2. Einführung – Multiples Myelom

Primäre Zielgruppe der Leitlinie sind Ärzte und Angehörige anderer Gesundheitsberufe, die Personen mit monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder Multiplen Myelom behandeln oder sie im Rahmen der Nachsorge langfristig betreuen. Hier seien Onkologen, Hämatologen, Pathologen, Strahlentherapeuten, Radiologen, Nuklearmediziner, Radioonkologen, Psychoonkologen, Internisten und Pflegekräfte genannt. Der Anwendungsbereich für die Leitlinie gilt sowohl für den ambulanten als auch für den stationären Versorgungs- und Rehabilitationssektor.

Zielgruppe der Leitlinie sind auch erwachsene Patienten mit einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) oder Multiplen Myelom, die direkt durch eine optimierte Versorgung profitieren werden, insbesondere jene Patienten, die außerhalb von klinischen Studien therapiert werden. Die Patientenleitlinie kann die Patienten außerdem bei einer partizipativen Entscheidungsfindung unterstützen. 

Die nach aktueller wissenschaftlicher Erkenntnis erstellte Leitlinie soll auch Einfluss auf die Planung zukünftiger randomisierter klinischer Studien haben.

Die Empfehlungen dieser S3-Leitlinie dienen außerdem zur Information für:

• Ärztinnen und Ärzte der hausärztlichen Versorgung
• Niedergelassene und klinisch tätige Onkologen
• Pflegekräfte
• Organisationen der Patientenberatung
• Selbsthilfegruppen
• Gesundheitspolitische Entscheidungsträger
• Kostenträger
• Qualitätssicherungseinrichtungen

Bewertung der Evidenz

Die Bewertung der Evidenz erfolgte nach einem formalisierten Verfahren durch die Methodiker der Klinik 1 für Innere Medizin (Evidence-based Oncology) entsprechend den Kriterien der EbM. Die in den systematischen Suchrecherchen identifizierte Literatur wurde von methodisch tätigen Wissenschaftlern (Vanessa Piechotta, Benjamin Scheckel, Lisa Umlauff, Selin Altindis, Burcu Besiroglu) in Evidenztabellen extrahiert, Unstimmigkeiten geklärt, gegebenenfalls unter Hinzuziehung eines dritten Experten (Prof. Dr. Nicole Skoetz). 

Die Resultate der Bewertung sind im Anhang in Form von Evidenztabellen zusammenfassend dargestellt und bieten die Diskussionsgrundlage zur internen Validität der Studienergebnisse im Hinblick auf die zu beantwortende Frage (siehe Leitlinienreport zur Leitlinie). Weiterhin wurde die Bewertung des Vertrauens in die Evidenz nach dem GRADE-Systems angewendet, um die jeweils gesamte Evidenz, die einer spezifischen Empfehlung zugrunde lag, standardisiert und formalisiert zu bewerten. 

Die Studien wurden zusammen mit den formal standardisierten Evidenztabellen als Evidenzgrundlage für die Empfehlungen den Experten der Arbeitsgruppen zur Verfügung gestellt. 

 

Bewertung des Vertrauens in die Evidenz gemäß GRADE

Die Bewertung der den Empfehlungen zugrundeliegenden Evidenz erfolgte gemäß dem GRADE-Schema (Guyatt, Oxman et al. 2008). Dazu wurden zunächst die Endpunkte für die jeweilige Fragestellung bei dem Kick-Off Meeting der originären Leitlinie innerhalb der Leitliniengruppe priorisiert. In die Qualitätsbewertung der Evidenz gingen die als wichtig und patientenrelevant erachteten Endpunkte (sogenannte kritische Endpunkte) ein, für die jeweils das Vertrauen in die zugrundeliegende Evidenz mittels des GRADE-Systems ermittelt wird. Für therapeutische Fragestellungen sind diese Endpunkte insbesondere das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben, die Lebensqualität, und akute oder Langzeitnebenwirkungen und die behandlungsbedingte Mortalität.  

Zur Abwertung des Vertrauensgrades führten folgende Studien- oder Qualitätscharakteristika [1]: 

• Ein nicht-randomisiertes Studiendesign [1]
• Ein potentiell hohes Verzerrungsrisiko des zugrundeliegenden Evidenzkörpers [2]
• Heterogenität oder Inkonsistenz eines Ergebnisparameters in den betrachteten Einzelstudien [3]
• Ein unpräzise geschätzter Effekt mit einem breiten Konfidenzintervall [4]
• Ein Ergebniswert der indirekt auf die Zielpopulation oder den untersuchten Ergebnisparameter zu übertragen ist [5]
• Ein Hinweis auf Publikationsbias [6]

Folgende Charakteristika führten zur Aufwertung der Qualität des zugrundeliegenden Evidenzkörpers (Schünemann 2013)

• Eine Dosis-Wirkungsbeziehung
• Ein sehr ausgeprägter Effekt
• Residuelles Confounding

Evidenzgraduierung nach GRADE (http://www.gradeworkinggroup.org)

Sicherheit in die Evidenz	Beschreibung	Symbol
Hohe Sicherheit	Wir sind sehr sicher, dass der wahre Effekt nahe bei dem Effektschätzer liegt.	⊕⊕⊕⊕
Moderate Sicherheit	Wir haben mäßig viel Vertrauen in den Effektschätzer: der wahre Effekt ist wahrscheinlich nahe bei dem Effektschätzer, aber es besteht die Möglichkeit, dass er relevant verschieden ist.	⊕⊕⊕⊖
Geringe Sicherheit	Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist begrenzt: Der wahre Effekt kann durchaus relevant verschieden vom Effektschätzer sein.	⊕⊕⊖⊖
Sehr geringe Sicherheit	Wir haben nur sehr wenig Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt ist wahrscheinlich relevant verschieden vom Effektschätzer.	⊕⊖⊖⊖

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinien-Autoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurden durch die AWMF moderierte, nominale Gruppenprozesse bzw. strukturierte Konsensuskonferenzen durchgeführt (https://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html). Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern (siehe Kapitel 1.10.2) formal abgestimmt. Die Ergebnisse der jeweiligen Abstimmungen (Konsensstärke) sind entsprechend den Kategorien in Tabelle 5 den Empfehlungen zugeordnet. 

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen das Evidenzlevel (siehe 2.2.2) der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie drei Empfehlungsgrade unterschieden (siehe Tabelle 4), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln.

 

Tabelle 4: Schema der Empfehlungsgraduierung

Empfehlungsgrad	Beschreibung	Ausdrucksweise
A	Starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	sollte
C	Empfehlung offen	kann

 

Tabelle 5: Konsensstärke

Konsensstärke	Prozentuale Zustimmung
Starker Konsens	>95% der Stimmberechtigten
Konsens	95-75% der Stimmberechtigten
Mehrheitliche Zustimmung	50-75% der Stimmberechtigten
Dissens	<50% der Stimmberechtigten

 

Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie erläutert.

Die Deutsche Krebshilfe stellte über das Leitlinienprogramm Onkologie (OL) die finanziellen Mittel zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für die Projektkoordination, Personalkosten, Büromaterial, Literaturbeschaffung und -aufbereitung, anfallende Reisekosten und die Konsensuskonferenzen (Technik, Moderatorenhonorare, Catering). Die Erarbeitung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. An dieser Stelle möchten wir allen Fachexperten für ihre ausschließlich ehrenamtliche Mitarbeit an dem Projekt danken.

Interessenkonflikte aller an der Leitlinie Beteiligten (Koordinator, Mandatsträger, Steuergruppenmitglieder, Autoren) wurden schriftlich mittels des Formblattes der AWMF abgefragt (Version 2.5, Zugriff 21.03.2018) und dokumentiert und sind im Leitlinienreport tabellarisch, nach Maßgabe des AWMF-Regelwerks vollständig dargestellt. Der Umgang mit Interessenkonflikten wurde wie folgt festgelegt (Tabelle 6).

Tabelle 6: Einstufung der Interessenskonflikte

Tätigkeit	Betrag	Bewertung
Berater/Gutachtertätigkeit	Unabhängig vom Betrag	Moderat
Wissenschaftlicher Beirat	Unabhängig vom Betrag	Moderat
Honorar für Vorträge, honorierte Autorenschaft	Unabhängig vom Betrag	Niedrig
Forschungsvorhaben	Unabhängig vom Betrag	Moderat
Patente /Eigentümerinteressen	Unabhängig vom Betrag	Hoch

 

Die Interessenkonflikte wurden von zwei Vertreterinnen des Leitliniensekretariats (Prof. Dr. Nicole Skoetz, Vanessa Piechotta) zunächst auf thematischen Bezug zur Leitlinie gesichtet und gemäß den AWMF-Kriterien als keine, gering, moderat oder hoch bezüglich der individuellen Empfehlung eingestuft. Hiernach wurde die jeweilige Konsequenz nach dem Schema in Tabelle 7 festgelegt.

Tabelle 7: Konsequenz der Einstufung der Interessenkonflikte

Einstufung des Interessenkonflikts	Konsequenz
Niedrig	Sollte keine leitende Funktion bezüglich des Themas übernehmen, ODER einen interessenkonfliktfreien Ko-AG-Leiter haben.
Moderat	Enthaltung zu Empfehlungen, die in Zusammenhang mit den Interessenkonflikten stehen.
Hoch	Ausschluss von der Diskussion zu Empfehlungen, die in Zusammenhang mit den Interessenkonflikten stehen.

Bei Interessenkonflikten der Mandatsträger wurde der thematische Bezug zur Leitlinie hergestellt und beispielsweise bei moderaten Interessenkonflikten (Mitglied im Advisory Board, Gutachtertätigkeit, Drittmitteleinnahme zur klinischen Forschung der diskutierten Substanz) eine Enthaltung bei der Abstimmung relevanter Empfehlungen beschlossen (siehe Leitlinienreport). Empfehlungen mit Enthaltungen wurden den Mandatsträgern vorab kommuniziert. Vorab wurde kommuniziert, dass sich die Berechnung der Konsentierung und Konsensstärke ausschließlich auf die Stimmen ohne Enthaltungen bezieht.

Die mögliche unangemessene Beeinflussung durch Interessenskonflikte wurde dadurch reduziert, dass die Recherche, Auswahl, Auswertung und Bewertung der Literatur durch Methodiker der Abteilung Evidence-Based Oncology erfolgte, die sämtlich keine Interessenkonflikte aufwiesen. Die formale Konsensbildung mit externer, unabhängiger Moderation, die interdisziplinäre Erstellung der Leitlinie und die öffentliche Begutachtung der Leitlinie bilden weitere Aspekte zur Reduktion von Verzerrungen und unangemessener Einflussnahme.