13. Zeitpunkt und Wahl der Erstlinientherapie – Multiples Myelom
Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Dr. Lukas John, PD Dr. Robert Semrau, PD Dr. Daniela Trog, Prof. Dr. Markus Munder, PD Dr. Sebastian Fetscher, Prof. Dr. Nicolaus Kröger, Matthias Hellberg-Naegele, Dr. Marc Bärtsch, Dr. Elias Mai
13.1 Indikation zur Therapie
Dr. Lukas John
SLiM-CRAB-Kriterien
Als Grundlage der Therapieindikation werden die SLiM-CRAB-Kriterien der IMWG verwendet:
Diese beinhalten eine Plasmazellinfiltration von mehr als 10% und einer der folgenden Punkte:
1. erhöhter Serum Kalzium Spiegel (Calcium): >0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes oder >2,75 mmol/l
2. Niereninsuffizienz (Renal): Kreatinin-Clearance < 40ml/min oder Serum-Kreatinin-Wert >2,0 mg/dl
3. Anämie (Anemia): Hb-Wert >2,0 g/dl unterhalb des unteren Normwertes oder <10 g/dl
4. Skelettkomplikationen (Bone): Osteolyse(n)
5. Klonale Plasmazellen im Knochenmark ≥ 60% (Sixty)
6. Freie Leichtketten-Ratio (betroffen/ nicht-betroffen) ≥100 (Light Chains) und Absolutwert > 100mg/l*
7. > 1 fokale Läsion (> 5mm) in der Ganzkörper-MRT-Bildgebung (Siehe auch Empfehlung 13.1.)
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei abweichenden Ergebnissen zwischen Histologie und Zytologie soll der höhere Wert zur Bewertung des Ausmaßes der Knochenmarkinfiltration verwendet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei alleiniger Therapieindikation aufgrund einer Leichtkettenratio > 100 oder > 1 fokalen Läsion im MRT kann vor Therapiebeginn eine Kontrolle zur Einschätzung der Dynamik abgewartet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
In Einzelfällen kann eine Therapie auch aufgrund von tumorassoziierten Symp-tomen, die nicht in den SLiM-CRAB-Kriterien enthalten sind, begonnen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Grundlagen der Therapieindikation bei Patienten mit Multiplem Myelom sind durch die SLiM-CRAB Kriterien der IMWG definiert. Als Grundlage der Therapieindikation eines Multiplen Myeloms gilt eine Plasmazellinfiltration von mehr als 10% im Knochenmark oder der Nachweis eines Plasmozytoms sowie das Auftreten eines Endorganschadens (CRAB-Kriterien). Um Patienten mit einem hohen Risiko, einen Endorganschaden zu entwickeln schon vor Auftreten desselben behandeln zu können wurden mit den SLiM-Kriterien Risikofaktoren identifiziert, die einen Endorganschaden in naher Zukunft absehbar machen und daher ebenfalls eine Therapieindikation darstellen [39].
In einer retrospektiven Studie der Mayo-Klinik hatten Patienten mit mehr als 60% Plasmazellen im Knochenmark ein Risiko von 95% innerhalb von 2 Jahren CRAB-Kriterien zu entwickeln [243]. Dieses Ergebnis wurde in 2 unabhängigen Studien bestätigt [244], [245].
In einer Kohortenanalyse an Patienten nach Induktionstherapie wurde gezeigt, dass bei abweichenden Ergebnissen zwischen Histologie und Zytologie der jeweils höhere Wert am besten mit den serologischen Parametern und dem progressionsfreiem Überleben der Patienten korreliert. Bei abweichenden Ergebnissen zwischen Histologie und Zytologie soll daher der jeweils höhere Wert verwendet werden [246].
Das Risiko für Patienten mit einer Leichtkettenratio >100 innerhalb von 2 Jahren CRAB-Kriterien zu entwickeln, lag in zwei retrospektiven Studien zwischen 64 und 72% [244], [247]. Patienten mit mehr als einer fokalen Läsion im MRT hatten retrospektiv ein Risiko von 70% innerhalb von 2 Jahren Endorganschäden zu erleiden [76], [248].
Bei alleinigem Vorliegen eines der beiden SLiM-Kriterien: Leichtkettenratio > 100 oder > 1 fokale Läsion im MRT liegt das Risiko für einen Endorganschaden in den nächsten 2 Jahren bei ca. 70%, so dass in diesem Fall eine Verlaufskontrolle zur Einschätzung der Dynamik abgewartet werden kann.
Die SLiM-CRAB-Kriterien wurden entwickelt, um Smoldering-Myeloma-Hochrisikopatienten zu identifizieren und einer frühzeitigen Therapie zuzuführen, da für einen frühen Therapiebeginn ein Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt werden konnte [249]. In einer weiteren Studie, in der die Wirkung von Siltuximab untersucht wurde, zeigte sich aber lediglich ein Trend zur Verlängerung des asymptomatischen Stadiums ohne Vorteil für das Gesamtüberleben durch die Therapie mit dem Antikörper [250]. Durch die SLiM-Kriterien werden ca. 20% der Patienten therapiert, obwohl ein Endorganschaden erst spät oder gar nicht eingetreten wäre. Dies wird in Kauf genommen, da die Langzeitfolgen der potentiellen Endorganschäden, insbesondere Nierenversagen oder pathologische Frakturen, zu schwerwiegend sind, um ein abwartendes Vorgehen zu rechtfertigen.
Neben den SLiM-CRAB Kriterien können andere Symptome einen Therapiebeginn nötig machen. So kann es auch durch B-Symptomatik, rezidivierende Infekte, Hyperviskositätssyndrom, Tumorschmerzen, Leichtketten-Amyloidose oder durch eine paraneoplastische Polyneuropathie zu starken Einschränkungen der Lebensqualität kommen, die durch eine Therapie gebessert werden können. Da diese Symptome im Normalfall mit einer hohen Tumoraktivität einhergehen oder bei der Amyloidose eine eigenständige Erkrankungsform bilden verweist die IMWG auf die SLiM-CRAB Kriterien [39]. In begründeten Einzelfällen kann eine Therapie aber auch aufgrund dieser Symptome begonnen werden.
Verwandt hiermit ist das Konzept der Monoklonalen Gammopathie klinischer Signifikanz (MGCS), das später noch weiter ausgeführt wird.
POEMS-Syndrom
Beim POEMS Syndrom mit bis zu 3 isolierten Läsionen soll eine lokale Bestrahlung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei POEMS mit disseminiertem Befall sollte die Behandlung analog zu der des Multiplen Myeloms erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Das POEMS-Syndrom ist ein Akronym und steht für Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, Monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen (Skin). Die Diagnose wird durch das obligate Vorliegen einer Gammopathie und einer Polyneuropathie, sowie mindestens 2 Major- (Osteosklerotische Läsionen, M. Castleman, erhöhte VEGF-Spiegel) und 2 Minor-Kriterien (Organomegalie, Wassereinlagerungen, Endokrinopathie, Hautveränderungen, Papillenödem, Thrombozytose oder Polycythämie) gestellt [251].
In einer retrospektiven Untersuchung von Humeniuk et al. wurde der Effekt einer alleinigen Bestrahlung von bis zu 6 osteoblastischen Läsionen untersucht. Hier zeigte sich allein durch die Bestrahlung eine klinische Verbesserung bei 75% der Patienten und eine langfristige Kontrolle der Erkrankung bei mehr als 50% der Patienten (4 Jahres EFS 52%). Bei limitierter Erkrankung mit bis zu 3 osteoblastischen Läsionen soll daher eine lokale Bestrahlung mit dem Ziel einer langfristigen Remission durchgeführt werden [252].
Bei disseminiertem Befall sollte eine systemische Chemotherapie analog der Therapie des Multiplen Myeloms durchgeführt werden [253]. Aufgrund der Seltenheit des POEMS-Syndroms gibt es keine randomisierten Studien mit eindeutigen Therapieempfehlungen [254]. In verschiedenen Untersuchungen waren aber sowohl lenalidomidhaltige [255], [256], [257], als auch bortezomibhaltige Schemata [258] und die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wirksam [259], [260], [261], [262]. Bortezomib sollte aufgrund der Gefahr einer Verschlimmerung der Polyneuropathie allerdings mit Vorsicht verwendet werden.
Monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz
Bei Verdacht auf eine Monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz sollte eine Biopsie des befallenen Organs zur Sicherung der Diagnose erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine Monoklonale Gammopathie Renaler Signifikanz sollte behandelt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz bezeichnet eine Gruppe von Erkrankungen bei der es durch ein monoklonales Protein eines nichtmalignen B-Zellklons direkt oder indirekt zu Organschäden kommt, ohne dass die diagnostischen Kriterien eines Multiplen Myeloms erfüllt sind. Eine monoklonale Gammopathie kann dabei durch Ablagerung des monoklonalen Proteins oder Autoreaktivität zu einer Vielzahl von Symptomen führen, z.B. Nierenschäden, Polyneuropathie, bullösen Hauterkrankungen, Kälteagglutinin-assoziierten Erkrankungen, Xanthomatosen oder Gerinnungsstörungen [263], [264]. Zugrunde liegen müssen dabei nicht immer Plasmazellerkrankungen, auch Lymphome (z.B. M. Waldenström) können zu eine monoklonalen Gammopathie klinischer Signifikanz führen.
Eine monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz ist sehr selten, am häufigsten ist die Niere im Sinne einer monoklonalen Gammopathie renaler Signifikanz beteiligt, wobei die Schädigung hier verschiedenste Ursachen wie Leichtkettenablagerung, Amyloidablagerung oder entzündliche Vorgänge haben kann. Wichtig ist der Ausschluss alternativer Ursachen der Nierenschädigung zur Vermeidung einer unnötigen Therapie.Zur Bestätigung der Diagnose eines MGRS soll daher eine Nierenbiopsie zur Sicherung der Diagnose und Feststellung der Pathogenese erfolgen [265]. Diese kann auch Hinweise auf den zugrunde liegenden B-Zellklon liefern, so dass die Feststellung der Pathogenese auch für die Auswahl der Therapie relevant ist. Dasselbe gilt für die Monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz. Auch hier sollte eine genaue Abklärung sowie Biopsie des betroffenen Organs erfolgen, um die Pathogenese eindeutig auf die Gammopathie zurückzuführen.
Aufgrund des hohen Risikos einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion sollte eine Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz behandelt werden. Mehrere Studien haben gezeigt, dass mit einer Kontrolle der monoklonalen Gammopathie auch ein Schutz der Niere erreicht werden kann [266], [267], [268], [269].
Eine Monoklonale Gammopathie klinischer Signifikanz kann behandelt werden, wenn durch die Behandlung eine Verbesserung der Symptome zu erwarten ist.
13.2 Auswahl der Therapieintensität
Dr. Lukas John
Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, wobei die Mehrzahl der Erkrankten mehr als 65 Jahre alt ist. Daher liegen bei vielen Patienten Komorbiditäten vor die einen Einfluss auf die Auswahl der Therapie haben. Die Therapie soll daher an die Begleiterkrankungen angepasst werden. Weiterhin sollen die individuellen Wünsche des Patienten berücksichtigt und in die Therapieziele mit aufgenommen werden.
Alle Patienten, die potenziell für eine autologe Transplantation in Frage kommen, sollten in einem Transplantationszentrum zur Prüfung der Transplantationsfähigkeit vorgestellt werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊝⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Erhalt einer systemischen Therapie // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [270]
Fitte Patienten ohne schwerwiegende Komorbiditäten, insbesondere ohne kardiopulmonale Begleiterkrankungen sollten eine Induktionstherapie mit dem Ziel einer Hochdosistherapie erhalten.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Auch im Zeitalter der neuen Substanzen ist eine Hochdosistherapie im Anschluss an die Induktionstherapie weiter die Therapie der Wahl für geeignete Patienten, mit einem signifikanten Vorteil hinsichtlich Remissionsstatus und PFS, sowie in mehreren Studien auch für das Gesamtüberleben.
In einer Studie von Gay et al. wurde eine Konsolidierung bestehend aus 6 Zyklen RCD mit einer Hochdosistherapie mit Melphalan 200mg/m2 gefolgt von einer Lenalidomidhaltigen Erhaltungstherapie verglichen. Das PFS (28,6 vs 43,3 Monate; HR 2,51, p<0,001) und 4-Jahresüberleben (73% vs. 86%; HR 2,40, p=0,004) war signifikant besser für Patienten, die eine Hochdosis erhalten hatten [271]. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch in einer Studie von Palumbo et al. in der eine Konsolidierung mit MPR mit einer Hochdosis verglichen wurde [272]. In der EMN02/HO-95-Studie fand sich ein positiver Effekt der Hochdosis auf das PFS auch für eine bortezomibhaltige Induktionstherapie [273].
Attal et al. zeigten in der IFM-2009 Studie den Vorteil einer Hochdosistherapie hinsichtlich PFS auch für eine Induktionstherapie mit einer Bortezomib/Lenalidomid-Kombination und Lenalidomid-Erhaltungstherapie. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ergab sich allerdings bisher kein signifikanter Unterschied [274].
Metaanalysen zeigen ebenfalls einen Vorteil für das PFS sowie einen Trend für ein verbessertes Gesamtüberleben. So fand eine Metaanalyse von Dhakal et al., in der 4 Studien verglichen wurden ein signifikant verbessertes PFS (HR 0,55 [95%CI 0,41-0,74]; p = 0,004) und einen Trend für ein verbessertes OS (HR 0,76 [95%CI 0,42-1,36]; p=0,20) [275]. Ein ähnliches Ergebnis fand sich auch in einer Metaanalyse von Su et al. [276].
Auch die aktuelle EMN02/HOVON-95-Studie, die die autologe Stammzelltransplantation mit einer Konsolidierung mit VMP verglich, zeigte eine deutlichen Vorteil für die Durchführung einer Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation hinsichtlich des PFS (medianes PFS mit Hochdosistherapie 56,7 Monate [95%CI 49,3–64,5] vs. 41,9 Monate bei Konsolidierung mit VMP [95%CI 37,5–46,9]; HR 0,73 [95%CI 0,62–0,85]; p=0,0001). Die Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens waren aber über alle Patienten gesehen statistisch nicht signifikant (5-Jahres OS 75,1% in der Transplantationsgruppe vs. 71,6% in der VMP-Gruppe (HR 0,90 [95%CI 0,71–1,13]; angepasstes p=0,35) [277].
Alle Patienten, die potentiell für eine Hochdosis in Frage kommen, sollen daher in einem Transplantationszentrum zur Prüfung der Transplantationsfähigkeit vorgestellt werden.
Chronologisches Alter und Nierenfunktion sollten nicht allein die Transplantationsfähigkeit entscheiden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [278] [279] [280] [281] [282] [283]
Im Alter > 70 Jahre sollte eine Behandlung mit autologer SCT nur im Rahmen klinischer Studien, dazu zählen Registerstudien, durchgeführt werden, da Sicherheit und Nutzen dieser Behandlung nicht ausreichend geprüft sind
- Konsens
- Starker Konsens (95%)
Bei der Prüfung der Transplantationsfähigkeit sollte nicht allein nach dem chronologischen Alter entschieden werden, sondern der Allgemeinzustand berücksichtigt werden. Es gibt viele retrospektive Untersuchungen, die zeigen, dass eine Hochdosischemotherapie mit Melphalan und autologer Stammzelltransplantation auch bei Patienten über 70 Jahren möglich ist und einen vergleichbaren Vorteil für PFS und/oder OS bringt wie bei jüngeren Patienten [284], [285], [286], [287], [134], [288], [289], [290], [291]. In einer retrospektiven Analyse von Saini et al. zeigte sich sogar, dass eine Hochdosis auch bei ausgewählten, über 80-jährigen Patienten sicher durchführbar ist [142]. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei den bisher durchgeführten prospektiven Studien ein gemischtes Ergebnis. Während Facon et al. keinen signifikanten Vorteil für eine dosisreduzierte Hochdosis (Melphalan 100mg/m2) im Vergleich zu MPT fand, zeigte sich in einer Studie von Palumbo et al. ein Vorteil für Melphalan 100mg/m2 im Vergleich zu einer Therapie mit Melphalan/Prednisolon bei älteren Patienten [292], [282]. Eine neuere Studie mit Bortezomib-basierter Induktionstherapie aber ohne Erhaltungstherapie zeigte die Sicherheit von Melphalan in Dosierungen von 140 mg/m2 beziehungsweise 200mg/m2 auch bei Patienten >65 Jahre [279]. Abweichend hierzu zeigte Gay et al. eine erhöhte, therapiebedingte Mortalität bei Patienten im Alter von 71 bis 75 Jahren für eine Hochdosistherapie mit Melphalan 2 x 100mg/m2, die signifikant höher war als in der Altersgruppe von 65 – 70 Jahren (19% vs. 3,9%, p=0,024) [279]. Es gibt bisher keine randomisierten Studien zum Stellenwert einer Hochdosischemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen ambulanten, konventionell dosierten medikamentösen Therapie bei Patienten über 65 Jahren im Zeitalter der neuen Substanzen [148]. Allerdings hat die GMMG-MM5 Phase 3-Studie, die zur Behandlung mit Melphalan 200 mg/m2 ausreichend fitte Patienten bis zum Alter von 70 Jahren einschloss, gezeigt, dass sich bei Auswertung nach Altersgruppen (bis 60 Jahre n=353, 61-65 Jahre n=107, 66-70 Jahre n=141) fast identische Ergebnisse für progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und nicht rezidivbedingte Sterblichkeit zeigte [293]. Im Alter > 70 Jahre sollte eine Behandlung mit autologer SCT allerdings nur im Rahmen klinischer Studien (dazu zählen Registerstudien) durchgeführt werden, da Sicherheit und Nutzen dieser Behandlung nicht ausreichend geprüft sind.
Auch eine Niereninsuffizienz ist kein Ausschlusskriterium für eine Hochdosischemotherapie mit Melphalan [280].
Die Transplantationsfähigkeit soll nicht nur bei Erstdiagnose, sondern erneut nach 2-3 Zyklen Therapie beurteilt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Erstdiagnose kann es durch die Krankheitsaktivität zu einem reduzierten Allgemeinzustand kommen, der sich im Verlauf der Therapie deutlich bessern kann. Dadurch kann auch initial nicht fitten Patienten im Verlauf eine bessere Therapie angeboten werden. Die Beurteilung der Transplantationsfähigkeit und Intensität der Therapie sollte daher nicht nur vor Therapiebeginn, sondern erneut nach 2-3 Zyklen Therapie beurteilt werden.
Unterstützend sollte ein Komorbiditätsindex wie der R-MCI oder IMWG-FI verwendet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Neben dem Alter sollte für die Auswahl der Therapieintensität die Fitness des Patienten herangezogen werden. Diese soll durch einen in der Behandlung von Myelompatienten erfahrenen Arzt erfolgen. Unterstützend kann ein Komorbiditätsindex wie der International Myeloma Working Group Frailty Index (IMWG-FI) oder der Freiburger Revised Myeloma Comorbidity Index (R-MCI) verwendet werden [294], [150], [36]. In diesen Indices werden Patienten in 3 Kategorien („fit“, „intermediate fit“ und „frail“) eingeteilt (siehe auch Kapitel 11) [295].
13.3 Indikation zur Strahlentherapie
PD Dr. Daniela Trog
13.3.1 Behandlung solitärer Plasmozytome
Bei einem solitären Plasmozytom soll eine lokale Bestrahlung durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Radiotherapie sollte die Tumorregion mit einem Sicherheitssaum von mindestens 2,0 cm umfassen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Im Falle eines Befalls der Wirbelsäule sollte der befallene Wirbelkörper unter Einschluss des darüber und darunter gelegenen nicht befallen Wirbelkörpers bestrahlt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Solitäre Plasmozytome reagieren hoch sensibel auf eine Radiotherapie, daher ist dies auch die Therapie der Wahl beim SP. Die Radiotherapie umfasst die Tumorregion mit einem Sicherheitssaum von mindestens 2,0 cm. Im Falle eines Befalls der Wirbelsäule sollte der befalle Wirbelkörper unter Einschluss des darüber und darunter gelegenen nicht befallen Wirbelkörpers bestrahlt werden [296], [112].
Selten ist ein solitäres Plasmozytom mit einem sogenannten POEMS Syndrom vergesellschaftet. Das POEMS-Syndrom ist definiert als das Zusammentreffen von peripherer Neuropathie und monoklonaler Plasmazellproliferation und weiteren para-neoplastischen Symptomen, wie Organomegalie, Endokrinopathie, Hautveränderungen, Papillenödem, Ödemen, Ergüssen, Aszites und/oder Thrombozytose. Im Fall eines POEMS-Syndroms mit lokalisiertem Plasmozytom kann durch eine lokale Bestrahlung, eine langfristige Remission erreicht werden [297], [253], [298].
Das solitäre Plasmozytom ist meist im Bereich des oberen Achsenskeletts lokalisiert und ist mit einem hohen Risiko für eine Progression in ein multiples Myelom assoziert, daher wird dies auch als ein frühes Stadium eines multiplen Myeloms angesehen [299], [300]. Ein extramedulläres Plasmozytom kommt wesentlich seltener vor, nämlich in nur 20-30% aller solitären Plasmozytome [301], [302], [299].
Vor Beginn einer Strahlentherapie eines solitären Plasmozytoms soll ein multiples Myelom ausgeschlossen werden, um die Gefahr einer Fehlbehandlung mit entsprechend schlechtem Outcome zu vermeiden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Zeigt die Knochenmarkbiopsie eine klonale Infiltration von weniger als 10% des Knochenmarks, so spricht man von einem solitären Plasmozytom (SP) mit minimaler Beteiligung des Knochenmarks, welches verglichen mit einem Plasmozytom ohne Beteiligung des Knochenmarks mit einer deutlich schlechteren Prognose vergesellschaftet ist [303], [39], [304].
Für die Therapie des solitären Plasmozytoms sollte eine Dosis zwischen 40 – 50 Gy appliziert werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊝⊝⊝Lokale Kontrolle
⊕⊝⊝⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Nicht berichtet
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [112] [305] [306] [307] [308] [309] [310] [311] [312] [313] [314] [315] [316] [301] [317]
Eine Behandlung mit einer geringeren Dosis als 40 Gy soll wegen der deutlich geringeren lokalen Kontrollrate nicht durchgeführt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊝⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊝⊝⊝Lokale Kontrolle
⊕⊝⊝⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Nicht berichtet
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [309] [316] [306] [310] [315] [317] [299]
Diverse retrospektive Studien zeigten hohe lokale Ansprechraten nach einer Radiotherapie, prospektive Studien zur Dosisfindung gibt es bislang nicht [112]. Hinsichtlich der Dosierung liegen kontroverse Aussagen vor. In der Metaanalyse von Goyal wurden von insgesamt 5056 Patienten, 300 Patienten mit einem solitären Plasmozytom hinsichtlich der Dosierung der alleinigen Radiotherapie untersucht. Hier zeigte sich, dass eine Dosis über 37 Gy mit einer besseren lokalen Kontrolle vergesellschaftet ist, als wenn mit geringeren Dosen bestrahlt wurde [311]. In der retrospektiven Analyse von Ozsahin et al. wurden 206 Patienten mit solitärem Plasmozytom und 52 Patienten mit solitärem, extramedullären Plasmozytom entweder mit einer alleinigen Radiotherapie (214 Patienten), oder einer Radiotherapie in Kombination mit einer Chemotherapie (34 Patienten) oder einer alleinigen Operation behandelt. Die lokale Rezidivrate nach alleiniger Radiotherapie lag bei einer Dosis von 40-50 Gy bei 12% im Vergleich zu 60% bei den Patienten, die keine Radiotherapie erhielten. Die lokale Ansprechrate nach Bestrahlung lag bei 80–90% und zeigte eine Abhängigkeit von der Tumorgröße. Ein Plasmozytombefall <5cm zeigte eine bessere Ansprechrate nach lokaler Radiotherapie als ein größerer Plasmozytombefall [301], [305], [112]. Ob größere Tumore von einer höheren Gesamtdosis als 50 Gy profitieren ist bislang noch nicht geklärt [112]. Hinsichtlich der Dosierung zeigen weitere Studien, dass eine Gesamtdosis von 40-50 Gy appliziert werden sollte [317], [305], [112], [311]. Hierdurch wird eine langfristige lokale Kontrolle von bis zu 90% erreicht. Bei einer Dosierungen von 40 Gy liegt die lokale Rezidivrate bei 6% und bei einer Dosierung unter 40 Gy bei 31% [316], [314], [309], [307], [306], [315], [310], [313], [312], [308].
Wenn initial eine Operation durchgeführt wurde, sollte eine Nachbestrahlung erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Patienten mit einem SP kann aufgrund einer pathologischen Fraktur oder anderen Komplikationen eine Operation notwendig sein, in diesem Falle sollte nach der Operation noch eine adjuvante Radiotherapie angeschlossen werden, da ansonsten das Risiko für ein lokales Rezidiv signifikant höher ist [313], [212], [305], [112], [300].
Gesamtüberleben:
In der Analyse von lag das 5 Jahres-Überleben aller Patienten mit einem solitären Plasmozytom bei 74% und das 10 Jahresüberleben bei 54%, Das DFS lag nach 5 Jahren bei 50% und nach 10 Jahren bei 31%, Wurde eine Unterscheidung hinsichtlich der Lokalisation des Plasmozytomes gemacht so zeigte sich, dass extramedulläre Plasmozytome mit einem signifikant besseren 10 Jahresüberleben von 72% gegen über nur 52% (p=0.04), auch das DSF war signifikant besser nämlich 55% vs. 25% (p=0.004) [301]. Die Patientenanzahl derartiger Analysen ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sehr gering und kann daher nur zur groben Orientierung dienen.
Progressionsfreies Überleben, lokale Kontrolle:
Prognostisch günstige Faktoren sind: junges Alter, kleiner Tumor mit extramedullärem Ursprungsort.
Extramedulläre Plasmozytome transformieren signifikant seltener in ein multiples Myelom als solitäre Plasmozytome im Knochen [301], [300]. Das mediane Overall Survival (OS) bei extramedullären Plasmozytomen liegt bei 132 Monaten, das bei Solitären Plasmozytomen mit initialem Sitz im Knochen bei nur 85 Monaten [311]. Das disease free survival (DFS) liegt beim medullären Plamozytom nach alleiniger Radiotherapie und Tumoren < 5 cm bei 80–90% [305], [112]. Des Weiteren haben in Knochen, insbesondere im Achsenskelett liegende solitäre Plasmozytome eine wesentlich schlechtere Prognose, vielfach spricht man in diesem Fällen bereits von einem Frühstadium eines multiplen Myeloms. Das Risiko für eine Progression in ein multiples Myelom liegt hier nach Radiotherapie in 10 Jahren bei 65%-84% und nach 15 Jahren bei nahezu 100% [306], [315], [301], [28], [318], [299].
Unerwünschte Ereignisse:
Die akuten Nebenwirkungen richten sich nach dem Ort an dem bestrahlt wird und kann im HNO Bereich deutlich gravierender sein als zum Beispiel in der Weichteilregion eines Oberschenkels. Das Risiko für Spätfolgen ist selten, bei der Planung sollen, um unerwünschte Spätfolgen zu vermeiden, die nach ICRU vorgegeben Constraints eingehalten werden.
13.3.2 Multipler Befall
PD Dr. Robert Semrau
Eine Strahlentherapie sollte in folgenden Fällen zur Anwendung kommen:
- Zur Behandlung osteolytischer Knochenläsionen zur Verhinderung von lokalen Komplikationen, z.B. Frakturen etc
- Therapie unkontrollierbarer Schmerzen aufgrund ossärer oder nicht-ossärer Befallslokalisationen
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Die Indikation zur Radiotherapie ist in erster Linie symptomatisch zu stellen und sollte in das systemische Therapiekonzept eingebunden werden. Schmerzkontrolle, Verhinderung ossärer Komplikationen wie Frakturen oder eine spinale Kompression, sowie die Erhaltung der Mobilität sind wichtige klinische Entscheidungskriterien. In jedem Fall ist eine patientenorientierte individuelle Therapieentscheidung zu treffen.
Eine Radiotherapie ist eine lokal effektive Methode in der Behandlung motorischer Defizite der unteren Extremität bei myelombedingter spinaler Kompression. Die lokale Tumorkontrolle beträgt auch nach 3 Jahren 82%, nach der Behandlung erhielten 64% der primär immobilisierten Patienten ihre Gehfähigkeit zurück [236]. Die dabei eingesetzten und möglichen Dosierungen und Fraktionierungen der Strahlentherapie betrugen 1 x 8Gy, 5 x 4Gy, 10 x 3Gy, 15 x 2,5Gy sowie 20 x 2Gy. Für weitere Einzelheiten insbesondere beim Auftreten akuter neurologischer Komplikationen sei auf das Kapitel 12.2 verwiesen. Das analgetische Potential und die Verträglichkeit einer singulären Bestrahlung mit 1 x 8Gy versus einer Bestrahlung mit 10 x 3Gy ist in einer randomisiert-kontrollierten Studie an 101 Patienten verglichen worden. Dabei fanden sich keine signifikanten Unterschiede in der Schmerzreduktion, dem Analgetikabedarf sowie in der akuten therapiebedingten Toxizität der beiden Fraktionierungsschemata [232]. Die Therapiedauer einer analgetischen Strahlentherapie kann also kurz sein. Eine höhere Dosis als 30Gy ist für eine analgetische Indikation zur Radiotherapie meist nicht zu empfehlen. Fraktionierungen mit kleineren Einzeldosen sollten in Fällen mit großen Bestrahlungsvolumina angewendet werden [299].
Eine Radiotherapie führt zu einer signifikant erhöhten Knochendichte nach 3 bzw. 6 Monaten der behandelten Läsionen [233].
Eine Radiotherapie kann simultan zu einer systemischen (Erhaltungs-)Therapie appliziert werden. Der simultane Einsatz einer Radiotherapie soll in enger Abstimmung mit dem internistischen Onkologen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Aufgrund der zu erwartenden Einschränkung der Knochenmarksreserve soll das Radiotherapievolumen so gering wie möglich gewählt werden.
Im Idealfall sollte durch die notwendige Radiotherapie eine systemische Therapie nicht unterbrochen werden. Retrospektive Analysen zur Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Radiotherapie und biologischer Medikamente zeigen keine wesentlichen negativen Auswirkungen der kombinierten Behandlung. Eine aktuelle Arbeit von Resende Salgado et al. untersuchte das Toxizitätsprofil von Medikamenten wie Daratumumab, Bortezomib oder Carfilzomib und einer gleichzeitigen Radiotherapie von 91 Patienten an 172 Läsionen und fand keine erhöhten hämatologischen, gastrointestinalen oder Hauttoxiziäten im Vergleich zur 107 Läsionen ohne begleitende systemische Therapie [319]. Eine ältere retrospektive Arbeit untersuchte neben biologischen Medikamenten auch die Kombination von Strahlentherapie mit klassischen Chemotherapeutika (Cyclophosphamid oder Bendamustin) an 39 Patienten und fand kein signifikant erhöhte hämatologisch und auch nicht-hämatologische Toxizität [320]. Einschränkend ist zu erwähnen, dass nicht für alle der eingesetzten Medikamente (Immunmodulatoren, Proteaseinhibitoren, monoklonale Antikörper) Daten zur Kombination existieren, dies wird aufgrund der rasanten Entwicklung neuer Medikamente auch zukünftig nicht befriedigend möglich sein. Eine engmaschige Überwachung der Therapietoxizität beim Einsatz neuer Wirkstoffe ist unerlässlich.
13.4 Therapiefortführung nach Erreichen eines Ansprechens
Dr. Lukas John
Die Stammzellsammlung sollte nach 4 bis 6 Zyklen Induktionstherapie erfolgen.
Nach der Induktionstherapie wird bei geeigneten Patienten eine Stammzellsammlung zur Vorbereitung einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation durchgeführt. Wie lange die Induktionstherapie vor Stammzellsammlung andauern soll, ist umstritten. Es gibt keine randomisierten Studien die einen Vergleich von verschiedenen Zyklusanzahlen erlauben. In Kohortenanalysen zeigt sich kein Vorteil für eine Induktionstherapie die länger als 4 Monate anhält [322]. Außerdem kann eine lange Exposition insbesondere mit Melphalan und immunmodulierenden Substanzen zu einer reduzierten Stammzellsammlung führen, somit eine Hochdosistherapie erschweren und sollte daher vermieden werden [321], [323]. Die Leitlinie der ASCO empfiehlt eine Stammzellsammlung nach 3-4 Zyklen Induktionstherapie. In aktuellen deutschen Studien wird teilweise erst nach 6 Zyklen gesammelt, um mit einem besseren Ansprechen in die Stammzellsammlung und in die Hochdosis zu gehen. Die Stammzellsammlung sollte daher nach 4-6 Zyklen Induktionstherapie erfolgen. Bei Patienten, die nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren, ist der Einsatz von Plerixafor in Kombination mit G-CSF indiziert.
Die Hochdosis soll mit Melphalan 200 mg/m2 KOF erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Hochdosistherapie selbst wird routinemäßig mit Melphalan durchgeführt. Kombinationen von Melphalan mit Ganzkörperbestrahlung, Cyclophosphamid, Carmustin, Topotecan, Mitoxantron und Idarubicin zeigen im historischen Vergleich schlechtere Ergebnisse als Melphalan allein [324], [325], [326], [327], [328], [329], [330]. Die Hinzunahme von Bendamustin zu Melphalan allein wurde untersucht, es gibt aber keine vergleichenden Studien [331], [332]. Während die Addition von Bortezomib ohne bortezomibhaltige Vortherapien die CR-Rate nach Hochdosistherapie erhöhen kann scheint sich dieser Effekt bei bortezomibhaltiger Induktionstherapie nicht zu bestätigen [333], [334]. Bezüglich der Kombination mit Busulfan ist die Datenlage umstritten, so fand eine Studie von Lahuerta et al. nur einen sehr geringen Vorteil bei erhöhter Toxizität. [335] In einer erneuten Studie mit dosisreduziertem Busulfan zeigte sich aber eine signifikant reduzierte Toxizität und im Vergleich mit zugeordneten Kontrollen ein Trend zu einem besseren PFS [336]. Eine randomisierte Studie von Bashir et al. fand einen deutlichen Unterschied im medianen PFS (64,7 Monate mit Busulfan plus Melphalan vs. 43,5 Monate im Melphalan-Arm, HR 0,53 [95%CI 0,30-0,91]; p=0,022) [337]. Hier müssen allerdings ein längeres follow-up sowie weitere Studien abgewartet werden, um eine gesicherte Aussage treffen zu können.
Die Hochdosistherapie soll daher mit Melphalan 200 mg/m2 erfolgen.
Abhängig von Komorbidität, Alter und Allgemeinzustand des Patienten kann eine Dosisreduktion auf 140 mg/m2 erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
In der klinischen Praxis wird Melphalan bei Vorerkrankungen, älteren Patienten oder vorangegangenen Toxizitäten oft auf 140 mg/m² reduziert. Eine retrospektive Registerauswertung der EBMT von Patienten, die Melphalan 140 mg/m² erhalten hatten ergab ein vergleichbares Gesamtüberleben wie bei mit Melphalan 200 mg/m² behandelten Patienten [338]. Eine weitere retrospektive Analyse ergab vergleichbare Ergebnisse von Melphalan 140 mg/m² mit Melphalan 200 mg/m² insbesondere bei Patienten, die vor Hochdosis mindestens eine Partielle Remission erreicht hatten [339]. Abweichend hiervon fand sich in einer prospektiven Studie die eine Hochdosis bei Patienten > 65 Jahre untersuchte ein deutlicher Trend für einen Vorteil für Melphalan 200mg/m2 sowohl hinsichtlich PFS als auch OS. Zu beachten ist hierbei allerdings, dass die Dosisreduktion nicht aufgrund von Randomisation sondern aufgrund von Vorerkrankungen erfolgte [279]. Im Gegensatz dazu zeigten Studie von Badros et al. sowie Gay et al. eine erhöhte Mortalität von Melphalan 200 mg/m² bei Patienten > 70 Jahre [284], [340].
Bei Vorerkrankungen oder Patienten, die älter als 70 Jahre sind kann daher die Dosis von Melphalan auf 140 mg/m² reduziert werden.
Eine weitere Dosisreduktion auf 100 mg/m² erbrachte in einer Studie von Facon et al. keinen Vorteil gegenüber einer Konsolidierung mit MPT und zeigte in einer Studie von Palumbo et al. ein deutlich verschlechtertes PFS, so dass eine Reduktion auf Melphalan 100 mg/m² nicht erfolgen sollte [282], [341].
Die Hochdosistherapie sollte unabhängig vom Ansprechen in der Induktionstherapie erfolgen.
Patienten, die unter Induktionstherapie progredient sind, kann, sofern zeitlich und unter Berücksichtigung der Endorganschädigung vertretbar, ebenfalls eine Hochdosistherapie angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
In der IFM 2005-01-Studie zeigte sich, dass es prognostisch günstig ist, vor Hochdosischemotherapie mindestens eine sehr gute partielle Remission zu erreichen [345]. Es gibt allerdings keine randomisierten Studien, die zeigen inwieweit diese Ergebnisse auf Induktionstherapien mit neuen Substanzen und Erhaltungstherapien übertragbar sind. In retrospektiven Kohortenanalysen scheint eher die Tiefe der Remission nach der Hochdosistherapie für das Gesamtüberleben relevant [343], [344]. Eine verlängerte Induktionstherapie oder ein Therapiewechsel zum Erreichen eines besseren Ansprechens scheint hier keine Auswirkungen auf das PFS oder OS zu haben [117], [322]. Auch bei Patienten, die vor der Hochdosistherapie progredient waren, zeigte sich in einer retrospektiven Analyse ein Vorteil für eine direkte Hochdosis gegenüber einem Therapiewechsel zum Erreichen eines Ansprechens [342]. In einer weiteren retrospektiven Analyse zeigte sich ebenfalls ein Vorteil für eine Hochdosistherapie in der ersten Remission hinsichtlich des PFS, so dass kein Rezidiv abgewartet werden sollte [346].
Die Hochdosistherapie sollte daher unabhängig vom Ansprechen in der Induktionstherapie erfolgen. Patienten, die unter Induktionstherapie progredient sind, kann, sofern zeitlich vertretbar ebenfalls eine Hochdosis angeboten werden [342].
Hochrisikopatienten (Hochrisikozytogenetik oder Stadium R-ISS III) kann eine Tandemtransplantation angeboten werden.
Patienten, die nach der ersten Hochdosistherapie keine fast komplette Remission, aber eine Verbesserung des Ansprechens erreicht haben, kann eine Tandemtransplantation angeboten werden.
Grundlage für das Konzept der Tandemtransplantation sind Studien, in denen eine Verlängerung des Gesamtüberlebens gezeigt wurde [350], [351]. Dies galt insbesondere für Patienten, die in der Induktionstherapie keine VGPR erreicht hatten (Attal, Harousseau et al. 2003). Andere Studien fanden hingegen keinen Unterschied hinsichtlich des OS [348] beziehungsweise weder für PFS noch OS [352]. Auch Metaanalysen kommen zu keinem eindeutigen Ergebnis. Während Kumar et al. einen Vorteil hinsichtlich des Ansprechens ohne Verbesserung von PFS oder OS sehen, kommt Naumann-Winter et al. aufgrund eingeschränkter Vergleichbarkeit der Studien, Verzerrung der Daten z.B. durch hohe Abbruchraten im Tandemarm und nicht „novel-agent“ basierten Therapien zu keiner Aussage [353], [354]. Auch ein Nutzendossier des IQWIG fand keinen Zusatznutzen einer Tandemtransplantation [355]. In der aktuell durchgeführten, randomisierten EMN02/HOVON-95-Studie, die eine bortezomibhaltige Induktionstherapie mit einer Lenalidomid-basierten Erhaltungstherapie kombiniert, zeigte sich ein Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nach 5 Jahren für die Tandemtransplantation (53,5% vs. 44,9%; HR=0,74; [95%CI 0,56–0,98]; angepasstes p=0,036) sowie des Gesamtüberlebens nach 5 Jahren (80,3% vs. 72,6%; HR=0,62; [95%CI 0,41–0,93]; angepasstes p=0,022). Die EMN02/HOVON-95-Studie gibt Hinweise, dass Patienten mit Hochrisikozytogenetik (definiert als t(4;14), t(14;16) und del17p13), besonders von einer Tandemtransplantation profitieren (Medianes PFS 46,0 Monate mit Tandemtransplantation vs. 26,7 Monate, mit einfacher Transplantation; HR=0,59; [95%CI 0,34–1,03]; p=0,062) Besonders ausgeprägt war dieser Effekt bei Patienten mit del17p13, hier deutete sich durch die Tandemtransplantation sogar eine Angleichung an Standardrisikopatienten an (PFS HR=0,70 [95%CI 0,28–1,74]; p=0,44 und OS HR=1,48 [95%CI 0,43–5,04]; p=0,53) [277].
Im Gegensatz dazu fand sich in der BMT-CTN-0702-Studie kein Vorteil einer Tandemtransplantation, auch nicht bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik oder anderen Subgruppen [347]. Eine Einschränkung zur Aussagekraft dieser Studie war allerdings die variable Art und Dauer der Induktionstherapie (bis zu 12 Monate), sowie die Tatsache, dass 30% der Patienten im Tandemtransplantationsarm keine zweite Transplantation erhalten hatten (wie hoch der entsprechende Anteil in der EMN02/HOVON-95-Studie ist, wurde noch nicht publiziert).
Eine bisher nur als Abstract publizierte Metaanalyse dreier Studien zeigte einen Vorteil der Tandemtransplantation hinsichtlich progressionsfreiem und Gesamtüberleben für alle Patienten (Gesamtüberleben nach 10 Jahren 58% vs. 47%; HR 0,69 [95%CI 0,56-0,84]; p=0.0002). Auch hier zeigte sich der Vorteil am deutlichsten in der Gruppe der Patienten mit mehreren Risikofaktoren (definiert als ISS-Stadium II oder III, Hochrisikozytogenetik im Sinne einer Deletion 17p13 und oder t (4;14) und Nichterreichen einer CR). Patienten mit allen Risikofaktoren, die eine Tandemtransplantation erhalten hatten, hatten ein 10-Jahres Gesamtüberleben von 26% im Vergleich zu 6% der Patienten, die lediglich eine einfache Transplantation erhalten hatten (HR 0,44 [95%CI 0,21-0,90]; p=0.025) [356].
Der Vorteil einer generellen Tandemtransplantation bleibt daher umstritten. Patienten, die eine Hochrisikosituation (R-ISS III und/oder Hochrisikozytogenetik) aufweisen kann aber eine Tandemtransplantation angeboten werden.
In aktuellen Studien finden sich keine eindeutigen Daten, die einen Vorteil einer Tandemtransplantation für Patienten, die nach der ersten Transplantation nicht mindestens eine nCR erreichen zeigen. Eine retrospektive Analyse zeigte allerdings, dass weniger die Tiefe der Remission, als vielmehr das Ansprechen auf die erste Hochdosis eine Auswirkung auf den Nutzen einer Tandemtransplantation hat [349].
Patienten, die nach der ersten Hochdosistherapie keine fast komplette Remission, aber eine Verbesserung des Ansprechens erreicht haben, kann daher eine Tandemtransplantation angeboten werden.
Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Knochenmark und Blutstammzelltransplantation empfiehlt weiterhin eine Tandemtransplantation beim Vorliegen von extramedullären Manifestationen [357], wobei hier keine klaren Daten für eine Empfehlung vorliegen [358]. Ein Vorteil fand sich nur für Patienten die zusätzlich zu extramedullären Manifestationen auch eine Hochrisikozytogenetik aufwiesen [359].
Die zweite Transplantation sollte vor Progress und innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Transplantation erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Voraussetzung für eine zweite Hochdosistherapie ist eine adäquate Verträglichkeit und fehlende schwerwiegende Komplikationen während der ersten Hochdosistherapie.
Wenn eine zweite Hochdosistherapie geplant ist, so sollte diese möglichst zeitnah (maximal 6 Monate) im Anschluss an die erste Hochdosistherapie und vor einem Rezidiv der Erkrankung erfolgen [360].
Mit einer Konsolidierung soll die Remissionstiefe nach der Hochdosistherapie noch einmal vertieft werden. Während mehrere Studien eine Verbesserung des Ansprechens und teilweise auch des PFS zeigen, gibt es bisher keine Daten, die einen Vorteil für das Gesamtüberleben zeigen [361], [362], [363]. Straka et al. konnten in einer gepoolten Analyse der DSMMX und DSMMXI Studien zeigen, dass eine Konsolidierung mit Bortezomib zu einem besseren Ansprechen und einem verlängerten PFS (33,6 vs. 27,8 Monate mit Konsolidierung vs. Beobachtung, p=0,0243) führten, wobei insbesondere Patienten profitierten, die eine Hochrisikozytogenetik aufwiesen oder nach Hochdosistherapie nicht mindestens eine VGPR erreicht hatten [364], [365]. Die BMT CTN 0702-Studie, die nach einer modernen Induktionstherapie eine Hochdosistherapie mit Konsolidierung mit RVD mit alleiniger Hochdosistherapie mit anschließender Lenalidomid-Erhaltungstherapie in beiden Armen verglich, fand hingegen keinen Vorteil einer Konsolidierung [347]. Die EMN02/HO95-Studie verglich ebenfalls eine Konsolidierung mit VRD und fand einen Unterschied hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (58,9 Monate vs. 45,5 Monate; HR 0,77 [95%CI 0,63–0,95]; angepasstes p=0,014), jedoch keinen Vorteil für das Gesamtüberleben (angepasstes p= 0,96). Zu beachten ist weiterhin, dass ein Teil der Patienten keine Hochdosis, sondern lediglich eine Konsolidierung mit VMP erhalten hatten und keine Subgruppenanalyse für Patienten, die eine Hochdosis erhalten hatten, vorliegt [277].
Der Nutzen einer Konsolidierung, wenn eine Lenalidomid-basierte Erhaltungstherapie geplant ist, ist daher nicht belegt. Eine Ausnahme bildet das Daratumumab-VTD (Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason) -Schema, das in der CASSIOPEIA-Studie neben der Induktionstherapie auch als Konsolidierung nach Hochdosistherapie eingesetzt wurde [366]. Durch die Zulassung entspricht die Konsolidierung mit Dara-VTD dem zugelassenen Anwendungsgebiet. Da aber in dieser Studie der Stellenwert der Zugabe von Daratumumab zu VTD und nicht der Stellenwert der Konsolidierung nach autologer Stammzelltransplantation untersucht wurde, ist auf Grundlage dieser Studie keine Aussage zum Nutzen einer Konsolidierungstherapie möglich.
Nicht transplantierbare Patienten sollen eine kontinuierliche Therapie erhalten.
Bei nicht transplantierbaren Patienten soll, sofern von den Nebenwirkungen her vertretbar eine kontinuierliche Therapie erfolgen. So zeigte sich in allen Studien, die eine begrenzte Therapie mit einer Therapie bis Progress verglichen, ein Vorteil für eine kontinuierliche Therapie [367], [370], [371], [368]. Auch eine Metaanalyse, in der verschiedene Therapieschemata verglichen wurden zeigte einen deutlichen Vorteil für kontinuierliche Therapien hinsichtlich des progressionsfreien und Gesamtüberlebens [369]. Sofern von den Nebenwirkungen vertretbar soll die Therapie daher je nach Induktionstherapie mit Lenalidomid bzw. Daratumumab kontinuierlich bis zum Progress fortgeführt werden. Dara-Rd wird gemäß Zulassung bis zum Progress fortgesetzt.
Eine allogene Stammzelltransplantation in der Erstlinientherapie soll beim Multiplen Myelom nicht routinemäßig erfolgen
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [372] [373] [374] [375] [376] [377]
Die Datenlage zur allogenen Stammzelltransplantation in der Erstlinientherapie des Multiplen Myelom ist nicht klar definiert und wird kontrovers diskutiert. Durch den immunologischen Graft-versus Myeloma Effekt besitzt die allogene Stammzelltransplantation ein potentiell kuratives Potential, jedoch limitiert die hohe therapiebedingte Mortalität die Anwendung für den überwiegenden Teil der Myelompatienten und macht in vielen Studien den Vorteil der niedrigeren Rezidivrate zunichte [378].
Nicht-myeloablative oder dosisreduzierte Konditionierungsregime konnten zwar die Rate der therapiebedingten Mortalität senken, führten aber zu erhöhten Rückfallraten [379]. Um den immunologischen Effekt der allogenen Stammzelltransplantation und den Hochdosiseffekt der autologen Transplantation zu erhalten und somit die Remissionsrate hoch und die therapiebedingte Mortalitätsrate niedrig zu halten wurde die auto-allo-Tandemtransplantation für Familien – und Fremdspender entwickelt [380], [381]. In insgesamt 7 prospektiven Studien wurde dieser Ansatz mit einer autologen Tandemtransplantation verglichen, wobei die Zuordnung in den jeweiligen Behandlungsarm nicht streng randomisiert wurde, sondern nach Spenderverfügbarkeit erfolgte. In 2 Studien [377], [376], [382] zeigte die Auto-allo Transplantation auch im längeren Follow-up ein signifikant besseres progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS), während in 5 weiteren Studien kein signifikanter Unterschied im PFS und OS gezeigt werden konnte [372], [375], [373], [374]. In der deutschen DSMM-V Studie, die auch unverwandte Spender einschloss, konnte bisher auch kein Vorteil für das Gesamtüberleben gezeigt werden [383]. Aufgrund der widersprüchlichen Datenlage und der hohen Mortalität zwischen 10 und 16% der auto-allo Tandemtransplantation soll eine allogene Stammzelltransplantation beim Multiplem Myelom in der Erstlinientherapie nicht routinemäßig erfolgen.
Jungen Patienten mit Hochrisikomyelom (Hochrisikozytogenetik oder Plasmazellleukämie) kann als Teil der Erstlinientherapie eine allogene Stammzelltransplantation angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Daten zu Patienten mit Hochrisikozytogenetik sind ebenfalls uneinheitlich, jedoch scheinen Hochrisikopatienten in einigen der prospektiven Studien mehr als Standardrisikopatienten zu profitieren [384], [382], [385].
Die DSMM-V-Studie zeigt für Patienten mit Deletion 17p einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des PFS nach auto-allo Tandem-Transplantation [383]. Andere Studien zeigten allerdings keinen Vorteil gegenüber einer herkömmlichen autologen Tandemstammzelltransplantation für Hochrisikopatienten [372].
Daten zu anderen Hochrisikosituationen wie Plasmazellleukämie oder extramedulläre Erkrankung liegen nicht von prospektiven, sondern nur von Registerstudien (z.B der EBMT) vor, in denen ein Vorteil der allogenen Transplantation zumindest gegenüber der einfachen autologen Transplantation gezeigt werden konnte [359].
Aufgrund der insgesamt sehr schlechten Prognose kann bei Hochrisikopatienten eine allogene Stammzelltransplantation als Erstlinientherapie erwogen werden.
Die allogene Stammzelltransplantation sollte im Rahmen von klinischen Studien erfolgen.
- Konsens
- Konsens (94%)
Falls möglich sollte eine allogene Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom im Rahmen von klinischen Studien erfolgen.
Die allogene Stammzelltransplantation sollte als Tandem auto/allogene Stammzelltransplanatation durchgeführt werden.
- Konsens
- Konsens (94%)
Eine retrospektive Analyse von Registerdaten der EBMT unterstützt das auto/allo-Konzept [386]. Die autolog-allogene Hybridtransplantation wurde am häufigsten in klinischen Studien prospektiv geprüft und mit einer autologen Tandemtransplantation verglichen, so dass dazu die am besten gesicherten Erkenntnisse vorliegen. Daher sollte eine allogene Stammzelltransplantation falls möglich als auto/allo-Hybridtransplantation erfolgen.
Zum Zeitpunkt der allogenen Stammzelltransplantation im Rezidiv verweisen wir auf das Kapitel dieser Leitlinien zur Behandlung des rezidivierten Myeloms.
13.5 Induktionstherapie
Dr. Lukas John
Allen Patienten soll die Teilnahme an einer klinischen Studie angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Da das Multiple Myelom eine seltene Erkrankung und weiter nicht kurativ behandelbar ist, soll zur Weiterentwicklung der Therapie allen Patienten die Teilnahme an einer klinischen Studie angeboten werden. Dies erlaubt auch den Patienten die jeweils neueste Therapie zu erhalten.
Patienten, die für eine Hochdosistherapie in Frage kommen, sollen eine Induktionstherapie im Rahmen eines Hochdosiskonzepts erhalten.
Alle Patienten, die potentiell für eine Hochdosistherapie geeignet sind, sollen eine Induktionstherapie gefolgt von einer konsolidierenden Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhalten. In einer Reihe von Studien zeigte sich ein deutlicher Vorteil im PFS im Vergleich zu einer Konditionierung ohne Hochdosis und zur einfachen Erhaltungstherapie [272], [387], [274], [277]. Dieser Vorteil wurde auch in einer Metaanalyse von Dhakal et al. bestätigt. Hier fand sich ein verbessertes progressionsfreies Überleben (HR 0,98 [95%CI 0,96-0,99]; p= 0,03) and Gesamtüberleben (HR 0,90 [95%CI 0,84-0.96]; p= 0,002) [388]. Geeignete Patienten sollen daher eine Induktionstherapie im Rahmen eines Hochdosiskonzepts erhalten (siehe auch Kapitel 13.2).
Bei Patienten, bei denen eine Hochdosistherapie nicht ausgeschlossen ist, soll Melphalan in der Induktionstherapie vermieden werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Voraussetzung für eine erfolgreiche Hochdosistherapie ist eine ausreichende Stammzellsammlung nach der Induktionstherapie. Bei Patienten, bei denen eine Hochdosistherapie nicht ausgeschlossen ist, soll daher in der Induktionstherapie auf Melphalan verzichtet werden, da dies die Stammzellsammlung beeinträchtigen kann [389], [390], [391], [392], [393].
Eine langfristige Induktionstherapie vor Stammzellsammlung, (> 4-6 Zyklen) soll ebenfalls vermieden werden, insbesondere wenn diese Lenalidomid oder andere immunmodulierende Substanzen enthält
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Auch in der Induktionstherapie verwendete Substanzen, insbesondere Lenalidomid und weitere immunmodulierende Substanzen können nach längerer Gabe (> 6 Monate) ebenfalls klinisch relevant stammzelltoxisch wirken [321], [323], [394]. In zwei großen Phase III-Studien in der Patienten RVD vor der Stammzellsammlung erhielten kam es aber zu keiner klinisch relevanten Beeinträchtigung der Stammzellmobilisation, so dass ein Hochdosiskonzept auch mit einer lenalidomidhaltigen Induktionstherapie gut möglich zu sein scheint [395], [396]. Voraussetzung scheint hier zu sein, dass Lenalidomid nicht länger als 4-6 Zyklen verabreicht wird. Eine lange Induktionstherapie (>4-6 Zyklen) vor Stammzellsammlung soll daher generell vermieden werden. Bei schlechter Stammzellmobilisierung ist der Einsatz von Plerixafor indiziert.
Die Induktionstherapie vor geplanter autologer Stammzelltransplantation soll einen Proteasominhibitor enthalten.
Bortezomib ist arzneimittelrechtlich zugelassen in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason (VTd) und Daratumumab, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) (Stand 09/2021).
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Unerwünschte Ereignisse (periphere Neuropathie) // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Konsens (89%)
- Literatur
- [397] [398] [399] [400]
In einer Metaanalyse von drei Phase III Studien (IFM2005-01 (VD vs. Vincristin-AD), HOVON65/GMMG HD4 (PAD vs. Vincristin-AD, PETHEMA GEM05MENOS65 (VTD vs. TD), GIMEMA MM-BO2005 (VTD vs. TD)), in denen hochdosisfähige Patienten eingeschlossen wurden, konnte in allen Studien und über alle Subgruppen hinweg ein klarer Vorteil für die Verwendung von Bortezomib hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gezeigt werden (Bortezomib Medianes PFS 35,9 Monate [95% CI 32,8-39,2] vs. 28,6 Monate [95%CI 26,4-31,7]; HR 0,75 [95%CI 0,65–0,85]; p<0.001) und des Gesamtüberlebens (HR 0,81 [95%CI 0,66-0,99]; p=0,0402). Patienten, die Bortezomib erhielten, hatten eine höhere Rate an Polyneuropathien (33% vs. 16%, Grad ≥ 3: 6% vs. 1%) und Thrombopenien [399]. Diese Ergebnisse sind im Einklang mit den Ergebnissen einer weiteren Metaanalyse von Nooka et al. [397]. Zwei Metaanalysen über alle Patientengruppen (sowohl transplantationsfähig als auch nicht-transplantationsfähig), fanden ebenfalls einen Vorteil von bortezomibhaltigen Therapien gegenüber Therapien ohne Bortezomib, insbesondere hinsichtlich des OS [400], [398].
Hochrisikopatienten scheinen von einer bortezomibhaltigen Therapie besonders zu profitieren. So war in der GMMG-HD4/HOVON-65-Studie bei Patienten mit Deletion 17p sowohl das progressionsfreie Überleben nach 3 Jahren (27% vs. 16%, p=0,03) als auch das Gesamtüberleben nach 3 Jahren (69% vs. 17%, p=0,014) deutlich verbessert [401], [402].
Die Induktionstherapie vor geplanter Stammzellsammlung soll daher einen Proteasominhibitor beinhalten. Bortezomib ist in dieser Verwendung am besten geprüft. In einem direkten Vergleich bei nicht transplantationsfähigen Patienten zeigte sich jedoch kein Vorteil von Carfilzomib in Kombination mit Melphalan und Dexamethason gegenüber Bortezomib/Melphalan/Dexamethason hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (22,3 vs. 22,1 Monate, HR 0.906 [95%CI 0.75-1.10]; p =0,159) [403]. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich in vorläufigen Ergebnissen der ENDURANCE-Studie, in der sich ebenfalls kein Unterschied zwischen KRD und RVD zeigte (PFS 34,6 vs. 34,4 Monate HR 1,04 [95%CI 0.8-1.3]; p=0.74) [404]. Zu beachten ist, dass Carfilzomib und Bortezomib in beiden Studien unterschiedliche Nebenwirkungsprofile aufwiesen. Carfilzomib führte zu erhöhten Raten an renaler und kardiopulmonaler Toxizität, während Bortezomib zu erhöhten Raten an Polyneuropathie führte. Im Vergleich zwischen verschiedenen Carfilzomib-basierten Schemata scheint aber KRD hinsichtlich der ORR deutlich wirksamer zu sein als KCD oder KTD [405]
Patienten ohne schwerwiegende Komorbiditäten, die potentiell transplantationsfähig sind, sollen als Induktionstherapie eine Drei- oder Vierfachkombination erhalten.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Unerwünschte Ereignisse (periphere Neuropathie) // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [406] [407] [408] [409] [366]
Therapieschemata mit 3 Substanzen waren in verschiedenen Studien gegenüber Schemata, die nur 2 Substanzen enthielten, überlegen [406], [407], [408], [409], [366]. Kombinationen, die neben Bortezomib und Imid noch ein klassisches Chemotherapeutikum enthalten, z.B. Bortezomib/Thalidomid/Cyclophosphamid/ Dexamethason oder Bortezomib/Lenalidomid/Cyclophosphamid/Dexamethason, zeigten in kleineren Versuchen ein deutlich erhöhtes Nebenwirkungsprofil bei vergleichbarer Wirksamkeit, so dass eine Vierfachkombination mit klassischen Chemotherapeutika nicht sinnvoll erscheint [410], [411].
Zum Erreichen eines noch besseren Ansprechens in der Induktion werden aktuell Kombinationen von RVD oder KRD mit einem monoklonalen Antikörper, wie dem anti-SLAMF-7-Antikörper Elotuzumab oder einem der anti-CD-38-Antikörper Daratumumab oder Isatuximab untersucht. Hier wird bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil ein besseres Ansprechen erwartet. Endgültige Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus größeren Phase III-Studien (z.B. HD-6, HD-7, DSMMXVII, IsaKia) an transplantationsfähigen Patienten stehen aber noch aus. Daten der Phase II Griffin Studie zeigen ein tieferes Ansprechen der Kombination Dara-RVD vs. RVD (sCR-Rate nach einem medianen Followup von 22,1 Monaten 62,6 vs. 45,4%, p=0,0177) [412], ebenso wie in der CASSIOPEIA-Studie die die Induktion mit Daratumum-ab/Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason im Vergleich zu Borte-zomib/Thalidomid/Dexamethason untersuchte. Hier zeigte sich auch ein besseres progressionsfreies Überleben (PFS nach 18 Monaten 93% [95%CI 90–95] in der D-VTd-Gruppe vs. 85% [95%CI 81–88] im Kontrollarm) [366].
Transplantationsfähige Patienten ohne Komorbiditäten, die eine intensive Therapie verhindern, sollen daher eine Drei- oder Vierfachtherapie erhalten. Dafür stehen die folgenden Schemata zur Verfügung (s. auch Medikamentenübersicht Erstlinientherapie):
Bortezomib/Cyclophosphamid/Dexamethason (VCD) war in Deutschland über mehrere Jahre das Standardschema das in beiden großen Studiengruppen verwendet wurde. Die Kombination erreicht hohe Ansprechraten, ist besser verträglich als PAD und war in einer retrospektiven Analyse mehrerer Studien sowohl RD als auch RCD überlegen [413], [414], [415], [416].
Die Therapie mit Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (VTD) kombiniert ein Medikament aus der Gruppe der immunmodulierenden Substanzen (Imide) mit Bortezomib und Dexamethason. In einer Studie der französischen Myelomstudiengruppe war VTD im direkten Vergleich bezüglich des Ansprechens leicht besser als VCD (92,3% vs. 82,4%; p=0,01, Unterschied 8,9%, [95%CI 2%-16%]). Im VCD-Arm wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Nebenwirkungen beobachtet, während im VTD-Arm eine erhöhte Rate an Polyneuropathie auffiel [408], [417]. Dieses Ergebnis deckt sich mit den Ergebnissen mehrerer Meta-Analysen [409], [418].
Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethason (RVD bzw. VRD) kombiniert Bortezomib mit dem nebenwirkungsärmeren und potenteren Lenalidomid anstelle von Thalidomid. Die Sicherheit und Wirksamkeit konnten in einer Reihe von Studien und retrospektiven Analysen gezeigt werden [419], [420], [274], [421], [422]. In einer Phase-II-Studie (EVOLUTION-Trial) war RVD hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht signifikant besser oder schlechter als ein VCD-Schema [423]. Diese Studie war jedoch nicht auf einen direkten Vergleich ausgelegt so dass nur begrenzte Schlüsse gezogen werden können. Weiterhin wurden die Patienten nicht primär transplantiert, so dass nur eine eingeschränkte Aussage über transplantationsfähige Patienten getroffen werden kann. Retrospektive Analysen kommen zu keinem übereinstimmenden Bild. Während zwei amerikanische Analysen keinen signifikanten Vorteil für RVD fanden [423], [424], zeigte sich in einer schwedischen Analyse ein deutlicher Vorteil für RVD sowohl hinsichtlich Ansprechraten als auch PFS und sogar OS. (ORR 98% vs. 88%, p<0,001, 18-Monate-PFS 88% vs. 63%, OS 95% vs. 89 %, p=0,048) [425], [422].
Als Kombination einer immunmodulierenden Substanz mit einem Proteasominhibitor ist RVD eine Empfehlung der ersten Wahl in der ASCO-Guideline [141]. RVD ist in dieser Indikation in mehreren Ländern (u.a. USA und Spanien) als Erstlinientherapie für transplantationsfähige Patienten zugelassen. In Deutschland ist RVD bei transplantationsfähigen Patienten nicht zur Erstlinientherapie zugelassen, so dass die Behandlung hiermit nur im Rahmen von Studien erfolgen kann. Carfilzomib ist ebenfalls nicht in der Erstlinientherapie zugelassen.
Nicht transplantationsfähige Patienten ohne schwerwiegende Komorbiditäten sollten initial mit einer 3- oder 4-fach Kombination behandelt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Unerwünschte Ereignisse (periphere Neuropathie) // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [371] [369]
Nicht-transplantationsfähige Patienten:
Bei nicht transplantationsfähigen Patienten galt Bortezomib/Melphalan/Prednisolon (VMP) lange als Therapie der Wahl. Anders als bei transplantationsfähigen Patienten ist VMP VTD hier hinsichtlich des OS deutlich überlegen (63 gegenüber 43 Monaten, HR 0,67, p=0.01) [426]. Außerdem scheint im Gegensatz zu transplantationsfähigen Patienten eine Hinzunahme von Thalidomid zu einer Vierfachkombination (VMTP-VT) zu einem besseren PFS und OS zu führen [427].
Es gibt keinen direkten Vergleich zwischen Lenalidomid/Dexamethason und VMP in dieser Patientengruppe. In einem Vergleich verschiedener Studien war VMP hinsichtlich des Gesamtüberlebens überlegen (HR 0,66 [95%CI 0,45-0,97]; p=0,03) [428].
Abweichend davon fand eine weitere Metaanalayse bei nicht transplantationsfähigen Patienten einen leichten Vorteil für Revlimid/Dexamethason im Vergleich zu bortezomibhaltigen Schemata hinsichtlich des PFS und OS bei Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet waren [429]. Dies scheint insbesondere darauf zu basieren, dass VMP bei Patienten > 75 Jahren seinen Vorteil bezüglich des OS zu verlieren scheint [430].
In der ALCYONE-Studie konnte gezeigt werden, dass die Hinzunahme von Daratumumab zu VMP zu einem signifikant besseren Ansprechen und längerem PFS (nach 18 Monaten) führt (HR [95%CI, 0,38–0,65]; p<0.001) [371]. Auf Grundlage der ALCYONE Studie wurde im September 2018 das Regime Dara-VMP zugelassen. Nach einem medianen follow-up von 40,1 Monaten betrug die HR für das Versterben in der Dara-VMP-Gruppe im Vergleich zur VMP-Gruppe 0,60 (95%CI 0,46–0,80; p = 0,0003). Die Kaplan-Meier-Schätzung der Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 78,0 % (95%CI 73,2–82,0) in der Dara-VMP-Gruppe und 67,9% (95%CI 62,6–72,6) in der VMP-Gruppe. Das Progressionsfreie Überleben, der primäre Endpunkt, blieb für die Dara-VMP-Gruppe signifikant verbessert (HR 0,42 [95%CI 0,34–0,51]; p<0,0001) [431].
Ähnliche Daten liegen für die MAIA-Studie vor, in der Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason mit Lenalidomid/Dexamethason verglichen und ebenfalls ein deutlich verbessertes progressionsfreies Überleben zeigte (PFS nach 30 Monaten 70,6% vs. 55,6%, HR für Progress oder Tod 0,56 [95%CI 0,43-0,73]; p<0.001) [432]. Vorläufige Daten lassen zudem ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben erwarten. Während in beiden Armen das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht ist zeigt sich schon jetzt ein deutlicher Vorteil für den Arm mit Hinzunahme von Daratumumab (HR 0,68 [95%CI 0,53-0,86]; p=0,0013) Das geschätzte 5-Jahres Gesamtüberleben liegt bei 66,3% vs. 53,1%) [433]
Bei nicht transplantationsfähigen Patienten ist auch die Therapie mit RVD zugelassen und wirksam, wobei es auch hier keinen direkten Vergleich mit den anderen, daratumumabhaltigen Schemata gibt [369].
Aktuell wird auch bei nicht transplantationsfähigen Patienten die Kombination von Lenalidomid und Proteasominhibitor (RVD) mit CD-38-Antikörper getestet, endgültige Daten hierzu stehen aber noch aus.
Zusammenfassend sollten nicht transplantationsfähige, aber fitte Patienten mit einer 3- oder 4-fach Kombination behandelt werden. Hierbei ist zu beachten, dass es keine direkten Vergleiche zwischen den Schemata gibt.
Tabelle 12: Medikamentenübersicht Erstlinie
|
Medikament |
Zugelassene Therapiekombinationen |
Zugelassenes Anwendungsgebiet |
Wichtige |
Sonstige Hinweise |
|
Immunmodulatoren (IMiDs) |
||||
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Thalidomid (T) |
Melphalan/Prednison |
unbehandeltes MM ≥ 65 Jahre bzw. Patienten, für die eine hochdosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt |
Embryotoxizität, Polyneuropathie, Fatigue, Diarrhoen, Thrombosen, Infektanfälligkeit, Blutbildveränderungen, Leberwerterhöhungen, Tremor, Hautreaktionen, Somnolenz, Konstipation, periphere Ödeme, Risiko sekundärer Primärmalignome |
Orale Gabe Teratogen - Abgabe an Frauen im gebärfähigen Alter nur über Schwangerschaftsverhütungsprogramm, Risiko der Hepatitis B Reaktivierung, Thromboseprophylaxe in Abhängigkeit von Risikofaktoren |
|
Bortezomib/Dexamethason |
Unbehandeltes MM, Induktionstherapie, für HD mit ASCT geeignet |
|||
|
Daratumumab/Bortezomib/ Dexamethason |
Pat. mit neu diagnostiziertem MM, für eine ASCT geeignet |
|||
|
Lenalidomid (R) |
Monotherapie |
Erhaltungstherapie, neu diagnostiziertes MM nach ASCT |
Embryotoxizität, Durchfälle, Thrombosen, Infektanfälligkeit, Blutbildveränderungen, Leberwerterhöhungen, Herzerkrankung, Muskelbeschwerden, Risiko sekundärer Primärmalignome |
Orale Gabe RVD als Induktionstherapie vor ASCT nicht zugelassen, von EMA abgelehnt Teratogen - Abgabe an Frauen im gebärfähigen Alter nur über Schwangerschaftsverhütungsprogramm, Risiko der Hepatitis B Reaktivierung, Thromboseprophylaxe in Abhängigkeit von Risikofaktoren |
|
Dexamethason |
Unbehandeltes MM, nicht transplantierbare Pat. |
|||
|
Bortezomib/Dexamethason (RVD bzw. VRd) |
Unbehandeltes MM, nicht transplantierbare Pat. |
|||
|
Melphalan/Prednison |
Unbehandeltes MM, nicht transplantierbare Pat. |
|||
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Carfilzomib/Dexamethason (KRd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Ixazomib/Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
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Daratumumab/Dexamethason (Dara-Rd) |
Pat. mit neu diagnostiziertem MM, die für eine ASCT nicht geeignet sind |
|||
|
Elotuzumab/Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Pomalidomid (P) |
Bortezomib/Dexamethason (PVd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Panzytopenie, Thromboembolie, Pneumonie, Dyspnoe, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Risiko sekundärer Primärmalignome |
Orale Gabe Teratogen - Abgabe an Frauen im gebärfähigen Alter nur über Schwangerschaftsverhütungsprogramm, Risiko der Hepatitis B Reaktivierung, Thromboseprophylaxe in Abhängigkeit von Risikofaktoren |
|
Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Daratumumab/ |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Isatuximab/Dexametha-son (Isa-Pd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Elotuzumab/Dexamethason (Elo-Pd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Proteasom-inhibitoren |
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|
Bortezomib (V) |
Monotherapie |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Polyneuropathie, Blutbildveränderungen und hämatologische Toxizität, Herpes Zoster Reaktivierung |
subkutane Gabe G-BA, Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie Stand 08/2021: Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use), Teil A, XXXIII. Aciclovir zur Herpes Zoster Prophylaxe |
|
Peg. liposom. Doxorubicin |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
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Melphalan/Prednison |
Unbehandeltes MM, Pat. für HD und ASCT nicht geeignet |
|||
|
Dexamethason |
Unbehandeltes MM, Induktionstherapie, Pat. für HD mit ASCT geeignet |
|||
|
Thalidomid/Dexamethason |
Unbehandeltes MM, Induktionstherapie, für HD mit ASCT geeignet |
|||
|
Cyclophosphamid/ |
Induktionstherapie, neu diagnostiziertes MM, die Hinweise zur Anwendung der Richtlinie sind zu beachten, u.a. Einsatz insbesondere bei Pat. mit einer peripheren Polyneuropathie oder einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie. |
|||
|
Daratumumab/Melphalan/ Prednison (Dara-VMP) |
Pat. mit neu diagnostiziertem MM, für eine ASCT nicht geeignet |
|||
|
Daratumumab /Thalidomid/Dexamethason (Dara-VTd) |
Pat. mit neu diagnostiziertem MM, für eine ASCT geeignet |
|||
|
Daratumumab /Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Panobinostat/Dexamethason (PAN-Vd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Carfilzomib (K) |
Daratumumab/ |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Hämatologische Toxizität, Thromboembolie, Hypertonie, Herzerkrankung, Fatigue Herpes Zoster Reaktivierung, Niereninsuffizienz, selten Herzschäden, selten Polyneuropathie |
Aciclovir zur Herpes Zoster Prophylaxe Thromboseprophylaxe empfohlen |
|
Lenalidomid/Dexametha-son (KRd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Isatuximab/Dexamethason (Isa-Kd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Ixazomib (Ixa) |
Lenalidomid/Dexametha-son (Ixa-Rd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Hämatologische Toxizität, Übelkeit Hautreaktionen, peripheres Ödem, Herpes Zoster Reaktivierung |
Orale Gabe Einnahme spätestens 1h vor oder frühestens 2h nach einer Mahlzeit, Thromboseprophylaxe empfohlen Aciclovir zur Herpes Zoster Prophylaxe |
|
Antikörper |
||||
|
Daratumumab (Dara) i.v. |
Lenalidomid/Dexamethason (Dara-Rd) |
Pat. mit neu diagnostiziertem MM, die für eine ASCT nicht geeignet sind |
Infusionsreaktionen (bspw. Atembeschwerden, Schüttelfrost, etc; vor allem während der ersten Gaben), Infektanfälligkeit, Müdigkeit, Fieber, Rückenschmerzen, Panzytopenie |
lange Infusionszeit Standarddiagnostik vor Bluttransfusionen kann behindert und verzögert werden Risiko der Hepatitis B Reaktivierung |
|
Bortezomib, Melphalan, Dexamethason |
Pat. mit neu diagnostiziertem MM, für eine ASCT nicht geeignet |
|||
|
Bortezomib/ |
Pat. mit neu diagnostiziertem MM, für eine ASCT geeignet |
|||
|
Bortezomib/Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Monotherapie |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Daratumumab (Dara) s.c.
|
Zusätzlich: Pomalidomid/Dexamethason (Dara-Pd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Infektanfälligkeit, Panzytopenie, Appetitlosigkeit, Polyneuropathie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Pankreatitis, Müdigkeit, Fieber, Rückenschmerzen |
Nur s.c. |
|
Isatuximab (Isa) |
Pomalidomid/Dexamethason (Isa-Pd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Infusionsbedingte Reaktionen, Infektanfälligkeit, Panzytopenie, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Plattenepithelkarzinom der Haut |
|
|
Carfilzomib/Dexamethason (Isa-Kd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Elotuzumab (Elo) |
Lenalidomid/Dexamethason |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Infusionsbedingte Reaktionen, Durchfall, Herpes-zoster-Infektionen, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Lymphopenie, Thromboembolie, Lebertoxizität |
Thromboseprophylaxe |
|
Pomalidomid/Dexamethason (Elo-Pd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
|||
|
Weitere Substanzen |
||||
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HDAC-Inhibitor |
||||
|
Panobinostat |
Bortezomib/Dexamethason (PAN-Vd) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Pneumonien, Myelosuppression, Hypotension, Gastrointestinalbeschwerden, Arrhythmie, kardiale Ischämien |
Orale Gabe
|
|
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) |
||||
|
Belantamab mafodotin |
Monotherapie |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Pneumonie, Panzytopenie, Augen- bzw. Hornhauterkrankungen, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Fatigue, Infusionsbedingte Reaktionen |
Opthalmologische Untersuchungen, Tränenersatz |
|
XPO1-Inhibitor |
||||
|
Selinexor |
Dexamethason |
Von EMA noch nicht für Erstlinie zugelassen |
Infektanfälligkeit, Panzytopenie, Stoffwechselstörungen, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verschwommenes Sehen, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Abdominalschmerz, Müdigkeit, Fieber |
Noch keine deutsche Fachinformation verfügbar |
|
CAR-T |
||||
|
Idecabtagen vicleucel
|
|
keine Zulassung in der Erstlinie |
Infektionsanfälligkeit, Panzytopenie, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Hypogammaglobulinämie, Stoffwechselstörungen, Enzephalopathie, Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Arthralgie, Fieber, Müdigkeit, Asthenie, Ödem, Schüttelfrost |
Breithaltung von Tocilizumab und Notfallausrüstung für Zytokin-Freisetzungssyndrom |
|
Zytostatika (alphabet.) |
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Bendamustin |
Prednison |
Primärtherapie MM (Stadium II nach Durie-Salmon mit Progression oder Stadium III), Pat. > 65 Jahre und nicht für eine ASCT geeignet und die bereits bei Diagnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib ausgeschlossen ist |
Myelosuppression, Infektionen, Übelkeit, Herzfunktionssörung, Hautreaktionen, Tumorlysesyndrom |
Risiko der Hepatitis B Reaktivierung |
|
Cyclophosphamid (C) |
(Prednison) |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Blutbildveränderungen, in höheren Dosen ggf. Haarausfall, Myelosuppression, Zystitisprophylaxe erforderlich (Hydrierung+Mesna bei Dosen >400mg/m2/d), Mukositis, Alopezie |
sowohl i.v. als auch orale Arzneiform verfügbar G-BA, Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie Stand 08/2021: Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use), Teil A, XXXIII. |
|
Bortezomib/Dexamethason (VCD) |
Induktionstherapie, neu diagnostiziertes MM, die Hinweise zur Anwendung der Richtlinie sind zu beachten, u.a. Einsatz insbesondere bei Pat. mit einer peripheren Polyneuropathie oder einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Polyneuropathie. |
|||
|
Doxorubicin |
|
keine Zulassung in der Erstlinie |
Kardiotoxizität (maximale kummulative Dosis 400-550mg/m2), Myelosuppression, Paravasatrisiko |
|
|
Doxorubicin pegyliert liposomal |
Bortezomib |
keine Zulassung in der Erstlinie |
Kardiomyopathie, Myelosuppression, Infusionsreaktionen, Hand-Fuß-Syndrom, GI-Toxizität |
|
|
Melphalan |
in Kombination mit Prednison/Prednisolon oder anderen Myelomtherapeutika oder als Hochdosis-Monotherapie zur Konditionierung vor ASCT |
Multiples Myelom (Plasmozytom); s. Fachinformation |
Blutbildveränderungen, in hö-heren Dosen ggf. Haarausfall, Myelosuppression, Paravasatrisiko, Harnstoff ↑, Mukositis, Alopezie |
sowohl i.v. als auch orale Arzneiform verfügbar
|
|
Hinweis: die zugelassenen Anwendungsgebiete, Dosierungen und Dosisreduktionsepfehlungen der jeweiligen Medikamente im Ramen der verschiedenen Kombinationstherapien sowie die Zyklenzahl sind anhand der aktuellen Fachinformation zu überprüfen |
||||
13.6 Erhaltungstherapie
Dr. Lukas John
Allen Patienten soll nach HD und ASCT eine Erhaltungstherapie angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [368] [434] [370] [435] [436] [437] [438] [272]
Als Erhaltungstherapie soll bei Standardrisikopatienten Lenalidomid gegeben werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [434] [437] [438] [368] [370] [435] [436] [272]
Das mediane progressionsfreie Überleben ohne Erhaltungstherapie nach der Hochdosistherapie beträgt ca. 24 Monate [437]. In Phase III Studien und mehreren Metaanalysen wurde ein signifikanter Vorteil einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid für das progressionsfreie und in geringerem Ausmaß auch für das Gesamtüberleben festgestellt [434], [438], [272], [370]. So zeigte sich z.B. in der Myeloma XI Studie ein medianes progressionsfreies Überleben von 39 Monaten (95%CI 36–42) mit Lenalidomid und 20 Monaten (95%CI 18–22) in der Beobachtungsgruppe (HR 0,46 [95%CI 0,41–0,53]; p<0,0001). Dies zeigte sich für alle Subgruppen, sowohl für transplantationsfähige als auch nicht transplantationsfähige Patienten und Hochrisikopatienten. Das Gesamtüberleben wurde in derselben Studie allerdings nur bei transplantationsfähigen Patienten positiv beeinflusst (3-Jahres Gesamt-Überleben bei transplantationsfähigen Patienten 87,5% [95%Cl 84,3–90,7] mit Lenalidomid vs. 80,2% [95%Cl 76,0–84,4] ohne Lenalidomid (HR 0,69 [95%CI 0,52–0,93]; p=0,014), bei nicht-transplantationsfähigen Patienten 66,8% [95%Cl 61,6–72,1] mit Lenalidomid and 69,8% [95%Cl 64,4–75,2] ohne Lenalidomid (HR 1,02 [95%CI 0,80–1,29]; p=0,88) [368]. In der MM-015-Studie zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben mit Lenalidomid-haltiger Erhaltungstherapie bei nicht transplantationsfähigen Patienten (HR 31 vs. 14 Monate, HR 0,49, p = 0,001) Daten zum Gesamtüberleben wurden noch nicht veröffentlicht [367].
Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich in mehreren Metaanalysen. So verlängert sich in einer Metaanalyse von McCarthy et al. bei transplantationsfähigen Patienten im Vergleich zu Placebo/keine Erhaltungstherapie sowohl das progressionsfreie Überleben (medianes PFS 53 vs. 24 Monate; HR 0,48 [95%CI 0,42-0,55]) als auch das Gesamtüberleben (medianes OS nach 7 Jahren 62% vs. 50%; HR 0,75; [95%CI 0,63-0,90], p=0,001) [437].
In einer weiteren Metaanalyse von Gay et al. wurden verschiedene Erhaltungstherapieschemata bei Patienten gegen Placebo/keine Erhaltungstherapie verglichen. Lenalidomid-haltige Schemata waren hierbei anderen Erhaltungstherapien wie Thalidomid, Interferon, Thalidomid/Interferon, Thalidomid/Bortezomib und Bortezomib/Prednisolon überlegen. Lenalidomid-Prednisolon hatte hier das beste Ergebnis bezüglich progressionsfreiem Überleben (HR 0,39 [95%CI 0,28-0,53]) (zum Vergleich Lenalidomid allein HR 0,47 [95%CI, 0,39-0,55]), während Lenalidomid alleine den deutlichsten Effekt auf das Gesamtüberleben hatte (HR 0,76 [95%CI 0,51-1,16]) (zum Vergleich Lenalidomid-Prednisolon HR 0,98 [95%CI 0,5-2,03]). Diese Ergebnisse gelten sowohl für transplantations-geeignete als auch für transplantations-ungeeignete Patienten. Insgesamt zeigte sich, dass Standardrisikopatienten am meisten von Lenalidomid-basierter Erhaltungstherapie profitierten [435]. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer weiteren Metaanalyse von Kumar et al [436].
Nach Hochdosis und Autologer Stammzelltransplantation soll daher allen Patienten eine Erhaltungstherapie angeboten werden. Standardrisikopatienten sollen hierfür Lenalidomid erhalten.
Patienten mit initialem Kreatinin > 2mg/dl und/oder del 17p13 kann als Alternative zu Lenalidomid eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib angeboten werden
*CAVE: nicht zugelassen
Die Empfehlungen bei Hochrisikopatienten (Zytogenetik und/oder ISS) sind weniger eindeutig. In der Myeloma XI-Studie und der BMT-CTN-0702-Studie profitierten sowohl Standardrisikopatienten als auch Hochrisikopatienten von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid [368], [347]. In einer Studie von Attal et al profitierten Patienten mit einer del 17p13, nicht jedoch Patienten mit einer t (4;14), bei allerdings kleiner Patientenzahl [434]. In der von McCarthy et al. veröffentlichten Metaanalyse fand sich ein Vorteil für die Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei allen Subgruppen, außer Patienten mit einem ISS-Stadium III [437]. Die Metaanalyse von Gay et al. zeigte dagegen keinen statistisch signifikanten Vorteil irgendeiner Erhaltungstherapie bei Hochrisikopatienten (definiert als ISS III). Von den verschiedenen verglichenen Erhaltungstherapien zeigte Bortezomib den größten Nutzen bei Patienten mit ISS III (HR 0,18 [95%CI 0,02-1,97], bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik war in dieser Analyse allerdings keine Erhaltungstherapie gegenüber Placebo überlegen (Bortezomib HR 1,36 [95%CI 0,14- 13,67]) [435].
Bei Hochrisikopatienten (ISS III, Nierenversagen und/oder Hochrisikozytogenetik) ist die Datenlage zum Nutzen einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie daher umstritten. Nichtsdestotrotz sollte auch Hochrisikopatienten eine Erhaltungstherapie angeboten werden.
In der GMMG-HD4/HOVON-65 Studie zeigte sich ein Vorteil für Bortezomib in der Induktions- und Erhaltungstherapie im Vergleich zu einer Thalidomid-Erhaltungstherapie für Patienten mit einem Kreatinin > 2 mg/dl und für Patienten mit einer Deletion 17p13 [440], [442], [441], [439]. Zusammen mit einer Tandemhochdosistherapie konnten die negativen prognostischen Faktoren fast aufgehoben werden. Nicht zu vergessen ist hier allerdings, dass der Vergleich mit einer Gruppe erfolgte, die kein Bortezomib in der Induktionstherapie erhielt, so dass die Wirkung nicht eindeutig der Erhaltungstherapie zuzuordnen ist. Weiterhin gibt es bisher keinen direkten Vergleich von Bortezomib- und Lenalidomid-basierter Erhaltungstherapie.
Patienten mit einem Kreatinin > 2 mg/dl und/oder einer Deletion 17p13 kann eine 2-jährige Erhaltungstherapie mit Bortezomib angeboten werden. Zu beachten ist, dass die Erhaltungstherapie mit Bortezomib nicht zugelassen ist und deswegen nur nach Rücksprache mit den Krankenkassen erfolgen sollte.
Weitere Substanzen, die aktuell noch nicht zugelassen sind, aber in Zukunft Alternativen für die Erhaltungstherapie (eventuell auch in Kombination mit Lenalidomid) darstellen könnten sind Ixazomib und die monoklonalen Antikörper Elotuzumab, Daratumumab und Isatuximab.
In der TOURMALINE-MM3 Studie wurde placebokontrolliert eine Erhaltungstherapie mit Ixazomib durchgeführt. Hier zeigte sich eine durchschnittliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 5 Monate (26,5 Monate vs. 21,3 Monate; HR 0,72, [95%CI 0,58–0,89]; p=0,0023). Dies ist weniger als die durchschnittlich 2 Jahre Verlängerung bei Lenalidomid-basierter Erhaltungstherapie, bei allerdings nur geringen Nebenwirkungen. Weitere Studien müssen zeigen, ob Ixazomib eine Alternative für Patienten, die Lenalidomid nicht vertragen, oder Hochrisikopatienten (eventuell auch als Alternative für Bortezomib) sein kann [443].
Die monoklonalen anti-CD38-Antikörper Daratumumab und Isatuximab werden allein oder in Kombination mit Lenalidomid verwendet, der anti-SLAMF7-Antikörper Elotuzumab nur in Kombination mit Lenalidomid. In der CASSIOPEIA-Studie zeigte sich in vorläufigen Daten ein Vorteil einer Erhaltungstherapie mit Darataumumab gegenüber keiner Erhaltungstherapie. Ein direkter Vergleich zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid wurde jedoch nicht untersucht. In der ALCYONE-Studie zeigte die Hinzunahme von Daratumumab zu VMP bei nicht transplantationsfähigen Patienten und Fortführung als Daratumumab-Erhaltungstherapie einen deutlichen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens. (18-Monate-PFS 71,6% [95%CI 65,5-76,8]) in der Daratumumab-Gruppe vs. 50,2% [95%CI 43,2-56,7] in der Kontrollgruppe 0,50 [95%CI, 0,38-0,65]; p<0,001) [371] als auch des Gesamtüberlebens. Nach einem medianen follow-up von 40,1 Monaten betrug die HR für das Versterben in der D-VMP-Gruppe im Vergleich zur VMP-Gruppe 0,60 ([95%CI 0,46–0,80]; p = 0,0003). Die Kaplan-Meier-Schätzung der Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 78,0 % ([95%CI 73,2–82,0] in der D-VMP-Gruppe und 67,9% [95%CI 62,6–72,6] in der VMP-Gruppe [431]. Ähnliche Daten liegen aus der MAIA-Studie (Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason vs. Lenalidomid/Dexamethason) vor, in der ebenfalls nicht transplantationsfähige Patienten untersucht wurden (PFS nach 30 Monaten 70,6% im Dara-RD-Arm vs. 55,6% im RD-Arm, HR 0,56 [95%CI, 0,43-0,73]; p<0,001) [433].
Inwieweit sich diese Ergebnisse auf transplantationsfähige Patienten übertragen lassen, wird aktuell in mehreren Studien untersucht.
Die Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation sollte spätestens 3 Monate nach hämatologischer Rekonstitution begonnen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Erhaltungstherapie sollte aufgrund hämatologischer Toxizität nicht direkt nach autologer Stammzelltransplantation begonnen werden. Es gibt keine Studien, die untersucht haben, bis wann eine Erhaltungstherapie begonnen werden soll, gängiger Konsensus ist aber, dass sie spätestens 3 Monate nach hämatologischer Rekonstitution begonnen werden sollte.
Die Lenalidomid-Erhaltungstherapie soll mindestens 2 Jahre und sollte bis zum Progress fortgeführt werden.
Eine weitere oft gestellte Frage betrifft die Dauer der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid. In der FIRST-Studie zeigte sich bei Patienten, die Lenalidomid nur 18 Monate erhielten im Vergleich zu Patienten die Lenalidomid kontinuierlich bis zum Progress einnahmen eine deutliche Verkürzung des PFS (26,0 Monate vs. 21 Monate, HR 0,70 [95% CI 0.60-0.81]), während das Gesamtüberleben unverändert blieb (59,1 vs. 61,3 Monate; HR 1,02 [95%CI, 0,86-1,20]). Interessanterweise profitierten besonders Patienten die ein sehr gutes Ansprechen (im Sinne einer VGPR und CR) erreicht hatten von einer dauerhaften Fortführung der Therapie [370], [445]. Ein ähnliches Ergebnis zeigte sich in der GMMG-MM5-Studie, in der untersucht wurde, ob Lenalidomid bei Erreichen einer CR abgesetzt werden kann. Hier zeigte sich ein besseres Überleben bei den Patienten, die Lenalidomid unabhängig vom Ansprechen über 2 Jahre erhielten gegenüber jenen, die Lenalidomid bei Erreichen einer CR absetzten (HR 1,42 [95%CI 1,04–1,93], p = 0,03) [446].
In einer Metaanalyse dreier Studien (eine mit transplantations- und 2 mit nicht transplantationsfähigen Patienten), in der eine kontinuierliche Therapie mit einer Therapie mit vorgegebener Dauer verglichen wurde, bestand ebenfalls ein eindeutiger Vorteil für eine kontinuierliche Erhaltungstherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu einer begrenzten Therapiedauer (Gesamtüberleben nach 4 Jahren 69% vs. 60%; HR 0,69 [95%CI 0,54-0,88]; p<0,003). Zu beachten ist hierbei, dass nicht alle Patienten Lenalidomid als Erhaltungstherapie erhielten [447].
In einer gepoolten Analyse von 2 der 3 Studien zeigte sich auch hier, dass insbesondere Patienten, die mindestens eine VGPR erreicht hatten, von einer kontinuierlichen Therapie profitierten [444].
Ein wichtiger Punkt bei einer kontinuierlichen Therapie mit Lenalidomid sind potentiell auftretende Nebenwirkungen. Während die Therapie meistens gut verträglich ist, kann es bei einem Teil der Patienten durch Diarrhöen oder andere Nebenwirkungen (z.B. Fatigue) zu starken Einschränkungen der Lebensqualität kommen. Diese lassen sich nicht immer supportiv (z.B. durch Loperamid oder Colestyramin) behandeln. Eine Voraussetzung für eine kontinuierliche Therapie ist daher eine adäquate Verträglichkeit.
In Zusammenschau soll die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid, sofern eine adäquate Verträglichkeit besteht, mindestens 2 Jahre und sollte, sofern verträglich bis zum Progress fortgeführt werden.
Ob neue Konzepte der Remissionsbeurteilung wie die Minimale Resterkrankung (MRD) in Zukunft dazu führen eine Subgruppe von Patienten zu identifizieren bei denen eine Erhaltungstherapie abgesetzt werden kann muss in zukünftigen Studien gezeigt werden. Aktuell gilt die Empfehlung, dass die Erhaltungstherapie bis zum Progress fortgeführt werden sollte.
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