12. Komplikationen – Multiples Myelom
PD Dr. Robert Semrau, Prof. Dr. Thomas Benzing, Dr. Linus Alexander Völker, PD Dr. Claas Philip Nähle, Prof. Dr. Torsten Kluba (Orthopädie), PD Dr. Sebastian Fetscher, Prof. Dr. Katja Weisel
12.1 Stellenwert der Nephrologie / Nierenbiopsie
Linus Alexander Völker, Thomas Benzing
Akute und chronische Nierenerkrankungen gehören zu den häufigsten Organkomplikationen des multiplen Myeloms. Mehr als 50% der Patienten mit multiplem Myelom entwickeln eine akute oder chronische Nierenschädigung [168]. Die Nierenerkrankung ist häufig die zur Diagnose führende Manifestation des multiplen Myeloms und bestimmt wesentlich die Gesamtprognose [169], [170], [171], [172], [30]. Die renalen Manifestationen sind vielfältig, bestimmen wesentlich das therapeutische Vorgehen bei multiplem Myelom und erfordern die fachnephrologische Mitbeurteilung und in vielen Fällen eine nierenbioptische Abklärung.
Bei jedem Patienten mit multiplem Myelom soll die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR (Berechnung nach CKD-EPI*) initial bestimmt, im Verlauf überwacht und die Albumin/Kreatinin-Ratio** aus dem Spontanurin bestimmt werden.
* Die Bestimmung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate nach CKD-EPI ist präziser als andere Schätzmethoden und prädiziert das Gesamtüberleben von Myelompatienten (Terpos 2013).
** Die Bestimmung des Albumin/Kreatinin-Quotienten (ACR) erlaubt die verlässliche Dokumentation eines glomerulären Schadens wie bei Amyloidose oder anderen glomerulären Erkrankungen bei multiplem Myelom und ist nicht beeinflusst durch die Leichtketten-Ausscheidung im Urin (Kidney International Supplements 2013).
- Konsens
- Starker Konsens (95%)
Bei Verdacht auf eine Nierenbeteiligung* soll eine fachnephrologische Vorstellung erfolgen.
* Renale Manifestationen sind vielgestaltig. Akute oder chronische Nierenschädigung ohne alternative Erklärung, Proteinurie (nicht durch Bence-Jones-Proteinurie erklärt) mit und ohne nephrotisches Syndrom, pathologischer Albumin/Kreatinin-Quotient, Erythrozyturie/Hämaturie (ohne Hinweis auf eine Quelle in den ableitenden Harnwegen), renaltubuläre Azidose oder Zeichen einer proximalen Tubulus-Dysfunktion (Fanconi-Syndrom: Hypophosphatämie, Hypourikämie, Aminoacidurie, Glucosurie in Abwesenheit eines Diabetes mellitus), schwere Hyperkalzämie, Hyperviskositätssyndrom bei Nierenschaden oder kryoglobulinämische Vaskulitis bzw. nephritisches Syndrom.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine Nierenbiopsie zur Klassifikation der Form der renalen Beteiligung und Abgrenzung gegenüber anderen Nierenerkrankungen sollte durchgeführt werden, wenn Zeichen eines renalen Endorganschadens* vorhanden sind, der fachnephrologisch nicht eindeutig zuzuordnen sind.
* Renale Manifestationen des Multiplen Myeloms lassen sich in solche mit und ohne Ablagerungen von monoklonalem Paraprotein einteilen. Toxische Leichtketten können sich intratubulär wie bei Cast Nephropathie oder extratubulär und glomerulär wie bei Amyloidose oder Light Chain Deposition Disease ablagern oder durch intrazelluläre Aufnahme Funktionsstörungen der Niere auslösen. Seltener ist eine Plasmazellinfiltration beteiligt. Häufig liegen Mischformen der Erkrankungen vor. Zu den Erkrankungen, die ohne Ablagerungen monoklonaler Paraproteine einhergehen, zählen die thrombotische Mikroangiopathie und die C3-Nephropathie (Nasr, Valeri et al. 2012, Leung, Bridoux et al. 2019). Eine Nierenschädigung mit Nachweis einer prädominanten Bence-Jones Proteinurie und/oder hoher Paraproteinlast im Serum weist mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine Cast Nephropathie hin. Bei Nachweis einer AL-/AH- oder AHL-Amyloidose in extrarenalen Organen (Herz, Leber, Fettgewebe, Darm) und prädominant glomerulärer Proteinurie ist die Diagnose einer renalen Amyloidose als ausreichend sicher zu betrachten. In beiden Fällen erscheint eine nierenbioptische Diagnosesicherung nicht zwingend erforderlich (Hutchison, Batuman et al. 2012, Dimopoulos, Sonneveld et al. 2016).
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) oder eines Smouldering Myeloma sollte eine Nierenbiopsie erfolgen, wenn Zeichen einer Nierenschädigung (eGFR-Verlust, pathologischer Albumin/Kreatinin-Quotient, Erythrozyturie/Hämaturie (ohne Hinweis auf eine Quelle in den ableitenden Harnwegen), renal-tubuläre Azidose oder Zeichen einer proximalen Tubulus-Dysfunktion) vorliegen.
* Renale Manifestationen des Multiplen Myeloms lassen sich in solche mit und ohne Ablagerungen von monoklonalem Paraprotein einteilen. Toxische Leichtketten können sich intratubulär wie bei Cast Nephropathie oder extratubulär und glomerulär wie bei Amyloidose oder Light Chain Deposition Disease ablagern oder durch intrazelluläre Aufnahme Funktionsstörungen der Niere auslösen. Seltener ist eine Plasmazellinfiltration beteiligt. Häufig liegen Mischformen der Erkrankungen vor. Zu den Erkrankungen, die ohne Ablagerungen monoklonaler Paraproteine einhergehen, zählen die thrombotische Mikroangiopathie und die C3-Nephropathie (Nasr, Valeri et al. 2012, Leung, Bridoux et al. 2019). Eine Nierenschädigung mit Nachweis einer prädominanten Bence-Jones Proteinurie und/oder hoher Paraproteinlast im Serum weist mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine Cast Nephropathie hin. Bei Nachweis einer AL-/AH- oder AHL-Amyloidose in extrarenalen Organen (Herz, Leber, Fettgewebe, Darm) und prädominant glomerulärer Proteinurie ist die Diagnose einer renalen Amyloidose als ausreichend sicher zu betrachten. In beiden Fällen erscheint eine nierenbioptische Diagnosesicherung nicht zwingend erforderlich (Hutchison, Batuman et al. 2012, Dimopoulos, Sonneveld et al. 2016).
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Durch das multiple Myelom verursachte Nierenschädigungen und insbesondere die Amyloidose können das Blutungsrisiko erhöhen, stellen per se aber keine Kontraindikation für eine Nierenbiopsie dar. Bei ausgeprägter Thrombopenie oder schwerer Gerinnungsstörung muss i.d.R. auf die Biopsie verzichtet werden. Dies ist bei multiplem Myelom eher selten der Fall. Neue Daten zeigen kein wesentlich erhöhtes Blutungsrisiko der Biopsie bei AL-Amyloidose [173], [174].
Das Vorliegen einer monoklonalen Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS) stellt in den meisten Fällen eine Behandlungsindikation der zugrundeliegenden Plasmazelldyskrasie oder lymphoproliferativen Erkrankung dar und darf deshalb nicht übersehen werden. Die MGRS wird definiert als klonale proliferative Erkrankung, die ein nephrotoxisches Paraprotein produziert und nicht die hämatologischen Behandlungskriterien eines spezifischen Malignoms erfüllt [175], [176].
Eine nephrologische Konsultation mit der Frage zur Indikationsstellung einer Nierenbiopsie sollte erfolgen, falls im Verlauf der medikamentösen Therapie* (mit hämatologischen Therapieansprechen) eine Nierenfunktionsverschlechterung# eintritt.
* Medikamentös bedingte Nierenschäden sind vielfältig und beinhalten akute tubuläre Schäden (Lenalidomid), interstitielle Nephritis (alle Therapeutika), thrombotische Mikroangiopathie (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib) neben selteneren Manifestationen. # - gemäß der Leitlinie Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury (AKI) 2012 definiert als Serum-Kreatininanstieg von ≥ 0.3 mg/dl ( ≥ 26.5 µmol/l) oder auf das ≥ 1,5-fache des Ausgangswerts innerhalb von 7 Tagen (bekannter oder geschätzer Zeitraum) oder eine Reduktion des Urinvolumens auf < 0.5 ml/kg/h für mindestens 6 Stunden [177].
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [177]
12.1.1 Allgemeine Empfehlungen zum Patientenmanagement bei renaler Beteiligung
Eine AL-Amyloidose oder Light Chain Deposition Disease soll zur Einleitung einer Therapie führen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Nierenerkrankung bei multiplem Myelom sollte erkannt und korrekt eingeschätzt werden. Sie kann eine Therapieindikation bedingen unabhängig vom hämatologischen Staging.
Die AL-Amyloidose ist eine Systemerkrankung, deren klinische Symptomatik vom Muster und Ausmaß des Organbefalls maßgeblich beeinflusst ist. Eine renale Beteiligung liegt in etwas 70 % der Fälle vor und manifestiert sich vorrangig in einer glomerulären Proteinurie. Etwa 50 % der Patient mit renaler Beteiligung bieten das Vollbild eines nephrotischen Syndroms. Eine kardiale Beteiligung kann sich in Form einer restriktiven Herzinsuffizienz oder Arrhythmien zeigen und bestimmt wesentlich die Prognose des Patienten. In über 90 % aller Fälle von AL-Amyloidosen liegt irgendeine Form der kardialen Beteiligung vor, während diese in ca. 50 % der Fälle bis zur restriktiven Herzinsuffizienz fortschreitet.
Eine neurologische Beteiligung findet sich in Form einer peripheren Polyneuropathie in 20 % aller Patienten. Auch das autonome Nervensystem kann betroffen sein und zu Darmmotilitätsstörungen bis hin zur Gastroparese und paralytischem Ileus führen. Gefürchtet ist die posturale Hypotonie mit Synkopenneigung als Ausdruck der kompromittierten autonomen Kontrolle der vasomotorischen Funktionen.
Weitere Manifestationsformen mit variablen Häufigkeiten sind Makroglossie als Ausdruck von Amyloidablagerungen in der Muskulator, Blutungsneigung, Hepatomegalie und eine Lungenbeteiligung [178].
Bei Erstdiagnose eines multiplen Myeloms durch Nierenbeteiligung* soll eine fachonkologische Vorstellung mit entsprechendem Staging erfolgen.
* Häufig (20-50%) gibt die renale Manifestation des multiplen Myeloms Anlass zur Erstdiagnose.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Vorliegen einer eingeschränkten eGFR sollen Medikamentendosen gemäß der Fachinformationen oder entsprechender Dosierungshilfen (z.B. www.dosing.de; Uniklinik Heidelberg) an die eGFR angepasst werden. Aufgrund der oft unzureichenden Datenlage zur Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz bleiben Dosisanpassungen oft individuelle Therapieentscheidungen. Ein Monitoring der eGFR im Verlauf ist unerlässlich, um Über- und Unterdosierungen und die damit verbundenen Komplikationen zu vermeiden.
Iodhaltige Röntgenkontrastmittel waren in der Vergangenheit oft aus Sorge um eine kontrastmittel-induzierte Nierenschädigung insbesondere bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion nicht eingesetzt worden. Die Inzidenz einer akuten Nierenschädigung nach Kontrastmittelexposition ist aber aufgrund der fehlenden Berücksichtigung von Grunderkrankungen, die einerseits die Indikation für die Kontrastmittel-gestützte Untersuchung darstellen, andererseits aber auch oft selbst eine akute Nierenschädigung bedingen, überschätzt worden. Nur in 1 % aller Patienten persistiert die Nierenfunktionseinschränkung über einen Zeitraum von 2 Monaten hinaus und nur 0.06% aller Patienten blieben aufgrund der Kontrastmittelexposition dauerhaft dialysepflichtig [181], [182].
Die intravenöse iodhaltige Kontrastmittelapplikation geht mit einem besonders niedrigen Risiko für eine konstrastmittel-induzierte akute Nierenschädigung einher; das Risiko bei arterielle Exposition mit renalem first-pass Effekt ist wenig gut definiert, stellt aber bei entsprechender Indikation keine Kontraindikation für den Einsatz dar. Ab einer eGFR < 30 ml/min/1.73 m² oder < 45 ml/min/1.73 m² bei Risikopatienten (Intensivstation, intraarterielle Applikation) werden vorbeugende Maßnahmen (Volumenexpansion) empfohlen. Die Menge an appliziertem Kontrastmittel sollte auf das diagnostisch nötige Minimum reduziert werden. (Empfehlungen gemäß der European Society of Urogenital Radiology – ESUR) [183], [184].
Eine rasche Reduktion der Leichtkettenlast zur Verhinderung einer persistierenden Cast-Bildung ist von entscheidender Bedeutung für die renale Prognose. Bereits 2010 konnte an einem Kollektiv von Patienten, die primär über die renale Myelom-Beteiligung diagnostiziert worden waren, gezeigt werden, dass ein Bortezomib-haltiges Regime in Abhängigkeit vom hämatologischen Ansprechen hohe Raten eines kompletten renalen Ansprechens mit einem eGFR-Anstieg auf > 60 ml/min hervorzurufen vermag [179]. Im Vergleich mit Thalidomid- und Lenalidomid-haltigen Regimen waren die Zeiten bis zum Erreichen eines deutlichen (major) renalen Ansprechens mit Bortezomib am kürzesten, das renale Ansprechen am profundesten [180]. Weitere prognostisch bedeutsame Faktoren in Bezug auf die Zeit bis zum renalen Ansprechen waren in dieser Arbeit hohe Dexamethason-Dosen (entsprechend ≥ 160 mg im ersten Therapiemonat), eine Ausgangs-eGFR von ≥ 30 ml/min nach MDRD-Formel und ein Patientenalter ≤ 65 Jahre.tologe Stammzelltransplantationen mit Hochdosis-Melphalan-Protokollen sind grundsätzlich bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung durchführbar, allerdings mit einer deutlich erhöhten interventionsbedingten Mortalität vergesellschaftet, die aber primär die höhere Tumorlast als die Nierenfunktion als unabhängigen Risikofaktor widerspiegelt [185]. Ab einer eGFR von weniger als 60 ml/min wird aufgrund der verstärkten Toxizität eine Dosisreduktion auf 140 mg/m² Melphalan empfohlen [186].
Lenalidomid wird zu über 80 % renal eliminiert [187]. Dennoch erscheint eine nierenfunktionsadaptierte Gabe zumindest in Patienten mit milder bis mäßiggradiger Nierenfunktionseinschränkung ohne exzessive Toxizität einherzugehen und unabhängig von der Nierenfunktionsstörung eine gutes Therapieansprechen erreichen zu können [188]. Thalidomid dagegen wird nicht renal eliminiert und muss nicht dosisadaptiert werden.
Für Pomalidomid, Ixazomib, Carfilzomib, Elotuzumab, Daratumumab liegen Daten zur Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Es wird zudem auf die bestehenden Fachinformationen und Zulassungen verwiesen.
Pomalidomid kann in unveränderter Dosis bei Patienten mit mäßiggradig bis hochgradiger Nierenfunktionsstörung ohne Dialysepflichtigkeit gegeben werden, ohne dass es zu einer relevanten Steigerung der Exposition kommt. Die Hämodialysebehandlung erhöht die Pomalidomidclearance signifikant, so dass eine Gabe an Dialysetagen nach der Dialyse nötig ist. Dialysepflichtige Patienten haben gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion eine bis zu 35% erhöhte Exposition [189].
Ixazomib wird nicht relevant durch die Hämodialyse entfernt, so dass eine Gabe unabhängig von der Dialysebehandlung erfolgen kann. Eine pharmakokinetische Studie, die Daten von Phase I-/Ib-Studien zusammenfasste, konnte keinen Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und Ixazomib-Clearance herstellen [190]. Neuere Untersuchunge konnten ergänzend belegen, dass für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepflichtigkeit eine erhöhte Wirkstoffexposition mit erhöhtem Risiko für unerwünschte Arzneimittelreaktionen vorliegt [191]. Zur Reduktion der Komplikationsraten wird daher eine Dosisreduktion auf 3 mg/d empfohlen.
Carfilzomib erfordert keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz und sollte gemäß Fachinformationen aufgrund einer fehlenden Datenlage zur Clearance durch Hämodialyse nach der Dialysebehandlung verabreicht werden. In den Zulassungsstudien und einer rezenten Metaanalyse fanden sich jedoch Hinweise auf erhöhte Raten von renalen Nebenwirkungen, so dass die Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zurückhaltend indiziert werden sollte [192].
In einer kleinen Studie mit 26 Patienten wurde die Pharmakokinetik von Elotuzumab in Patienten mit normaler, eingeschränkter oder stark eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Dabei zeigten sich keine relevanten Unterschiede in pharmakokinetischen Parametern, so dass bei niereninsuffizienten Patienten eine Behandlung ohne Dosisanpassung durchgeführt werden kann [193].
Eine Anwendung von Daratumumab bei Dialysepatienten ohne Dosisreduktion erscheint möglich [194].
12.1.2 Besondere Aspekte bei Patienten mit Cast Nephropathie
Die Therapie der Cast Nephropathie* soll eine rasche Antimyelom-Therapie, ein konsequentes Volumenmanagement und, falls erforderlich bei akutem Nierenversagen, die Dialysetherapie beinhalten.
* histologisch gesichert oder mit hoher klinischer Wahrscheinlichkeit
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Eine Verzögerung der Therapieeinleitung ist nachweislich mit einem schlechteren Outcome verbunden [195].
Bei Patienten mit akuter Nierenschädigung im Rahmen einer Cast Nephropathie sollte eine Diurese von >3 L/d mittels kristalloidem Volumenersatz angestrebt werden, wenn dafür keine Kontraindikationen vorliegen und keine Oligo-Anurie besteht.
- Konsens
- Konsens (89%)
Eine Hyperkalzämie-induzierte Hypovolämie soll korrigiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Schleifendiuretika sollten nicht zur Steigerung der Diurese eingesetzt werden, sondern auf die Behandlung einer Hypervolämie beschränkt bleiben.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Pathophysiologische Daten aus dem Rattenmodell deuten auf eine erhöhte tubuläre Präzipitationsneigung der Leichtketten nach Gabe von Schleifendiuretika hin [196].
Zwar konnte gezeigt werden, dass die Urinalkalisierung die Interaktion von Leichtketten mit Tamm-Horsefall-Protein reduziert [197]. Humane Daten, die eine Wirksamkeit zur Behandlung der Cast Nephropathie bei Myelom-Patienten belegen, fehlen jedoch [198]. Zudem besteht möglicherweise im Zusammenhang mit der Gabe von alkalisierenden Substanzen ein erhöhtes Risiko für die Präzipitation von Calcium-Phosphat-Kristallen [199].
Eine Dialysebehandlung mittels high cut-off Dialysemembranen ausschließlich zum Zweck der Reduktion der Serum-Leichtkettenlast soll nicht erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Ergebnisse der EuLITE-Studie, die insgesamt 90 Patienten mit akutem Nierenversagen durch eine bioptisch gesicherte Cast Nephropathie 1:1 auf konventionelle (high-flux) und high cut-off Hämodialysefilter randomisierte, konnte keinen Unterschied im primären Outcome der Dialysefreiheit nach 90 Tagen belegen [200]. Zu bemerken ist, dass alle Patienten Bortezomib-halte Therapieregime erhielten.
Die französische MYRE-Studie mit 98 dialysepflichtigen Myelom-Patienten mit bioptisch gesicherter Cast Nephropathie, die 1:1 auf konventionelle und high cut-off Hämodialysefilter randomisierte, konnte zwar Unterschiede in der Dialysefreiheit für die sekundären Endpunkte nach 6 und 12 Monaten zeigen, verfehlte aber den primären Endpunkt der Dialysefreiheit nach 3 Monaten [201].
Eine Plasmaaustauschbehandlung* zur Reduktion der Serum-Leichtkettenlast soll bei Cast Nephropathie nicht erfolgen.
* Für eine Immunadsorption gibt es aktuell keine Indikationen beim multiplen Myelom.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
In einer kanadischen Studie mit insgesamt 104 Patienten mit akutem Nierenversagen bei Erstdiagnose eines multiplen Myeloms wurden 1:1 auf konventionelle Therapie und konventionelle Therapie plus 5-7 Plasmaaustauschbehandlungen innerhalb der ersten 10 Tage nach Diagnosestellung randomisiert. Dabei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede für den zusammengesetzten Endpunkt aus Tod, Dialyseabhängigkeit nach 6 Monaten und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von < 30 ml/min/1,73 m² [202].
Colchicin wird nicht zur Behandlung der Cast Nephropathie empfohlen. Zwar konnte gezeigt werden, dass Colchicin die Präzipitation von Leichtketten mit Tamm-Horsefall-Protein im Tubuluslumen im Rattenmodel verhindert [196]. In gesunden menschlichen Probanden waren die Ergebnisse hingegen weniger vielversprechend, so dass aktuell keine Datenlage zur Empfehlung des Einsatzes von Colchicin in der Cast Nephropathie besteht [203].
Aufgrund potenzieller Komplikationen bleibt die Plasmaaustauschbehandlung symptomatischen Patienten mit Hyperviskositätssyndrom und kryoglobulinämischer Vaskulitis vorbehalten. Dies entspricht den Empfehlungen der American Society for Apheresis [204] Die Guideline stellt für die Behandlung symptomatischer Patienten mit Hyperviskosität eine IB (starke Empfehlung, moderate Qualität der Evidenz) aus, die auf kontrollierte Studien, Fallserien und Einzelfallberichte basiert. Für die kryoglobulinämische Vaskulitis besteht eine schwache Empfehlung mit allerdings hohem Evidenzgrad, wobei einschränkend zu sagen ist, dass der Großteil der Patienten an einer HCV-assoziierten gemischten Kryoglobulinämie litt und somit die Ergebnisse nur eingeschränkt auf Patientenpopulationen mit monoklonalem Paraprotein übertragbar sind.
12.1.3 Besondere Aspekte bei Patienten mit AL-Amyloidose
Bei Patienten mit AL-Amyloidose* sollte eine komplette hämatologische Remission mit Normalisierung der Leichtketten angestrebt werden.
* histologisch gesichert
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
12.1.4 Aspekte der Nachsorge von Patienten mit chronischer Nierenschädigung bei multiplem Myelom
Die Nierenfunktion sollte in regelmäßigen Abständen* mittels geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (nach CKD-EPI) bestimmt werden.
* Das Zeitintervalle richten sich nach der Dynamik des Nierenverlusts. Bei allen Patienten sollte mindestens alle 6 Monate die eGFR bestimmt und dokumentiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die Leitlinie „Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease, 2012” wurde 2013 herausgegeben. Hier sei auf die Kapitel: „Definition, identification, and prediction of CKD progression“ und „Referral to specialists and models of care” verwiesen [208], [209]. Die Häufigkeit von Verlaufskontrollen hinsichtlich vorbestehenden chronischen Niereninsuffizienz richtet sich nach der Wahrscheinlichkeit einer Krankheitsprogression. Das Risiko wird mittels eGFR-Bestimmung und Quantifizierung der Albuminurie klassifiziert (siehe Abbildung Guide to Frequency of Monitoring). Spezifische KDIGO-Empfehlungen für Patienten mit Multiplem Myelom fehlen, so dass sich die Indikation und Häufigkeit der fachnephrologischen Betreuung an den allgemeinen Empfehlungen für nierenkranke Patienten orientiert. Gemäß den KDIGO-Leitlinien sollte eine fachnephrologische Vorstellung erfolgen, wenn (a) die Definition einer akuten Nierenschädigung (siehe Empfehlung 12.1.) erfüllt ist oder ein abrupter Abfall der eGFR beobachtet wird, wenn (b) die eGFR < 30 ml/min/1,73 m² beträgt, (c) eine Albuminurie von > 300 mg/g Kreatinin oder eine Proteinurie von > 500 mg/g Kreatinin vorliegt, (d) eine Progression der chronischen Niereninsuffizienz eingetreten ist (definiert in [208]), (e) eine unerklärte Hämaturie auftritt, (f) bei Vorliegen einer chronischen Niereninsuffizienz eine therapierefraktäre Hypertonie (unkontrolliert unter ≥ 4 Antihypertensiva) vorliegt, (g) persistierende Störungen des Kaliumhaushalts auftreten, (h) eine rezidivierende oder schwere Nephrolithiasis besteht oder (i) eine erbliche Nierenerkrankung besteht.
Die aktuell gültigen Empfehlungen zur Behandlung der Komplikationen der chronischen Nierenschädigung finden sich in den Kapiteln „Management of progression and complications of CKD“ und „Other complications of CKD: CVD, medication dosage, patient safety, infections, hospitalizations, and caveats or investigating complications of CKD“ und dem 2017 veröffentlichten Update „Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD)“ [210], [211], [212], [213].
Bei terminaler Niereninsuffizienz stehen als Nierenersatzverfahren die Hämodialyse und die Peritonealdialyse zur Verfügung.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Zahlreiche Studien haben sich mit dem Vergleich von Hämodialyse und Peritonealdialyse befasst [214], [215], [216], [217], [218], [219], [220], [221], [222], [223]. Die Resultate sind divergent, ohne dass sich eine eindeutige Empfehlung zu einem der Verfahren ableiten ließe. Daher richten sich die Empfehlungen nach den allgemeinen Empfehlungen zur Einleitung und Wahl der Modalität der chronischen Dialysebehandlung mit besonderem Hinblick auf die Komorbiditäten, persönlichen Präferenzen und logistischen Möglichkeiten des Patienten.
Eine allogene Nierentransplantation kann bei Patienten mit Multiplem Myelom und terminaler Niereninsuffizienz als Einzelfallentscheidung erwogen werden, wenn mindestens eine very good partial response (VGPR) über 12 Monate erreicht worden ist. Diese Empfehlungen richten sich nach der in Kürze erscheinenden Leitlinie der KDIGO-Initiative zur Evaluation von potenziellen Nierentransplantationskandidaten (Stand Oktober 2018 - public review). In einem Register der ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) konnten 35 Myelom-Patienten identifiziert werden, die einer Nierentransplantation zugeführt wurden. Auch wenn hierbei von einem hochselektionieren Kollektiv ausgegangen werden muss, sind die Langzeitüberlebensdaten mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 9.6 Jahren vielversprechend [224]. Die Interpretation von Überlebensdaten von Myelom-Patienten ist dadurch erschwert, dass viele Daten vor der Einführung hocheffektiver Antimyelom-Therapien und nicht systematisch erhoben worden sind, so dass aktuell eine solide Entscheidungsgrundlage fehlt. Die Entscheidung zur Transplantation sollte daher in diesen Fällen in einem interdisziplinären Team aus Hämatoonkologen und (Transplant)-Nephrologen erfolgen.
12.2 Ossäre Komplikationen
Osteolytische Komplikationen treten häufig bereits zum Zeitpunkt der Diagnose eines multiplen Myeloms auf. Wichtige Symptome sind:
- neurologische Symptome, wie eine spinale Kompression, eine Nervenwurzel- oder Hirnnervenkompressionen
- pathologische Frakturen und
- Knochenschmerzen.
Insbesondere die aufgrund von Frakturereignissen im Wirbelkörperbereich auftretende neurologischen Symptome bedürfen einer unverzüglichen Therapie.
Bei spinaler Kompression soll - interdisziplinär abgestimmt und abhängig von Grad und der klinischen Dynamik der Kompression sowie Grad der knöchernen Instabilität - eine Strahlentherapie und/oder ein chirurgischer Eingriff erfolgen.
Bei pathologischen Frakturen oder drohender Fraktur gewichtstragender Skelettanteile sollte primär eine stabilisierende chirurgische Intervention erwogen werden. Dieser sollte sich - unter Berücksichtigung der systemischen Therapie - eine Radiotherapie der betroffenen Skelettanteile anschließen.
Eine lokale Radiotherapie mit dem Ziel der Analgesie kann in Fraktionierungen von 1 x 8Gy, 5 x 4Gy, 10 x 3Gy 15 x 2,5Gy oder 20 x 2 Gy appliziert werden.
Das Bestrahlungsvolumen zur Symptomkontrolle sollte zur Schonung der Knochenmarksreserve möglichst klein gehalten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Zur Anwendung der Radiotherapie bei der Behandlung von Komplikationen des multiplen Myeloms existieren fast ausschließlich Fallkontroll-Studien und retrospektive Datenanalysen. Wenige Arbeiten untersuchten randomisiert den analgetischen Effekt verschiedener Fraktionierungsschemata der Radiotherapie bzw. die Verbesserung neurologischer Symptome bei spinaler Kompression.
Spinale Kompression und ossäre Instabilität
Zur chirurgischen Intervention bei spinaler Kompression existieren prospektive Studien [225], [226], die eine verbesserte motorische Funktion nach operativer Entlastung spinaler Kompressionen vorrangig bei metastasierten soliden Tumoren zeigen. Patienten mit multiplem Myelom sind dabei aufgrund ihrer im Vergleich höheren Radiosensibilität ausgeschlossen worden.
Die alleinige Radiotherapie stellt eine wirksame primäre Behandlungsmethode der spinalen Kompression dar [227]. Von 238 untersuchten Myelompatienten betrug die lokale Kontrolle nach 1 Jahr 93%, 64% der initial bettlägerigen Patienten erlangten nach Radiotherapie ihre Gehfähigkeit zurück [236]. Zwischen den Fraktionierungen von 5 x 4Gy und 10 x 3Gy bestand in einer randomisierten Studie von Patienten mit spinaler Kompression unter Einschluss von wenigen Patienten (N=16) mit multiplen Myelom kein signifikanter Unterschied in der Verbesserung neurologischer Symptome und der Wiedererlangung der Mobilität [227]. In einer weiteren matched pair Analyse bei Patienten mit metastatischer spinaler Kompression unter Einschluss des multiplen Myeloms zeigten sich höhere lokale Kontrollraten nach Applikation höherer Strahlendosen (37,5Gy/15 Fraktionen und 40Gy/20 Fraktionen) gegenüber 30Gy/10 Fraktionen [237]. Eine retrospektive Analyse an 172 Myelompatienten mit spinaler Kompression zeigte eine häufigere Verbesserung der motorischen Funktion nach Bestrahlung mit einer Langkurs-Radiotherapie (10 x 3Gy; 15 x 2,5Gy; 20 x 2Gy) im Vergleich zu einer Kurzzeit-Radiotherapie (1 x 8Gy oder 5 x 4Gy) [230]. Zur Erhöhung der lokalen Tumorkontrolle sollte also eine Langzeit-Bestrahlung mit 10 x 3Gy, 15 x 2,5Gy oder 20 x 2,0Gy zur Anwendung kommen.
Die Wahl der Therapiemodalität bei spinaler Kompression (Operation, Strahlentherapie) sollte in enger Abstimmung zwischen den behandelnden Disziplinen nach Ausprägung und Entstehung der klinischen Symptomatik und operativem Risiko entschieden werden. Bei gleichzeitigem Vorliegen oder Drohen einer knöchernen Instabilität ist ein primär operatives Verfahren als vorrangig zu bewerten. Eine operative Stabilisierung sollte mit einer Radiotherapie der betroffenen Skelettanteile kombiniert werden. In das Behandlungskonzept sollte die notwendige systemische Therapie durch enge Absprache mit der internistischen Onkologie einbezogen werden. Insbesondere auf synergistische Toxizitätseffekte im Zusammenhang mit der systemischen Therapie ist zu achten.
Analgetischer Effekt
Als lokale analgetische Therapie osteolytischer Skelettmanifestationen steht eine Radiotherapie oder bei vertebraler Lokalisation eine Vertebroplastie bzw. Kyphoplastie zur Verfügung. Die Radiotherapie ist eine wirksame Behandlungsmethode bei myelombedingten Knochenschmerzen mit Ansprechraten (komplette und partielle Schmerzreduktion) von über 80%. Dies belegen zahlreiche meist retrospektive Datenanalysen [238], [239], [240], [231]. Der schmerzlindernde Effekt ist weitgehend unabhängig von der Fraktionierung der Bestrahlung (Kurzzeit- oder Langzeit-Therapie) nachweisbar. So verglich eine randomisierte Studie die Fraktionierungen 1 x 8 Gy (Kurzzeit-Therapie) und 10 x 3Gy (Langzeit-Therapie) und erreichte ein analgetisches Ansprechen in 80,2% ohne Unterschied zwischen den beiden Armen [232]. Die gemessene Verbesserung der Lebensqualität beschränkte sich in dieser Untersuchung auf die längere Fraktionierung (10 x 3 Gy). Eine Strahlentherapie führt zu einer Rekalzifizierung der befallenen Skelettanteile in 30-50% und zu einem Anstieg der Knochendichte [233].
Die Kyphoplastie und Vertebroplastie zeigen als interventionell-chirurgische Maßnahmen eine Reduktion der Schmerzintensität und positive Auswirkungen auf die schmerzbedingte Immobilität (Oswestry disability index) [241]. Hinweise für eine signifikante Überlegenheit gegenüber einer perkutanen analgetischen Radiotherapie finden sich nicht (siehe Evidenztabelle im Leitlinienreport). Eine retrospektive Studie zeigte nach einer Kyphoplastie eine erhöhte postinterventionelle Stabilität der behandelten Wirbelkörper im Vergleich zur Radiotherapie und systemischen Therapiemaßnahmen [242].
Die Strahlentherapie ist meist eingebettet in systemische Therapiemaßnahmen und hatte eine schnelle und anhaltende Symptomkontrolle zum Ziel. Aufgrund der zu erwartenden irreversiblen Schädigung des Knochenmarkes durch eine Strahlenbehandlung in den genannten Fraktionierungen hat die Größe des Bestrahlungsvolumens befallener Skelettanteile unmittelbare Auswirkungen auf die Tolerabilität und Toxizität der systemischen Therapie.
Literaturhinweise
[168] Kyle, R. A., Multiple myeloma: review of 869 cases, Mayo Clin Proc, 1975. 50(1): p. 29-40., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1110582
[169] Alexanian, R., Barlogie, B., Dixon, D., Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis and prognostic implications, Arch Intern Med, 1990. 150(8): p. 1693-5.
[170] Knudsen, L. M., Hippe, E., Hjorth, M., Holmberg, E., Westin, J., Renal function in newly diagnosed multiple myeloma--a demographic study of 1353 patients. The Nordic Myeloma Study Group, Eur J Haematol, 1994. 53(4): p. 207-12., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7957804
[171] Bladé, J., Fernández-Llama, P., Bosch, F., Montolíu, J., Lens, X. M., Montoto, S., et.al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution, Arch Intern Med, 1998. 158(17): p. 1889-93.
[172] Knudsen, L. M., Hjorth, M., Hippe, E., Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group, Eur J Haematol, 2000. 65(3): p. 175-81., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11007053
[30] Kyle, R. A., Gertz, M. A., Witzig, T. E., Lust, J. A., Lacy, M. Q., Dispenzieri, A., et.al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma, Mayo Clin Proc, 2003. 78(1): p. 21-33., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12528874
[173] Soares, S. M., Fervenza, F. C., Lager, D. J., Gertz, M. A., Cosio, F. G., Leung, N., Bleeding complications after transcutaneous kidney biopsy in patients with systemic amyloidosis: single-center experience in 101 patients, Am J Kidney Dis, 2008. 52(6): p. 1079-83., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18649980
[174] Fish, R., Pinney, J., Jain, P., Addison, C., Jones, C., Jayawardene, S., et.al. The incidence of major hemorrhagic complications after renal biopsies in patients with monoclonal gammopathies, Clin J Am Soc Nephrol, 2010. 5(11): p. 1977-80., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20651154
[175] Leung, N., Bridoux, F., Hutchison, C. A., Nasr, S. H., Cockwell, P., Fermand, J. P., et.al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant, Blood, 2012. 120(22): p. 4292-5., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23047823
[176] Leung, N., Bridoux, F., Batuman, V., Chaidos, A., Cockwell, P., D'Agati, V. D., et.al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group, Nat Rev Nephrol, 2019. 15(1): p. 45-59., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30510265
[177] Summary of Recommendation Statements, Kidney international supplements, 2012. 2(1): p. 8-12., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25018916, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4089654/
[178] Desport, E., Bridoux, F., Sirac, C., Delbes, S., Bender, S., Fernandez, B., et.al. Al amyloidosis, Orphanet J Rare Dis, 2012. 7(1): p. 54., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22909024
[179] Ludwig, H., Adam, Z., Hajek, R., Greil, R., Tothova, E., Keil, F., et.al. Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma: results of a phase II study, J Clin Oncol, 2010. 28(30): p. 4635-41., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20823423
[180] Dimopoulos, M. A., Roussou, M., Gkotzamanidou, M., Nikitas, N., Psimenou, E., Mparmparoussi, D., et.al. The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma, Leukemia, 2013. 27(2): p. 423-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22763386
[181] Kooiman, J., Pasha, S. M., Zondag, W., Sijpkens, Y. W., van der Molen, A. J., Huisman, M. V., et.al. Meta-analysis: serum creatinine changes following contrast enhanced CT imaging, Eur J Radiol, 2012. 81(10): p. 2554-61., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22177326
[182] Moos, S. I., van Vemde, D. N., Stoker, J., Bipat, S., Contrast induced nephropathy in patients undergoing intravenous (IV) contrast enhanced computed tomography (CECT) and the relationship with risk factors: a meta-analysis, Eur J Radiol, 2013. 82(9): p. e387-99., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23711425
[183] van der Molen, A. J., Reimer, P., Dekkers, I. A., Bongartz, G., Bellin, M. F., Bertolotto, M., et.al. Post-contrast acute kidney injury - Part 1: Definition, clinical features, incidence, role of contrast medium and risk factors : Recommendations for updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines, Eur Radiol, 2018. 28(7): p. 2845-2855., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29426991
[184] van der Molen, A. J., Reimer, P., Dekkers, I. A., Bongartz, G., Bellin, M. F., Bertolotto, M., et.al. Post-contrast acute kidney injury. Part 2: risk stratification, role of hydration and other prophylactic measures, patients taking metformin and chronic dialysis patients : Recommendations for updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines, Eur Radiol, 2018. 28(7): p. 2856-2869., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29417249
[185] San Miguel, JF, Lahuerta, JJ, García-Sanz, R, Alegre, A, Bladé, J, Martinez, R, et.al. Are myeloma patients with renal failure candidates for autologous stem cell transplantation?, Hematol J, 2000. 1 (1)(1): p. 28-36., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11920166/
[186] Lee, CK, Zangari, M, Barlogie, B, Fassas, A, van Rhee, F, Thertulien, R, et.al. Dialysis-dependent renal failure in patients with myeloma can be reversed by high-dose myeloablative therapy and autotransplant., Bone Marrow Transplant, 2004. 33 (8)(8): p. 823-8., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14767499/
[187] Chen, N, Lau, H, Kong, L, Kumar, G, Zeldis, JB, Knight, R, et.al. Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees of renal impairment and in subjects on hemodialysis., J Clin Pharmacol, 2007. 47 (12)(12): p. 1466-75., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17954615/
[188] Dimopoulos, MA, Christoulas, D, Roussou, M, Kastritis, E, Migkou, M, Gavriatopoulou, M, et.al. Lenalidomide and dexamethasone for the treatment of refractory/relapsed multiple myeloma: dosing of lenalidomide according to renal function and effect on renal impairment., Eur J Haematol, 2010. 85 (1)(1): p. 1-5., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20192988/
[189] Li, Y, Wang, X, O'Mara, E, Dimopoulos, MA, Sonneveld, P, Weisel, KC, et.al. Population pharmacokinetics of pomalidomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma with various degrees of impaired renal function., Clin Pharmacol, 2017. 9 (): p. 133-145., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29184451/
[190] Gupta, N, Zhao, Y, Hui, AM, Esseltine, DL, Venkatakrishnan, K, Switching from body surface area-based to fixed dosing for the investigational proteasome inhibitor ixazomib: a population pharmacokinetic analysis., Br J Clin Pharmacol, 2015. 79 (5)(5): p. 789-800., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25377318/
[191] Gupta, N, Hanley, MJ, Harvey, RD, Badros, A, Lipe, B, Kukreti, V, et.al. A pharmacokinetics and safety phase 1/1b study of oral ixazomib in patients with multiple myeloma and severe renal impairment or end-stage renal disease requiring haemodialysis., Br J Haematol, 2016. 174 (5)(5): p. 748-59., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27196567/
[192] Ball, S, Behera, TR, Anwer, F, Chakraborty, R, Risk of kidney toxicity with carfilzomib in multiple myeloma: a meta-analysis of randomized controlled trials., Ann Hematol, 2020. 99 (6)(6): p. 1265-1271., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32382772/
[193] Berdeja, J, Jagannath, S, Zonder, J, Badros, A, Kaufman, JL, Manges, R, et.al. Pharmacokinetics and Safety of Elotuzumab Combined With Lenalidomide and Dexamethasone in Patients With Multiple Myeloma and Various Levels of Renal Impairment: Results of a Phase Ib Study., Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2016. 16 (3)(3): p. 129-38., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26795075/
[194] Cejalvo, MJ, Legarda, M, Abella, E, Cabezudo, E, Encinas, C, García-Feria, A, et.al. Single-agent daratumumab in patients with relapsed and refractory multiple myeloma requiring dialysis: results of a Spanish retrospective, multicentre study., Br J Haematol, 2020. 190 (5)(5): p. e289-e292., https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31792926/
[195] Adults, M. W. P. O. L. I., Analysis And Management Of Renal Failure In Fourth MRC Myelomatosis Trial, British Medical Journal (Clinical Research Edition), 1984. 288: p. 1411–1416.
[196] Sanders, P. W., Booker, B. B., Pathobiology of cast nephropathy from human Bence Jones proteins, J Clin Invest, 1992. 89(2): p. 630-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1737851
[197] Holland, M. D., Galla, J. H., Sanders, P. W., Luke, R. G., Effect of urinary pH and diatrizoate on Bence Jones protein nephrotoxicity in the rat, Kidney Int, 1985. 27(1): p. 46-50., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2984452
[198] Sathick, I. J., Drosou, M. E., Leung, N., Myeloma light chain cast nephropathy, a review, J Nephrol, 2019. 32(2): p. 189-198., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29730782
[199] Heher, E. C., Goes, N. B., Spitzer, T. R., Raje, N. S., Humphreys, B. D., Anderson, K. C., et.al. Kidney disease associated with plasma cell dyscrasias, Blood, 2010. 116(9): p. 1397-404., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20462963
[200] Hutchison, C. A., Cockwell, P., Moroz, V., Bradwell, A. R., Fifer, L., Gillmore, J. D., et.al. High cutoff versus high-flux haemodialysis for myeloma cast nephropathy in patients receiving bortezomib-based chemotherapy (EuLITE): a phase 2 randomised controlled trial, Lancet Haematol, 2019. 6(4): p. e217-e228., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30872075
[201] Bridoux, F., Carron, P. L., Pegourie, B., Alamartine, E., Augeul-Meunier, K., Karras, A., et.al. Effect of High-Cutoff Hemodialysis vs Conventional Hemodialysis on Hemodialysis Independence Among Patients With Myeloma Cast Nephropathy: A Randomized Clinical Trial, JAMA, 2017. 318(21): p. 2099-2110., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29209721
[202] Clark, W. F., Stewart, A. K., Rock, G. A., Sternbach, M., Sutton, D. M., Barrett, B. J., et.al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomized, controlled trial, Ann Intern Med, 2005. 143(11): p. 777-84., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16330788
[203] Cairns, H. S., Dawnay, A., Woolfson, R. G., Unwin, R. J., Evaluation of therapy for cast nephropathy: failure of colchicine to alter urinary Tamm Horsfall glycoprotein excretion in normal subjects, Exp Nephrol, 1994. 2(4): p. 257-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8069661
[204] Schwartz, J., Padmanabhan, A., Aqui, N., Balogun, R. A., Connelly-Smith, L., Delaney, M., et.al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue, J Clin Apher, 2016. 31(3): p. 149-62., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27322218
[205] Muchtar, E., Gertz, M. A., Kumar, S. K., Lacy, M. Q., Dingli, D., Buadi, F. K., et.al. Improved outcomes for newly diagnosed AL amyloidosis between 2000 and 2014: cracking the glass ceiling of early death, Blood, 2017. 129(15): p. 2111-2119., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28126928
[206] Sidiqi, M. H., Aljama, M. A., Jevremovic, D., Muchtar, E., Buadi, F. K., Warsame, R., et.al. Prognostic Significance of Stringent Complete Response after Stem Cell Transplantation in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis, Biol Blood Marrow Transplant, 2018. 24(11): p. 2360-2364., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29964192
[207] Sidana, S., Sidiqi, M. H., Dispenzieri, A., Buadi, F. K., Lacy, M. Q., Muchtar, E., et.al. Fifteen year overall survival rates after autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis, Am J Hematol, 2019. 94(9): p. 1020-1026., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31254301
[208] Chapter 2: Definition, identification, and prediction of CKD progression, Kidney Int Suppl (2011), 2013. 3(1): p. 63-72., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25018976
[209] Chapter 5: Referral to specialists and models of care, Kidney Int Suppl (2011), 2013. 3(1): p. 112-119., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25599001
[210] Chapter 3: Management of progression and complications of CKD, Kidney Int Suppl (2011), 2013. 3(1): p. 73-90., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25598999
[211] Chapter 4: Other complications of CKD: CVD, medication dosage, patient safety, infections, hospitalizations, and caveats for investigating complications of CKD, Kidney Int Suppl (2011), 2013. 3(1): p. 91-111., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25599000
[212] Vertebral Augmentation Involving Vertebroplasty or Kyphoplasty for Cancer-Related Vertebral Compression Fractures: A Systematic Review, Ont Health Technol Assess Ser, 2016. 16(11): p. 1-202.
[213] Kidney Disease: Improving Global Outcomes, C. K. D. M. B. D. Update Work Group, KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD), Kidney Int Suppl (2011), 2017. 7(1): p. 1-59., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30675420
[214] Nissenson, A. R., Gentile, D. E., Soderblom, R. E., Oliver, D. F., Brax, C., Morbidity and mortality of continuous ambulatory peritoneal dialysis: regional experience and long-term prospects, Am J Kidney Dis, 1986. 7(3): p. 229-34., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3082189
[215] Nelson, C. B., Port, F. K., Wolfe, R. A., Guire, K. E., Comparison of continuous ambulatory peritoneal dialysis and hemodialysis patient survival with evaluation of trends during the 1980s, J Am Soc Nephrol, 1992. 3(5): p. 1147-55., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1482753
[216] O'Donoghue, D., Manos, J., Pearson, R., Scott, P., Bakran, A., Johnson, R., et.al. Continuous ambulatory peritoneal dialysis and renal transplantation: a ten-year experience in a single center, Perit Dial Int, 1992. 12(2): p. 242, 245-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1586689
[217] Tzamaloukas, A. H., Yuan, Z. Y., Balaskas, E., Oreopoulos, D. G., CAPD in end stage patients with renal disease due to diabetes mellitus--an update, Adv Perit Dial, 1992. 8: p. 185-91., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1361783
[218] Held, P. J., Port, F. K., Turenne, M. N., Gaylin, D. S., Hamburger, R. J., Wolfe, R. A., Continuous ambulatory peritoneal dialysis and hemodialysis: comparison of patient mortality with adjustment for comorbid conditions, Kidney Int, 1994. 45(4): p. 1163-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8007587
[219] Fenton, S. S., Schaubel, D. E., Desmeules, M., Morrison, H. I., Mao, Y., Copleston, P., et.al. Hemodialysis versus peritoneal dialysis: a comparison of adjusted mortality rates, Am J Kidney Dis, 1997. 30(3): p. 334-42., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9292560
[220] Vonesh, E. F., Moran, J., Mortality in end-stage renal disease: a reassessment of differences between patients treated with hemodialysis and peritoneal dialysis, J Am Soc Nephrol, 1999. 10(2): p. 354-65., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10215336
[221] Murphy, S. W., Foley, R. N., Barrett, B. J., Kent, G. M., Morgan, J., Barre, P., et.al. Comparative mortality of hemodialysis and peritoneal dialysis in Canada, Kidney Int, 2000. 57(4): p. 1720-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10760108
[222] Locatelli, F., Marcelli, D., Conte, F., D'Amico, M., Vecchio, L. D., Limido, A., et.al. Survival and development of cardiovascular disease by modality of treatment in patients with end-stage renal disease, J Am Soc Nephrol, 2001. 12(11): p. 2411-2417., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11675417
[223] Johansen, K. L., Zhang, R., Huang, Y., Chen, S. C., Blagg, C. R., Goldfarb-Rumyantzev, A. S., et.al. Survival and hospitalization among patients using nocturnal and short daily compared to conventional hemodialysis: a USRDS study, Kidney Int, 2009. 76(9): p. 984-90., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692997
[224] Tsakiris, D. J., Stel, V. S., Finne, P., Fraser, E., Heaf, J., de Meester, J., et.al. Incidence and outcome of patients starting renal replacement therapy for end-stage renal disease due to multiple myeloma or light-chain deposit disease: an ERA-EDTA Registry study, Nephrol Dial Transplant, 2010. 25(4): p. 1200-6., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20037169
[225] Patchell, R. A., Tibbs, P. A., Regine, W. F., Payne, R., Saris, S., Kryscio, R. J., et.al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial, Lancet, 2005. 366(9486): p. 643-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16112300
[226] Fehlings, M. G., Nater, A., Tetreault, L., Kopjar, B., Arnold, P., Dekutoski, M., et.al. Survival and Clinical Outcomes in Surgically Treated Patients With Metastatic Epidural Spinal Cord Compression: Results of the Prospective Multicenter AOSpine Study, J Clin Oncol, 2016. 34(3): p. 268-76., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26598751
[227] Rades, D., Segedin, B., Conde-Moreno, A. J., Garcia, R., Perpar, A., Metz, M., et.al. Radiotherapy With 4 Gy x 5 Versus 3 Gy x 10 for Metastatic Epidural Spinal Cord Compression: Final Results of the SCORE-2 Trial (ARO 2009/01), J Clin Oncol, 2016. 34(6): p. 597-602., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26729431
[228] Health Quality, Ontario, Vertebral Augmentation Involving Vertebroplasty or Kyphoplasty for Cancer-Related Vertebral Compression Fractures: A Systematic Review, Ont Health Technol Assess Ser, 2016. 16(11): p. 1-202., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27298655
[229] Sadeghi-Naini, M., Aarabi, S., Shokraneh, F., Janani, L., Vaccaro, A. R., Rahimi-Movaghar, V., Vertebroplasty and Kyphoplasty for Metastatic Spinal Lesions: A Systematic Review, Clin Spine Surg, 2018. 31(5): p. 203-210., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29283901
[230] Rades, D., Hoskin, P. J., Stalpers, L. J., Schulte, R., Poortmans, P., Veninga, T., et.al. Short-course radiotherapy is not optimal for spinal cord compression due to myeloma, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006. 64(5): p. 1452-7., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16413695
[231] Matuschek, C., Ochtrop, T. A., Bolke, E., Ganswindt, U., Fenk, R., Gripp, S., et.al. Effects of Radiotherapy in the treatment of multiple myeloma: a retrospective analysis of a Single Institution, Radiat Oncol, 2015. 10: p. 71., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25889851
[232] Rudzianskiene, M., Inciura, A., Gerbutavicius, R., Rudzianskas, V., Macas, A., Simoliuniene, R., et.al. Single vs. multiple fraction regimens for palliative radiotherapy treatment of multiple myeloma : A prospective randomised study, Strahlenther Onkol, 2017. 193(9): p. 742-749., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28573476
[233] Lang, K., Konig, L., Bruckner, T., Forster, R., Sprave, T., Schlampp, I., et.al. Stability of Spinal Bone Lesions in Patients With Multiple Myeloma After Radiotherapy-A Retrospective Analysis of 130 Cases, Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2017. 17(12): p. e99-e107., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28993162
[234] Lee, S. S., Lee, J. J., Efficacy and Safety of Melphalan, Cyclophosphamide and Dexamethasone (MCD) as a Salvage Treatment for Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, Chonnam Med J, 2019. 55(1): p. 25-30., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30740337
[235] Talamo, G., Dimaio, C., Abbi, K. K., Pandey, M. K., Malysz, J., Creer, M. H., et.al. Current role of radiation therapy for multiple myeloma, Front Oncol, 2015. 5: p. 40., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25741475
[236] Rades, D., Conde-Moreno, A. J., Cacicedo, J., Segedin, B., Rudat, V., Schild, S. E., Excellent outcomes after radiotherapy alone for malignant spinal cord compression from myeloma, Radiol Oncol, 2016. 50(3): p. 337-40., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27679551
[237] Rades, D., Panzner, A., Rudat, V., Karstens, J. H., Schild, S. E., Dose escalation of radiotherapy for metastatic spinal cord compression (MSCC) in patients with relatively favorable survival prognosis, Strahlenther Onkol, 2011. 187(11): p. 729-35., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22037654
[238] Yaneva, M. P., Goranova-Marinova, V., Goranov, S., Palliative radiotherapy in patients with multiple myeloma, J BUON, 2006. 11(1): p. 43-8., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17318951
[239] Stolting, T., Knauerhase, H., Klautke, G., Kundt, G., Fietkau, R., Total and single doses influence the effectiveness of radiotherapy in palliative treatment of plasmacytoma, Strahlenther Onkol, 2008. 184(9): p. 465-72., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19016025
[240] Balducci, M., Chiesa, S., Manfrida, S., Rossi, E., Za, T., Frascino, V., et.al. Impact of radiotherapy on pain relief and recalcification in plasma cell neoplasms: long-term experience, Strahlenther Onkol, 2011. 187(2): p. 114-9., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21336712
[241] Audat, Z. A., Hajyousef, M. H., Fawareh, M. D., Alawneh, K. M., Odat, M. A., Barbarawi, M. M., et.al. Comparison if the addition of multilevel vertebral augmentation to conventional therapy will improve the outcome of patients with multiple myeloma, Scoliosis Spinal Disord, 2016. 11: p. 47., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28050604
[242] Kasperk, C., Haas, A., Hillengass, J., Weiss, C., Neben, K., Goldschmidt, H., et.al. Kyphoplasty in patients with multiple myeloma a retrospective comparative pilot study, J Surg Oncol, 2012. 105(7): p. 679-86., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21960293