenzellkarzinome gradiert werden sollten, aber unterschiedliche Systeme zur Verfügung stehen, die weiter evaluiert werden müssen. Es wurden weitere histopathologische Faktoren diskutiert. Dabei ist eine sarkomatoide und rhabdoide Differenzierung (Grad 4) eindeutig mit einer schlechteren Prognose assoziiert und soll separat angegeben werden.

Der Anteil der Nekrosen ist ein histopathologischer Faktor für eine schlechtere Prognose und sollte im histopathologischen Befund angegeben werden.

Seit 2017 ist eine Neuauflage der TNM verfügbar, welche ggf. Änderungen zur Vorversion aufweist [Wittekind, Christian (Hrsg) et al. 2017].

Hintergrund

Bei Tumoren ab 3 cm sollte ein Thorax-CT durchgeführt werden, da dann die Wahr­scheinlichkeit einer Metastasierung ansteigt. Die CT hat die wesentlich höhere Sensitivität und Spezifität beim Nachweis von pulmonalen Metastasen [40][68][69][70].

Eine Schädel-MRT soll bei klinischem Verdacht durchgeführt werden, da diese besser geeignet ist, die Metastase und das Ödem im Hirn darzustellen.

Cindolo et al. entwickelten eine Formel anhand präoperativer Variablen zur Vorhersage des Rezidivrisikos bei geplanter Operation [75]:

• Risikowert=1,28 x Symptompunkte + 0,13 x Tumordurchmesser (in cm)
• Symptompunkte: asymptomatisch=0; symptomatisch=1

Der daraus resultierende Risikowert ermöglicht eine signifikante (p < 0.001; Wilcoxon-Test) Aufteilung in eine der 2 Risikogruppen:

• ≤ 1,2=niedriges Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 96 % bzw. 93 %
• > 1,2=hohes Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 83 % bzw. 68 %

Sehr ähnlich der Cindolo-Formel publizierten Yaycioglu et al. eine einfache Formel zur Berechnung des Rezidivrisikos bei geplanter Tumornephrektomie, ebenfalls basierend auf klinischem Erscheinungsbild und Tumordurchmesser [99]:

• Risikowert=1,55 x Symptompunkte + 0,19 x maximaler Durchmesser (in cm)
• Symptompunkte: asymptomatisch=0; symptomatisch=1

Der daraus resultierende Wert ermöglicht eine statistisch signifikante (p < 0.001; Wilcoxon-Test) Auftrennung in 2 Risikogruppen:

• ≤ 3=niedriges Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 98 % bzw. 92 %
• > 3=hohes Risiko: 2- und 5-Jahres-Rezidivfreiheit 67 % bzw. 57 %

Das von Zismann et al. beschriebene UISS-Model kategorisiert Patienten in Risiko-gruppen hinsichtlich ihrer Prognose zum Endpunkt Gesamtüberleben (OS) [101]. Es wurde kurze Zeit später anhand eines größeren Kollektivs auch hinsichtlich der End­punkte Progressionsfreiheit und krebsspezifisches Überleben (CSS) validiert und dann von den Autoren durch eine „decision box“ vereinfacht [103][102][102].

Hierbei existiert je eine Modell-Variante für nicht metastasierte und metastasierte Krankheitsverläufe, die dann jeweils in einer Art Entscheidungsbaum zu einer Risikoklasse führen (low, intermediate, high).
Als Besonderheit wurde später durch die Arbeitsgruppe ein risikogruppenadaptiertes Nachsorgeschema anhand der beobachteten Lokalisationen, Zeitpunkte und Häufig­keiten für ein Rezidiv entwickelt [83]. Dieses stellt die einzige Nachsorgeempfehlung beim Nierenzellkarzinom dar, die auf einer statistischen Auswertung metastasierter Verläufe basiert. Siehe hierzu auch Kapitel 10.2.
Endpunkte: Gesamt- und tumorspezifisches Überleben, Progressionsfreiheit
Population: Alle histologischen Subtypen
Faktoren im Modell:

• T-Kategorie (1997), N-Kategorie und M-Kategorie
• ECOG-Performance Status
• Fuhrman-Grad

Informationsqualität am Entwicklungsdatensatz: keine Angaben
Informationsqualität bei Validierung an einem zweiten, erweiterten Datensatz: keine Angabe (nur Plots) [102]

Endpunkt: Prädiktion des Vorhandenseins distanter Metastasen
Faktoren im Nomogramm:

• Tumordurchmesser
• Symptome

Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 85,2 % [108].

Endpunkt: Prädiktion des Vorhandenseins nodaler Metastasen
Faktoren im Nomogramm:

• Tumordurchmesser
• Alter
• Symptomatik

Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 78,4 % [109].

Endpunkt: Nierenzellkarzinom-spezifisches Überleben
Faktoren im Nomogramm:

• Alter
• Geschlecht
• klinische T-Kategorie
• Vorhandensein einer Metastasierung
• Tumordurchmesser
• Symptome

Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 86,8 % (2 Jahre), 86,8 % (5 Jahre) [79].

Endpunkt: Nierenzellkarzinom-spezifisches Überleben
Faktoren im Nomogramm:

• T-Kategorie (2002), N- und M-Kategorien (je 0 vs. 1)
• Tumordurchmesser   
• Fuhrman-Grad
• Symptome

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz: 86,3 %. Konkordanz bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 89,2 % (2 Jahre postoperativ), 86,7 % (5 Jahre). Vergleich mit UISS-Score bei Validierung am externen Datensatz: UISS-Konkordanz 86,1 % (2 Jahre), 83,9 % (5 Jahre) [78].
Alle Nomogramme enthielten in ihren Datensätzen auch Patienten mit nicht-klarzelligen Tumoren. Der histologische Subtyp erreichte im postoperativen Nomo­gramm nicht unabhängigen Prädiktorstatus. Die Übertragbarkeit des Fuhrman-Gradings auf Tumoren des papillären Subtyps ist aber kritisch zu sehen.

Frank et al. entwickelten etwa zeitgleich zum UISS-Modell dieses klinische Modell an einem Kollektiv von 1.800 Patienten [111]. Je nach Befund der einzelnen Variable werden hierbei entsprechend Punkte vergeben, die dann zu einem „Score“ summiert werden. Dieser Score weist einen Werterahmen von 0-15 auf und unterteilt die Patienten in 10 Risikogruppen (≥ 10 entspricht der schlechtesten Prognosegruppe, ein Score von 0-1 der besten Prognose).
Endpunkt: Nierenzellkarzinom-spezifisches Überleben postoperativ
Population: Nur klarzellige Nierenzellkarzinome
Kategorisierte Faktoren im Modell:

• T-Kategorie (1997),
• N (pN0/pNx vs. pN1-2)
• M-Kategorie (0 vs. 1)
• Tumordurchmesser (≥ vs. < 5 cm)
• Fuhrman-Grad
• Tumornekrose vorhanden

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz: 0,841
Zu beachten ist, dass die Gruppe der pT4-Tumoren trotz offensichtlich ungünstiger Prognose mit einem Punktewert von 0 belegt wurde (pT1 ebenfalls 0, pT3 entspricht 2 Punkten). Diese paradoxe Einstufung resultiert aus einer Überlappung von simultan bestehenden, negativen Faktoren der pT4-Patienten in der Entwicklungskohorte, so dass in der Auswertung die pT-Kategorie für diese Patienten letztlich prognostisch irrelevant wurde.

Aus derselben Arbeitsgruppe wie der SSIGN-Score stammt dieses Modell der kategori­sierten Prognoseabschätzung, deren Endpunkt aber im Gegensatz zum SSIGN-Score das metastasenfreie Überleben ist [84]. Auch hier erfolgt anhand einer Gesamtsumme an Punkten aus den einzelnen Faktoren eine Zuteilung in eine der jetzt 8 Risiko­gruppen. Diese wurden hier jedoch in 3 Hauptgruppen-gute, intermediäre oder schlechte Prognose-zusammengefasst. Für Letztere beispielsweise ergibt sich dann hieraus ein Risiko für eine Metastasierung innerhalb von 3 Jahren von 63 % . Die ein­gehenden Faktoren sind bis auf das Fehlen der M-Kategorie mit dem SSIGN-Score identisch, die Grenzwerte (z. B. Durchmesser, TNM-Version) und die resultierenden Punktewerte für einen Befund (z. B. pT4: 0 vs. 2) zum Teil jedoch nicht.
Endpunkt: metastasenfreies Überleben, postoperativ
Population: Nur klarzellige Nierenzellkarzinome, nur lokalisierte Tumoren
Kategorisierte Faktoren im Modell:

• T-Kategorie (2002),
• N (pN0 und pNx vs. pN1-2)
• Tumordurchmesser (> vs. < 10 cm)
• Fuhrman-Grad
• Tumornekrose

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz: 0,819

Eines der ersten multivariablen Modelle für das Nierenzellkarzinom stellt das Kattan-Nomogramm aus dem MSKCC dar [81]. Es wurde an einem Kollektiv von 601 Patienten entwickelt, wovon 66 ein Rezidiv im Nachbeobachtungszeitraum entwickelten.
Endpunkt: 5-Jahres-progressionsfreies Überleben postoperativ
Population: Klarzellige, papilläre und chromophobe Nierenzellkarzinome, nur lokalisierte Tumoren
Faktoren im Modell:

• T-Kategorie (1997),
• Tumordurchmesser   
• Histologischer Subtyp
• Symptome

Konkordanz am Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,74
Für die Variable „Symptome“ codieren asymptomatische und lokal symptomatische Tumoren im Nomogramm nur mit einem marginalen Punktewertunterschied. Die Autoren ermittelten in der multivariaten Analyse nur für den Durchmesser und für den histologischen Subtyp eine unabhängig prädiktive Aussagekraft, dennoch wurden auch die anderen Faktoren in das Nomogramm integriert.

Externe Validierung
Hupertan et al. führten an einem europäischen Kollektiv (n=565) eine externe Vali­dierung durch [107]. Der C-Index des Kattan-Nomogramms für die Vorhersage des PFS lag hierbei aber nur bei 0,607.

Cindolo et al. verglichen in einer externen Validierungsstudie das UISS-Model, das Kattan-Nomogramm, die Yaycioglu-Formel und ihre eigene Formel [76] (siehe auch UISS-Score). Für das Kattan-Nomogramm waren die Konkordanz-Raten (C-Indices) 0,706 (OS) und 0,771 (CSS). Für den eigentlichen Endpunkt des Nomogramms-progressionsfreies Überleben-betrug der Wert 0,807, allerdings lagen nur bei 152 der 2.400 Patienten Daten hinsichtlich des Progressionszeitpunktes vor.

Mit der Fragestellung, ob die 2010 durchgeführte Modifikation des TNM-Systems die Aussagekraft des Kattan-Nomogramms beeinträchtigt, führten Veeratterapillay et al. an einem kleinen Kollektiv von 291 Patienten eine Validierung durch [98]. Die Autoren beschrieben keinen signifikanten Unterschied in der Prädiktion bei der Verwendung des 2002er- und des 2010er-TNM-Systems. Die Publikation weist aber methodische Schwächen auf (keine ROC-/C-Index-Analyse, Kalibrierungsplots o. ä.).

Dieses Nomogramm stellt quasi eine Weiterentwicklung des Kattan-Nomogramms aus derselben Arbeitsgruppe dar. Es wurde entwickelt, um die 5-Jahres-Rezidivfreiheit bei Patienten (n=833) mit lokalisiertem klarzelligen Nierenzellkarzinom nach Operation vorherzusagen [116]. Durch die Beschränkung auf den klarzelligen Subtyp konnten die Autoren im Vergleich zum Kattan-Nomogramm weitere, für das klarzellige Nierenzellkarzinom als spezifisch beschriebene, Faktoren integrieren.
Endpunkt: 5-Jahres-rezidivfreies Überleben postoperativ
Population: Nur klarzellige Nierenzellkarzinome, lokalisierte Tumoren
Kategorisierte Faktoren im Modell:

• T-Kategorie (2002)
• Tumordurchmesser    
• Fuhrman-Grad
• Tumornekrose
• Gefäßinvasion
• Symptome

C-Index bei Validierung an einem zweiten, externen Datensatz: 0,82
Ähnlich wie beim Kattan-Nomogramm ermittelten die Autoren in der multivariaten Analyse nur für 2 der 6 Faktoren eine unabhängig prädiktive Aussagekraft (Gefäß­invasion und Fuhrman-Grad), dennoch wurden auch die anderen Faktoren in das Nomogramm integriert.

Dieses Nomogramm aus einer multizentrischen Kohorte von ausschließlich papillären Nierenzellkarzinomen wurde 2010 publiziert [82]. Hierzu verwendeten die Autoren 258 Patienten aus 2 Zentren, um das Nomogramm zu entwickeln und 177 Patienten eines weiteren Zentrums für die anschließende externe Validierung.
Endpunkt: 5-Jahres-Nierentumor-spezifisches Überleben postoperativ
Population: Nur papilläre Nierenzellkarzinome, lokalisiert und metastasiert
Faktoren im Modell:

• T-Kategorie (unklar welche Version, nur Hauptkategorien verwendet (T1-4)
• M-Kategorie    
• Gefäßinvasion
• Nekrose
• Symptome (inzidentes vs. symptomatisches Nierenzellkarzinom)

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 93,6 %
Konkordanz für einen separaten Validierungsdatensatz: 94,2 %
Auffällig bei diesem Nomogramm ist die außergewöhnlich hohe Konkordanz, wobei die Autoren auch für  z. B. den einzelnen Faktor „T-Kategorie“ einen ungewöhnlich hohen C-Index von 81,3 % beobachteten, obwohl nur die groben Hauptkategorien der T-Kategorie verwendet wurden. Es fand eine histopathologische Beurteilung mit Unterscheidung der Typen 1 und 2 nach Delahunt [77] statt. In der multivariablen Analyse war diese aber, wie auch der zweistufige (low/high) Tumorgrad, kein unab­hängiger Risikofaktor.

Dieses älteste und gleichzeitig am meisten verbreitete Prognosemodell beim Nieren­zellkarzinom wurde initial 1999 publiziert [91]. An 670 Patienten, die z. T. in den 70er Jahren und mit verschiedensten Schemata behandelt worden waren, entwickelte die Arbeitsgruppe einen Risikoscore aus 5 unabhängigen Prognosefaktoren. Hieraus konnte dann in Abhängigkeit von der Anzahl an vorhandenen negativen Faktoren eine Zuordnung zu einer Risikogruppe durchgeführt werden: gute (0 Faktoren), intermediäre (1-2 Faktoren), oder schlechte Prognose (> 2).

Der Score wurde 2002 an einem 476 Patienten großen Kollektiv (nur Interferon-Therapie) überarbeitet und die negative Variable „nicht erfolgte Tumornephrektomie“ gegen „Zeitraum seit Erstdiagnose < 12 Monate“ ersetzt [89]. In dieser Form findet es heute noch in vielen Studien Verwendung.

Endpunkt: Gesamtüberleben unter Interferon-Therapie

Metastasierte Nierenzellkarzinome, unter Anti-VEGF-Therapie

Risikofaktoren im Modell:

• Karnofsky Performance Status (< 80 %) 
• LDH (> 1,5 über dem Normwert)
• Hämoglobin unter dem Normwert
• Erhöhtes korrigiertes Serumkalzium (> 10 mg/dl)
• Zeitraum von der Erstdiagnose bis Beginn der systemischen Therapie < 1 Jahr

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): keine Angaben
Diese gebräuchlichste Form wurde 2004 erneut von den Autoren überarbeitet und auf 3 Faktoren (Hb und Kalziumwert, Karnofsky) gekürzt, die Kohorte bestand hier allerdings aus Patienten die in 2nd-line-Studien eingeschlossen worden waren [90].

Dieses Modell stellt den ersten spezifisch für die targeted Therapien entwickelten Prognosescore dar [106]. Ähnlich dem Motzer-Score werden die Patienten nach Anzahl der vorhandenen Risikofaktoren in eine gute (0 Faktoren), intermediäre (1-2) oder schlechte Prognosegruppe (≥ 3) eingeteilt. Die 645 Patienten wurden entweder mit Sunitinib, Bevacizumab oder Sorafenib behandelt, ggf. auch nach vorhergehender Immuntherapie. Patienten mit primärer Anti-mTor-Therapie wurden ausgeschlossen.
Endpunkt: 2-Jahres-Überleben
Metastasierte Nierenzellkarzinome, vor Anti-VEGF-Therapie
Risikofaktoren im Modell:

• Hämoglobin niedriger als Normwert
• Korrigiertes Serumkalzium höher als Normwert
• Karnofsky Performance Status < 80 %
• Neutrophilen-Anzahl höher als Normwert
• Thrombozyten höher als Normwert
• Zeitraum von der Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn Sunitinib (≤ 12 Monate)

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,73.

Dieser Prognosescore wurde an 3748 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom entwickelt, wobei die Patienten des Entwicklungsdatensatzes mit Zytokinen oder Best Supportive Care behandelt worden waren [87]. Die dann ebenfalls durchgeführte externe Validierung an einem externen Datensatz beinhaltete aber ausschließlich Patienten, die Anti-VEGF therapiert worden waren. Erneut wird hier in eine gute, intermediäre oder schlechte Prognosegruppe hinsichtlich des OS eingeteilt, allerdings basierend auf einem zu berechnenden Risiko-Score (25.- und 75.-Perzentile der Risikoverteilung).

Risikofaktoren im Modell:

• ECOG
• Anzahl der Metastasenlokalisationen
• Vorausgegangene Immuntherapie
• Hämoglobin
• LDH
• Leukozytenzahl
• Serumkalzium
• Alkalische Phosphatase
• Zeitraum von der Diagnose Nierenzellkarzinom bis zum Beginn der Therapie

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,712. Konkordanz für Validierung an separatem Datensatz 0,741.
Aufgrund der hohen Anzahl an Parametern und der komplexen Auswertung für die Einteilung in eine der 3 Gruppen ist das Modell im klinischen Alltag sicher am schwierigsten zu verwenden.

Externe Validierung

Siehe Kapitel 4.7

Endpunkt: Progressionsfreies Überleben, n=120, metastasierte Nierenzellkarzinome, unter Anti-VEGF-Therapie (84 % SOR oder SUT)
Risikofaktoren im Modell:

• Korrigiertes Serumkalzium < 8,5 mg/dl oder > 10,0 mg/dl
• ECOG > 0
• Neutrophilen-Anzahl > 4,5/nl
• Thrombozyten höher als 300/nl
• Zeitraum Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn systemische Therapie (< 2 Jahre)

Risikogruppen:

• good (0-1),
• intermediate (2),
• poor (> 2 Risikofaktoren)

Der Faktor „Serumkalzium“ zählt im Gegensatz zu den anderen Faktoren mit 2 Punkten. Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): nicht angegeben [72].

Zu diesem Modell ist den Autoren keine explizite Vollpublikation bekannt, es handelt sich vielmehr um eine im Rahmen des AVOREN-Trials angewandte Stratifizierung, basierend auf den weiterentwickelten Kriterien von Negrier [92].
Risikofaktoren im Modell:

• ECOG > 0
• Mehr als eine Metastasenlokalisation
• Lebermetastasen
• Zeitraum Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn systemische Therapie (≤ 12 Monate)

Risikogruppen:

• gut (ECOG 0 und nur eine Metastasenlokalisation)
• intermediär (alle anderen)
• schlecht (Leber- und andere Metastasen und mindestens ein weiterer Faktor) [92][112]

Validierung
Heng et al. publizierten 2013 eine Validierungsstudie mit einem großen Datensatz von 1.028 Patienten unter Anti-VEGF-Therapie (jetzt auch Pazopanib und Axitinib) aus 13 internationalen Zentren [105]. Erneut waren Patienten mit 1st-line-Therapie mit einem mTor-Inhibitor ausgeschlossen, ebenso alle Patienten, die bei der Entwicklung ihres Modells bereits eingeschlossen worden waren.
Die Autoren führten zudem einen aufwendigen statistischen Vergleich ihres Modells mit folgenden anderen Modellen durch:

• MSKCC oder Motzer-Kriterien [89]
• International Kidney Cancer Working Group-Modell [87]
• Cleveland Clinic Foundation-Modell (CCF) [72]
• die eigenen Heng-Kriterien/Database Consortium-Model (DCM) [106]
• French model  [92][112]

Zusammengefasst zeigte sich hierbei ein nahezu identischer C-Index für die ersten 4 genannten Modelle (in obiger Reihenfolge: 0,657; 0,668; 0,662; 0,664). Lediglich das französische Modell lag etwa 2-3 % schlechter (0,640). Hinsichtlich der pro­gnosti­zierten Anzahl an Todesfällen zum Zeitpunkt 2 Jahre nach Therapiebeginn war das Heng-Modell am genauesten.

Dieses Nomogramm zur Vorhersage des Gesamtüberlebens wurde 2013 an 170 Patienten mit einer Erstlinientherapie mit Sunitinib entwickelt und an einem zweiten Datensatz mit 266 Patienten validiert [71]. Es wurde nicht in der oben beschriebenen Validierungsstudie von Heng et al. untersucht. Je nach Vorhandensein der Risikofaktoren resultiert eine Zuordnung in eine von 4 Risikogruppen. Die Faktoren sind dabei bis auf das Fehlen von Lebermetastase(n) ähnlich dem französischen Modell.

Endpunkt: 5-Jahres-Nierentumor-spezifisches Überleben

Metastasierte Nierenzellkarzinome, unter Sunitinib 1st-line-Therapie

Risikofaktoren im Modell:

• Anzahl der Metastasenlokalisationen (> 2)
• ECOG-PS (≥ 1)
• Zeitraum von der Diagnose Nierenzellkarzinom bis Beginn Sunitinib (≤ 12 Monate)

Konkordanz für den Entwicklungsdatensatz („bootstrapping“-Analyse): 0,712

Konkordanz für einen separaten Validierungsdatensatz: 0,634

Die Autoren führten neben der Validierung ihres Modells parallel eine Validierung der IDC-(Heng-)Kriterien am Entwicklungs- und einem separaten Validierungsdatensatz durch. Hier lag der C-Index bei 0,574 und 0,576 und damit nahe der Aussage­genauigkeit eines Münzwurfes.

Hintergrund
In den letzten Jahren wurde eine ganze Reihe von molekularen Markern auf verschie­denen Ebenen (DNA, RNA, Proteine) publiziert, die mit der Metastasierung sowie dem Überleben der Patienten korrelieren [117][118][119][120][121]. Einige dieser potentiellen Marker wurden vergleichend zu bestehenden prognostischen Parametern analysiert oder in bestehende Prognosescores integriert und zeigten eine Verbesserung der Prognosebewertung [122][123][124].

Jedoch konnte bisher keiner dieser Marker in der Klinik etabliert werden, da Studien zur unabhängigen oder prospektiven Validierung fehlen. 

Die Identifizierung neuer prognostischer Biomarker ist aus komplexen Hochdurch­satzanalysen mit gleichzeitiger Evaluierung mehrerer molekularer Ebenen (Mutations­analyse, Analyse der Genexpression [mRNA], der DNA-Methylierung, der miRNA-Expression, von Copy number alterations, usw.) unter Berücksichtigung des klinischen Verlaufs zu erwarten [125][126][127][128].