14. Wahl der Rezidivtherapie – Multiples Myelom
Prof. Dr. Monika Engelhardt, Dr. Dr. Johannes Jung, PD Dr. Udo Holtick, Giulia Graziani, Dr. Heike Reinhardt, Veronika Riebl, Dr. Ralph Wäsch, Prof. Dr. Hermann Einsele, Dr. Ulrike Holtkamp, PD Dr. Sebastian Fetscher, Matthias Hellberg-Naegele, Prof. Dr. Markus Munder, Prof. Dr. Wolfgang Knauf
14.1 Definition
14.1.1 Definition Rezidiv
PD Dr. Udo Holtick
Die Definition des Rezidivs oder Progresses basiert auf den Empfehlungen der „International Myeloma Working Group (IMWG) [448], [47]. Die Empfehlungen der IMWG bilden insbesondere auch die Grundlage für die Dokumentation in klinischen Studien und haben daher Bezug auf verschiedene Endpunkte.
Im Kontext des Multiplen Myeloms werden drei Zustände des Rezidivs unterschieden:
Krankheitsprogress und Rezidiv aus einer kompletten Remission heraus dienen der Dokumentation des Progressions-freien Überlebens bzw. des krankheitsfreien Überlebens. Daneben wird eine zusätzliche Definition des klinischen Rezidivs beschrieben. Für die tägliche Praxis sind das klinische Rezidiv und der serologische / oder biochemische Progress im Vordergrund. Die Diagnose „serologischer Progress“ soll in einer zweiten Untersuchung bestätigt werden.
Für die Feststellung eines Krankheitsprogresses ist ausschlaggebend der Anstieg einer oder mehrerer der folgenden Parameter um mehr als 25%:
- Serum M-Protein (absoluter Anstieg >0,5g/dl)
- Urin M-Protein (absoluter Anstieg >200mg/ 24h)
- Die Differenz zwischen beteiligter und unbeteiligter freier Leichtkette bei Patienten ohne messbares Serum und Urin M-Protein (Anstieg >10mg/dl)
- Anteil der Plasmazellen im Knochenmark (absoluter prozentualer Anteil >10%)
- Entwicklung neuer Osteolysen oder Weichteilraumforderungen bzw. Größenprogress bestehender Osteolysen oder Weichteilraumforderungen
- Entwicklung einer Hyperkalzämie, die sicher auf das Myelom zurückzuführen ist (korrigiertes Serumkalzium >2,65mmol/l)
Ein Rezidiv aus einer kompletten Remission heraus wird beschrieben bei:
- Wiederauftreten eines Serum- oder Urin M-Proteins nach Negativität in der Immunfixation oder Serumelektrophorese
- Anstieg des Anteils der Plasmazellen im Knochenmark auf über 5%
- Anderen Hinweisen für einen Progress im Sinne neuer Osteolysen, Raumforderungen, Hyperkalzämie
Die Definition des klinischen Rezidivs umfasst das Auftreten der bekannten CRAB-Kriterien:
- Entwicklung neuer Osteolysen oder Weichteilraumforderungen bzw. Größenprogress bestehender Osteolysen oder Weichteilraumforderungen um 50% (mindestens 1cm)
- Entwicklung einer Hyperkalzämie, die sicher auf das Myelom zurückzuführen ist (korrigiertes Serumkalzium >2,65mmol/l)
- Abnahme des Hämoglobin-Wertes >2g/dl
- Anstieg des Serum-Kreatinins um 2mg/dl
14.2 Indikation zur Therapie im Rezidiv
Giulia Graziani
Das vorliegende Kapitel behandelt die Frage, wann im Rezidiv eine Therapieeinleitung indiziert ist, welches Therapieziel anzustreben ist, bzw. welche Dauer der Therapiefortführung empfohlen ist. Zugrunde gelegt wurden die Empfehlungen der 2019 veröffentlichten ASCO Leitlinie „Treatment of Multiple Myeloma: ASCO and CCO Joint Clinical Practice Guideline“.
Alle Patienten mit symptomatischem Myelom-Rezidiv sollen zeitnah therapiert werden.
Hintergrund
Beim Vorliegen eines symptomatischen Rezidivs, d.h. beim Vorliegen neuer oder aggravierter CRAB Kriterien, bzw. anderweitiger Myelom-assoziierter Endorganschäden (z.B. Hyperviskositätssyndrom, extramedulläre Manifestationen), ist eine Therapie einzuleiten. In den IMWG Kriterien wird ein MM-Progress zudem definiert als Anstieg des M-Proteins im Serum oder Urin um ≥25%, bzw. der Plasmazellinfiltration im Knochenmark von ≥10% oder der Differenz zwischen betroffener und nicht betroffener Leichtkette. Dabei muss der absolute Anstieg mindestens >100 mg/l betragen [47], [116]. Die meisten klinischen Studien für Rezidiv-MM-Patienten verwendeten die genannten IMWG Kriterien als Einschlusskriterien.
Patienten mit biochemischem Myelom-Rezidiv und Hochrisiko-Zytogenetik, frühem Rezidiv nach der initialen Therapie und/oder schnellem Anstieg der Myelom-Parameter sollten frühzeitig therapiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Asymptomatische Patienten mit langsamem biochemischem Progress können engmaschig verlaufskontrolliert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Tritt ein serologischer/biochemischer Progress im Sinne der IMWG-Kriterien auf (entsprechend der o.g. Definition), ohne neuaufgetretene bzw. aggravierte CRAB-Kriterien oder anderweitige Myelom-assoziierte Endorganschäden, liegt ein biochemisches Myelom-Rezidiv vor [47]. In diesem Fall gilt es, patientenindividuelle Faktoren in die Entscheidung miteinzubeziehen, ob eine Indikation zur Therapieeinleitung besteht oder nicht. Das Vorliegen einer Hochrisiko-Zytogenetik, ein rasches Rezidiv nach der initialen Therapie oder ein schneller Anstieg der Myelom-Parameter legen, noch in Abwesenheit von neuen/ aggravierten CRAB-Kriterien oder Myelom-assoziierten Endorganschäden, eine frühzeitige Therapieeinleitung nahe. Weitere Faktoren, die im biochemischen Rezidiv in die individuelle Entscheidung zur Therapieeinleitung einbezogen werden sollten, sind die Fitness des Patienten, Komorbiditäten, die Verträglichkeit vorheriger Therapien und der Patientenwunsch. Eine „Watch-and-wait Strategie" mit engmaschigen Verlaufskontrollen ist bei asymptomatischen Patienten, mit langsamem Anstieg der Myelom-Parameter, ohne Hochrisiko-Zytogenetik, ein adäquates Vorgehen.
Die Therapie im Rezidiv sollte, in Abhängigkeit des initialen Ansprechens, der Verträglichkeit, der Toxizität und des Patientenwunschs, bis zum Progress fortgeführt werden.
Hintergrund
Die Datenlage zur optimalen Therapiedauer im Rezidiv ist begrenzt. Randomisiert kontrollierte Studien beim rezidivierten/ refraktären Myelom, die in primärer Fragestellung eine längere Therapiedauer mit einer kürzeren vergleichen, existieren nicht. Bei nicht transplant-geeigneten Patienten mit neudiagnostiziertem Myelom in der Erstlinientherapie konnte die prospektive randomisierte FIRST-Studie zeigen, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Lenalidomid bis zum Progress, im Vergleich zur festen Therapiedauer von 18 Monaten (72 Wochen) und Melphalan-Prednison-Thalidomid (MPT) (72 Wochen), zu einer signifikanten Verlängerung des PFS führt [33], [456], [445]. Die FIRST-Studie zeigte eine vergleichbares Toxizitätsprofil für die kontinuierliche Lenalidomid Gabe im Vergleich zu einer festen Therapiedauer (Facon, Dimopoulos et al. 2018). Retrospektive Analysen legen nahe, dass eine längere Therapiedauer auch im Rezidiv-Setting mit einem besseren Outcome assoziiert ist [454], [455], [145], [457]. Das Therapieziel im Rezidiv ist somit, in Abhängigkeit von krankheits- und patientenindividuellen Faktoren, ein bestmögliches Ansprechen bei guter Verträglichkeit zu erreichen sowie ein Erhalt der Lebensqualität über einen möglichst langen Zeitraum [458]. Ist ein zufriedenstellendes Ansprechen unter hinreichender Therapieverträglichkeit erreicht, kann die Therapie bis zum Progress fortgesetzt werden. Je nach gewähltem Therapieregime, Verträglichkeit, Komorbidität, erreichter Remissionstiefe und Patientenwunsch kann im Verlauf die Streckung des Therapieintervalls oder die Reduktion der Anzahl der applizierten Substanzen (z.B. von Triplet- auf Doublette oder Monotherapie) erwogen werden. Daten, um eine einheitliche Empfehlung zur Art oder dem bestmöglichen Zeitpunkt einer solchen Anpassung der Therapie im Verlauf auszusprechen, existieren bislang nicht.
14.3 Wahl der Rezidivtherapie (1.-3. Rezidiv)
Heike Reinhardt, Veronika Riebl, Johannes Jung, Ralph Wäsch, Monika Engelhardt
Dieses Kapitel behandelt die Therapie des rezidivierten Multiplen Myeloms. Zugrunde gelegt wurden die Empfehlungen der ASCO Leitlinie „Treatment of Multiple Myeloma: ASCO and CCO Joint Clinical Practice Guideline“ aus den Jahren 2016 und 2019. Für weitere Empfehlungen wurde Literatur aus einer systematischen Recherche/Aktualisierungsrecherche zugrunde gelegt.
Allen Patienten soll eine Behandlung im Rahmen klinischer Studien angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Die Wahl der in der Rezidivtherapie eingesetzten Substanzen sollte von krankheits-, patienten- und therapiespezifischen Faktoren abhängig gemacht werden. 'Krankheitsspezifische Faktoren' sind der Myelom-Typ, die Zytogenetik, die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (≥ bzw. <12 Monate), die Nierenfunktion, Nachweis von Plasmazellen im peripheren Blut (>5 %), der Infiltrationsgrad des Knochenmarks, die Hämoglobinkonzentration, der Ausdehnungsgrad der ossären Manifestationen, das Vorliegen extramedullärer Manifestationen und höhere ISS- bzw. R-ISS-Stadien ([Revidiertes] Internationales Staging System). Als 'patientenspezifische Faktoren' gelten unter anderem die Komorbiditäten, der Performancestatus bzw. das biologische Alter, der Therapiewunsch, die soziale Situation und die Entfernung des Wohnorts des Patienten zum nächstgelegenen geeigneten Behandlungsort. 'Therapiespezifische Faktoren', wie das Ansprechen und die Verträglichkeit der vorangegangenen Myelomtherapie, spielen zudem eine wichtige Rolle bei der Wahl der Therapie.
Alternativ zur medikamentösen Therapie sollten transplantationsfähige Patienten prinzipiell im ersten Rezidiv über die Chancen und Risiken einer (erneuten) autologen (oder allogenen) Transplantation beraten werden. Aufgrund der Komplexität der Behandlung des rezidivierten Multiplen Myeloms, wird das Angebot einer Studienteilnahme mit dem Ziel der Behandlungsoptimierung empfohlen.
Eine Triple-Kombinationstherapie mit zwei neuen Substanzen und einem Steroid soll bei Multiplen Myelom Patienten im ersten Rezidiv, unter Berücksichtigung der erhöhten Toxizität, angewendet werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊕
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊕Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊕Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [459] [421] [397] [449] [450] [451] [460] [452] [461] [462] [463] [464] [465] [466] [467] [468] [469] [470] [453]
Hintergrund
Unter einer Triple-Therapie wird in der Regel eine Therapiekombination aus zwei neuen Substanzen (monoklonaler Antikörper, Immunmodulator (IMiD), Proteasominhibitor (PI)) und einem Steroid (i.d.R. Dexamethason) verstanden. In der Behandlung des Myelom-Rezidivs zeigten Triple-Therapien im Vergleich zu Dubletten in mehreren randomisierten Studien und Meta-Analysen höhere Ansprechraten, sowie ein längeres rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben (z.B. ergab eine Metaanalyse aus 5 unterschiedlichen Phase III Studien ein signifikant verbessertes OS und PFS der Triple-Therapie im Vergleich zur Dublet-Kombinationstherapien: OS HR 0,83[95%CI 0,71–0,94]; p=0,004 und PFS HR 0,68 [95%CI 0,62–0,74]; p<0,00 und ORR 1,19 [95%CI 1,10– 1,27]) [467]. Dem therapeutischen Benefit der Triple-Therapien steht das erhöhte relative Risiko für unerwünschte Ereignisse ≥3. Grades gegenüber [471] RR 1,438 p=0,000 [467]; RR 1,11 p=0,001), sodass diese nicht für alle Patienten geeignet sind und, bei höherer Therapietoxizität bzw. Auftreten von Nebenwirkungen, die Lebensqualität nachhaltig beeinflussen können. Für körperlich fitte Patienten überwiegt der Zusatznutzen einer Triple-Therapie. Die Wahl der jeweiligen Kombinationstherapie sollte in Abhängigkeit von Myelom-Typ, individuellem Risikoprofil und Gesamtfitness erfolgen. Daher werden meist alle Wirkstoffklassen in individueller Reihenfolge eingesetzt und kombiniert. In Tabelle 10 ist eine Übersicht der gemäß Anwendungsbereich zugelassenen medikamentösen Rezidivtherapie-Optionen (Stand 09 2021), in Abhängigkeit des Ansprechens auf das jeweilige Induktionsregime bzw. die vorausgegangene Therapielinie, dargestellt [472].
Bei Erreichen einer partiellen Remission (PR), sehr guten PR (VGPR) oder kompletten Remission (CR), die für mindestens 12 Monate nach Therapieende anhält, sowie einer guten Verträglichkeit der vorherigen Therapie, ist ein wiederholtes Therapieansprechen bei einer Behandlung analog der vorherigen Therapielinie wahrscheinlich [473], [474]. Daten, welche die Effizienz einer Wiederbehandlung belegen, gibt es insbesondere zu Bortezomib und zu den Immunmodulierenden Substanzen (IMiDen) [475], [476], [477], [478], [470], [450], [453], [460]. Bei einem kurzen progressionsfreien Überleben bzw. bei einem unter laufender (Erhaltungs-) Therapie entstehenden Rezidiv wird eine Umstellung des Therapieregimes empfohlen: Z.B. Wechsel auf ein PI-basiertes Regime bei IMiD vorbehandelten Patienten und umgekehrt oder der Einsatz anderer, neuer Substanzen (z.B. monoklonaler Antikörper).
Eine autologe Stammzelltransplantation sollte allen transplantationsfähigen Patienten angeboten werden, bei denen keine Transplantation im Rahmen der Erstlinientherapie durchgeführt wurde.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊕⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊕⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [479]
Eine autologe Re-Transplantation kann erfolgen, wenn das progressionsfreie Überleben nach erster Transplantation in der Regel mindestens 18 Monate andauerte.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊝⊝
Gesamtüberleben
⊕⊕⊝⊝Progressionsfreies Überleben
⊕⊕⊝⊝Unerwünschte Ereignisse // Lebensqualität: Not reported
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [480] [283] [481] [482] [140] [483] [484]
Hintergrund
Durch Integration der neuen Substanzen in die Induktionstherapie konnte bei nicht-transplantationsfähigen MM-Patienten ein gutes Ansprechen erzielt werden. Vor diesem Hintergrund wird die erneute Bestimmung des Stellenwertes einer im Rahmen der Rezidivtherapie erfolgenden, späteren autologen TX erforderlich [485], [486].
Zwei retrospektive Analysen zeigten ein vergleichbares 4- bzw. 5-Jahres Gesamtüberleben für früh (innerhalb von 12 Monaten nach Diagnosestellung) versus später (>12 Monate) autolog transplantierte MM-Patienten, die mit einer auf neuen Substanzen basierenden Induktionstherapie behandelt wurden [487], [488]. Inwiefern eine erst im 1. Rezidiv durchgeführte auto-TX einen ungünstigen Einfluss auf das Gesamtüberleben bestimmter Subgruppen, wie z.B. Hochrisiko-Patienten, hat wird derzeit in Studien weiter geprüft. Eine gepoolte Analyse der beiden Studien RV-MM-209 und EMN-441 bei Myelom-Patienten unter 65 Jahren ergab, dass Patienten, die bereits in der Erstlinientherapie mit einer ASZT behandelt wurden, ein besseres PFS1, PFS2 (4-Jahres PFS 71 vs. 54%; HR 0,53, p<0,001) sowie ein besseres OS (4-Jahres OS 84 vs. 70%; HR 0,51; p<0,001) aufwiesen als Patienten, die mit Lenalidomid-basierten oralen Chemotherapien behandelt wurden [489]. Dabei wurde in diesen Studien mit Lenalidomid zwar ein IMiD, jedoch keine Triple-Kombinationstherapie mit IMiD und PI als Induktions-Chemotherapieregime verwendet. Zudem erhielten nur 53% der initial nicht transplantierten Patienten die empfohlene ASZT im ersten Rezidiv. Die Subgruppe der im Rezidiv autolog transplantierten Patienten zeigte ein verbessertes OS im Vergleich zur nicht transplantierten Patienten-Subgruppe (4-Jahres OS 69 vs. 52%; HR 0,60 [95%CI 0,35-1,04]; p=0,07).
Nach Studien erlangen 10-50% der initial transplantationsfähigen, aber nicht transplantierten Patienten in der Rezidivsituation aus unterschiedlichen Gründen (wie Alter ↑, PFS ↓, Komorbiditäten) nicht mehr die Möglichkeit, autolog transplantiert zu werden und verlieren damit gegebenenfalls die Option auf eine hocheffiziente Therapie [489].
Der Vergleich von 8 Zyklen RVD (Lenalidomid/Bortezomib/Dexamethason) versus einer Induktionsbehandlung mit 3 Zyklen RVD gefolgt von HD Mel und ASZT in der Erstlinientherapie im Rahmen der IFM 2009-Studie [274], ergab einen Unterschied im medianen PFS von 36 vs. 50 Monaten (HR 0,65; p<0,001). Dieser Vorteil im progressionsfreien Überleben der ASZT-Gruppe wurde, unabhängig vom ISS-Stadium und vom zytogenetischen Risiko, über alle Subgruppen hinweg beobachtet. Es konnte jedoch für beide Gruppen noch kein OS-Unterschied gezeigt werden. Bei dieser Studie konnte mit 79% ein höherer Anteil der initial nicht-transplantierten Patienten, im Vergleich zur gepoolten Analyse der RV-MM-209 und EMN-441 Studien (53%), einer ASZT im Rezidiv unterzogen werden. Gemäß diesen Ergebnissen können, mittels auf neuen Substanzen basierenden Triple-Therapien in der Erstlinie und ASZT im 1. Rezidiv, gegebenenfalls vergleichbare OS Daten wie mit Erstlinien-ASZT erreicht werden. In allen aktuellen randomisierten Phase III Studien, die eine initiale ASZT versus neue Substanzen untersuchten, wurde für die nicht transplantierten Patienten eine ASZT im ersten Rezidiv empfohlen [140].
Die Wahrscheinlichkeit, von einer zweiten autologen Transplantation zu profitieren, ist höher bei Patienten mit einem guten Ansprechen auf die erste Transplantation, niedrigem ISS Stadium, weniger Vortherapielinien, guter Gesamtfitness und einer günstigen Zytogenetik [490], [140]. Daher kommt der 2. ASZT als effiziente Therapieoption insbesondere für eine initiale Rezidivtherapie eine wichtige Rolle zu, welche bei Patienten vor Versagen multipler Therapielinien geprüft werden sollte. Eine randomisierte Studie im Rezidiv zwischen, nach heutigen Gesichtspunkten allerdings suboptimaler, Cyclophosphamidtherapie gegenüber 2. ASZT zeigte den Vorteil der Letzteren [491]. Die Durchführung einer 2. ASZT gilt als besonders erfolgsversprechend bei langer Remissionsdauer nach 1. ASZT [492], hierbei stellt auch eine 3. ASZT eine mögliche Therapieoption für einzelne Patienten dar [493]. In einer Analyse von Alvares et al. betrug das Gesamtüberleben bei Patienten mit <18-monatigem PFS nach 1. ASZT <6 Monate, während es bei Patienten mit ≥18-monatigem PFS annähernd 3 Jahre betrug [283]. Auch Lemieux et al. [494] und Kumar et al. [484] identifizierten eine lange Ansprechdauer nach erster ASZT als einen, das OS positiv beeinflussender Faktor. Im Rahmen einer monozentrische Studie wurden die Daten von 200 Patienten analysiert, die sowohl in der Erstlinie als auch als Rezidivtherapie autolog transplantiert worden waren [480]. An Tag 100 post TX lag ein Gesamtansprechen (≥PR) von 80,4% vor, mit einem medianen PFS und Gesamtüberleben von 15,2 bzw. 42,3 Monaten. Dabei zählten ein PFS von >18 Monaten nach initialer autologer TX und das Therapieansprechen auf die Reinduktionstherapie zu den maßgeblichen Faktoren für ein verbessertes PFS und Gesamtüberleben nach 2. ASZT. Basierend auf diesen Daten formulierte das EMN die Empfehlung, dass eine zweite autologe Transplantation bei einem Therapieansprechen (PFS) von mindestens 18 Monaten nach erster ASZT erwogen werden kann.
In einer Phase III Studie der GMMG welche ASZT + Lenalidomid-Erhaltung versus kontinuierliche Lena/Dexa (Rd)-Therapie in der Rezidivsituation untersuchte, konnten keine signifikanten Unterschiede im PFS und Gesamtüberleben zwischen Rd mit und ohne Transplantation festgestellt werden [495]. In dieser Studie hatten >90% der Patienten beider Arme in der Erstlinie eine ASZT erhalten. Die ASZT-Gruppe wies allerdings einen höheren Anteil an Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (42,9% vs. 31,6%) auf und ca. 30% der Patienten erhielten nicht die geplante ASZT. Der Vergleich der Gruppe der tatsächlich transplantierten Patienten (ab Zeitpunkt ASZT) vs. Rd Gruppe zeigte Vorteile im PFS und OS für die ASZT-Gruppe (p=0,0087 bzw. p=0,0057).
Fitte Patienten mit frühem Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation, kann eine allogene Stammzelltransplantation angeboten werden. Wenn möglich, sollte dies im Rahmen einer klinische Studien erfolgen.
Patienten, bei denen eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt werden soll und bei denen kein verwandter Spender verfügbar ist, können auch von nicht verwandten HLA-kompatiblen Fremdspendern transplantiert werden.
Hintergrund
Studien zum Stellenwert der allogenen Transplantation in der Behandlung des MMs beschreiben Ergebnisse oft nach ASZT, in Hochrisikokonstellation, mit jungem Alter und noch responsiver Myelomerkrankung als mögliche Therapieoption. Bedingt durch die Spender-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD), die Immunsuppression und das erhöhte Infektionsrisiko ist die „non relapse mortality" bei der allo-TX, selbst bei Einsatz einer reduzierten Konditionierung, erhöht. Bei den meisten bislang publizierten Studien zum Stellenwert der allo-TX außerhalb der Erstlinientherapie handelt es sich um retrospektive Analysen.
In der größten bislang publizierten retrospektiven EBMT-Register-Studie wurden, zwischen Jan 1990 und Dez 2012, 7333 allogen-transplantierte Patienten aus 38 Ländern in 3 Gruppen unterteilt: Erstlinien allo-TX (n=1924), Tandem auto-allo-TX (n=2004) und spätere (≥Zweitlinien) allo-TX (n=3405). Im Jahr 2000 wurde die bis dahin vorwiegend durchgeführte Erstlinien allo-TX von der Tandem auto-allo-TX abgelöst. Seit 2004 wird eine zunehmende Anzahl an späteren allogenen Transplantationen verzeichnet, die 2012 mit 69% dominierend war. Das 5-Jahres Gesamt-Überleben ab Zeitpunkt der allo-TX betrug für die nach 2004 transplantierten Patienten 42 (Erstlinien allo-TX) vs. 54 (auto-allo-TX) vs. 32% (spätere allo-TX) [386]. Bei den nicht-myeloablativ mittels Tandem auto-allo-TX behandelten Patienten nach 2004 (n=1155) betrug das Gesamtüberleben im Median 76 Monate (5-Jahres OS 55%).
Im Rahmen einer vergleichenden retrospektiven, multizentrischen Analyse konnte gezeigt werden, dass MM-Patienten im Rezidiv nach initialer auto-TX nach einer nicht-myeloablativen allogenen-TX Vorteile im 7-Jahres Gesamt- (31% vs. 9%) wie auch progressionsfreien Überleben (18% vs. 0%) im Vergleich zu Patienten ohne Spender aufweisen, die mit Bortezomib- oder IMID-haltigen Therapieregimen behandelt wurden [499].
Andere publizierte Daten [153] legen nahe, dass eine allogene-TX in transplantationsfähigen, Hochrisiko-MM-Patienten, insbesondere nach dem ersten Rezidiv, bei Verfügbarkeit eines passenden Spenders, durchführbar ist und dieser Therapieansatz bei einem signifikanten Anteil von jungen, Hochrisiko-MM-Patienten längerfristige Remissionen induzieren kann.
Vor dem Hintergrund notwendiger weiterer Daten wurde vom gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) 2016 die Durchführung einer Studie initiiert, die den Stellenwert der allogenen TX jenseits der ersten Therapielinie in einem prospektiven, randomisierten Studiendesign untersuchen soll.
Daher sollten fitte, transplantationsfähige Hochrisiko-MM-Patienten, die insbesondere nach der Erstlinientherapie inklusive einer autologen PBSCT ein Rezidiv erleiden und für die ein passender Spender verfügbar ist, über die Möglichkeit einer nicht-myeloablativen allogenen Transplantation und die Transplantations-, sowie GvHD-assoziierte Mortalität aufgeklärt werden und die allogene TX nach Möglichkeit im Rahmen einer Studie durchgeführt werden.
Tabelle 13: Medikamentenübersicht Rezidivtherapie
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Medikament |
Zugelassene Therapiekombinationen |
Zugelassenes |
Wichtige Nebenwirkungen |
Sonstige Hinweise |
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Immunmodulatoren (IMiDs) |
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Thalidomid (T) |
Melphalan/Prednison (MPT) |
keine Zulassung im Rezidiv |
Embryotoxizität, Polyneuropathie, Fatigue, Diarrhoen, Thrombosen, Infektanfälligkeit, Blutbildveränderungen, Leberwerterhöhungen, Tremor, Hautreaktionen, Somnolenz, Konstipation, periphere Ödeme, Risiko sekundärer Primärmalignome |
Orale Gabe Teratogen - Abgabe an Frauen im gebärfähigen Alter nur über Schwangerschaftsverhütungsprogramm, Risiko der Hepatitis B Reaktivierung, Thromboseprophylaxe in Abhängigkeit von Risikofaktoren |
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Bortezomib/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Daratumumab/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Lenalidomid (R) |
Monotherapie |
keine Zulassung im Rezidiv |
Embryotoxizität, Durchfälle, Thrombosen, Infektanfälligkeit, Blutbildveränderungen, Leberwerterhöhungen, Herzerkrankung, Muskelbeschwerden, Risiko sekundärer Primärmalignome |
Orale Gabe RVD als Induktionstherapie vor ASCT nicht zugelassen, von EMA abgelehnt Teratogen - Abgabe an Frauen im gebärfähigen Alter nur über Schwangerschaftsverhütungsprogramm, Risiko der Hepatitis B Reaktivierung, Thromboseprophylaxe in Abhängigkeit von Risikofaktoren |
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Dexamethason |
Nach mind. einer Vortherapie |
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Bortezomib/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Melphalan/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Carfilzomib/ |
Nach mind. 1 Vortherapie |
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Ixazomib/ |
Nach mind. 1 Vortherapie |
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Daratumumab/ |
Nach mind. einer Vortherapie |
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Elotuzumab/ |
Nach mind. einer Vortherapie |
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Pomalidomid (P) |
Bortezomib/ |
Nach mind. 1 Vortherapie, darunter Lenalidomid |
Panzytopenie, Thromboembolie, Pneumonie, Dyspnoe, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Risiko sekundärer Primärmalignome |
Orale Gabe Teratogen - Abgabe an Frauen im gebärfähigen Alter nur über Schwangerschaftsverhütungsprogramm, Risiko der Hepatitis B Reaktivierung, Thromboseprophylaxe in Abhängigkeit von Risikofaktoren |
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Dexamethason |
Rezidiv./refraktäres MM, nach mind. 2 Vortherapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib und Progress unter der letzten Therapie |
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Daratumumab/ |
Pat. mit MM, die bereits eine Vortherapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben |
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|||
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Isatuximab/ |
Pat. mit rez./refrak. MM, die mind. zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und Krankheitsprogression unter der letzten Therapie |
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|||
|
Elotuzumab/ |
Pat. mit rez./refrak. MM, die mind. zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und Krankheitsprogression unter der letzten Therapie |
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|||
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Proteasom-inhibitoren |
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Bortezomib (V) |
Monotherapie |
Progressives MM nach mind. 1 Vortherapie und ASCT oder für ASCT nicht geeignet. |
Polyneuropathie, Blutbildveränderungen und hämatologische Toxizität, Herpes Zoster Reaktivierung |
subkutane Gabe G-BA, Anlage VI zum Abschnitt K der Arzneimittel-Richtlinie Stand 08/2021: Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use), Teil A, XXXIII. Aciclovir zur Herpes Zoster Prophylaxe |
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Peg. liposom. Doxorubicin |
Progressives MM nach mind. 1 Vortherapie und ASCT oder für ASCT nicht geeignet. |
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Dexamethason |
Progressives MM nach mind. 1 Vortherapie und ASCT oder für ASCT nicht geeignet. |
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Melphalan/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Dexamethason |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Thalidomid/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Cyclophosphamid/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Daratumumab/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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|||
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Daratumumab / |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Daratumumab / |
Nach mind. einer Vortherapie |
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Panobinostat/ |
Pat. mit rez./refrak. MM, die mind. zwei Vor-therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben |
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Carfilzomib (K) |
Daratumumab/ |
Nach mind. 1 Vortherapie |
Hämatologische Toxizität, Thromboembolie, Hypertonie, Herzerkrankung, Fatigue Herpes Zoster Reaktivierung, Niereninsuffizienz, selten Herzschäden, selten Polyneuropathie |
Aciclovir zur Herpes Zoster Prophylaxe Thromboseprophylaxe empfohlen |
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Lenalidomid/ |
Nach mind. 1 Vortherapie |
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Dexamethason |
Nach mind. 1 Vortherapie |
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Isatuximab/ |
Nach mind. einer Vortherapie |
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Ixazomib (Ixa) |
Lenalidomid/ |
Nach mind. 1 Vortherapie |
Hämatologische Toxizität, Übelkeit Hautreaktionen, peripheres Ödem, Herpes Zoster Reaktivierung |
Orale Gabe Einnahme spätestens 1h vor oder frühestens 2h nach einer Mahlzeit, Thromboseprophylaxe empfohlen Aciclovir zur Herpes Zoster Prophylaxe |
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Antikörper |
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Daratumumab (Dara) i.v. |
Lenalidomid/ |
Nach mind. einer Vortherapie |
Infusionsreaktionen (bspw. Atembeschwerden, Schüttelfrost, etc; vor allem während der ersten Gaben), Infektanfälligkeit, Müdigkeit, Fieber, Rückenschmerzen, Panzytopenie |
lange Infusionszeit Standarddiagnostik vor Bluttransfusionen kann behindert und verzögert werden Risiko der Hepatitis B Reaktivierung |
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Bortezomib, |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Bortezomib/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Bortezomib/ |
Nach mind. einer Vortherapie |
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Monotherapie |
Pat. mit rez./refrak. MM, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator behandelt wurden, und Krankheitsprogression während der letzten Therapie |
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Daratumumab (Dara) s.c.
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Zusätzlich: Pomalidomid/ |
Pat. mit MM, die bereits eine Vortherapie mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid waren oder die bereits mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben, die Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor enthielten, und die während oder nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben |
Infektanfälligkeit, Panzytopenie, Appetitlosigkeit, Polyneuropathie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit, Pankreatitis, Müdigkeit, Fieber, Rückenschmerzen |
Nur s.c. |
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Isatuximab (Isa) |
Pomalidomid/ |
Pat. mit rez./refrak. MM, die mind. zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und Krankheitsprogression unter der letzten Therapie |
Infusionsbedingte Reaktionen, Infektanfälligkeit, Panzytopenie, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Plattenepithelkarzinom der Haut |
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Carfilzomib/ |
Nach mind. einer Vortherapie |
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Elotuzumab (Elo) |
Lenalidomid/ |
Nach mind. einer Vortherapie |
Infusionsbedingte Reaktionen, Durchfall, Herpes-zoster-Infektionen, Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Lymphopenie, Thromboembolie, Lebertoxizität |
Thromboseprophylaxe |
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Pomalidomid/ |
Pat. mit rez./refrak. MM, die mind. zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor, erhalten haben und Krankheitsprogression unter der letzten Therapie
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Weitere Substanzen |
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HDAC-Inhibitor |
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Panobinostat |
Bortezomib/
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Pat. mit rez./refrak. MM, die mind. zwei Vor-therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben
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Pneumonien, Myelosuppression, Hypotension, Gastrointestinalbeschwerden, Arrhythmie, kardiale Ischämien |
Orale Gabe
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Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) |
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Belantamab mafodotin |
Monotherapie |
Pat. mit MM, mind. vier Vortherapien und Erkrankung refraktär gegenüber mind. einem Proteasom-Inhibitor, einem Immunmodulator und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, und Krankheitsprogression während der letzten Therapie |
Pneumonie, Panzytopenie, Augen- bzw. Hornhauterkrankungen, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Fatigue, Infusionsbedingte Reaktionen |
Opthalmologische Untersuchungen, Tränenersatz |
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XPO1-Inhibitor |
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Selinexor |
Dexamethason |
Von EMA zugelassen: mind. 4 Vortherapien, refraktär gegenüber mind. zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei Immunmodulatoren und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper, und Krankheitspro-gression während der letzten Therapie
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Infektanfälligkeit, Panzytopenie, Stoffwechselstörungen, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verschwommenes Sehen, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Abdominalschmerz, Müdigkeit, Fieber |
Noch keine deutsche Fachinformation verfügbar |
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CAR-T |
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Idecabtagen vicleucel
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Pat. mit rez./refrak. MM, die mind. drei Vor-therapien, einschließlich eines Immunmodulators, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers, erhalten und unter der letzten Therapie eine Krankheits-progression gezeigt haben |
Infektionsanfälligkeit, Panzytopenie, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Hypogammaglobulinämie, Stoffwechselstörungen, Enzephalopathie, Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Arthralgie, Fieber, Müdigkeit, Asthenie, Ödem, Schüttelfrost |
Bereithaltung von Tocilizumab und Notfall-ausrüstung für Zytokin-Freisetzungssyndrom |
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Zytostatika (alphabet.) |
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Bendamustin |
Prednison |
keine Zulassung im Rezidiv |
Myelosuppression, Infektionen, Übelkeit, Herzfunktionssörung, Hautreaktionen, Tumorlysesyndrom |
Risiko der Hepatitis B Reaktivierung |
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Cyclophosphamid (C) |
(Prednison) |
Remissionsinduktion bei Plasmozytom (auch in Kombination mit Prednison) |
Blutbildveränderungen, in höheren Dosen ggf. Haarausfall, Myelosuppression, Zystitisprophylaxe erforderlich (Hydrierung+Mesna bei Dosen >400mg/m2/d), Mukositis, Alopezie |
sowohl i.v. als auch orale Arzneiform verfügbar |
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Bortezomib/ |
keine Zulassung im Rezidiv |
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Doxorubicin |
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fortgeschrittenes MM |
Kardiotoxizität (maximale kummulative Dosis 400-550mg/m2), Kardiomyopathie, Myelosuppression, Paravasatrisiko |
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Doxorubicin pegyliert liposomal |
Bortezomib |
Progressives MM bei Pat. nach mind. einer Vortherapie, und die sich bereits einer Knochenmarkstransplantation unterzogen haben bzw. dafür ungeeignet sind. |
Kardiomyopathie, Myelosuppression, Infusionsreaktionen, Hand-Fuß-Syndrom, GI-Toxizität |
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Melphalan oral |
in Kombination mit Prednison/Prednisolon oder anderen Myelomtherapeutika oder als Hochdosis Monotherapie zur Konditionierung vor ASCT |
Multiples Myelom (Plasmozytom); s. Fachinformation |
Blutbildveränderungen, in höheren Dosen ggf. Haarausfall, Myelosuppression, Paravasatrisiko, Harnstoff ↑, Mukositis, Alopezie |
sowohl i.v. als auch orale Arzneiform verfügbar
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14.4 Wahl der Rezidivtherapie bei >3. Rezidiv
PD Dr. Udo Holtick
In diesem Abschnitt soll beschrieben werden, welche Behandlungsoptionen für stark vorbehandelte Patienten mit mehr als drei Rezidiven empfohlen werden können. Die Patientencharakteristika umfassen in diesen späten Linien häufig quadrupel- und penta-refraktäre Patienten. Als quadrupel-refraktär werden Patienten bezeichnet, die auf Lenalidomid, Pomalidomid, Bortezomib und Carfilzomib nicht mehr ansprechen. Die Gruppe wird penta-refraktär, wenn zusätzlich ein CD38-Antikörper wirkungslos ist [472]. Die Prognose bei stark vorbehandelten Patienten ist immer noch schlecht mit einem medianen Gesamtüberleben von 13 Monaten bei drei oder mehr Vortherapien und Versagen eines ImIDs (Lenalidomid oder Pomalidomid) und eines Proteasom-Inhibitors (Bortezomib oder Carfilzomib) [500].
Bei Patienten mit 4 oder mehr Vortherapien sollte geprüft werden, ob eine moderne Triplet-Therapie (siehe Kapitel 14.3) nach Stand der Vortherapien sinnvoll und möglich ist.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Patienten mit 4 oder mehr Vortherapien sollte geprüft werden, ob „klassische“ Chemotherapeutika (Bendamustin, Doxorubicin, Cyclophosphamid) ggf. in Kombination mit neuen Substanzen eingesetzt werden können.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Patienten mit 4 oder mehr Vortherapien und aggressivem Verlauf sollte geprüft werden, ob Polychemotherapien (VTD-PACE, DCEP, CVAD, TCID) sinnvoll eingesetzt werden können.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Unter der Betrachtung der Therapiemöglichkeiten und des individuellen Verlaufs kann gemeinsam mit dem Patienten auch eine Therapiezieländerung mit Abkehr von einer Myelomspezifischen Therapie und Einsatz von Best Supportive Care beschlossen werden
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Grundsätzlich sollte auch bei Patienten mit mehr als drei Rezidiven geprüft werden, ob eine der im Abschnitt 14.3 beschriebenen Triplet-Therapien noch nicht ausgeschöpft wurde [116], [472]. Neue effektive Dreifachkombinationen unter Verwendung von Bortezomib oder Antikörpern gegen CD38 (Daratumumab, Isatuximab) oder SLAMF7 (Elotuzumab) in Verbindung mit Pomalidomid und Dexamethason [501] [502] oder Daratumumab oder Isatuximab zusammen mit Carfilzomib und Dexamethason sind inzwischen zugelassen [503][504].
Daten aus kontrollierten klinischen Studien speziell für die Situation multipel rezidivierter Myelom-Patienten mit mindestens vier Vortherapien als Einschlusskriterium sind nicht verfügbar. Erkenntnisgewinn gezogen werden kann aus Studien mit Myelom-Patienten, die letztlich im Median vier oder mehr Vortherapien aufwiesen. In den Phase II Studien mit Daratumumab als Monotherapie konnte bei Patienten mit im median 5 Vortherapien nach einem medianen follow-up von 36,6 Monaten ein Gesamtansprechen von 30.4% und ein medianes Gesamtüberleben von 20,5 Monaten gezeigt werden [505].
Es sollte die Möglichkeit geprüft werden,einen CD38-Antikörper (Daratumumab oder Isatuximab) in Kombination mit anderen aktiven Substanzen (Lenalidomid, Pomalidomid, Bortezomib, Carfilzomib) gemäß der Zulassung (s. Medikamentenübersicht im Rezidiv) zu verabreichen, um das Ansprechen potenziell noch zu verbessern.
Patienten mit einem Rezidiv nach vier oder mehr vorherigen Therapien, die refraktär gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem Immunmodulator und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper sind, können darüber hinaus mit einer zielgerichteten Therapie gegen BCMA behandelt werden.
Das BCMA-Antikörper-Drug-Konjugat Belantamab-Mafodotin wird als Monotherapie ohne begleitende Kortikosteroide verabreicht. In der Zulassungsstudie DREAMM-2 sprachen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten 32% der Patienten auf die Behandlung an. Das mediane PFS (Studienpopulation mit 2,5 mg/kg Körpergewicht Dosierung) betrug 2,8 Monate. Die mediane DoR betrug 11 Monate und das mediane OS betrug 13,7 Monate [506].
Auch die Gabe der gegen BCMA gerichteten CAR-T-Zell Therapie Idecabtagen-Vicleucel (Ide-cel) kann bei Patienten mit >3 Rezidiven erwogen. Die Zulassung besteht bereits bei 3 Vortherapien, vorausgesetzt einer Vorbehandlung mit Immunmodulator, Protea-sominhibitor und CD38-Antikörper und Progress auf die letzte Behandlung. In der Phase-II KarMMa-Studie bei Patienten mit im Median 6 Vortherapien lag das Gesamtan-sprechen bei 73%, mit 33% kompletten Remissionen. Das mediane progressionsfreie Überleben war 8,8 Monate [507](siehe auch Kapitel 14.3).
Mono- oder Kombinationstherapien, die die Chemotherapeutika Bendamustin, Cyclophosphamid, (liposomales) Doxorubicin oder Melphalan beinhalten, können Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Myelom-Patienten zeigen [508], [509], [510], [511], [512], [234]. Die Kombinationstherapie von Bendamustin mit Pomalidomid bei Patienten mit im Median fünf Vortherapien führte zu einer Gesamtansprechrate von 61% und einem medianen progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben von 9,6 bzw. 21,3 Monaten [513].
Bei stark vorbehandelten Patienten mit aggressiver Krankheitsdynamik kann die Gabe einer Polychemotherapie erwogen werden [514], [515], [516]. In der vergleichenden Studie von Griffin zeigt sich allerdings in der Gesamtpopulation der so behandelten Patienten ein progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben von 4,5 und 8,5 Monaten, so dass die Wirkung in den Kontext der Aggressivität der Behandlung, der zu erwartenden Toxizität und dem langfristigen Konzept (ggf. allogene Stammzelltransplantation oder andere immunologische Therapieform) gesetzt werden muss. Im ähnlichen Bereich liegen die Daten von Lakshman et al.
Eine weitere zugelassene Therapie ist die Kombination von Selinexor und Dexamethason bei Patienten, die quadrupel oder pentarefraktär sind und im Median 7 Vortherapien aufwiesen. Die Kombination zeigte eine Ansprechrate von partieller Remission oder besser bei 26% der behandelten Patienten. Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben betrugen 3,7 und 8,6 Monate [517].
Die Rolle der allogenen Stammzelltransplantation in dieser Situation ist nicht gesichert. Es bleibt jedoch ein potentiell kuratives Konzept für individuell ausgewählte Patienten mit kontrollierter Erkrankung und niedriger Myelomlast [386]. Eine allogene Stammzelltransplantation kann daher zu jedem Zeitpunkt diskutiert werden, sollten die Voraussetzungen hinsichtlich Ansprechen, Krankheitsstatus und Patientencharakteristika eine erfolgreiche Transplantation möglich erscheinen lassen. Basierend auf den bisher vorliegenden Ergebnissen mit limitierten Erfolgsraten, insbesondere bei fortgeschrittener Erkrankung, sollte in der mehrfach rezidivierten Situation, wenn immer möglich, die Transplantation im Rahmen einer Studie erfolgen [141].
Zum Zeitpunkt einer neuen Therapieentscheidung ist, nach eingehender Abschätzung und Diskussion von Chancen und Risiken der nächsten Therapielinie, die Möglichkeit einer Therapiezieländerung im Sinne einer rein supportiven Versorgung für den Patienten gegeben. Diese Option rückt durch die zahlreichen Therapiemodalitäten mehr in den Hintergrund und sollte stets nur nach eingehender Prüfung der Situation ausgewählt werden.
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