4. Lokoregional begrenzte Primärerkrankung – Mammakarzinom

Hintergrund

Ist die Beurteilbarkeit der diagnostischen Verfahren durch die Wirkung einer Hormonbehandlung nur eingeschränkt möglich, muss für das weitere Vorgehen eine individuelle Entscheidung (z.B. Wiederholung der Untersuchung nach Absetzen der Hormoneinnahme) getroffen werden. Der Zusatzgewinn einer eventuellen Untersuchungswiederholung oder - verschiebung sollte gegenüber einer relevanten Diagnose - oder Therapieverzögerung in Abhängigkeit vom Verdachtsgrad abgewogen werden. Folgende Maßnahmen sind dabei zu berücksichtigen [242], [243], [244], [245], [246], [247]:

• Modifikation, Absetzen oder Unterbrechung der Hormoneinnahme (unter Beachtung des histologischen Ergebnisses)
• Angepasste Wahl bildgebender Verfahren
• Aufklärung über hormonbedingte Einschränkungen der diagnostischen Sicherheit (vermehrte Falsch-Positiv- und Falsch-Negativ-Raten) aller Methoden. Insbesondere der Einsatz der MRT ist unter Berücksichtigung erhöhter Falsch-Positiv-Raten zu prüfen [248], [249]. 

Hintergrund

Die Bildgebung bei symptomatischen und prätherapeutischen Patientinnen dient der möglichst korrekten Einschätzung des Befundes bezüglich Dignität und Ausdehnung. Prätherapeutisch soll sie die optimale Therapieplanung sowie den Ausschluss weiterer abklärungsbedürftiger Veränderungen sicherstellen.

In der diagnostischen Abklärungssituation ist die Indikation für eine Mammographie bei ausreichendem Malignomverdacht dadurch gegeben, dass die Mammographie, auch im Vergleich zu Sonographie und MRT, einen relevanten Teil früher invasiver Karzinome bzw. DCIS nachweisen oder deren Ausdehnung erfassen kann. Dieses gilt insbesondere bei Frauen über 40 Jahren [253][254].

Die Prätest-Wahrscheinlichkeit erhöht sich bei asymptomatischen Frauen um den Faktor 2 und mehr, wenn ein familiäres Risiko oder ein bereits auf der Gegenseite nachgewiesenes Mammakarzinom vorliegt. Bei klinischem Verdacht liegt diese Erhöhung je nach Art des klinischen Befundes in der Regel noch deutlich höher.

Bei symptomatischen Patientinnen unterhalb des 40. Lebensjahres sollte zunächst die klinische und sonographische Untersuchung erfolgen. Wenn mittels Sonographie (und ggf. perkutaner Biopsie) ein Mammakarzinom nicht ausreichend sicher auszuschließen ist, soll der Einsatz der Mammographie je nach klinischem Verdachtsgrad bzw. verbleibender Unsicherheit, individuellem Risiko und Alter der Patientin erwogen werden. Grundsätzlich ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Sensitivität mit zunehmender Dichte des Gewebes bezüglich nicht-mikrokalktragender Befunde abnimmt.

Um die Möglichkeiten der radiologischen Diagnostik voll auszuschöpfen, sollen im Rahmen der Abklärung unklarer Befunde abhängig von der diagnostischen Sicherheit die 2D-Mammographie, ggf. Tomosynthese sowie weitere geeignete Zusatzaufnahmen (z. B. individuell bzw. anatomisch angepasste Projektionen, sog. gerollte Aufnahmen, Spot- und bei Mikrokalk Vergrößerungsaufnahmen) eingesetzt werden. Für den Einsatz der Tomosynthese in der diagnostischen Situation liegt für nicht mikrokalk-tragende Befunde verglichen mit anderen Zusatzaufnahmen eine verbesserte oder mindestens gleichwertige Sensitivität und Spezifität zur Beurteilung von Weichteilveränderungen vor (https://dbep.ec.gdt.evidenceprime.com/profile/BEA4FBF5-BDFA-B0AE-89F0-DC5D63008429).

Ist ein Malignomausschluss mit den oben genannten Verfahren einschließlich der Sonographie nicht möglich, ist primär die minimal invasive Klärung indiziert. In Fällen, in denen mit den oben genannten Techniken keine sichere Diagnose gestellt werden kann oder bei denen eine Biopsie problematisch ist (multiple Befunde, ausgeprägte Vernarbungen, anatomische Limitation), kann der Einsatz eines Kontrastmittel-gestützten Verfahrens erwogen werden. Für eine generelle Empfehlung des primären Einsatzes eines kontrastmittelverstärkten Verfahrens in der diagnostischen Abklärungssituation liegen keine ausreichenden Studien vor [255][256].

Im Falle eines nachgewiesenen Malignoms soll prätherapeutisch auch bei Frauen unter 40 Jahren eine Mammographie/Röntgenuntersuchung beidseits durchgeführt werden [257][258]. Darüber hinaus soll eine Sonographie der Axilla der betroffenen Seite und bei pathologischem Befund der Axilla auch der gegenseitigen Axilla erfolgen. Bei auffälligem Axillabefund soll, wenn technisch möglich, eine stanzbioptische Klärung ergänzt werden, da der Nodalstatus für die weitere Therapieplanung von Bedeutung ist [259]. Bei hoher mammographischer Dichte oder mammographisch erschwerter Beurteilbarkeit des Drüsengewebes soll eine Sonographie der Brust bds. ergänzend durchgeführt werden. Ist die Aussagekraft der bereits erfolgten Bildgebung bzgl. der Ausdehnungsdiagnostik eingeschränkt, sollte ein Kontrastmittel-verstärktes Verfahren ergänzt werden. Siehe unten stehendes Kapitel (KM-Verfahren).

Die Aufnahmeerstellung und Befundung von der Bildgebung soll auf Geräte und Personen beschränkt sein, die geeigneter Qualitätssicherung unterliegen (z. B. im Rahmen des Mammographie-Screening-Programms oder den bestehenden Qualitätssicherungs-Vereinbarungen).

Hintergrund

Die Sonographie soll zur Abklärung klinisch unklarer und mammographischer sowie MR-tomographischer Befunde der Kategorien 0, 3, 4 und 5 eingesetzt werden. Zusatzkriterien zum B-Bild wie die Dopplersonographie, 3D-Sonographie und Elastographie können bei der Differenzierung zwischen malignen und benignen Befunden hilfreich sein [267][268][269][270][271][266][272].

Zur Beurteilung des axillären Nodalstatus soll die Sonographie eingesetzt werden [273][259][274]. Es kann hilfreich sein den Ultraschall zur postoperativen Qualitätskontrolle bezüglich Restdrüsengewebe nach risiko-reduzierend Mastektomie bei Hochrisikopatientinnen einzusetzen.

Die Untersuchung soll systematisch, reproduzierbar und unter Arztvorbehalt durchgeführt werden.

Die regelmäßige Teilnahme an zertifizierten Fortbildungsveranstaltungen zum Thema Mammadiagnostik (z.B. über die DEGUM) wird generell empfohlen [275].

Hintergrund

In der Mehrheit der Fälle ist in der diagnostischen Abklärungssituation die Bestätigung bzw. der Ausschluss eines Mammakarzinoms durch eine Kombination von klinischer Untersuchung, Mammographie, Sonographie und perkutaner Biopsie ausreichend sicher möglich. In folgenden Situationen kann jedoch die ergänzende Durchführung einer KM-MRT oder KM-Mammographie zur Problemlösung beitragen:

• Z. n. perkutaner Biopsie mit benignem Ergebnis, aber unzureichender radiologisch-pathologischer Korrelation
• Suspekter Tastbefund ohne ausreichendes Korrelat in Mammographie und Sonographie und benigner Biopsie.
• Suspekte Befunde in Mammographie oder Sonographie, bei denen eine perkutane Biopsie nicht sinnvoll durchführbar ist (z. B. Herd anatomisch bedingt einer perkutanen Biopsie nicht zugänglich, multiple gleichartige suspekte Befunde)
• Pathologische Sekretion mit V.a. intramammäre Ursache (vgl. Empfehlung 4.27)

In diesen Fällen ermöglicht die KM-MRT eine relevante Erhöhung des positiven wie vor allem des negativen Vorhersagewertes [276]. Für die KM-Mammographie liegt eine vergleichbare Treffsicherheit wie für die KM-MRT vor. 

Ist im Falle eines nachgewiesenen Malignoms die Aussagekraft der bereits erfolgten Bildgebung bzgl. der Ausdehnungsdiagnostik eingeschränkt, sollte ein Kontrastmittel-verstärktes Verfahren ergänzt werden.

Die beste Evidenzlage gibt es hierbei für den Einsatz der Kontrastmittel-MRT bei invasivem Mammakarzinom unabhängig vom individuellen Risikoprofil. Der Einsatz der präoperativen KM-MRT zeigt eine verbesserte Sensitivität zur Detektion weiterer invasiver ipsilateraler Befunde sowie eine erhöhte Detektionsrate für kontralaterale Karzinome. Die bislang größte und aktuellste Meta-Analyse belegt sowohl ein verbessertes rezidivfreies Überleben (Hazard Ratio 0,89) als auch ein besseres Gesamt-Überleben durch die Anwendung einer KM-MRT präoperativ. Für das chirurgische Outcome konnte eine Reduktion der Nachresektionsrate und der Anzahl der Re-Operationen nachgewiesen werden. Zur Beurteilung eines isolierten DCIS liegen bislang nur wenige Daten vor [280][281].

Die vorliegenden Daten rechtfertigen den routinemäßigen Einsatz dieses Verfahrens bei allen Patientinnen mit einem neu diagnostizierten Mammakarzinom und dichtem Drüsengewebe oder erschwerter Beurteilbarkeit mit Mammographie und Sonographie. Darüber hinaus gehören zu diesen Fällen zum Beispiel:

• unklare lokoregionäre Ausbreitung nach der konventionellen Diagnostik
• Verdacht auf Multifokalität /–zentrizität und geplante brusterhaltende Operation [283]
• lobuläres Karzinom, diffus wachsendes und auch mammographisch okkultes Mammakarzinom
• hohes genetisches bzw. familiäres Erkrankungsrisiko
• junge, prämenopausale Patientinnen
• hohe Brustdichte (ACR C und D)
• geplante Teilbrustbestrahlung

Sollte die KM-MRT nicht durchführbar sein (z. B. nicht MR-fähige Herzschrittmacher, Cochleaimplantat, Klaustrophobie, Therapieverzögerung durch schwierige Terminierung), liegen auch für die KM-Mammographie Studien vor, die eine Detektionsverbesserung belegen. Zwei aktuelle vergleichende Meta-Analysen ab 2020 weisen für hierfür Sensitivitäten (91-97%) und Spezifitäten (66-74%) aus, die in einem vergleichbaren Rahmen wie die für die KM- MRT (Sensitivität: 97%, Spezifität: 52-69%) liegen [285][284].

Der besondere Vorteil der KM-Mammographie in der prätherapeutischen Situation liegt zudem in der gleichzeitigen Darstellung von anreicherndem Gewebe und Mikroverkalkungen im selben Bild, was für die Operationsplanung relevante Vorteile haben kann.

Wenn immer möglich, sollten zusätzliche Befunde aus additiven KM-Verfahren, die zu einer Änderung des therapeutischen Vorgehens führen, prätherapeutisch histologisch gesichert werden. Hierfür ist das Vorhandensein der fachlichen und technischen Voraussetzungen zur Durchführung einer entsprechend gesteuerten Biopsie Voraussetzung. Die Festlegung der Indikation zur prätherapeutischen Bildgebung mit einem KM-Verfahren in einer multidisziplinären Konferenz ermöglicht die optimale Berücksichtigung aller hierfür relevanten diagnostischen und therapeutischen Aspekte.

(ICD-10-GM-2025 D48.6 Neubildung unsicheren oder unbekannten Verhaltens der Brustdrüse, D 05.-Carcinoma in situ der Brustdrüse, C50.-Bösartige Neubildung der Brustdrüse)

Bildgebungsgesteuerte minimalinvasive Biopsie

Hintergrund

Die Ergebnisse der Studie von [298]. kommen in einer unizentrischen prospektiv randomisierten Studie zu dem Ergebnis, dass zum Erreichen einer diagnostischen Genauigkeit von 99% mit der 14G Stanzbiopsienadel, unabhängig vom Einsatz einer Koaxialnadel, 2 Zylinder ausreichen. Bei Nutzung der 16G Nadel waren 3 Zylinder ohne und 5 Zylinder mit Koaxialnadel notwendig. Die Konsensbasierte Empfehlung fordert aber weiterhin, auch vor dem Hintergrund der Gewebemenge für zusätzliche pathologische Untersuchungen min 3 Zylinder mit 14 Nadel oder dickeren Nadeln.

Hintergrund

Die histologische Abklärung soll minimalinvasiv durch Stanz- oder Vakuumbiopsie erfolgen. Durch Stanz- und Vakuumbiopsie werden prätherapeutisch notwendige tumorbiologische Faktoren zur Therapieplanung erfasst (Tumortyp, Grading, Hormonrezeptorstatus, HER2neu, Ki-67, u. a. m.). In Ausnahmefällen, in denen eine minimalinvasive Intervention nicht möglich ist, kann die offene Exzisionsbiopsie angewendet werden. Dabei muss beachtet werden, dass im Anschluss eine primär systemische Therapie nicht mehr möglich ist und schlussfolgernd auch keine postneoadjuvante Therapieoptimierung. Eine Biopsie soll immer mit dem bildgebenden Verfahren durchgeführt werden, mit dem der Befund eindeutig darstellbar ist. Ist der Befund mit mehreren Verfahren darstellbar, ist das schonendste Verfahren zu wählen. Bei einer Biopsie ist immer die Korrelation zwischen dem histologischen Ergebnis und der bildgebenden Verdachtsdiagnose zu überprüfen. Sollte eine Biopsie nicht repräsentativ durchgeführt worden sein, muss eine weitere Biopsie erfolgen, um ein repräsentatives Ergebnis zu erhalten. Der Stanzkanal muss nicht entfernt werden [302][303]. 

Zur feingeweblichen Abklärung bildgebend suspekter Lymphknoten sollte primär die Stanzbiopsie eingesetzt werden [290][291][292][293].

Für die Lokalisation von nicht-palpablen Läsionen stehen verschiedene Methoden zur Verfügung (u.a. Drahtmarkierung, intraoperative Sonographie sowie sondengestützte Detektionsverfahren) [304][305][306][307][308][309]. 

Da einige Marker bzw. Tracer, insbesondere eisenhaltige Produkte, Artefakte im MRT verursachen, die die diagnostische Aussage deutlich einschränken können, sollen Patientinnen über diesen Sachverhalt aufgeklärt und dies dokumentiert werden. Die Beeinflussung der ggf. erforderlichen MRT-Diagnostik soll dabei immer kritisch berücksichtigt werden [310][311][299][300].

Der intraoperative Einsatz des Ultraschalls im Rahmen der Operation mit direkter Visualisierung der Schnittgrenzen erhöht bei nicht-palpablen und palpablen Mammakarzinomen die R0-Resektionsrate und reduziert bei palpablen Befunden die Resektionsvolumina [306][307][308].

Die Läsion muss prä- und intraoperativ sonographisch in der Gesamtausdehnung sicher dargestellt werden können.

Hintergrund

Liegt eine pathologische Sekretion mit V.a. intramammäre Ursache vor, dann soll eine Sonographie und altersabhängig Mammographie erfolgen. Ist eine weitere Bildgebung notwendig um die verursachende intraduktale Vegetation zu detektieren, soll eine MRT erfolgen. Die MRT ist der Galaktographie in Sensitivität und Spezifität überlegen [313]. Die zytologische Untersuchung hat eine eingeschränkte Sensitivität (38%) bei einer Spezifität von 82% [312][314].

Die Duktoskopie (endoskopische Milchgangsspiegelung) steht nicht flächendeckend zur Verfügung. Der Vergleich von Duktoskopie und MRT, wenn Ultraschall und Mammographie negativ waren, zeigt, dass es keinen signifikanten Unterschied in der Sensitivität gibt, die Duktoskopie jedoch statistisch signifikant besser in Bezug auf Spezifität und diagnostische Genauigkeit ist [312]. Insbesondere bei rezidivierender pathologischer Sekretion nach Duktektomie, sollte eine weitere Duktektomie, dann unter duktoskopischer Sicht durchgeführt werden.

Hintergrund

Aktuelle internationale Leitlinien [264], [315] empfehlen kein generelles Ganzkörper-Staging zum Diagnosezeitpunkt beim früh entdeckten Mammakarzinom.

Studien bezüglich des Einflusses der gewählten Methoden auf das tatsächliche Outcome (Überleben in Abhängigkeit von evtl. resultierenden Therapieänderungen) fehlen jedoch. 

Wegen besserer Sensitivität und Spezifität sollten als Basis-Staging-Untersuchungen CT Thorax/Abdomen/Becken und Skelettszintigramm erfolgen.

Eine generelle Empfehlung für PET oder PET-CT wird orientierend an den NCCN 2023, ESMO 2023 und NCGBCI Irland 2015 Leitlinien nicht gegeben, da auch hier mit falsch negativen Befunden (bei langsamer wachsenden Metastasen und Metastasen < 1 cm) und mit falsch positiven Befunden zu rechnen ist. PET/PET-CT kann zur weiteren Klärung diskrepanter Befunde erwogen werden [315][316][317].

Zur Ausbreitungsdiagnostik Brustkrebs gibt es eine laienverständliche Empfehlung Gemeinsam Klug Entscheiden-Empfehlung "Ausbreitungsdiagnostik Brustkrebs" basierend auf dieser Leitlinie.

Hintergrund

Die Inzidenz des DCIS ist in den letzten Jahrzehnten deutlich gestiegen und beträgt in Deutschland ca. 6000 pro Jahr [26]. Bei der Bewertung einer möglichen erblichen Belastung für Brust- und/oder Eierstockkrebs werden Mammakarzinome inkl. DCIS erfasst (https://www.krebsgesellschaft.de/zertdokumente.html). Klinisch verhalten sich etwa 80% der DCIS asymptomatisch und nur 20% der DCIS manifestieren sich als symptombezogene Erkrankung [319]. 

Retrospektive Auswertungen der SEER-Datenbank von 144 524 Frauen, die zwischen 1995-2014 an einem alleinigen DCIS erkrankten,zeigten ein 3fach erhöhtes Risiko an Brustkrebs zu versterben im Vergleich zu nicht erkrankten Frauen (mittleres follow up 9.2 Jahre, range 0.1-20.0 Jahre). Frauen jünger als 40 Jahre wiesen eine 12fach und schwarze Frauen eine 7fach höhere Sterblichkeitsrate auf. Die Rate ipsilateraler invasiver Rezidive lag bei 3.1%, die der kontralateralen invasiven Brustkrebserkrankungen betrug 3.8% [320]. 

Die Mortalitätsrate nach Diagnose eines DCIS ist zum einen Teil auf Fälle mit nicht entdeckter, okkulter Invasion oder Mikroinvasion zurückzuführen [321], und zum anderen Teil auf invasive Tumorrezidive oder ipsilaterale Zweitkarzinome, die viele Jahre nach Diagnose des DCIS auftreten können [322]. Für die im Screening entdeckten DCIS konnte ein Zusammenhang mit der Vermeidung eines invasiven Intervallkarzinoms nachgewiesen werden [323].

Da das DCIS eine Erkrankung mit exzellenter Prognose ist, in deren Verlauf nur wenige Ereignisse auftreten, ist es von besonderem Interesse Risikofaktoren zu identifizieren, die mit der Entwicklung eines invasiven Rezidivs assoziiert sind.

Was die Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf, d. h. für das Auftreten eines intramammären Tumorrezidivs betrifft, spielen klinische Faktoren, insbesondere das Alter der Patientin und der Befund einer klinisch manifesten gegenüber einer im Screening erkannten Erkrankung, eine Rolle, ferner radiologische Faktoren, wie die Dichte des Drüsengewebes, und nicht zuletzt histologische und tumorbiologische Faktoren.

Das Alter der Patientin war in mehreren prospektiv-randomisierten und in retrospektiven klinischen Studien ein signifikanter Risikofaktor für das invasive Tumorrezidiv [324][325] und bei Patientinnen < 40 Jahre auch für das Gesamtüberleben [325]. Klinisch symptomatische DCIS sind im Vergleich zu Läsionen, die im Screening detektiert wurden, mit einem erhöhten intramammären Rezidivrisiko assoziiert [324][326], ddas relative Risiko beträgt dabei 1,35 [326]. Die mammographische Dichte ist mit einem erhöhten relativen Risiko von 2,8 für das Auftreten eines intramammären Tumorrezidivs nach BET assoziiert [327].

Ein Großteil der Unsicherheit bezüglich des klinischen Managements des DCIS ist darauf zurückzuführen, dass das DCIS histologisch und biologisch eine heterogene Erkrankung mit unterschiedlichem Malignitätspotential darstellt, und dass eine invasive Erkrankung erst dann ausgeschlossen werden kann, wenn die Läsion pathomorphologisch vollständig untersucht wurde [328]. Pathomorphologische Faktoren, die das Malignitätspotential des DCIS widerspiegeln, sind das Kerngrading und der Subtyp des DCIS [329] und die Größe der Läsion. Unter diesen Parametern ist das Kerngrading der wichtigste Risikofaktor [324], gefolgt von der Größe der Läsion und dem Nachweis von Komedotyp-Nekrosen [326]. Es konnte gezeigt werden, dass die Gruppe von Patientinnen mit high-grade DCIS und extensiven Komedotyp-Nekrosen in > 50 % der Duktuli ein deutlich erhöhtes Risiko sowohl für das ipsilaterale invasive als auch für das nichtinvasive Tumorrezidiv aufweist [330].

Die Bestimmung der Größe des DCIS ist für die Beurteilung der cT/pT-Kategorie nach TNM nicht erforderlich, aber dennoch wichtig für die pathologisch-radiologische Korrelation und für das Management der Patientin [331]. Je größer das DCIS, desto wahrscheinlicher das Vorhandensein von Multifokalität und Randbefall sowie Tumorresiduen, und damit die Wahrscheinlichkeit eines lokalen Rezidivs mit der Möglichkeit einer metachronen Tumorinvasion [332][333][334][335][336][337]. Zudem steigt das Risiko einer okkulten Invasion mit Zunahme der Tumorgröße [338].

Ein Schwellenwert für eine kritische Größe des DCIS, bis zu der eine brusterhaltende Therapie möglich ist, kann nicht angegeben werden. Die DCIS-Größe wird häufig aufgrund der mammographischen Beurteilung oder der Präparateradiographie unterschätzt, kann aber auch in Fällen mit gut differenzierten DCIS auf dem Boden einer Mastopathie mit benignen Verkalkungen überschätzt werden.

Ein systematischer Review und Metaanalyse zur Genauigkeit der präoperativen Größenausdehnung des reinen DCIS in der MRT ergab in 55% der Fälle eine exakte Vorhersage der DCIS Größe. Die Übereinstimmung zwischen MRT und DCIS Ausdehnung war exakter bei kleinen Läsionen. In der Metaanlyse betrug die Differenz zwischen Pathologie und MRT 3,85 mm [339].

Eine Präparatradiographie dokumentiert die vollständige Entfernung der suspekten Verkalkungen, aber nicht die komplette Resektion des DCIS. Ein Review zum Stellenwert der Präparatradiographie beschreibt eine Sensitivität von 22 bis 77 % und Spezifität von 51 bis 100 %. Der positive prädiktive Wert bzw. der negative Vorhersagewert reichten von 53 bis 100% und 32 bis 95% [340].

Hintergrund

Alle DCIS sollten vollständig operativ entfernt werden, wobei die brusterhaltende Therapie als Standard bei günstiger Relation zwischen Ausdehnung der Läsion und der Brustgröße angesehen wird. Die NSAPB B-17 Studie (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) untersuchte den Einsatz der brusterhaltenden Operation plus Strahlentherapie versus Mastektomie bei Patienten mit DCIS und zeigte, dass eine brusterhaltende Operation (BEO)mit anschließender Strahlentherapie vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich der Langzeitüberlebensraten und des lokalen Rezidivs im Vergleich zur Mastektomie aufwies. Das Risiko für lokale Rezidive bei Patienten mit BEO ohne Strahlentherapie war jedoch erhöht [345].

Die Empfehlungen zur notwendigen Größe freier Resektionsränder beim DCIS variieren in den Leitlinien verschiedener Länder. Die Leitlinien der Society of Surgical Oncology (SSO), der American Society for Radiation Oncology (ASTRO) und der American Society of Clinical Oncology (ASCO) empfehlen einen Resektionsrand von 2 mm als Standard für einen ausreichenden Sicherheitsabstand bei der Behandlung des DCIS mit Ganzbrustbestrahlung (WBRT) [346]. Unterschiedliche Metaanalysen belegen, dass größere Resektionsabstände als 2 mm in Kombination mit Strahlentherapie keine signifikante zusätzliche Verringerung des Rezidivrisikos bewirken [347][348].

Histopathologische Studien zum Ausbreitungsmuster des DCIS zeigen, dass ein DCIS eine in der Regel (90 %) unizentrische, aber potenziell multifokale Läsion ist [349], [350].

In ca. 30% der Patienten mit einem reinen DCIS wird eine Mastektomie durchgeführt.

Patientinnen mit positivem Resektionsrand nach Mastektomie zeigten ein 2,9-fach höheres Risiko für ein lokales Rezidiv im Vergleich zu Patientinnen mit einem knappen Resektionsrand ((95% CI = 1.14–7.41, P = 0.03). Eine postoperative Strahlentherapie nach einer Mastektomie führte zu keiner signifikanten Verringerung des Rezidivrisikos bei Patientinnen mit positivem oder knappem Resektionsrand [351].

In der ECOG-ACRIN E5194 Studie, einer prospektiven Untersuchung von Frauen mit klinisch und pathologischen Niedrigrisiko-DCIS (1: low- oder intermediate-grade DCIS, Tumorgröße ≤ 2.5 cm oder 2: high-grade DCIS, Tumorgröße ≤1 cm), erfolgte die operative Exzision mit einem tumorfreien Resektionsrand von mindestens 3mm. Es wurden die In-Brustevents nach einem Follow-up von 12 Jahren erhoben. Die Patientinnen erhielten keine Bestrahlung und in 30% Tamoxifen. Die Daten zeigten, dass das Risiko für ein ipsilaterales Rezidiv kontinuierlich über den gesamten Zeitraum anstieg (die 12-Jahres-Raten für die Entwicklung eines ipsilateralen Rezidivs betrugen 14,4 % für Kohorte 1 und 24,6 % für Kohorte 2) und größere tumorfreie Resektionsränder >5-10mm und >10mm ohne Einfluss auf die Rezidivraten waren [352].

Wenn eine vollständige Exzision durch Nachresektion(en) nicht erreicht werden kann, sollte eine sekundäre Mastektomie erwogen und bei einem Randsaum von weniger als 2 mm die Notwendigkeit einer Nachresektion als Einzelfallentscheidung im interdisziplinären Team unter Berücksichtigung der klinischen Situation (Topographie der Randsituation, Tumorgröße und Grading des DCIS, Alter der Patientin und die Korrelation zur Bildgebung) diskutiert werden. Bei Resektionsrändern <2mm nach ventral zum Hautmantel und dorsal zum Brustmuskel wird keine Nachresektion empfohlen, sofern die Resektion ventral auf der Drüsenkörperfaszie und dorsal bis zur Muskelfaszie erfolgte.

Hintergrund

Da es sich beim DCIS per definitionem um eine nicht-metastasierungsfähige Läsion handelt, bedarf es keiner Staging-Untersuchungen und in der Regel auch keiner Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB).

In einem systematischen Review und Metaanalyse zur Untersuchung der Häufigkeit positiver Sentinellymphknoten beim DCIS wurden 16 prospektive Studien mit insgesamt 4.388 Patienten eingeschlossen. 72,5% der Patienten erhielten eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) und bei 4,9% wurde ein positiver Sentinel (SLN+) nachgewiesen [354].

Merkmale wie ein palpables oder ein high-grade DCIS sowie das Vorliegen von Tumornekrosen zeigten eine Tendenz zu einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine SLNB-Positivität, erreichten in dieser Übersicht aber keine statistische Signifikanz.

Die geringe absolute Wahrscheinlichkeit für einen positiven SLN (<5%) rechtfertigt keine SLNB.

Die SNLB kann in seltenen Fällen empfohlen werden, wenn eine sekundäre Darstellung des SLNs aus technischen Gründen nicht möglich ist (z. B. nach einer Mastektomie bei großen DCIS-Läsionen) [260][353][356][357].

Hintergrund

Die Radiotherapie des DCIS hat zum Ziel, das intramammäre Rezidivrisiko und die damit assoziierte Morbidität zu reduzieren [359][369]. Sie ist jedoch kein obligater Bestandteil der brusterhaltenden Therapie des DCIS, sondern eine individuelle Therapieentscheidung, welche von klinischen, radiologischen und pathologischen Kriterien abhängig ist. In der EBCTCG-Metaanalyse betrug die 10-Jahres-In-Brust-Rezidivrate bei negativem Resektionsrand 26,0% ohne Radiotherapie gegenüber 12,0% bei postoperativer Ganzbrustbestrahlung (p < 0,00001) und bei positivem Resektionsrand 43,8% gegenüber 24,2% (p = 0.00004) [362]. Im Vergleich dazu betrug die 7-Jahres In-Brust-Rezidivraten bei Patientinnen mit kleinen, mammographischen detektierten DCIS und minimalem Resektionsrand von > 3 mm 6,7% bzw. 0,9%  (p = 0.0003) für die alleinige Exzision gegenüber der Exzision plus Ganzbrustbestrahlung (p = 0.0003) in der RTOG-9804 Studie [363]. Das Risiko für ein intramammäres Rezidiv nach 10 Jahren wird heutzutage mit 11% für Patientinnen mit postoperativer Nachbestrahlung und mit 19% ohne Nachbestrahlung angegeben. Damit hat sich das Rezidivrisiko gegenüber älteren Angaben deutlich reduziert [370]. Dies kann auf Verbesserungen in Diagnostik und Therapie des DCIS zurückgeführt werden. Hierzu zählen die radiologische Diagnostik und Früherkennung des DCIS, die pathomorphologische Aufarbeitung und Bewertung der Gewebeproben [371] und nicht zuletzt auch  die operative Behandlung des DCIS. In einem Niedrigrisikokollektiv (G1/G2 bis 2,5 cm) betrug die intramammäre Rezidivrate nach 12 Jahren ohne Radiotherapie 12,5% und damit ca. 1% pro Jahr [363], und in einer weiteren prospektiv-retrospektiven Analyse von 209 Patientinnen ohne Radiotherapie mit niedrigem Risiko (Größe 2 cm oder weniger, Alter 50 Jahre oder mehr, Grad 1 oder 2) betrug die 12-Jahres intramammäre-Rezidivrate lediglich 7,8% und damit 0,65% pro Jahr [372]. Diese Rezidivraten sind niedriger als die 15% nach 10 Jahren, die von der EUSOMA für invasive Karzinome als akzeptabel angesehen werden [373].

Obwohl es sich bei der Hälfte der Tumorrezidive nach DCIS um invasive Tumorrezidive handelt, konnte bislang kein Überlebensvorteil durch postoperative Radiotherapie des DCIS in mehreren prospektiv-randomisierten Studien und einem Follow-up von bis zu 20 Jahren gezeigt werden [359][360]. In einer retrospektiven Analyse betrug die hazard ratio für die Sterbewahrscheinlichkeit nach Brustkrebs für das invasive intramammäre Rezidiv aber 18,1 (95% KI: 14,0 - 23,6) [358]. Es gibt Hinweise für die Assoziation der Brustkrebssterblichkeit bei DCIS mit pathologischen Risikofaktoren (Grading, Größe, Komedotyp-Nekrosen des DCIS) [361]. Beim low-grade DCIS konnte in dieser Kohorte keine nennenswerte Mortalität nachgewiesen werden, unabhängig von der Durchführung eines operativen Eingriffs [374]. Die mögliche Reduktion des intramammären Rezidivrisikos durch Radiotherapie muss daher gemeinsam mit dem unklaren Effekt auf die Mortalität gesehen werden und bedarf der individuellen Therapieentscheidung unter Berücksichtigung der Risikofaktoren für ein intramammäres Rezidiv.

Nach den vorliegenden Daten liegt die number needed to treat (NNT) um ein Lokalrezidiv durch Nachbestrahlung zu verhindern für alle DCIS bei 9 [362] und für ein Niedrigrisikokollektiv (< 2cm, G1,2, > 50 Jahre) bei 17. Die Patientin sollte anhand einer individuellen Risikoabschätzung über den persönlichen (absoluten) Benefit sowie die möglichen Risiken einer Bestrahlung aufgeklärt werden.

Die Hypofraktionierung (Gesamtdosis ca. 40 Gy in ca. 15-16 Fraktionen in ca. 3 bis 5 Wochen) ist vergleichbar effektiv wie die konventionelle Fraktionierung bei reduzierter Morbidität [365].

Für Patientinnen mit einem niedrigen Risiko für ein Rezidiv (Alter ≥ 50 Jahre, DCIS ≤ 3 cm, G1-2, R0 (≥ 5 mm), unifokal / unizentrisch) kann eine Teilbrustbestrahlung alternativ diskutiert werden [375][367][368].

Eine Boostbestrahlung kann in Einzelfällen bei erhöhtem lokalen Rezidivrisiko in Betracht gezogen werden [364].

Hintergrund

Die endokrine Therapie ist eine zusätzliche Option der Behandlung des DCIS. Sie kann mit Tamoxifen 20 mg für 5 Jahre oder alternativ Anastrozol bei postmenopausalen Patientinnen durchgeführt werden wie Ergebnisse der IBIS-II- und der NSABP-B-35-Studie zeigen [377][376].

Bei starken Nebenwirkungen von Tamoxfien 20mg ist eine Reduktion auf 5mg mit einer Therapiedauer von 3 Jahren zu diskutieren [378].

Die endokrine Therapie zeigt einen höheren Benefit in der Postmenopause als in der Prämenopause [379]. Für die Entscheidung zu einer antihormonellen Therapie ist die Bestimmung des Östrogenrezeptors erforderlich [380].

Ähnlich wie durch eine Radiotherapie, kann beim DCIS, unabhängig vom Kerngrading, das intramammäre Rezidivrisiko nach BET mittels adjuvanter antihormoneller Therapie reduziert werden [369]. Der Effekt auf das intramammäre Rezidivrisikos ist jedoch geringer als für die adjuvante Radiotherapie und gleichfalls ohne nachweisbaren Einfluss auf das Überleben [380][381][382][383].

Die adjuvante endokrine Behandlung hat einen geringen Effekt auf ipsilaterale invasive (HR 0,79; 95% CI 0,62-1,01) und DCIS-Rezidive (HR 0,75; 95% CI 0,61-0,92) sowie auf kontralaterale invasive (RR 0,57; 95% CI 0,39-0,83) und nicht-invasive Erkrankungen (RR 0,50; 95% CI 0.28-0.87) [380][381].

Um beliebige Brustereignisse (ipsilaterale und kontralaterale Erkrankungen) zu verhindern, müssen 15 Patientinnen mit endokriner Therapie behandelt werden [381]. Die sogenannte number needed to treat (NNT) zur Prävention eines invasiven Mammakarzinoms lag in der IBIS II-Studie für Anastrozol bei 29 vs. 59 für Tamoxifen [377].

Bei der Entscheidung zur endokrinen Behandlung sollten das individuelle Risikoprofil der Patientin, mögliche Nebenwirkungen und die Präferenzen der Patientin berücksichtigt werden.

Aufgrund des geringen Risikos für die Entwicklung einer invasiven Erkrankung und dem damit verbundenen geringen Risiko zu versterben, besteht potenziell beim DCIS die Gefahr einer Übertherapie. Derzeit untersuchen mehrere Studien (in UK (LORIS), in Europa (LORD), in den USA (COMET) und in Japan (LORETTA)), ob eine Deeskalation der Behandlung oder lediglich eine Überwachung für Patienten mit einer günstigen Tumorbiologie möglich wäre [384][385][386].

Solange die Ergebnisse der Studien ausstehen wird der Verzicht auf eine Behandlung beim DCIS außerhalb von Studien nicht empfohlen.

Die Nachsorge von Patientinnen mit DCIS umfasst eine Anamnese und körperliche Untersuchung alle 6 bis 12 Monate für 5 Jahre und dann jährlich sowie eine jährliche diagnostische Mammographie (nach brusterhaltender Operation beidseitig, nach Mastektomie kontralateral). Eine ergänzende Sonographie kann bei dichtem Drüsengewebe sinnvoll sein. Bei Patientinnen, die brusterhaltend behandelt wurden, sollte die erste Nachsorge-Mammographie 6 bis 12 Monate nach Abschluss der Bestrahlung durchgeführt werden. Für Patientinnen unter Tamoxifentherapie wird eine jährliche gynäkologische Untersuchung empfohlen. Unter der Therapie mit einem Aromatasehemmer sollte die Knochendichte bestimmt werden [387].

Hintergrund

Bei der atypischen duktalen Hyperplasie (ADH) handelt es sich um eine klonale, intraduktale Läsion mit zytologischen und struktureller Merkmalen, die denen des niedriggradigen duktalen Carcinoma in situ (DCIS) ähneln, jedoch in Bezug auf Architektur und Ausdehnung in den terminalen ducto-lobulären Einheiten weniger entwickelt sind [391]. Die ADH ist häufig mit Mikroverkalkungen assoziiert. Zur Abgrenzung gegenüber einer duktalen Epithelhyperplasie vom gewöhnlichen Typ können ergänzende immunhistochemische Untersuchungen für basale Zytokeratine (CK5, CK5/6, CK14) und Östrogenrezeptoren (ER) hilfreich sein. Basale Zytokeratine sind bei der ADH negativ und der Östrogenrezeptor zu 100% (klonal) positiv [392].

Bei der ADH liegt entweder ein nur partieller Befall der Duktuli oder eine zusammenhängende Ausdehnung von höchstens 2 mm vor [391]. Daher sollte in einer Stanzbiopsie eine Diagnose eines gut differenzierten DCIS nur mit Zurückhaltung gestellt werden. Meist ist es hier ausreichend, eine Veränderung als atypische duktale Epithelproliferation zu bezeichnen, um eine Exzision zu veranlassen [388][392]. Wenn im Resektat keine weiteren Veränderungen gefunden werden, sollte das weitere Procedere entsprechend der Diagnose einer ADH gewählt werden [391].

Das Risiko für die Patientin im Langzeitverlauf ein Mammakarzinom zu entwickeln ist für die ADH um das 3- bis 5-fache erhöht [393][394][395]. Das kumulative Risiko für ein invasives oder in situ-Karzinom wird mit 21% (95% CI 14–28%) angegeben [396]. In klinischen Studien bei denen eine ADH mittels Stanzbiopsie diagnostiziert wurde, liegt die Upgrade-Rate zu einem DCIS oder invasiven Karzinom in der offenen Biopsie bei 28% bis 56% [397][398][399][400][401], ist jedoch niedriger bei Konkordanz des radiologischem mit dem pathologischen Befund [402]. Bei Diagnose einer ADH in einer Vakuumbiopsie betrug die Upgrade-Rate 20,9%, was anzeigt, dass es sich bei der Diagnose einer ADH in der Stanzbiopsie häufiger um ein unterdiagnostiziertes DCIS handelt [403]. Es gibt verschiedene Ansätze, um eine bessere Abschätzung des Upgrade-Risikos bei ADH zu erreichen. Diese betreffen z.B. ein post-interventionelles Mammogramm [399], die Anzahl betroffener TDLUs [404][405][406] oder zytologische Atypien oder Nekrosen [406][407]. Vorschläge zur Vermeidung einer offenen Biopsie versuchen Subgruppen durch Kombination dieser Kriterien oder vollständiger Erfassung von Mikroverkalkungen zu definieren [408][409]. Dies kann in Einzelfällen bei der Therapieplanung helfen, die prädiktiven Kriterien können jedoch aufgrund der geringen Fallzahlen der vorliegenden Studien nicht als ausreichend validiert gelten. Daher wird gegenwärtig zur offenen PE bei Diagnose einer ADH in der Stanz- oder Vakuumbiopsie geraten [388][390][410].

Bei Personen mit Diagnose einer ADH geht man von einem Lebenszeitrisiko von ≥ 20% für ein Mammakarzinom aus [101]. Die Nachbeobachtung sollte analog zu den Patientinnen mit erhöhtem familiärem Risiko erfolgen (Kapitel 3 der Leitlinie). Zur Bedeutung der MRT in Verbindung mit Mammographie bei asymptomatischen Patientinnen mit duktaler atypischer Hyperplasie (ADH) liegt nur eine retrospektive Studie vor [411]. Dabei hatte die zusätzliche MRT keinen statistischen Einfluss auf die Detektion eines okkulten Mammakarzinoms oder eines DCIS.

Hintergrund

Die lobuläre Neoplasie (LN) ist gekennzeichnet durch eine atypische Proliferation locker kohäsiver oder diskohäsiver und im Allgemeinen kleiner, uniformer Epithelien innerhalb einer terminalen dukto-lobulären Einheit mit oder ohne pagetoide Ausbreitung in die Gänge. Sie schließt sowohl die atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) mit Distension und Distorsion von weniger als 50% der Azini in der betroffenen terminalen dukto-lobulären Einheit (TDLU) [412], als auch das lobuläre Carcinoma in situ (LCIS) ein [391][412]. Die ALH und das LCIS gelten als nicht-obligate Vorläuferläsionen für das Mammakarzinom [413] sowie gleichzeitig als Risikoläsion mit erhöhtem Tumorrisiko ipsi- und kontralateral. Dabei wird das Risiko für ein invasives Karzinom mit etwa 1 - 2% pro Jahr angegeben und das kumulative Risiko 15 Jahre nach Diagnosestellung eines LCIS wird auf 26% geschätzt, davon 17% ipsilateral und 9% kontralateral [414].

Das Management bei Diagnose eines LCIS in der Stanzbiopsie hängt von verschiedenen Faktoren ab. Dies betrifft den Subtyp des LCIS (klassisches LCIS oder Variante eines LCIS mit erhöhtem Risiko) und die Ausdehnung der Läsion. Bei einem inzidentellen Befund einer klassischen LN in der Stanzbiopsie (Ultraschall- oder Vakuumbiopsie) gibt es keine sichere Indikation für eine offene Biopsie zur weiteren Abklärung und das weitere Vorgehen sollte in der interdisziplinären Konferenz festgelegt werden. Ein abwartendes Verhalten mit aktiver Nachbeobachtung (active surveillance) ist in dieser Situation vertretbar, trotz der B3-Klassifikation in der Histologie, da das Risiko für ein Karzinom an der Biopsiestelle innerhalb von 3 - 5 Jahren (d.h. die Wahrscheinlichkeit eines übersehenen Karzinoms) mit ≤ 2% angegeben wird [388][415]. Dagegen besteht im Falle einer radiologisch-pathologischen Diskordanz der Befunde, d.h. wenn der pathologische Befund nicht die radiologische Index-Läsion (z.B. Herdbefund oder malignomtypischer Mikrokalk) erklärt, ein höheres Risiko. In dieser Situation sollte eine weitergehende Abklärung mittels repräsentativer offener Biopsie erfolgen [416][417].

Zu den Varianten des LCIS mit erhöhtem Risiko für ein späteres invasives Karzinom gehören das LCIS mit Komedotyp-Nekrosen, das pleomorphe LCIS und das floride LCIS. Diese Sonderformen des LCIS können klinisch mit einem Herdbefund bzw. radiologisch ausgedehnte Mikroverkalkungen, und einem ähnlichen radiologischen wie beim DCIS, einhergehen. Das floride LCIS ist häufiger mit einer (Mikro-)Invasion assoziiert [418][419][420]. Beim pleomorphen LCIS finden sich höhergradige zelluläre Atypien, teilweise auch einhergehend mit massiv distendierten Läppchen und Befall der Gänge sowie Ausbildung von Komedotyp-Nekrosen und Mikroverkalkungen [421]. Das pleomorphe LCIS unterscheidet sich von einem duktalen Carcinoma in situ durch die zelluläre Morphologie und den Verlust der E-Cadherin Expression [422]. Liegen diese Varianten eines LCIS mit erhöhtem Risiko vor, sollte eine Exzision der Veränderung durchgeführt werden [388][423][424]. Die B-Klassifikation des klassischen LCIS erfolgt als B3, solange nicht die Kriterien für ein pleomorphes LCIS oder ein LCIS mit Komedotyp-Nekrosen vorliegen, welche eine Einstufung in die B5a-Kategorie (Carcinoma in situ) rechtfertigen [425][426].

Hintergrund

Der Begriff flache Epithelatypie (FEA) ist der von der WHO bevorzugte Begriff für die atypische Kolumnarzellhyperplasie ohne Strukturstörungen, wie kribriforme oder mikropapilläre Muster [391][427]. Im typischen Fall sind intraluminale Mikroverkalkungen, die Sekretkalk darstellen, mit einer FEA assoziiert und führen zur Abklärung und zur Diagnose. Morphologisch und auf molekularer Ebene gibt es verschiedene Beziehungen und Gemeinsamkeiten der FEA mit der atypischen duktalen Epithelhyperplasie (ADH) und der lobulären Neoplasie [428]. Nicht selten treten diese Veränderungen gemeinsam auf [429] und gelten als frühe, nicht obligate Vorläuferläsionen im low-grade Pathway der Multistep-Kanzerogenese des Mammakarzinoms [430][431][432][433].

Das Upgrade-Risiko der FEA zu einer höhergradigen Läsion (DCIS oder invasives Karzinom) in einer offenen Biopsie nach VAB wird mit 9% angegeben [434] und nach Stanzbiopsie mit 5% [435]. Dabei spielt die Ausdehnung von Mikroverkalkungen eine wichtige Rolle und nach Entfernung der Mikroverkalkungen von > 90% war das Upgrade-Risiko mit 4,8% gegenüber 20,8% signifikant reduziert [436]. In einer Meta-Analyse von 16 qualitativ hochwertigen Studien wurde ein gesamtes Upgrade-Risiko von 7,5% errechnet und ein Risiko von 3% für ein invasives Karzinom [437]. Bei vollständiger oder weitgehend vollständiger Entfernung der Mikroverkalkungen und pathologisch-radiologischer Konkordanz kann daher auf eine weitergehende Abklärung mittels offener Biopsie verzichtet werden [388].

Hintergrund

Für das Vorgehen bei Diagnose einer Risikoläsion (ADH, LN, FEA) in der offenen Biopsie ist zu unterscheiden, ob es sich um einen Begleitbefund in Zusammenhang mit einem invasiven Karzinom oder einem duktalen Carcinoma in situ oder um eine isolierte Veränderung handelt. Bei den Läsionen mit niedrigem Risiko (klassische LN oder FEA) am Resektionsrand ist keine Nachresektion erforderlich [438]. Dagegen wird bei einer LN mit erhöhtem Risiko am Resektionsrand (alleine oder in Kombination mit einem invasiven Karzinom) eine Nachresektion empfohlen, da sich diese Veränderung intraduktal ausbreitet und biologisch einem low-grade DCIS ähnelt [439][440][441]. Bei einer isolierten atypischen duktalen Hyperplasie (ADH) am Resektionsrand in der offenen Biopsie ist, ähnlich wie bei der ADH in der Stanzbiopsie, zu berücksichtigen, dass der Befund möglicherweise nicht repräsentativ ist. Da die ADH nur aufgrund quantitativer Kriterien von einem gut differenzierten DCIS abgegrenzt wird, sollte hier gegebenenfalls eine Nachresektion zum Ausschluss höhergradiger Veränderungen erfolgen.

Hintergrund

Die Diagnose eines Milchgangspapilloms im Rahmen einer minimal invasiven Biopsie (Stanzbiopsie oder Vakuumbiopsie) bedeutet, ähnlich wie bei den übrigen B3-Läsionen, ein Risiko einer höhergradigen Läsion in einer nachfolgenden offenen Biopsie. Dies betrifft weniger die histologische Differenzialdiagnose gegenüber einem papillären DCIS oder einem papillären oder solid-papillären Karzinoms, die ohne weiteres an der Stanzbiopsie erfolgen kann. Vielmehr besteht die Problematik der Heterogenität des Milchgangspapilloms und die Möglichkeit der Assoziation der Läsion mit einem DCIS oder einem invasiven Karzinom. Hintergrund ist die Frage nach der Repräsentativität der Stanzbiopsie. Daher ist zunächst zu berücksichtigen, ob es sich bei dem Befund um eine inzidentelle Läsion, also um ein kleines, nur histologisch erkennbares Papillom oder Mikropapillom handelt (mit zu vernachlässigendem Risiko), oder um einen größeren, bildgebenden Befund, der nur partiell in der Stanze erfasst ist [442]. Mikropapillome von < 2 mm können bei Fehlen von Atypien und vollständiger Entfernung als benigne (B2) klassifiziert werden [443]. Weiterhin ist das Upgrade-Risiko davon abhängig, ob Atypien vorliegen, es sich also um ein Papillom mit ADH bzw. um ein atypisches Papillom handelt [392][444].

In einer neueren Metaanalyse mit insgesamt 434 papillären Läsionen betrug die Upgrade-Rate lediglich 5,7% [434] gegenüber 36,9% beim atypischen Papillom [445]. In der Literatur wird trotz des relativ geringen Upgrade-Risikos beim benignen Papillom überwiegend eine Empfehlung zur Nachexzision bei stanzbioptischer Diagnose eines Papilloms ausgesprochen [392][443]. Eine ausschließlich radiologische Verlaufsbeurteilung ist bei kleinen oder inzidentellen Papillomen vertretbar, ebenso wenn das Papillom bereits durch die Stanz- oder Vakuumbiopsien vollständig exzidiert wurde und die Mamma bildgebend gut überwachbar ist [388][443][446][447]. Als Alternative zur offenen Biopsie kann die Komplettierung auch mittels Vakuumbiopsie erfolgen [392][448].

Hintergrund

Das weitere Vorgehen bei einem Befund eines benignen Milchgangspapillom oder eines Papilloms mit ADH in einer offenen Biopsie ist abhängig von der Frage nach eventuell begleitenden atypischen Veränderungen, zum Beispiel eines DCIS im umgebenden Parenchym. beim Fehlen solcher Veränderungen ist kein weiterer Eingriff erforderlich. Die Empfehlung zur Vervollständigung der Exzision eines atypischen Papilloms im Resektionsrand beruht auf der möglichen Assoziation mit einem gut differenzierten DCIS das ansonsten nicht vollständig exzidiert wäre [449][450].

Hintergrund

Die komplette Entfernung des Tumors mit freien Resektionsrändern ist Voraussetzung für ein niedriges Lokalrezidivrisiko. Das Lokalrezidivrisiko wird entscheidend durch die Tumorbiologie bestimmt. Die Erweiterung der Resektionsgrenzen bei biologisch aggressiven Tumoren (z. B. triple-negativ, HER2-positiv) führt jedoch nicht zu einer Senkung lokaler Rezidive. Daher wird bei allen intrinsischen Subtypen, auch bei begleitendem DCIS, die Resektion als ausreichend erachtet, wenn am Schnittrand kein Tumorgewebe nachweisbar ist („no tumor on ink“) [454][453]. Ein metrisch definierter Mindestabstand zwischen Tumorgewebe und Schnittrand wird nicht gefordert [455]. Diese Aussagen gelten allerdings nur unter der Voraussetzung, dass die indizierten adjuvanten Therapiemaßnahmen (systemische Therapie, Radiotherapie einschließlich Boost) durchgeführt werden [453]. 

Eine Nachresektion ist daher bei einer R0-Resektion auch bei knappen freien Schnittgrenzen nicht indiziert. Bei extensiver intraduktaler Komponente kann ggf. ein größerer Sicherheitsabstand sinnvoll sein (siehe Kaptiel 4.2 DCIS).

Auch die adjuvante Strahlen- und Systemtherapie haben einen Einfluss auf die Lokalrezidivrate. Voraussetzung für deren optimale lokale Wirksamkeit ist jedoch die R0-Resektion. So sind die Effekte der Boostbestrahlung nach brusterhaltender Operation bezüglich der Lokalrezidivrate nur zu erkennen, wenn eine R0-Resektion durchgeführt wurde [456]. Der Einfluss einer adjuvanten Therapie und biologischer Faktoren wie Alter der Patientin und Differenzierungsgrad des Tumors auf die Lokalrezidivrate ist insbesondere bei einer R1-Resektion unklar. Bisher verfügbare Daten stammen aus überwiegend retrospektiven Studien mit kleinen Kollektiven.

Grundsätzlich sind die makroskopische und mikroskopische Beurteilung der Resektionsränder sowie die Angabe des minimalen Sicherheitsabstandes unter Berücksichtigung der Topographie und des Tumortyps (DCIS oder invasiv) eine unabdingbare Voraussetzung für die Qualitätssicherung der operativen Therapie. Die Resektionsränder müssen hierzu eindeutig markiert werden (z. B. Fadenmarkierung), um bei Bedarf eine gezielte Nachresektion zu ermöglichen.

Hintergrund

Randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass unter Berücksichtigung bestimmter klinischer und histologischer Parameter die brusterhaltende Therapie identische Überlebensraten wie die Mastektomie erzielt [459][460]. Neuere Ergebnisse der populationsbezogenen Registerstudien legen nahe, dass möglicherweise die brusterhaltende Therapie einen Überlebensvorteil bietet, verglichen mit der Mastektomie [472][464][470][469][468][467][466], unabhängig von einer Strahlentherapie.

Bei der Entscheidung über die operative Therapie wird die Ausdehnung der Tumors in Relation zum Brustvolumen berücksichtigt. Die Resektionsränder sollten beim invasiven Mammakarzinom mit oder ohne intraduktale Komponente tumorfrei (R0) sein, definiert als „no tumor on ink“ (kein Tumor am Tuscherand) [454]. Eine Nachresektion ist bei einer R0-Resektion auch bei knappen freien Schnittgrenzen nicht indiziert. Bei extensiver intraduktaler Komponente kann ggf. ein größerer Sicherheitsabstand sinnvoll sein (siehe Kapitel 4.3.2 DCIS). Die R0-Resektion sollte idealerweise bei der ersten Operation erzielt werden [481].

Eine brusterhaltende Therapie kann auch bei Vorliegen eines multifokalen/multizentrischen Mammakarzinoms durchgeführt werden, vorausgesetzt es werden tumorfreie Resektionsränder erreicht. Ergebnisse der einarmigen Phase 2 Studie ACOSOG Z11102 Alliance [283] zeigen akzeptable 5-Jahres Lokalrezidivrate von 3,1% bei Frauen mit multifokalem/multizentrischem Mammakarzinom mit zwei bis drei ipsilateralen Herden, die mit einer brusterhaltender Operation und darauffolgenden Bestrahlung therapiert wurden. Insgesamt wurden die Daten von 204 Frauen im Alter von ≥ 40 Jahre (2012-2016) ohne neoadjuvante Chemotherapie in der Analyse inkludiert. Bei medianem Follow-up von 66,4 Monate haben sechs Patientinnen ein Lokalrezidiv entwickelt. Die Rate der LR war höher in der Gruppe, die präoperativ keine MRT hatten (22,6 % vs. 1,7%, p=0.002). Keine anderen Faktoren (Alter, Rezeptorstatus, T-Stadium etc.) waren mit der Lokalrezidivrate assoziiert. Bei geplanter BET und multizentrischem Mammakarzinom scheint die Durchführung der präoperativen MRT sinnvoll zu sein.

Für die Lokalisation von nicht-palpablen Läsionen stehen verschiedene Methoden zur Verfügung (u.a. Drahtmarkierung, intraoperative Sonographie sowie sondengestützte Detektionsverfahren) [304][305][306][307][308]. In den Metaanalysen der randomisierten Studien war die intraoperative Sonographie mit signifikant höheren R0-Resektionsraten assoziiert, verglichen mit der Drahtmarkierung [306][307][308]. Bei palpablen Läsionen war die intraoperative Sonographie in den Metaanalysen im Vergleich zur alleinigen Palpation mit einer signifikant höheren R0-Resektionsrate sowie geringeren Resektionsvolumina assoziiert [307]. Für den Einsatz intraoperativer Sonographie sind naturgemäß nur sonographisch sichtbare Läsionen geeignet. Die Läsion muss von demselben Untersucher prä- und intraoperativ sonographisch in der Gesamtausdehnung sicher dargestellt werden können. Weitere Voraussetzungen sind adäquate Geräteausstattung und Ausbildung des Operateurs in der Mammasonografie. Die intraoperative Sonographie kann mit anderen Methoden kombiniert werden. Das entnommene Gewebe ist bei nicht-palpablen Läsionen durch ein bildgebendes Verfahren auf Vollständigkeit zu überprüfen [482][483][484].

Das Tumorbett sollte für die spätere Boost-Bestrahlung intraoperativ mit Clip(s) versehen werden, um eine korrekte Applikation der Boost-Bestrahlung zu ermöglichen [456][485][486].

Das Ziel der Operation nach primär systemischer Therapie (PST) ist es, alle vitalen Tumoranteile zu entfernen. Deshalb muss bei geplanter PST, mit dem Ziel einer pCR sowie Brusterhaltung, zur sicheren Detektion des Tumorbettes, dieses vor Beginn der PST, markiert werden [487][488]. Das Zielvolumen für die Resektion basiert auf der präoperativen Bildgebung. Alle erkennbaren Läsionen sollten mit freien Rändern (no ink on tumor) entfernt werden.

Für die Defektdeckung mit ortsständigem Gewebe nach brusterhaltender Operation können verschiedene operative Methoden im Rahmen onkoplastischer Therapiekonzepte angewendet werden (z. B. lokale glanduläre Lappenplastiken, Tumorlage-adaptierte-Reduktion oder Rotationslappen) [489][490][491].

Hintergrund

Die Mastektomie wird immer dann durchgeführt, wenn ein brusterhaltendes Vorgehen um R0 Resektion zu erreichen nicht möglich ist bzw. das Rezidivrisiko erhöht ist. Dies gilt weiterhin für das inflammatorische Mammakarzinom (IBC), auch nach neoadjuvanter Chemotherapie, für eine auch nach Nachresektion inkomplette Tumorentfernung und prinzipiell immer aufgrund des Wunsches der Patientin. Das IBC ist die aggressivste Form von Brustkrebs. Eine Gruppe internationaler Experten hat 2008 die ersten Leitlinien für das Management von IBC erstellt. Das Gremium erzielte einen Konsens über die Mindestanforderungen für eine genaue Diagnose von IBC, die durch eine pathologische Bestätigung unterstützt wird. Darüber hinaus betonte das Gremium einen multimodalen Ansatz mit systemischer Chemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie [500].

Frauen, bei denen IBC diagnostiziert wurde, haben in der Regel eine schlechtere Prognose als Frauen, bei denen andere Tumoren diagnostiziert wurden. Die Mitglieder des Panels waren sich einig, dass die einzige definitive Operationsmethode, die Frauen mit IBC nach präoperativer systemischer Behandlung angeboten werden kann, die modifizierte radikale Mastektomie ist. Eine mamillensparende Mastektomie (nipple-sparing mastectomy, NSM) oder hautsparende Mastektomie (skin-sparing mastectomy, SSM) ist kontraindiziert, und brusterhaltende Verfahren sollten nur im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden. Die Brustrekonstruktion kann Frauen mit IBC nach einer modifizierten radikalen Mastektomie angeboten werden [500].

Welches kosmetische Ergebnis in Anbetracht des onkologisch möglichen Vorgehens auch nach rekonstruktiven Maßnahmen erreichbar ist und erwartet wird, muss im Dialog mit der Patientin realistisch eingeschätzt werden. Die Schnittführung sollte spätere Rekonstruktionsmöglichkeiten berücksichtigen.

Die modifiziert radikale Mastektomie (MRM) ist in den letzten Jahren zunehmend zugunsten der hautsparenden Mastektomie mit und ohne Erhalt des Mamillen-Areola-Komplexes (MAK) verlassen worden. Hautsparende Mastektomieformen wurden bisher nicht in prospektiven randomisierten Studien mit der modifizierten radikalen Mastektomie verglichen, zeigen aber in Langzeitstudien und Metaanalysen vergleichbare Rezidivraten [501][502][503]. Voraussetzung ist die histopathologisch nachgewiesene Tumorresektion in sano sowie die Entfernung des gesamten Drüsenkörpers. Der Erhalt des MAK ist bei histologisch tumorfreiem retroareolärem Gewebe möglich [495][504].

Der Cochrane-Review von Mota et al. schloss 11 Kohortenstudien ein, in denen die Daten von 6.502 Patienten mit 7.018 Operationen ausgewertet wurden: 2.529 NSM, 818 SSM und 3.671 MRM [505]. Für das OS betrug die HR für NSM vs. SSM 0,70 (95% CI 0,28 bis 1,73; 2 Studien, 781 Patienten) und die HR für NSM vs. MRM 0,72 (95% CI 0,46 bis 1,13; 2 Studien, 1202 Patienten). In zwei Studien wurde die Lokalrezidivrate untersucht, die HR für NSM im Vergleich zu MRM betrug 0,28 (95% CI 0,12 bis 0,68). Die Daten in diesem Review zeigen keinen Nachteil von NSM oder SSM im Vergleich zu MRM in Bezug auf OS und Lokalrezidivrate, obwohl die Qualität der Evidenz als niedrig eingestuft wurde und die Autoren in der Schlussfolgerung schreiben, dass die Evidenz aufgrund des hohen Risikos eines Selektionsbias für alle Endpunkte nicht schlüssig ist.

Ein weiterer 2023 veröffentlichter Cochrane Review analysierte Daten aus zwei prospektiven und 12 retrospektiven Kohortenstudien [506]. Diese Studien schlossen 12.211 Patientinnen ein, bei denen 12.283 Operationen wegen DCIS oder invasivem Mammakarzinom (3.183 SSM bzw. 9.100 konventionelle Mastektomien) durchgeführt wurden. Eine Metaanalyse für OS und lokalrezidivfreies Überleben war aufgrund der klinischen Heterogenität zwischen den Studien und fehlender Daten zur Berechnung der HR nicht möglich. Basierend auf einer Studie gibt es Hinweise darauf, dass SSM das OS für DCIS und invasives Mammakarzinom nicht reduziert (HR 0,41, 95% CI 0,17 bis 1,02; p = 0,06; 399 Patientinnen; HR 0,81, 95% CI 0,48 bis 1,38; p = 0,44; 907 Patientinnen).  Die Autoren schlussfolgern, dass die Evidenz aufgrund des hohen Risikos eines Selektionsbias für alle Endpunkte nicht schlüssig ist und eine individuelle Entscheidung zwischen Arzt und Patient getroffen werden sollte.

Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Hinweise darauf, dass eine risiko-reduzierende Mastektomie der Gegenseite bei Patientinnen mit Brustkrebs und ohne familiäre Hochrisikosituation bzw. ohne BRCA1/2 Mutation die Prognose im Hinblick auf das Überleben verbessert [228][233][499][507]. Für Patientinnen mit familiärer Hochrisikosituation oder mit nachgewiesener Mutation sollte die Entscheidung zur risiko-reduzierenden kontralateralen Mastektomie nach ausführlicher Diskussion mit der Patientin in einem interdisziplinären Team getroffen werden. Die kontralaterale Mastektomie bei erkrankten Mutationsträgerinnen scheint die Brustkrebsinzidenz und die Mortalität zu reduzieren [231][508].

Hintergrund

Die Brustrekonstruktion scheint keinen Einfluss auf den onkologischen Krankheitsverlauf oder die Erkennung von Lokalrezidiven zu haben [510][511], auch nicht im Falle einer mamillensparenden Mastektomie oder Kombination mit autologem Fetttransfer [512][513][514][515]. Die Datenlage ist jedoch aufgrund fehlender randomisierter Studien nicht ausreichend. Die Entscheidung, ob die Brustrekonstruktion sofort oder zu einem späteren Zeitpunkt erfolgt, ist abhängig von der individuellen Situation der Patientin und ihren Wünschen. Eine Sofortrekonstruktion kann für die Patientin mit geringerer psychischer Belastung verbunden sein. Manche Frauen wünschen sich allerdings nach der Diagnosestellung und Primärtherapie des Mammakarzinoms einen zeitlichen Abstand, um sich mit den Möglichkeiten rekonstruktiver Operationen in Ruhe auseinandersetzen zu können. Die Möglichkeiten der Brustrekonstruktion umfassen, Implantate, Eigengewebe, AFG, eine flache Rekonstruktion der Brustwand (aesthetic flat closure) oder die Kombination der Techniken [516][517][518][519][512][520][521] [513]. Welches Verfahren für die einzelne Patientin infrage kommt, hängt neben der persönlichen Vorstellung der Patientin auch ab von den körperlichen Gegebenheiten (Größe der Brust, Eigengewebe vorhanden) und ob eine Strahlentherapie geplant oder früher erfolgt ist. Nach vorausgegangener Bestrahlung ist der Brustwiederaufbau mit körpereigenem Gewebe der Anwendung von Expandern oder Implantaten vorzuziehen, da bestrahltes Gewebe nur noch eingeschränkt dehn- und formbar ist [522][523][524][525]. Falls eine Strahlentherapie geplant ist, kann zunächst ein Expander oder ein Implantat im Sinne eines Platzhalters eingesetzt werden und die Gewebsreaktion nach der Bestrahlung abgewartet werden, um dann über die optimale Rekonstruktionstechnik (autolog/alloplastisch) zu entscheiden [526][527][528][529]. Eine angleichende Operation der gegenseitigen Brust kann erforderlich werden, um ein symmetrisches Bild zu erreichen. Die Wiederherstellung der Brustwarze erfolgt durch Rekonstruktion des Mamillen-Areola-Komplexes und/oder durch Tätowierung [530][531][532]. Zur Vertiefung der Empfehlungen zur Brustrekonstruktion sei an dieser Stelle auf das Modul Brustrekonstruktion Kapitel 11 hingewiesen.

Hintergrund

Bei Patientinnen, die mit einer primär systemischen Therapie (PST) behandelt werden, muss zwischen Frauen unterschieden werden, die zu Therapiebeginn klinisch (palpatorisch und sonographisch) unauffällige Lymphknoten aufweisen, und denen, deren Nodalstatus primär als suspekt eingestuft wird.

Bei Frauen mit einem klinisch unauffälligen Lymphknotenstatus ist die Durchführung eines operativen axillären Stagings nach der PST für die Beurteilung des Gesamtansprechens der Systemtherapie (histopathologische Komplettremission, pCR) erforderlich, um ein optimales post-neoadjuvantes Therapiekonzept sowohl im Hinblick auf die systemische als auch die lokoregionäre Therapie zu ermöglichen. Die Detektionsrate des SLN ebenso wie die Sensitivität oder die regionäre Rezidivrate unterscheiden sich nicht von den Resultaten bei primär operierten Patientientinnen [548][549].

Bei Patientinnen, die vor der PST einen suspekten Lymphknotenstatus aufweisen, sollte eine minimal invasive Abklärung des auffälligsten Lymphknotens durch Stanzbiopsie durchgeführt werden. Bei einem gesicherten primären Lymphknotenbefall sind die Erfolgsraten der SLNE (Detektionsrate, Falsch-Negativ-Rate) nach PST deutlich eingeschränkt [550][551].  Alternativ zu einer Axilladissektion (ALND) kann bei Patientinnen mit initial 1-3 suspekten Lymphknoten eine Targeted Axillary Dissection (TAD) durchgeführt werden. Dabei werden ein oder mehrere auffällige und histologisch gesicherte Lymphknotenmetastasen vor der PST markiert. Als Markierungsverfahren können Clips, verschiedene Seeds oder Farbstoffpartikel eingesetzt werden [552][553]. Bei einem klinischen Ansprechen (ycN0) wird der/die markierte Lymphknoten (Target Lymphknoten, TLN) lokalisiert und zusammen mit dem SLN entfernt. In der größten prospektiven Multicenterstudie, der RISAS Studie, wurde bei 212 Patientinnen der auffälligste Lymphknoten bioptiert und markiert. Die Falsch-Negativ-Rate betrug 2,5% (CI: 0,7-6,4%) [554]. Wenngleich die aktuelle Datenlage noch keinen endgültigen Vergleich zwischen ALND und TAD erlaubt, deuten bisherige Ergebnisse darauf hin, dass beide Verfahren in Bezug auf onkologische Endpunkte (krankheitsfreies Überleben, Gesamtüberleben) gleichwertig sind [555][556][557]. Wenn eine TAD bei Patientinnen mit einem ycN0-Status durchgeführt wird und dabei ein makrometastatischer Lymphknotenbefall (≥ ypN1a) nachgewiesen wird, ist eine ALND indiziert. Der Alliance 11202-Trial ist eine randomisierte Studie, in der die Gleichwertigkeit der Strahlentherapie mit einer Operation untersucht wird. Die Ergebnisse stehen aus und werden in naher Zukunft erwartet. Bei alleinigem Nachweis von Mikrometastasen in der TAD (ypN1mi) ist der Benefit einer ALND nicht gesichert, wohingegen gezeigt werden konnte, dass Patientinnen mit isolierten Tumorzellen im Sentinel- oder Targetlymphknoten (ypN0[i+]) nicht von einer ALND profitieren [558].

Sind nach PST klinisch und sonographisch suspekte Lymphknoten nachweisbar, ist eine ALND indiziert. Dabei ist zu berücksichtigen, dass eine alleinige klinisch-sonographische Beurteilung mit einer Falsch-Positiv-Rate von > 20% einhergeht, so dass eine histologische Abklärung durch Stanzbiopsie oder Exzision des auffälligen Lymphknotens erwogen werden kann [552].

Hintergrund

Als Voraussetzung für eine valide pathomorphologische Diagnostik müssen die Gewebeproben bestimmte Bedingungen erfüllen. Die Lage von Markierungen zur topographischen Orientierung der Operationspräparate ist auf dem klinischen Begleitformular zu vermerken (s. Supplement Pathologie).

Hintergrund

Die optimale Gewebefixation ist eine wichtige Voraussetzung für die gute pathomorphologische Beurteilbarkeit der Gewebeproben und die valide Biomarker-Bestimmung [565][566].

Hintergrund

Die intraoperative Untersuchung der Sentinel-Lymphknoten (SLN) ermöglicht im positiven Fall die einzeitige Operation der Axilla. Allerdings ist bei negativem Ergebnis zu berücksichtigen, dass durch die nachfolgende Bearbeitung des Formalin-fixierten und Paraffin-eingebetteten Restmaterials noch in bis zu 21 % der Fälle Metastasen in den Sentinel-Lymphknoten gefunden werden [569][570]. Eine intraoperative Aufarbeitung der Lymphknoten in Schnittstufen ist gemessen an der eingeschränkten Beurteilbarkeit von Gefrierschnitten und dem Aufwand nicht gerechtfertigt.

Als Alternative zur Gefrierschnittuntersuchung kann zur Untersuchung des Lymphknoten-Status unter bestimmten Voraussetzungen auch eine präoperative Stanzbiopsie oder Feinnadelaspiration erfolgen (vgl. Kapitel 4.1.3 Diagnostische Sicherung).

Das im Schnellschnitt untersuchte Material ist anschließend in Paraffin-Technik aufzuarbeiten.

Hintergrund

Die diagnostische Zuverlässigkeit an den Stanz- und Vakuumbiopsien wird insbesondere bei Vorliegen von Mikrokalzifikationen durch das Anfertigen von Schnittstufen verbessert. Dies hängt auch mit dem Durchmesser der Zylinder zusammen, der bei Biopsien aus Mikrokalk-assoziierten Läsionen meist größer ist, da hier in der Regel Vakuumbiopsien eingesetzt werden. Es wird deshalb empfohlen, bei der Abklärung von Mikrokalk mindestens 3 Schnittstufen zu untersuchen [559].

Bei der Abklärung von mammographisch suspektem Mikrokalk ist eine Präparat-Radiographie und die Übermittlung des Befundes an den Pathologen erforderlich um eine Korrelation des histopathologischen Befundes mit den Befunden der bildgebenden Verfahren zu gewährleisten. Bei Resektaten ist eine ergänzende Scheiben-Radiographie in der Pathologie zur gezielten Aufarbeitung hilfreich.

Bei fehlendem Nachweis von radiologisch relevantem Mikrokalk (> 100 µm) in den initialen Schnitten sollen weitere Schnittstufen angefertigt werden, ergänzt durch Polarisation bzw. Dunkelfeld zum Nachweis von Kalziumoxalat-Kristallen (Typ-I Mikrokalk) [571].

Hintergrund

Minimales Ziel der histologischen Untersuchung ist die Entdeckung aller Makrometastasen (> 2 mm). Wünschenswert, aber nicht obligat, ist außerdem die Identifikation von Mikrometastasen (> 0,2 mm und/oder mehr als 200 Tumorzellen, aber nicht größer als 2 mm). Die histologische Untersuchung der Lymphknoten zielt nicht auf die Entdeckung isolierter Tumorzellen (ITC) ab. Die routinemäßige Anwendung von immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen wird deshalb nicht empfohlen. Die Immunhistochemie kann aber hilfreich sein, um verdächtige Zellen oder Zellgruppen eindeutig einzuordnen, insbesondere bei lobulären Karzinomen oder nach neoadjuvanter Therapie [562]. Werden ITCs nachgewiesen, ist auf ihre korrekte Klassifikation (pN0 (i+)) zu achten.

Hintergrund

Im pathomorphologischen Befundbericht sind alle Gewebseigenschaften eines invasiven Karzinoms zu dokumentieren, die für das klinische Management relevant sind. Hierzu können auch strukturierte Formblätter verwendet werden ([560]. Dabei sollen die einzelnen Parameter entsprechend den international empfohlenen Standards bestimmt und berichtet werden [560][563][565][566][567][391] [387][574][575][576][577]. Im Supplement Pathologie werden diese Standards dargestellt und erläutert.

Im Bericht des Pathologen nach einer Brustoperation (z. B. Lumpektomie) ohne Entfernung der axillären Lymphknoten (siehe Statements 4.57, 4.58) sollte pNX verwendet werden, um anzugeben, dass die regionalen Lymphknoten nicht beurteilt werden können, da sie nicht zur pathologischen Untersuchung entfernt wurden (z. B. pT1b pNX L0 V0 R0). Sobald dem behandelnden Arzt alle Informationen zur Stadieneinteilung vorliegen, kann in der Krankenakte des Patienten beispielsweise wie folgt dokumentiert werden: pT1b cN0 cM0 [578].

Hintergrund

Bei Patienten mit neu entdecktem oder rezidiviertem metastasierten Mammakarzinom sollte eine Biopsie durchgeführt werden, wenn dies technisch möglich ist. Diese dient der Bestätigung der Diagnose. Zudem soll eine erneute Untersuchung der Tumorbiologie mit Bestimmung von ER, PR und HER2 erfolgen [565][568][581]. In etwa 19 % der Fälle kann es zu einer Änderung des ER- sowie in etwa 30 % der Fälle zu einer Änderung des PR-Status im Rahmen der Tumorprogression und nach vorausgegangener endokriner Therapie kommen, die zumeist einem Expressionsverlust entspricht [582][583]. In etwa 10 % der Fälle kann es zu einer Änderung des HER2-Status im Rahmen der Tumorprogression kommen, meist einem Expressionsverlust [582][583]. Bei der Biomarker-Bestimmung an Knochenmetastasen ist zu bedenken, dass deren Validität infolge einer Gewebeentkalkung eingeschränkt sein kann. Wenn möglich sollte die Bestimmung and Knochenmetastasen deshalb vermieden werden [581].

Weitere therapeutisch relevante Biomarker sollten an Tumorproben oder ctDNA (Liquid Biopsy) dann erhoben werden, wenn das Ergebnis den Behandlungsansatz ändert oder wenn die Patientin Zugang zu geeigneten klinischen Studien erhält [581].

Hierzu zählen u. a. die Erhebung des BRCA1/2-Mutationsstatus (gBRCAm) bei HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs, die Erhebung des PD-L1-Status bei triple-negativem metastasiertem Brustkrebs (TNBC) und die Suche nach Mutationen in den Genen für PIK3CA, AKT1, PTEN oder ESR1 bei ER-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs.

Die Auswahl des geeigneten Untersuchungsmaterials (Blutzellen, Gewebeprobe, Liquid Biopsy) hängt von den Vorgaben der Medikamentenzulassung ab.

Hintergrund

Die Bewertung eines Karzinoms als ER- bzw. PR-positiv erfordert mindestens 1% positive Tumorzellkerne [566]. Es gibt allerdings mittlerweile Hinweise dafür, dass Tumoren mit geringer ER-Positivität (1-10% positive Zellen) bei der Therapieplanung gesondert zu betrachten sind (siehe Statement 4.89).

Die Interpretation der immunhistochemischen Reaktionsergebnisse folgt den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) [566].

Für den ER und PR wird folgende Unterteilung empfohlen:

• negativ: < 1% positive Tumorzellen
• gering positiv: 1%-10% positive Tumorzellen
• positiv: > 10% positive Tumorzellen

Neben dem Prozentsatz positiver Tumorzellkerne ist gemäß den ASCO/CAP-Leitlinien auch die durchschnittliche Färbeintensität anzugeben [566]. Als Ergänzung können immunhistochemische Scores mitgeteilt werden (s. Supplement Pathologie).

Hintergrund

Der HER2-Status kann mittels Immunhistochemie und/oder In-situ-Hybridisierung (ISH) erhoben werden. Die Methoden sind zur Unterscheidung zwischen HER2-positiv und HER2-negativ äquivalent einsetzbar [565]. In Deutschland wird meist primär die Immunhistochemie angewandt.

Die Auswertung der HER2-Immunhistochemie folgt den Empfehlungen der ASCO/CAP-Leitlinien [563][565]. Danach werden die immunhistochemischen Scores 0, 1+, 2+ und 3+ unterschieden. Die Zuordnung des Scores hängt von der Anzahl der Zellen mit einer immunhistochemischen Anfärbung der Zellmembran sowie der Intensität und Ausdehnung der Membranfärbung (zirkulär oder inkomplett) ab. Zu den Definitionen siehe Supplement Pathologie. Im Befundbericht soll neben dem immunhistochemischen Score auch der den Score-definierende Prozentsatz positiver Tumorzellen angegeben werden, um gegebenenfalls therapierelevante Subgruppen eines Scores zukünftig identifizieren zu können.

Im Falle einer starken HER2-Überexpression (Score 3+) oder eines positiven HER2-Status in der ISH kann eine Anti-HER2-Therapie eingesetzt werden. Bei fraglicher HER2-Überexpression (Score 2+) ist eine Klärung des HER2-Status durch ISH erforderlich.

Für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen/metastasierten ER-/PR-positiven Mammakarzinom kann eine Behandlung mit dem Antikörperwirkstoffkonjugat (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan nicht nur bei positivem HER2-Status erfolgen, sondern auch dann, wenn der Tumor als HER2 low (Score 1+ oder 2+/ISH-negativ) oder HER2-ultralow (Score 0 mit Membranfärbung) eingeordnet wird (siehe Kaptiel 5.4 Systemische Therapie metastasiertes Mammakarzinom). Falls eine histologische Untersuchung von Metastasengewebe nicht möglich ist, kann auch auf Material des Primärtumors bzw. den zu einem früheren Zeitpunkt erhobenen HER2-Status zurückgegriffen werden. Wurde am Primärtumor ein Score 0 erhoben, sollte eine Re-Testung in Betracht gezogen werden, insbesondere dann, wenn weiteres Tumormaterial verfügbar ist. Dies trägt einer möglichen Tumorheterogenität in Bezug auf die HER2-Expression Rechnung.

Die zu erwartende HER2-Positivitätsrate beim invasiven Mammakarzinom liegt heutzutage im Mittel bei 13-15%. Abweichungen von diesem Mittelwert können sich aus der Zusammensetzung des Untersuchungskollektives ergeben. Potentielle Einflussvariablen sind der histologische Differenzierungsgrad, der Hormonrezeptor-Status, der histologische Tumortyp sowie des Nodalstatus der untersuchten Karzinome und das Alter der Patientin (alle P<0.0001) [587]. Es wird empfohlen, die HER2-Positivitätsrate zur Qualitätssicherung kontinuierlich zu überwachen.

Hintergrund

In Anlehnung an die Ergebnisse der „International Ki67 in Breast Cancer Working Group (IKWG)“ und die Empfehlungen der „Canadian Association of Pathologists Task Force“ soll bei der Bestimmung des Ki67-Proliferationsindex ein durchschnittlicher Prozentsatz der Ki67-positiven Tumorzellkerne erhoben werden. Die Auszählung von jeweils 100 Zellen in 4 Gesichtsfeldern zeigte in den Untersuchungen der IKWG eine bessere Reproduzierbarkeit als die Auswertung von 500 Zellen in Hotspots und wird deshalb empfohlen [575][576]. Zur Unterstützung der Ki67-Bewertung steht eine von der IKWG entwickelte kostenlose App zur Verfügung (International Ki67 in Breast Cancer Working Group). Liegt der Fall nahe an den klinisch relevanten Grenzwerten, kann die Zählung zusätzlicher Zellen sinnvoll sein. Liegen die Werte signifikant ober- oder unterhalb der klinisch relevanten Grenzwerte, kann auch eine semiquantitative Bestimmung in 5% Schritten erfolgen. Alternativ kann auch eine Software-gestützte Bildanalyse genutzt werden.

Die Untersuchung an Nadelbiopsien wird bevorzugt. Eine gut fixierte Gewebeprobe aus einem Resektat ist eine akzeptable Alternative [575]. Hierbei ist zu bedenken, dass die Ki67-Werte, die an Nadelbiopsien erhoben werden, signifikant höher liegen als an gepaarten Resektaten. In einer Studie der IKWG und der Breast International Group and North American Breast Cancer Group (BIG-NABCG) betrug die Median-Differenz der Ki67-Werte von Nadelbiopsien und zugehörigen Resektaten 5,31% [588].

Hintergrund

Voraussetzung für die Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (mTNBC) ist der immunhistochemische Nachweis von PD-L1 auf den Immunzellen und/oder Tumorzellen.

Zurzeit sind zwei therapierelevante Scores beim mTNBC anzugeben (s. Abb. 1) [590][589].

Hintergrund

Die Qualität der eingesetzten Nachweisverfahren einschließlich Präanalytik (u. a. Fixation) und Auswertung soll durch Verwendung von SOPs (Standard Operating Procedures, Standardarbeitsanweisungen), regelmäßige interne und externe Qualitätskontrollen sowie die Verwendung von on slide- und internen Kontrollen sichergestellt werden [565][566][576]. Zur externen Qualitätskontrolle wird die regelmäßige, jährliche erfolgreiche Teilnahme an Ringversuchen empfohlen, die beispielsweise von der Qualitätssicherungs-Initiative Pathologie (QuIP) GmbH, einer gemeinsamen Unternehmung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP) und dem Berufsverband Deutscher Pathologinnen und Pathologen e. V. (BDP), angeboten werden.

Bei der Primärdiagnostik des frühen Mammakarzinoms ist die Bestimmung des Hormonrezeptorstatus an einer Nadelbiopsie mit vorzugsweise mehreren, großen Gewebszylindern der Untersuchung von Resektatmaterial vorzuziehen, sofern die Nadelbiopsie repräsentativ für den Tumor (Grad und Tumortyp) ist [566]. Auch die Bestimmung des HER2-Status des Primärtumors kann an den Stanzbiopsien erfolgen [565]. Voraussetzung ist, dass die empfohlenen Vorgaben für Zeit bis zur Fixation (kalte Ischämiezeit, < 1h) und die Fixationsdauer (6-72 h) eingehalten werden, um die Reaktionsergebnisse nicht zu beeinträchtigen. Bei adäquater Methodik (einschließlich Fixation und Einbettung) liefert auch die immunhistochemische HER2-Bestimmung an den Stanzbiopsaten valide Ergebnisse [591].

Hintergrund

Die Empfehlung der aufgelisteten konventionellen pathomorphologischen und klinischen prognostischen Parameter folgt internationalen, evidenzbasierten Leitlinien [387][343]. Durch eine Meta-Analyse wurde der Stellenwert des Resektionsrandstatus zur Einschätzung der Erkrankungsverlaufs erhärtet [453]. Retrospektive Auswertungen von SEER-Registerdaten, die mehr als 100.000 Patientinnen einschließen, untermauern den Effekt des Gradings auf den Krankheitsverlauf [606].

Durch die Analyse von Genexpressionsprofilen wurden molekulare Subtypen des Mammakarzinoms identifiziert, die sich in ihrem klinischen Verlauf und Therapieansprechen signifikant unterscheiden: Luminal A und Luminal B, HER2-positiv, Basal-ähnlich [614][615]. Weil die hierfür erforderlichen Array-Analysen in der täglichen Diagnostik nicht realisierbar sind, wurde der kommerziell verfügbare PAM50-Genexpressionstest entwickelt, der diese intrinsischen Subtypen in der klinischen Diagnostik zuverlässig nachweisen kann und eine prognostische Signifikanz besitzt [616][617][618][619]. Alternativ wurde eine vereinfachte Klassifikation vorgeschlagen, in der die Tumoren anhand eines immunhistochemischen Algorithmus unterschieden werden:

• Luminal A: ER- und/oder PR-positiv und HER2-negativ und Ki67 niedrig
• Luminal B:
• HER2-negativ: ER- und/oder PR-positiv und HER2-negativ und Ki67 hoch
• HER2-positiv: ER- und/oder PR-positiv und HER2-positiv und Ki67 hoch oder niedrig
• HER2-positiv: ER- und PR-negativ und HER2-positiv
• Triple-negativ: ER-, PR- und HER2-negativ.

Diese Biomarker-basierte Subtypisierung der Mammakarzinome bietet sich als biologisches Modell für therapeutische Strategien an [387]. Allerdings ist bei der Übertragung der molekular definierten Subtypen in immunhistochemische Kategorien zu bedenken, dass diese nicht deckungsgleich sind. So sind mit 79% die meisten, aber nicht alle triple-negativen Tumoren auch basal-like und andererseits sind 31% der basal-like Tumoren nicht triple-negativ [620]. Die Indikation zur Chemotherapie bei ER-positiven Tumoren respektive die Unterscheidung von Luminal A und Luminal BHER2-negativ hängt in der vorgeschlagenen immunhistologischen Klassifikation ausschließlich vom Ki67-Proliferationsindex ab. Dabei ist die Frage nach dem optimalen Grenzwert für Ki67, um Luminal A und B zu differenzieren, nicht beantwortet (siehe hierzu auch Statement 4.85). Bei der Stratifizierung der luminalen Tumoren für die Behandlungsplanung ist außerdem zu berücksichtigen, dass ihr führendes Merkmal die ER-Expression ist. Der PR-Status kann hilfreiche Zusatzinformationen liefern, vor allem dann, wenn eine hohe Positivität vorliegt. Wird der ER hoch exprimiert und ist der Ki67-Proliferationsindex niedrig, bekräftigt die starke PR-Expression, dass ein Tumor des Typs Luminal-A vorliegt. Eine niedrige PR-Expression (1-9% positive Tumorzellkerne) reicht bei ER-negativen Tumoren nicht aus, diese in die Gruppe der luminalen Tumoren einzuordnen, ebenso wenig eine alleinige Expression von PR in einem höheren Prozentsatz, die bei tumorbiologisch triple-negativen Karzinomen vorkommen kann. Sie sind ebenso wie Tumoren mit niedriger ER-Positivität (≤ 10%) biologisch eher den ER-/PR-negativen bzw. triple negativen Mammakarzinomen zuzurechnen (vgl. auch Statement 4.89). Dies kann durch immunhistologische Zusatzuntersuchungen (Ki67, p53, basale Zytokeratine, SOX-10) im Einzelfall abgesichert werden [621]. Es werden auch weitere Faktoren in Betracht gezogen, um die luminalen Tumoren zur Behandlungsplanung zu stratifizieren. Hierzu zählt neben dem Ausmaß der ER-/PR-Positivität das Grading und die Risikostratifizierung anhand von Genexpressionprofilen (Multigentests) Für klinische Entscheidungen im Grenzbereich können die Risikogruppen der Multigentests hilfreich sein (vgl. Statement 4.86).

Hintergrund

Der Zusammenhang zwischen dem immunhistochemisch bestimmten Ki67-Proliferationsindex und der Prognose des Mammakarzinoms, insbesondere beim ER-/PR-positiven, HER2-negativen Phänotyp, wurde in zahlreichen klinischen Studien gezeigt [626]. In prospektiven Studien wurde außerdem der stärkere Nutzen einer Chemotherapie bei Frauen mit hoch proliferierenden ER-/PR-positiven, HER2-negativen invasiven Mammakarzinomen gezeigt [624][627][625]. Aus Sicht der Leitliniengruppe liegt daher ausreichende Evidenz vor, den Ki67-Proliferationsindex bei Frauen mit histologisch gesichertem ER-/PgR-positivem, HER2-negativem invasiven Mammakarzinom bei der Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie einzubeziehen [387][576][567][603].

Hintergrund

International gab es lange Bedenken bezüglich der Verwendung von Ki67 als Prognosefaktor. Einer der Kritikpunkte ist, dass die Studien sehr unterschiedliche Grenzwerte verwenden (1-30%) [626] und es keinen einheitlichen Grenzwert zur Unterscheidung der Risikogruppen gibt. Für die tägliche Praxis wäre es wünschenswert, anhand definierter Grenzwerte verschiedene Prognosegruppen eindeutig differenzieren zu können. Allerdings ist zu bedenken, dass Ki67 als kontinuierlicher Marker der Proliferationsrate eines Tumors zu verstehen ist. Wahrscheinlich muss Ki67 auch im Kontext von Subgruppen des Mammakarzinoms verstanden werden (z. B. hormonrezeptorpositive versus –negative Tumoren), die unterschiedlich proliferationsaktiv sind [628].

Allgemeiner Konsens ist, dass die Karzinome in solche mit geringer, intermediärer und hoher Proliferationsaktivität unterschieden werden können. Dabei gilt beim hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom in der Regel eine Ki67-Positivität ≤ 10% als niedrig. Gemäß der Meta-Analyse von Petrelli et al. [626] ist der Grenzwert mit der höchsten prognostischen Signifikanz bislang noch nicht bekannt. Allerdings konnte anhand der Auswertung von 25 Studien, die hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Grenzwert und Überleben informativ waren, gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben bei einer Ki67-Positivität ≥ 25% signifikant geringer war als bei einer Ki67-Positivität < 25% (HR=2,05; 95% CI 1,66-2,53, p<0,00001). Diese Schlussfolgerung der Meta-Analyse bildet die Grundlage für die offene Empfehlung der S3-Leitliniengruppe, dass bei einer Ki67-Positivität ≥ 25% von einem erhöhten Risiko ausgegangen werden kann. Diese wird auch durch die multizentrischen Daten aus einem der deutschen klinischen Krebsregister gestützt [629].

Ein international oft angeführter Kritikpunkt an Ki67 als Prognosemarker ist die eingeschränkte Reproduzierbarkeit zwischen Labors und Untersuchern. Dies gilt vor allem für den intermediären Bereich zwischen 10% und 25%, weshalb der Ki67-Proliferationsindex als Prognosemarker außerhalb von Deutschland lange kritisch hinterfragt wurde.

Die internationale Arbeitsgruppe zum Ki67 beim Mammakarzinom (IKWG) sowie weitere Arbeitsgruppen haben daher eine Reihe von Untersuchungen und Ringversuchen zur Verbesserung der analytischen Validität von Ki67 durchgeführt, aus denen sich Schlussfolgerungen für eine standardisierte Auswertung ableiten lassen (siehe Statement 4.74). Es ist auch anzunehmen, dass sich die Variabilität der Bestimmung im Laufe der Jahre durch zunehmende Standardisierung der Immunhistochemie, Training und Teilnahme an Ringversuchen verbessert hat. Die nachgewiesene prognostische Relevanz von Ki67 in der bereits erwähnten multizentrischen Studie eines klinischen Krebsregisters unterstützt diese Annahme [629].

Mittlerweile wurde Ki67 auch international als Prognosefaktor in Leitlinienempfehlungen aufgenommen [567][387]. Dort gelten die Ki67-Expressionswerte von luminalem Brustkrebs am aussagekräftigsten, wenn der Wert ≤5% (geringe Proliferation, geringes Risiko) oder ≥30% (hohe Proliferation, hohes Risiko) beträgt. Der etwas breiter bzw. vorsichtiger angelegte intermediäre Bereich zwischen 5% und 30% trägt den geringeren Erfahrungswerten mit diesem Marker außerhalb von Deutschland Rechnung.

Ein Rückgang von Ki67 (≤10%) nach einer kurzzeitigen (3-6 Wochen) präoperativen endokrinen Therapie (ET) bei postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs ist prognostisch und kann auf ein endokrines Ansprechen hinweisen (vgl. Statement 4.138) [630][631][632]. Erste Anhaltpunkte lieferten die Ergebnisse der IMPACT-Studie, wonach eine höhere Ki67-Expression nach zweiwöchiger endokriner Therapie – aber nicht vor der Behandlung - signifikant mit einem niedrigeren rezidivfreien Überleben korrelierte [630]. Die POETIC-Studie bestätigte ein niedriges Rezidivrisiko bei postmenopausalen Patientinnen mit niedrigem Ausgangswert von Ki67 (≤ 10%). Bei hohem Ki67-Ausgangswert (>10 %) bot eine Biopsie 2 Wochen nach Beginn der präoperativen endokrinen Aromataseinhibitor-Therapie einen zusätzlichen klinischen Nutzen, indem sie das Langzeitrisiko vorhersagte. Die Studie dokumentierte den Zusammenhang zwischen dem 2-Wochen-Ki67-Wert und dem Rezidivrisiko, um abschätzen zu können, ob eine zusätzliche Behandlung (wie eine Chemotherapie) in Betracht gezogen werden sollte [633]. Ein ähnlicher Ansatz wurde in der ADAPT-Studie geprüft. Bei prä- und postmenopausalen Patientinnen mit 0 bis 3 befallenen Lymphknoten und einem Recurrence Score von 12 bis 25 (intermediäres Risiko) war das Ergebnis bei endokrinen Respondern (⩽10% Ki67 nach 3 Wochen), die anschließend allein mit einer endokrinen Therapie behandelt wurden, ähnlich gut wie bei ausschließlich endokrin behandelten Patientinnen mit einem Recurrence Score von 0 bis 11 und besser als bei endokrinen Non-Respondern (>10% Ki67 nach 3 Wochen), die zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie erhielten [632].

Hintergrund

Für die Therapieplanung ist eine möglichst exakte Risikoabschätzung wichtig. Patientinnen mit einem geringen absoluten Risiko haben nur einen geringen absoluten Nutzen von einer adjuvanten Chemotherapie [639].

Wenn die klassischen klinisch-pathologischen Prognosefaktoren einschließlich Ki67 bei Frauen mit einem ER/PR-positiven, HER2-negativen invasiven Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall oder bei 1-3 befallenen Lymphknoten keine eindeutige Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie erlauben, kann ein methodisch standardisierter und klinisch validierter Multigentest bei der Entscheidung hilfreich sein [567][387][638]. Dabei soll nicht mehr als ein Test bei der Entscheidungsfindung hinzugezogen werden.

Heutzutage sind vier klinisch validierte Tests verfügbar: Oncotype DX®, MammaPrint®, EndoPredict® und Prosigna® [567][638].  Für diese Tests wurden umfangreiche Untersuchungen beim Mammakarzinom vorgelegt. Drei basieren auf prospektiv randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) [640][636][641]. Bei der Bewertung dieser RCTs ist zu bedenken, dass sich die randomisierte Evidenz lediglich auf ausgewählte Teilpopulationen bezieht. Bei der TAILORx-Studie [640] waren es Patientinnen mit Tumoren mit einem intermediären Recurrence Score (RS), bei der RxPONDER-Studie [641] Tumoren mit niedrigem und intermediärem RS und bei der MINDACT-Studie [636] Tumoren mit diskordanten Ergebnissen zwischen genomischer und klinisch-pathologischer Risikoeinschätzung. Ob Ergebnisse aus Teilpopulationen mit einem intermediär eingestuften Risiko auf andere Subgruppen übertragen werden können, die ein eindeutig hohes oder niedriges Risiko anzeigen (z.B. niedriger oder hoher RS), lässt sich nicht sicher beantworten. Die beiden Multigentests Prosigna® [642] und EndoPredict® [643] wurden prospektiv-retrospektiv entwickelt und zeigen jeweils ein niedriges oder ein hohes Rückfallrisiko an, auch über eine längere Nachbeobachtungszeit als nur 5 Jahre.

Zu allen vier genannten Multigentests liegen Validierungsstudien vor, die nodal-negative und/oder nodal-positive sowie prä- und/oder postmenopausale Patientinnen einschließen. In diesen Studien wurde gezeigt, dass durch Multigentests multivariat unabhängige zusätzliche Informationen erzielt werden und so die Risikoeinschätzung in unklaren Fällen verbessert werden kann [617][644][636][642][643][645][635][646][647][648][649]. Der prognostische Wert von Multigentests konnte außerdem in großen populationsbasierten Kohorten nachgewiesen werden [647][650].

Der unabhängige prognostische Wert der vier kommerziell erhältlichen und beim frühen HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom mit 0-3 befallenen axillären Lymphknoten validierten Multigentets wird auch international in Health Technology Assessments (HTA) bestätigt [638][651][652]. Auch die Empfehlungen der ASCO beinhalten grundsätzlich Indikationen für den Einsatz von Multigentests bei 0-3 befallenen axillären Lymphknoten [567]. Bezüglich der therapeutischen Interpretation von Multigentests bei prämenopausalen Patientinnen wird von Seiten der S3-Leitliniengruppe weiterer Forschungsbedarf aufgrund einer heterogenen Studien- und Datenlage gesehen.

Hintergrund ist, dass in der RxPonder-Studie (N1), der TAILORx-Studie (N0) und in der N0-Population der MINDACT-Studie nicht zwischen dem zytotoxischen Effekt und dem ovarsupprimierenden und damit endokrinen Effekt der Chemotherapie unterschieden werden kann. In den Studien wurde selbst in der klinischen Hochrisiko Situation (T2-3, G3 etc.) nur bei einer Minderheit der Patientinnen eine ovarielle Suppression eingesetzt. In der RxPonder Studie bei HR-positiven, HER2-negativen Patientinnen mit 1-3 befallenen axillären Lymphknoten wurde von Kalinsky et al. gezeigt, dass bei niedrigem und intermediärem RS (0-25) in der Gesamtkohorte kein Vorteil einer zusätzlichen Chemotherapie bestand [641]. In Subgruppenanalysen profitierten allerdings nur prämenopausale, nicht aber postmenopausale Patientinnen von einer adjuvanten Chemotherapie zusätzlich zu einer endokrinen Therapie im Vergleich zu einer rein endokrinen Therapie. Die explorative Subgruppen-Analyse aus der TAILORx Studie bei HR-positiven, HER2-negativen Patientinnen ohne Lymphknotenbefall deutet auf den höchsten Effekt der chemo-endokrinen vs. endokrinen Therapie bei 45–50-Jährigen, jedoch nicht jüngeren Patientinnen (die mit deutlich weniger chemotherapie-iduzierter Amenorrhoe konfrontiert sind), hin.

Zum EndoPredict (EP) und EPclin liegen Daten vor, die die multivariat unabhängige prognostische Bedeutung dieses Genexpressionstests beim nodal-negativen Mammakarzinom sowie beim Befall von 1-3 Lymphknoten ungeachtet des Menopausenstatus belegen [653][654][655]. Ähnliches gilt auch für die weiteren oben genannten Multigentests MammaPrint® und Prosigna® [656][657].

Hintergrund

Die Empfehlungen der prädiktiven Faktoren für die endokrine und anti-HER2-Therapie orientieren sich an internationalen Evidenz-basierten Leitlinien [565][566][343] sowie den Ergebnissen von systematischen Literaturrecherchen und Meta-Analysen [664][661][662][665].

Verschiedentlich konnte gezeigt werden, dass ein Mammakarzinom, kein spezieller Typ (NST), mit niedrigem Hormonrezeptor- und negativem HER2-Status ähnlich auf neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie anspricht, wie ein NST-Karzinom mit triple-negativem Phänotyp [666][667][668]. Daher gelten Patienten mit geringer Expression des Östrogenrezeptors als geeignet für Therapiestrategien, die auf TNBC abzielen [669], und es wurde diesbezüglich ein Cutoff der ER-Expression von 10 % empfohlen [670]. Der Nutzen einer antihormonellen Therapie in dieser Situation ist gering [668], daher sollte bei niedrigem ER-Status die Ähnlichkeit mit den ER-negativen Tumoren in einem standardisierten Kommentar festgehalten werden [566][671]*. Dies gilt auch für das Mammakarzinom mit positivem PR-Status und gleichzeitig negativem ER-Status [672][673][674]. Sowohl bei niedriger ER-Expression als auch bei alleiniger PR-Expression in der Stanzbiopsie sollte die Bestimmung der Hormonrezeptoren – wenn möglich – am Resektat wiederholt werden, um eine Tumorheterogenität auszuschließen.

*Empfohlener Befundkommentar: Dieses Karzinom weist immunhistologisch eine geringe Expression des Östrogenrezeptors (zwischen 1% - 10%) auf. Für diese Situation liegen zwar eingeschränkte Daten vor, die auf einen Nutzen einer endokrinen Therapie hindeuten, daher ist eine endokrine Therapie prinzipiell indiziert. Andererseits sind gering ER-positive Tumoren in ihrer Prognose und in ihrer Biologie nicht einheitlich und ähneln bezüglich Tumorbiologie, Prognose und Therapieansprechen häufiger den ER-negativen Karzinomen.

Hintergrund

Das Ansprechen des Tumors auf eine neoadjuvante Systemtherapie gibt Hinweise auf die Prognose der Erkrankung. Die pCR, definiert als das Fehlen invasiver Tumorresiduen in Mamma und Lymphknoten [686], korreliert mit dem Überleben der Patientinnen [687]. Allerdings gilt der enge Zusammenhang zwischen pCR und Verlauf offensichtlich nicht für alle Subtypen in gleicher Weise [686][687][688]. Nur bei triple-negativen und HER2-positiven Mammakarzinomen wird die pCR derzeit als Surrogatmarker für den Benefit einer Chemotherapie bzw. Anti-HER2-Therapie anerkannt [686].

Gemäß den gepoolten Daten aus 7 deutschen neoadjuvanten Studien, die 3332 Patientinnen einschließen [679], sowie den Ergebnissen einer Meta-Analyse, die 11.695 Patientinnen aus 30 Studien einschließt [675], sind pCR-Rate und Subtyp signifikant assoziiert. Die höchsten pCR-Raten werden bei triple negativen und HER2-positiven/ER-/PR– negativen Subtypen erreicht.

Daneben besteht noch ein signifikanter Zusammenhang zwischen Körpergewicht/Body Mass Indix (BMI), Alter, prätherapeutischer Tumorgröße und Nodalstatus sowie histologischem Tumortyp und Differenzierungsgrad mit der pCR [679] [689][683][685].

Weitere Faktoren können insbesondere in bestimmten Subgruppen ein höheres Ansprechen einer neoadjuvanten Systemtherapie vorhersagen. Hierzu zählen insbesondere der Ki67-Proliferationsindex und die Tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) [681][682][684][680].

Anhand der Bestimmung des Ki67-Proliferationsindex an 1166 Stanzbiopsien der GeparTrio-Studie wurde gezeigt, dass Ki67 ein signifikanter prädiktiver Marker für das Ansprechen einer neoadjuvanten Chemotherapie ist [690]. Allerdings hat die Diskussion über die Ergebnisse der Studie auch verdeutlicht, dass die Definition eines einheitlichen Grenzwertes zur Vorhersage des Therapieeffektes schwierig ist [691][692]. Ki67 zeigte einen signifikanten prädiktiven und prognostischen Wert über eine weite Spannbreite von Cut-offs so dass eine Optimierung des Grenzwertes auf der Basis von Studiendaten problematisch sein dürfte. Vielmehr ist anzunehmen, dass die Höhe des optimalen Grenzwertes Kontext-abhängig ist, das heißt von der Zusammensetzung des Untersuchungskollektivs, den molekularen Tumortypen und den Therapeutika beeinflusst wird. Die Entscheidung für eine neoadjuvante Therapie wird vor allem durch den Hormonrezeptor- und HER2 Status gesteuert. Triple-negative und HER2 positive Karzinome werden in der Regel neoadjuvant behandelt. In dieser Situation ist der Ki67 Wert nicht mehr unbedingt relevant.

Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILS) können als immunologischer Biomarker verstanden werden. In den letzten Jahren wurden zunehmend Studien publiziert, die zeigen, dass der Quantifizierung der TILs insbesondere bei HER2-positiven und triple negativen Mammakarzinomen ein prognostischer und prädiktiver Stellenwert zukommt [693][694][695]. Eine Meta-Analyse, die 13.100 Patienten aus 23 Studien einschloss, kam zu dem Ergebnis, dass eine erhöhte Anzahl von TILs das Erreichen einer pCR vorhersagt und mit einer verbesserten Überlebensrate einhergeht [695]. Allerdings kommen in den Studien verschiedene Methoden zum Nachweis der TILs zum Einsatz (HE-Färbung; Immunhistochemie: CD45, CD3, CD8) [695][696]. Auch das Vorgehen bei der Auswertung und die Höhe des Cut-offs ist unterschiedlich [695][696]. Die Ergebnisse einer aktuellen Meta-Analyse legen nahe, dass die TILs als Prädiktor für eine pCR verwendet werden können, wobei die Grenzwerte entsprechend dem molekularen Subtyp ausgewählt werden sollten [680].

Hintergrund

In Anbetracht der Dynamik bei der Entwicklung von zielgerichteten Therapien wird bei einer metastasierten oder therapieresistenten Brustkrebserkrankung, bei der abzusehen ist, dass die Standardtherapiemöglichkeiten keinen Überlebensvorteil mehr bringen, empfohlen, die Vorstellung der Patientin/des Patienten in einem molekularen Tumorboard zur umfassenden NGS-basierten molekularpathologischen Diagnostik anzubieten.

Ggf. ist für diese NGS-basierte Diagnostik eine Rebiopsie zu erwägen, um Varianten zu erfassen, die sich erst in der Tumorprogression entwickelt haben. Bei Nachweis potentieller Therapie-relevanter Varianten werden in einem molekularen Tumorboard die sich daraus ergebenden Optionen für eine Studien-Teilnahme oder off-label Medikation individuell erörtert. Hinsichtlich der durchgeführten molekularpathologischen Untersuchungen wird eine externe Qualitätssicherung im Rahmen von Ringversuchen empfohlen, soweit entsprechende Ringversuche verfügbar sind.

Die Entscheidung über eine systemische Therapie berücksichtigt das individuelle Rückfallrisiko abhängig von Tumormasse und Tumorbiologie sowie die Sensitivität gegenüber möglicher Behandlungsarten (Chemotherapie, endokrine Therapie, andere zielgerichtete Therapie). Die individuelle Entscheidung muss kurz- und langfristige Toxizitäten, das biologische Alter, den allgemeinen Gesundheitszustand, Komorbiditäten und Präferenzen der Patientin/des Patienten berücksichtigen. Dies erfordert eine differenzierte Aufklärung.

Eine Indikation zur Chemotherapie ergibt sich immer dann, wenn der individuell zu erwartende Nutzen höher ist als mögliche Nebenwirkungen und Spätschäden. Sie berücksichtigt das TNM-Stadium sowie die Klassifizierung von Tumoren auf der Grundlage von ER, PgR, HER2, Ki67 und genomischer Signatur. Wenn eine systemische adjuvante Chemotherapie indiziert ist, kann auch die neoadjuvante Chemotherapie mit dem selben Regime in Betracht gezogen werden, um die Morbidität der loko-regionären Behandlung zu senken (mehr Brusterhaltung, weniger axilläre Lymphonodektomie) und basierend auf dem pathologischen Ansprechen die post-neoadjuvante Therapie zu adaptieren [457][1004][387].

Indikationen für eine endokrine Therapie

Hintergrund

Die adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen führte bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom zu einer Senkung der Rezidivwahrscheinlichkeit von bis zu 50% und einer Senkung der Mortalität von bis zu einem Drittel [661][1012]. Die relativen Effekte scheinen in allen Gruppen ausgeprägt zu sein. Die Aromatasehemmertherapie für 5 Jahre oder in der Sequenz mit Tamoxifen ist der alleinigen 5-jährigen Tamoxifen-Therapie bei Frauen mit postmenopausalem Mammakarzinom mit einer Senkung der Rezidivwahrscheinlichkeit um zusätzliche 30% und der Sterblichkeit um ca. 20% überlegen [1013], so dass eine Aromatasehemmer-haltige Therapie bei den meisten postmenopausalen Patientinnen durchgeführt werden soll. 

Das Problem der späten Metastasierung beim HR+ Mammakarzinom, bis zu 20 Jahre und später nach der Primärdiagnose, ist klinisch höchst relevant [1014], die 10-jährige Tamoxifen-Therapie ist der 5 jährigen Therapie bzgl. der Rezidivwahrscheinlichkeit und der Sterblichkeit (Senkung um ca. 20%) überlegen [1015], wobei sich die Effekte vor allem nach dem Jahr 10 der Therapie manifestieren. Aktuell wird diese v.a. bei prämenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Risikoprofil empfohlen. Als weitere Option in der postmenopausalen Situation besteht die Möglichkeit, nach 5-jähriger Tamoxifen-Therapie (beispielsweise begonnen in der Prä/Peri-Menopause) einen Aromatasehemmer für weitere bis zu 5 Jahre zu geben. Diese Strategie war in der MA-17 und anderen kleineren Studien mit einer Senkung der Rezidivwahrscheinlichkeit um zirka ein Drittel assoziiert [1016].

Nach einer 5-jährigen Aromatasehemmertherapie nach Primärdiagnose, ist die Wirksamkeit der erweiterten endokrinen Therapie mit einem Aromatasehemmer für zusätzliche bis zu 5 Jahre geringer ausgeprägt. Die meisten Studien zeigen eine Rezidivrisiko-Reduktion von 10-30%, ohne signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben. Eine 10-jährige Aromatasehemmer-haltige Therapie ist ebenfalls nicht mit einem Überlebensvorteil gegenüber der 7 bis 8-jährigen Therapie assoziiert [1017][1018]. Somit sollte die erweiterte endokrine Therapie über 7-8 Jahre bei postmenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko durchgeführt werden.

Hintergrund

Bei prämenopausalen Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko sollte Tamoxifen für 5 Jahre weiterhin als Standard empfohlen werden. Bei Patientinnen mit einer Kontraindikation gegenüber Tamoxifen kann die alleinige ovarielle Suppression erwogen werden [1020].

Bei prämenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko (v.a. bei denjenigen, die nach einer (neo)adjuvanten Chemotherapie trotzdem noch einen prämenopausalen Status aufweisen bzw. denjenigen mit Lymphknotenbefall, Tumorgröße>2 cm, G3 oder anderweitig tumorbiologisch erhöhtem Rezidivrisiko, Alter < 35 Jahre) soll die ovarielle Suppression für 2-5 Jahre eingesetzt werden.  Diese kann mit Tamoxifen oder mit einem Aromatasehemmer (in diesem Fall durchgehend für die gesamte Behandlungsdauer) kombiniert werden. In der 12-Jahres Analyse der SOFT/TEXT Studie scheint die Kombination mit dem Aromatasehemmer einen stärkeren Effekt auf die Senkung des Fernmetastasenrisikos (4-7% je nach Studie) bei jedoch im Verglich zu der Kombination mit Tamoxifen schlechterer Verträglichkeit zu haben. Bis dato gibt es keinen signifikanten Unterschied bzgl. der Mortalität in der Metaanalyse der 8-Jahres-Daten [1021] (absoluter Unterschied in der Hochrisiko (Chemotherapie)-Kohorte von ca. 3% nach 12 Jahren in der SOFT/TEXT Analyse) [1022]. Bei Hochrisiko-Patientinnen mit Chemotherapie-induzierter Amenorrhoe erscheint die Überwachung des Hormonstatus sinnvoll, um im Fall der biochemisch nachweisbaren prämenopausalen Hormonwerte eine ovarielle Suppression auch noch bis zu 2 Jahre nach dem Beginn der endokrinen Therapie zu indizieren [1023].

Falls eine ovarielle Suppression durchgeführt wird, soll die Knochendichte regelmäßig überwacht werden bzw. sollte der Einsatz der Bisphosphonate (z.B. Zoledronsäure 4 mg halbjährlich) erwogen werden [1024].

Hintergrund

Gerade bei längerer endokriner Therapie ist die Compliance eine der größten klinischen Herausforderungen, weil bis zu 40% der Patientinnen die Behandlung aufgrund der Toxizität früher abbrechen [1026]. Diese Non-Adhärenz  ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [1027]. Es ist wichtig, die Patientinnen von der Notwendigkeit der Therapie zu überzeugen, durch sorgfältige Anamnese das Bewusstsein für Nebenwirkungen und für therapieunabhängig auftretende Beschwerden zu schärfen und diese adäquat zu behandeln.

Eine besondere, relativ seltene Subgruppe (2-3% von allen Mammakarzinomen) sind die Fälle mit schwacher ER-Expression (1-10%). Diese verhalten sich ähnlich wie triple-negative Mammakarzinome, weisen häufig eine aggressive Biologie auf [1028][1029] und retrospektive Analysen weisen eine sehr begrenzte Effektivität der endokrinen Therapie nach [1030][1031]. Demgegenüber weisen die Ergebnisse der Meta-Analyse der adjuvanten Tamoxifen Studien [1008] auf die Effektivität der Therapie ab einem ER Wert ≥ 10 fmol/mg (in der ELISA Bestimmung) hin, der wiederum am ehesten mit dem Cut-Off von >1% in den meisten Studien korreliert [1032]. An dieser Stelle sollte jedoch auf die relativ hohe Interobserver Diskordanz innerhalb dieser Gruppe hingewiesen werden [1033], so dass eine Qualitätskontrolle, auch durch die ASCO/CAP Leitlinie, streng empfohlen wird [566]. Die endokrine Therapie sollte individuell (auch angesichts der Nebenwirkungen) abgewogen werden, vor allem vor dem Hintergrund der aktuellen Register-Daten aus den USA, die trotz niedrigem ER  auf einen Überlebensvorteil nach der  endokrinen Therapie in dieser Kohorte hinweisen [1034].

Hintergrund

Die endokrine Therapie kann auch in einigen Situationen neoadjuvant durchgeführt werden (z.B. eingeschränkte Operabilität/Notwendigkeit der Tumorverkleinerung zwecks Brusterhalt), v.a. in den Fällen, in denen eine ansonsten infrage kommende neoadjuvante Chemotherapie aufgrund der gesichert günstigen Tumorbiologie (bei Patientinnen mit Nodalnegativität oder vor allem bei postmenopausalen Patientinnen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten) oder aufgrund der Co-Morbiditäten/eingeschränkten Lebenserwartung nicht durchführbar ist. Ein optimales klinisches Ansprechen wird am ehesten 6-8 Monate nach der neoadjuvanten endokrinen Therapie erreicht [1035].

Hintergrundtext

Demgegenüber steht die kurze endokrine (Induktions)-Therapie, die präoperativ (oder vor der möglichen neoadjuvanten Chemotherapie) für 2-4 Wochen gegeben wird, um anhand des Ki67-Verlaufs deren Effektivität abzuschätzen. Ein postendokrines Ki67 ≤ 10% ist in allen Studien mit einer guten Langzeit-Prognose assoziiert [631][644][1036].

Hintergrund

Bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko (N1-Situation mit einem G3-Tumor oder T3-Tumor  bzw. N2-3 Stadium) sollte eine adjuvante endokrine Therapie in Kombination mit 2 Jahren Abemaciclib erhalten. Im Rahmen der MonarchE Studie konnte nach einer 54-monatigen medianen Nachbeobachtungszeit eine signifikante Senkung der invasiven Rezidivwahrscheinlichkeit (bzw. der Fernmetastasierungsrate) um ein Drittel erreicht werden (absoluter Unterschied in der 5 Jahres Rate von zirka 8-7%). Die Unterschiede im Gesamtüberleben sind bis dato nicht signifikant [543]. Ähnliche Effektivität wurde auch für die Kombination aus einem Aromatasehemmer (+ GnRH Analoga bei prämenopausalen Patientinnen) und 3-jähriger Ribociclib Therapie (vs. AI +/- GnRH allein) in der NATALEE Studie nach 33,3-monatiger Nachbeobachtungszeit gezeigt (Hazard ratio für krankheitsfreies bzw. fernmetastasenfreies Überleben von 0,749, 95% Konfidenzintervall (KI) 0,628-0,892; P = 0,0012, Gesamtüberleben-Unterschied aktuell noch nicht signifikant). Die Studienpopulation umfasste alle nodal-positiven oder Stadium IIb Patientinnen und eine kleinere Subgruppe derjeningen mit Stadium IIa, N0 mit zusätzlichen Risikofaktoren (Ki67>20%, G3 oder hohes genomisches Risiko) [1040][542].

Hintergrund

Bei Patientinnen mit HR+/HER2- Mammakarzinom (N2-3 Situation oder s.g. CPS Score>3 nach der neoadjuvanten Chemotherapie) und erhöhtem Rezidivrisiko sowie Nachweis einer Keimbahnmutation in den BRCA1/2 Genen sollte die endokrine Therapie um Olaparib für 1 Jahr ergänzt werden. Im Rahmen der OlympiaA Studie (die jedoch nur ca. 20% der Patientinnen mit HR+/HER2- Mammakarzinom inkludiert hatte) konnte nach 4-jähriger medianer Nachbeobachtungszeit die Rezidiv- bzw. Fernmetastasierungswahrscheinlichkeit um ca. 40% gesenkt. In der Gesamtstudie war auch das Gesamtüberleben signifikant besser als in der Placebogruppe, wobei sich hier aufgrund der relativ kleinen Größe der HR+/HER2- Subgruppe, keine abschließende Aussage ableiten lässt [177].

Aktuell kann keine Empfehlung zum Stellenwert einer Olaparib- vs. einer Abemaciclib-Therapie bei Patientinnen mit einem in der Keimbahn BRCA1/2-mutierten HR+/HER2- Mammakarzinom und hohem Rückfallrisiko gemacht werden. Eine kleine explorative Subgruppenanalyse aus der MonarchE Studie zeigt einen adjuvanten Effekt von Abemaciclib, auch bei Patientinnen mit einer BRCA1/2 Mutation [1041]

Hintergrund

Ein Cochrane-Review widmete sich der Fragestellung, ob die Hinzunahme von Platinsalzen in der perioperativen Situation beim frühen tripel negativen Mammakarzinom (TNBC) zu einer signifikanten Verbesserung des DFS und OS führt. In der Metaanalyse wurden 20 publizierte Studien ausgewertet, wobei weniger als 20% der Studienteilnehmerinnen eine “nicht-TNBC”-Histologie aufgewiesen haben durften (in einem geringen Teil der Studien bis 50%). Bei den meisten Therapieprotokollen war Carboplatin (17 Studien), deutlich seltener Cisplatin (2 Studien) bzw. Lobaplatin (1 Studie) eingesetzt worden. In 8 Studien war ein Anthrazyklin-freies Regime im interventionellen Arm verwendet worden (davon 5 Studien mit Carboplatin plus Taxan).

Die Anwendung einer Platin-basierten Chemotherapie verbesserte das DFS (neoadjuvant: HR 0,63, 95% CI 0,53-0,75; 7 Studien, 1966 Studienteilnehmerinnen; gewertet als hochsicherer Beweis; adjuvant: HR 0,69, 95% CI 0,54-0,88; 4 Studien; 1256 Studienteilnehmerinnen; gewertet als hochsicherer Beweis).

Auch das OS erschien durch den Einsatz von Platin verbessert (neoadjuvant: HR 0,69, 95% CI 0,55- 0,86; 7 Studien, 1973 Studienteilnehmerinnen; gewertet als hochsicherer Beweis; adjuvant: 0,70, 95% CI 0,50-0.96; 4 Studien, 1256 Teilnehmerinnen; gewertet als hochsicherer Beweis). Die mediane Beobachtungsdauer betrug zwischen 36 und 97,6 Monate. Dabei zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich des positiven Effekts einer Platin-basierten Chemotherapie in wichtigen Subgruppen (BRCA-Mutationsstatus, HRD- und Lymphknotenstatus oder ob der interventionelle Arm ein Anthrazyklin enthielt oder nicht).

Die Platin-basierte Chemotherapie führte im Vergleich zu den Kontrollgruppen häufiger zur Verminderung der Dosisintensität durch Therapieverzögerungen und Dosisreduktionen und frühere Therapiebeendigung. Die hämatologische Toxizität stand dabei im Vordergrund; febrile Neutopenien traten jedoch in etwa gleich oft nach Standard- bzw. nach Platin-basierter Chemotherapie auf (HR 1,15; 95% CI 0,89-1,49; 3771 Teilnehmerinnen; gewertet als moderat sicherer Beweis).

Der Cochrane-Review [1042] überzeugte nicht die vorliegende Empfehlung von konsensusbasiert zu evidenzbasiert zu ändern, da angesichts der heterogenen Datenlage und der sehr unterschiedlichen Therapieprotokolle in den einzelnen Studien (z.B. anthrazyklinfrei oder mit Anthrazyklin) der ermittelte potentielle Überlebensvorteil durch eine Platin-basierte Chemotherapie zu unkritisch dargestellt wird. Daher bleibt es bei einer Konsensus-basierten Empfehlung.

Hintergrund

Bei Patientinnen mit kleinem nodal negativem triple negativem Mammakarzinom (pT1 pN0, Stadium 1) gibt es keine randomisierten Daten zur Beurteilung der Wertigkeit einer adjuvanten Chemotherapie. In unterschiedlichen nationalen Richtlinien (AGO, NCCN) wird eine adjuvante Chemotherapie ab einer Tumorgröße von 1 cm empfohlen, zwischen 5 und 10 mm sollte dies erwogen werden, wobei es gibt keine generelle Empfehlung zu einer adjuvanten Chemotherapie bei dieser Gruppe der Patientinnen mit pT1b pN0 Erkrankung gibt. Dies wird unterstützt durch Daten einer populationsbasierten Studie aus der USA [1043]. Dabei wurden 8601 Patientinnen mit triple negativem Mammakarzinom Stadium 1 ausgewertet. Ein Stadium pT1a, pT1b und pT1c (jeweils pN0) hatten 23%, 26% und 45 % der Patientinnen. Assoziiert mit einer adjuvanten Chemotherapie waren junges Alter, schlechtes Grading, größere Tumore und duktale Histologie. 5295 Patientinnen (62%) hatten eine adjuvante Chemotherapie erhalten. Die Prognose der Patientinnen war in beiden Gruppen gut, einen Benefit durch eine adjuvante Chemotherapie konnte nur bei Patientinnen mit pT1c Tumore gesehen werden. Das 5 Jahres brustkrebsspezifische Überleben war bei Patientinnen mit pT1b Tumor 95,8% bzw. 96,6% ohne und mit Chemotherapie (delta 0,8%, HR 0,87, p=0,61) und bei Patientinnen mit pT1c Tumoren 91.2%  versus 94,5% ohne und mit Chemotherapie (delta 3,3%, HR 0,63 p=0,002) [1043].

Hintergrund

In einer auf individuellen Patientendaten beruhenden Metaanalyse der EBCTCG wurden 2 mit 3 wöchentlichen Regimen verglichen und Studien mit sequentieller versus gleichzeitiger Gabe von Anthrazyklinen und Taxanen verglichen [1005]. Primäre Endpunkte waren das rezidivfreie Überleben und die brustkrebsbedingte Mortalität. In die Analyse sind die Daten von 37 298 randomisierten Frauen eingschlossen. Die meisten Frauen waren jünger als 70 Jahre und hatten eine nodal positive Erkrankung. Es zeigten sich weniger Brustkrebsrezidive mit dosaisdichter Therapie versus Standard-Chemotherapy Regimen (10-Jahres Rezidivrisiko 28·0% vs 31·4%; RR 0·86, 95% CI 0·82–0·89; p<0·0001). Die 10 Jahres brustkrebsbedingte Mortalität war auch vermindert durch die dosidichte Therapie (18·9% vs 21·3%; RR 0·87, 95% CI 0·83–0·92; p<0·0001), wie auch die Gesamtmortalität (22·1% vs 24·8%; RR 0·87, 95% CI 0·83–0·91; p<0·0001). Risikoreduktionen für ein Rezidiv waren ähnlich in den 7 Studien (n=10 004) die 2-wöchentliche Chemotherapie mit der gleichen Chemotherapie 3-wöchentlich gegeben vergleichen (10-Jahres Risiko 24·0% vs 28·3%; RR 0·83, 95% CI 0·76–0·91;p<0·0001). Und auch in den 6 Studien (n=11 028) wo sequentielle mit gleichzeitiger Anthrazykline plus Taxan Chemotherapie verglichen wurde (28·1%vs 31·3%; RR 0·87, 95% CI 0·80–0·94; p=0·0006), und auch in den 6 Studien (n=6532) wo kürzere Intervalle und sequentielle Administrationen verglichen wurden (30·4% vs 35·0%; RR 0·82, 95% CI 0·74–0·90; p<0·0001). Die proportionalen Reduktionen für ein Rezidiv mit dosisintensivierter Chemotherapie waren unabhjängig vom Hormonrezeptorstatus.

Unterrepräsentiert waren in dieser Metaanalyse Patientinnen mit negativem Nodalstatus und über 70 Jahre. In beiden Gruppen waren die Unterschiede zwischen dosisdichter Therapie und konventioneller Chemotherapie nicht signifikant. Ob das wegen der geringen Fallzahl war oder bei diesen Patientinnen die dosisdichte Therapie nicht effektiver war ist nicht eindeutig zu sagen. Auf diese Gruppen können daher die Ergebnisse der Metaanalyse nicht eindeutig übertragen werden.

Hintergrund

Pembrolizumab, ein PD-1-Inhibitor, hat sich in der neoadjuvanten Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) als wirksam erwiesen. Die Phase-III-Studie KEYNOTE-522 untersuchte die Kombination von Pembrolizumab mit einer etablierten neoadjuvanten Chemotherapie. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Erhöhung der Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) sowie ein verlängertes ereignisfreies Überleben (EFS) sowie des Gesamtüberlebens im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie [936][1044][1045].

Hintergrund

In der CreateX Studie wurde bei 910 Patientinnen Her2-negativem Mammakarzinom bei non-PCR nach neoadjuvanter anthrazyklin und/oder taxanhaltiger Chemotherapie zwischen Capecitabine (1250mg/m² 2 mal/die, Tag 1-14 für 6 oder 8 Zyklen) versus keine Therapie randomisiert. Keine der Patientinnen war Platin vorbehandelt.. Bei den 37% Patientinnen mit einem TNBC zeigte sich eine signifikant verbesserte 5 Jahres DFS Rate von 69.8% versus 56.1% (HR 0.58) sowie OS Rate mit 78.8% versus 70.3% (HR=0.52) [1047]. Die Metaanalyse [1046] zum Stellenwert von Capecitabine in der (neo-)adjuvanten Situation bei über 15.000 Patientinnen in 12 Studien zeigte für die TNBC Subgruppe, dass sowohl unabhängig vom therapeutischen Konzept (overall) als auch für die additive Hinzunahme (added) der Substanz zur Standardtherapie ein verbesserten DFS (overall: HR 0.886; 95%CI 0.789-0.994; added: HR 0.818; 95%CI 0.713-0.938) und OS (overall: HR 0.828; 95% CI 0.720-0.952; added: HR 0.778; 95%CI 0.657-0.921) erreicht werden konnte. Die Datenlage lässt keine eindeutige Empfeh-lung für Patientinnen zu, die zuvor Platin möglichweise dann auch in Kombination mit Pembrolizumab erhalten haben.

Hintergrund

Patientinnen mit einem TNBC, ohne pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie oder nach adjuvanter Therapie mit einem erhöhten Rezidivrisiko (Tumoren größer 2 cm und/oder positiven Lymphknoten) sowie Nachweis einer BRCA1/2 Keimbahnmutation sollten Olaparib für 1 Jahr erhalten. Im Rahmen der OlympiA Studie konnte nach 4-jähriger medianer Nachbeobachtungszeit die Rezidiv- bzw. Fernmetastasierungswahrscheinlichkeit um 40% gesenkt werden (absoluter Unterschied von 8%). Auch das Gesamtüberleben konnte gegenüber der Placebogruppe signifikant um 3.4 % mit einer HR von 0.68 verbessert werden [177]. Aktuell kann keine Empfehlung zum Stellenwert einer Kombinationstherapie von Olaparib plus Pembrolizumab oder Capecitabine als Erhaltungstherapie gegeben werden, da hierfür keine Studiendaten vorliegen.

Hintergrund

Bei HER2-positiven Tumoren ist die Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab über die Dauer von 1 Jahr in Kombination mit einer (neo)adjuvanten Chemotherapie Standard. Voraussetzung für die Trastuzumab-Therapie ist die qualitätsgesicherte Bestimmung des HER2-Status (siehe Kapitel Pathologie 4.5).

Die Kombination aus Trastuzumab und Chemotherapie führt zu einer signifikanten und anhaltenden Reduktion von Rezidiven und Sterblichkeit über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren, unabhängig von individuellen Tumoreigenschaften. In einer Metaanalyse wurden individuelle Patientendaten aus sieben randomisierten Studien bewertet, die Chemotherapie plus Trastuzumab vs. Chemotherapie ohne Trastuzumab verglichen [1048]. Es wurden insgesamt 13.864 Patientinnen, die zwischen Februar 2000 und Dezember 2005 behandelt wurden, analysiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 10,7 Jahren. Trastuzumab plus Chemotherapie reduzierte das Risiko für ein Brustkrebsrezidiv um 34% (RR 0,66; 95% CI 0,62–0,71; p<0,0001). Das brustkrebsspezifische Mortalitätsrisiko war um 33% niedriger (RR 0,67; 95% CI 0,61–0,73; p<0,0001) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Die absolute Risikoreduktion nach 10 Jahren betrug 9,0% für das Rezidivrisiko (95% CI 7,4–10,7; p<0,0001), 6,4% für die Brustkrebssterblichkeit (95% CI 4,9–7,8; p<0,0001) und 6,5% für die Gesamtmortalität (95% CI 5,0–8,0; p<0,0001). Es gab keinen Anstieg von nicht krebsbedingten Todesfällen (0,4%, p=0,35). Die Reduktion des Rezidivrisikos war unabhängig von den Patienten- und Tumoreigenschaften, einschließlich des Hormonrezeptor-Status. Je höher das Tumorrisiko, desto größer war die absolute Risikoreduktion nach 5 Jahren: 5,7% für N0-Erkrankung, 6,8% bei 1–3 positiven Lymphknoten und 10,7% bei vier und mehr positiven Lymphknoten. 

Hintergrund

In einer Metaanalyse mit einer Nachbeobachtungszeit von 2,9 bis 5,5 Jahren (Medianwerte der untersuchten Studien) konnte gezeigt werden, dass die simultane Therapie (Trastuzumab simultan zur Taxan-Phase des eingesetzten adjuvanten Chemotherapieschemas) der sequenziellen Therapie mit Trastuzumab nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie wahrscheinlich überlegen ist: für DFS HRsim = 0,62 vs. HRseq = 0,74, für OS signifikanter Benefit nur bei simultaner Applikation mit einer HRsim = 0,68 [1049] (HR= Hazard Ratio). Allerdings konnte dieser Unterschied zwischen simultaner und sequentieller Trastuzumabgabe in der Cochrane-Analyse nicht gezeigt werden [1050].

Mehrere retrospektive Fallserien zeigen, dass auch bei Patientinnen mit kleinen Tumoren (Durchmesser < 1 cm) mit HER2-Überexpression ein vergleichsweise erhöhtes Rezidivrisiko besteht (im Vergleich zu Patientinnen mit HER2-negativen Tumoren). Aus Fallserien und aus den vorhandenen Studien kann geschlossen werden, dass auch diese Patientinnen von einer Trastuzumab-Therapie profitieren können. Daher sollte auch bei Patientinnen mit kleinen Tumoren ab einem Durchmesser von 6mm und pN0 eine Chemotherapie und damit Trastuzumab-Gabe durchgeführt werden [1050][1051][1052][1053][1054][1055][1056][1057][1058][1059][1060].

Hintergrund

In einer offenen, einarmigen Phase-2-Studie [1062][1061] wurden 410 Patientinnen mit kleinem (≤3 cm), HER2-positivem, histologisch nodal-negativem Brustkrebs und einem ECOG-Performance-Status von 0–1 rekrutiert. Sie erhielten 12 Wochen Paclitaxel + Trastuzumab wöchentlich und anschließend Trastuzumab für insgesamt 1 Jahr. Die 10-Jahres-Überlebensdaten zeigten ein invasives krankheitsfreies Überleben von 91,3% (95% CI 88,3–94,4), ein Gesamtüberleben von 94,3% (95% CI 91,8–96,8) und ein Brustkrebs-spezifisches Überleben von 98,8% (95% CI 97,6–100). Das Durchschnittsalter lag bei 55 Jahren und  67,0% hatten ein hormonrezeptor-positives Mammakarzinom. Bei 91% der Patientinnen war die Tumorgröße £ 2cm.

Hintergrund

Gründe für den Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) beim HER2-positiven Mammakarzinom sind, neben der weniger radikalen Operation bzw. der Erhöhung der Rate brusterhaltender Operationen, der Erkenntnisgewinn über die Wirksamkeit der Therapie und die damit verbundene therapeutische Strategie nach der Operation. Daraus resultiert die Möglichkeit, die postneoadjuvante Therapie je nach pCR-Status entsprechend anzupassen.  Bei Patientinnen mit HER2-positiver/Hormonrezeptor-negativer Erkrankung kann im Falle einer pathologischen Komplettremission (pCR) von einer sehr günstigen Langzeitprognose ausgegangen werden [687].

Eine Metaanalyse konnte zeigen, dass die präoperative duale Anti-HER2-gerichtete Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab simultan zur Chemotherapie die pCR-Rate im Vergleich zur alleinigen Trastuzumab-Gabe plus Chemotherapie signifikant erhöhte [1064]. Die Trastuzumab-Therapie sollte postoperativ auf die Dauer von einem Jahr komplettiert werden.

Hintergrund

In einer retrospektiven gepoolten Analyse von fünf neoadjuvanten GBG/AGO-B-Studien zeigte sich, dass trotz pathologischer Komplettremission gerade die ursprünglich nodalpositiven Patientinnen bzw diejenigen mit einem T3 oder T4 Tumor noch ein erhöhtes Risiko hatten, weshalb intensivierte postneoadjuvante Therapiestrategien in dieser Patientinnengruppe besonders relevant sind. In der randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III APHINITY Studie wurden 4805 Patientinnen mit nodal-positivem oder high-risk nodal-negativem HER2-positivem Mammakarzinom rekrutiert. Nach Operation (brusterhaltend oder Mastektomie plus axillärer Lymhknotenentfernung) erhielten sie entweder für ein Jahr Pertuzumab oder Placebo zusätzlich zu einer Standardchemotherapie und einem Jahr Trastuzumab. Das Hinzufügen von Pertuzumab verbesserte das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) signifikant [1065]. In der dritten Interimsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,4 Jahren zeigte sich kein Unterschied im Gesamtüberleben: 92,7% in der Pertuzumab-Gruppe vs. 92,0% in der Placebo-Gruppe (HR: 0,83 (95% CI, 0,68–1,02; p = 0,078). Das 8-Jahres-iDFS für nodal-positive Patientinnen zeigte eine absolute Verbesserung um 4,9% zugunsten von Pertuzumab (86,1 % vs. 81,2 %; HR: 0,72 (95% CI, 0,60–0,87). Der iDFS-Vorteil war sowohl in der Hormonrezeptor-negativen als auch in der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe zu sehen. Nodal-negative Patientinnen hatten keinen Benefit von einer einjährigen Pertuzumabtherapie bezüglich iDFS und Gesamtüberleben (iDFS: 93,3 %; OS: 96,4 %) [1066].

Hintergrund

Neben den anthrazyklin-/ taxanhaltigen Schemata kommen auch anthrazyklinfreie Regime (Taxane, Carboplatin, Trastuzumab +/- Pertuzumab) zum Einsatz.

In der Phase-II-TRYPHAENA-Studie wurden folgende neoadjuvante Regime untersucht: 6 Zyklen Trastuzumab/Pertuzumab in Kombination mit 3 Zyklen FEC gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel (Arm A), 3 Zyklen FEC gefolgt von 3 Zyklen Trastuzumab + Pertuzumab + Docetaxel (Arm B) sowie 6 Zyklen Trastuzumab + Pertuzumab + Docetaxel und Carboplatin (Arm C). Das 3-Jahres-kranheitsfreie  (DFS) -und progressionsfreie Überleben (PFS) war gleich zwischen den Gruppen: DFS 87% (95% KI: 79-95), 88% (80-96) bzw. 90% (82-97); PFS 89% (81-96), 89% (81-96) bzw. 87% (80-95). Die pCR-Rate (ypT0/ypN0) lag bei 50.7% (Arm A), 45.3% (Arm B) und 51.9% (Arm C). Patientinnen, die eine pCR erreichten, hatten ein besseres DFS. Während der neoadjuvanten Behandlung entwickelten zwei Patientinnen (2,7 %; Arm B) eine symptomatische linksventrikuläre systolische Dysfunktion (LVSD). Ein Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte auf <50 % wurde bei 11 Patientinnen beobachtet: Arm A: 4 Patientinnen (5,6 %), Arm B: 4 Patientinnen (5,3 %) und Arm C: 3 Patientinnen (3,9 %). Die häufigste Nebenwirkung war Diarrhö [1067][1068].

In der Phase-III-Train2-Studie wurden 438 Patientinnen mit Stadium II-III HER2-positivem Brustkrebs randomisiert und erhielten entweder drei Zyklen 5-Fluorouracil, Epirubicin und Cyclophosphamid alle 3 Wochen gefolgt von 6 Zyklen Paclitaxel (Tag 1 and 8) und Carboplatin (AUC 6 Tag 1 oder AUC 3 Tag 1 und 8) alle 3 Wochen oder neun Zyklen  Paclitaxel und Carboplatin. Alle Patientinnen erhielten Trastuzumab und Pertuzumab simultan zur Chemotherapie. Die pCR-Rate war in beiden Gruppen vergleichbar: 67% im anthrazyklinhaltigen Arm (95% KI 60-73) und 68% im anthrazyklinfreien Arm (95% KI 61-74, p=0·95). Die 3-Jahres-Ereignisfreie-Überlebensraten (EFS) betrugen 92,7% (95% KI: 89,3 %-96,2 %) in der Anthrazyklin-Gruppe versus 93,6% (95% KI: 90,4 %-96,9 %) in der anthrazyklinfreien Gruppe. Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensraten (OS) lagen in der Anthrazyklin-Gruppe bei 97,7% (95% KI: 95,7%-99,7%) und in der anthrazyklinfreien Gruppe bei 98,2% (95% KI: 96,4%-100%). Die Ergebnisse waren unabhängig vom Hormonrezeptor- und Lymphknotenstatus. Ein Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥10% auf <50% trat häufiger bei Patientinnen im anthrazyklinhaltigen Arm auf (17 von 220; 7,7%) im Vergleich zu denen im anthrazyklinfreien Arm (7 von 218; 3,2%; p = 0,04). Zwei Patientinnen im Anthrazyklinarm entwickelten eine akute Leukämie. Auch febrile Neutropenien waren häufiger im anthrazyklinhaltigen Arm, andere Nebenwirkungen (wie Diarrhoe oder periphere Neuropathien) waren vergleichbar zwischen den Armen [1069][1070][1071].

Im adjuvanten BCIRG-006 Trial wurden 3222 Patientinnen mit HER2-positivem frühem Brustkrebs randomisiert und erhielten entweder Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel (AC-T) oder Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel in Kombination mit 1 Jahr Trastuzumab (AC-T plus Trastuzumab) oder Docetaxel/Carboplatin plus 1 Jahr Trastuzumab (TCH). Die geschätzten 5-Jahres-krankheitsfreien Überlebensraten (DFS) betrugen: 75% bei Patientinnen, die AC-T erhielten, 84% bei Patientinnen mit AC-T plus Trastuzumab und 81% bei Patientinnen mit TCH. Die geschätzten 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten (OS) betrugen: 87% in der AC-T-Gruppe, 92% in der AC-T + Trastuzumab-Gruppe und 91% in der TCH-Gruppe. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit (DFS oder OS) zwischen den beiden Trastuzumab-haltigen Regimen (AC-T + Trastuzumab vs. TCH). Die Rate an Herzinsuffizienz und kardialer Dysfunktion war in der Gruppe AC-T + Trastuzumab signifikant höher als in der TCH-Gruppe (p < 0,001). Es wurden acht Fälle von akuter Leukämie berichtet: Sieben in den Gruppen mit Anthrazyklin-basierten Therapien, ein Fall in der TCH-Gruppe, allerdings nach der Gabe eines Anthrazyklins außerhalb der Studie [1072].

Hintergrund

Drei Metaanalysen haben eine kürzere Trastuzumabgabe gegenüber der 12-monatigen Trastuzumabapplikation untersucht. In der Metaanalyse von Gulia et al. wurden sechs randomisierte Studien (RCTs) einbezogen mit einer medianen Nicht-Unterlegenheitsgrenze für das krankheitsfreie Überleben (DFS) von 1,3 (Spanne: 1,15–1,53). Unter Verwendung veröffentlichter Studienergebnisse aus diesen RCTs mit insgesamt 11.603 Patienten, 1.760 DFS-Ereignissen und 930 Todesfällen betrug die HR für DFS 1,15 (95% CI: 1,04–1,26; einseitiges p für Nicht-Unterlegenheit = 0,002) und demnach war die kürzere Therapiedauer nicht unterlegen. Die HR für das OS lag bei 1,17 (95% CI: 1,03–1,33). Zudem war das Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz bei kürzerer Trastuzumab-Behandlungsdauer signifikant geringer (relatives Risiko: 0,53; 95% CI: 0,38–0,74).

Die Metaanalyse von Cheng et al. betrachtet dieselben sechs RCTs und kommt zu vergleichbaren HRs für DFS (HR = 1,13; 95% CI: 1,03–1,25; p = 0,01) und OS (HR = 1,16; 95% CI: 1,01–1,32; p = 0,03). Es wird in dieser Arbeit keine Nicht-Unterlegenheitsgrenze angegeben. Damit waren bei der konventionellen einjährigen Trastuzumab-Behandlung die Ergebnisse signifikant besser im Vergleich zu kürzeren Therapie-Dauern. Auch in dieser Metaanalyse hatten Patientinnen mit kürzerer Behandlungsdauer signifikant weniger kardiale Ereignisse (OR = 0,52; 95% CI: 0,43–0,62; p < 0,00001).

Die dritte Metaanalyse von Wang et al. umfasste nur die drei RCTs, die 6 Monate versus 12 Monate Trastuzumab verglichen (3974 Patienten in der 6-Monats-Gruppe und 3976 in der 12-Monats-Gruppe). Die Hazard Ratio (HR) für das DFS betrug 1,18 (95% CI: 0,97–1,44; p = 0,09), wobei die Nicht-Unterlegenheitsgrenze innerhalb des 95 %-Konfidenzintervalls lag. Die HR für das OS betrug 1,14 (95% CI: 0,98–1,32; p = 0,08), wobei hier die obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls die festgelegte Nicht-Unterlegenheitsgrenze nicht überschritt.

Alle drei Metaanalysen belegen, dass 12 Monate Trastuzumab die Standardtherapie für Patientinnen mit frühem HER2-positivem Brustkrebs bleibt. Allerdings kann eine 6-monatige Trastuzumabtherapie  im Falle von niedrigem Risiko oder kardialen Komorbiditäten erwogen werden.

Hintergrund

In der KATHERINE-Studie wurden Patientinnen mit HER2-positivem frühen Brustkrebs, die nach neoadjuvanter taxan-basierter Chemotherapie sowie Trastuzumab  noch residuellen Tumor in Brust und/oder Axilla hatten, randomisiert zu T-DM1 oder Trastuzumab für 14 Zyklen. Bereits die primäre Analyse zeigte, dass das Risiko für Rezidiv oder Tod im T-DM1 (Trastuzumab Emtansin) -Arm um 50% geringer war als mit Trastuzumab allein. 

Die finale Analyse des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) sowie die zweite Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) zeigt mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,4 Jahren eine anhaltende Verbesserung des iDFS im T-DM1-Arm im Vergleich zu Trastuzumab (HR: 0,54; 95% KI: 0,44–0,66). Das 7-Jahres-DFS lag bei 80,8% unter T-DM1 und bei 67,1% unter Trastuzumab, was einem Unterschied von 13,7 Prozentpunkten entspricht. T-DM1 führte außerdem zu einem signifikant geringeren Sterberisiko im Vergleich zu Trastuzumab (HR: 0,66; 95% KI: 0,51–0,87; P = 0,003). Das 7-Jahres-Gesamtüberleben betrug 89,1% mit T-DM1 und 84,4% mit Trastuzumab, was einem absoluten Unterschied von 4,7 Prozentpunkten entspricht. Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher traten häufiger unter T-DM1-Therapie auf: bei 26,1% der Patienten in der T-DM1-Gruppe und bei 15,7% der Patienten in der Trastuzumab-Gruppe. Die Analyse der Nebenwirkungen, die in der Nachbehandlungsphase auftraten, zeigte jedoch, dass kardiale und andere toxische Effekte in beiden Gruppen selten auftraten [931][1073].

Hintergrund

In der ExteNET-Studie wurden 2840 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom nach neo/adjuvanter Chemo- und Trastuzumabtherapie aufgenommen und zu 1 Jahr Neratinib oder Placebo randomisiert. Nach einer 5-jährigen Nachbeobachtungszeit zeigte die einjährige erweiterte adjuvante Therapie mit Neratinib eine signifikante Reduktion der Rate klinisch relevanter Brustkrebsrezidive. Das 5-Jahres iDFS lag in der Neratinib-Gruppe bei 90,2% (95% KI 88,3-91,8) vs. 87,7% (KI 85,7-89,4) in der Placebo-Gruppe. Das Gesamtüberleben in der erweiterten adjuvanten Therapie war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Jahren nicht signifikant verschieden zwischen Neratinib und Placebo (für Neratinib: 90,1% (95% KI 88,3–91,6) und für Placebo: 90,2 % (95 % CI 88,4–91,7)). Im Neratinib-Arm traten deutlich mehr Nebenwirkungen auf, insbesondere Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen [1074][1075]. Bei Patientinnen, die adjuvant 12 Monate Trastuzumab/Pertuzumab oder T-DM1 erhalten haben, ist der Benefit einer (postneo-) adjuvanten Therapie mit Neratinib unklar.

Bei Brustkrebserkrankungen können Interaktionen zwischen dem Knochen und dessen Stoffwechsel auf der einen und den Tumorzellen auf der anderen Seite beobachtet werden. Diese Effekte können direkt durch die Mammakarzinomzellen oder indirekt über die systemischen Therapeutika erzielt werden.

Eine knochengerichtete Therapie (bone targeted treatment) spielt beim Mammakarzinom in mehrerer Hinsicht eine wichtige Rolle:

• Therapie und Prävention des Krebstherapie-induzierten Knochendichte und Strukturverlustes (Cancer treatment induced bone loss) mit dem Ziel einer Verringerung osteoporosetypischer Frakturen.
• Adjuvante Therapie des primären Mammakarzinoms zur Verbesserung des knochenmetastasenfreien und des Gesamtüberlebens.
• Präventive Therapie der knochenbezogenen Ereignisse (skeletal related events (SRE)) beim ossär metastasierten Brustkrebs.

Knochengerichtete Medikamente (bone modifying agents), die beim Mammakarzinom eingesetzt werden, sind Bisphosphonate und der Antikörper Denosumab, der gegen den Liganden des Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B (RANK-Ligand) gerichtet ist. Orale Bisphosphonate sind teilweise zur Osteoporosebehandlung zugelassen. Teriparatid ist bei Zustand nach Radiatio kontraindiziert und Osteoanabolika allgemein sollten bei erhöhtem Risiko für Knochenmetastasen kritisch beurteilt werden.

Bei malignen Erkrankungen ist das Risiko eines Verlusts der Knochendichte, der Zerstörung der Knochenstruktur und somit einer therapieassoziierten Osteoporose mit einem konsekutiv erhöhten Frakturisiko signifikant erhöht [1076][1077]. Neben der häufig festzustellenden Immobilisation und der Veränderung der Lebensweise (z.B. Absetzen einer Östrogentherapie) sind vor allem die medikamentösen Therapien ausschlaggebend für die ossären Veränderungen. Supportive Therapien (z.B. Cortison-Präparate) können ebenso den Knochen schädigen wie zytotoxische oder endokrine Medikamente. Insbesondere die hohen Heilungsraten bei zahlreichen soliden Tumoren und insbesondere dem Mammakarzinom lassen das Problem immer mehr in den Vordergrund treten.

Bei prämenopausalen Frauen mit einem Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs führen eine Suppression der ovariellen Funktion (Ovarian Function Suppression, z.B. durch GnRH-Analoga) alleine sowie in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer sowie die Therapie mit Tamoxifen alleine zu einem Verlust der Knochendichte und zu einer erhöhten Inzidenz der Osteoporose gegenüber einem gesunden Kontrollkollektiv [1078], [1079], [1080]. Die Kombination aus ovarieller Suppression verbunden mit einem Aromatasehemmer führt zum stärksten Abfall der Knochendichte [1078].

Bei postmenopausalen Frauen führt eine Therapie mit Aromatasehemmern ebenfalls zu einem Verlust der Knochendichte und einer erhöhten Frakturinzidenz gegenüber denjenigen Frauen, die mit Tamoxifen behandelt werden [1081], [1082], [1083], [1084]. 

Die Metaanalyse von Tseng et al. 2018 [1085] beschreibt unter Aromataseinhibotoren (AI) eine odds ratio von 1,35 (95 % Konfidenzintervall 1,21-1,51) für alle Frakturen, was einer NNH hinsichtlich Frakturen von 72 entsprach, bzw. im Vergleich zu Tamoxifen mit einem RR von 1,17 (95 % Konfidenzintervall 1,07-1,28) erhöht lag. In einer Metaanalyse von Goldvaser et al. [1086] zeigte sich eine ähnliche Risikosteigerung für Frakturen unter AI von 1,34 (95 % Konfidenzintervall 1,16-1,55). Nach Absetzen wurde kein erhöhtes Risiko mehr beobachtet [1085], wobei in den Analysen der Einsatz von Antiresoptiva nicht berücksichtig wurde. Die Metaanalyse von Quian [1038] beziffert das relative Risiko für alle Frakturen bei verlängerter Behandlung auf 1,59. Hier sollte entsprechend der aktuellen DVO S-III Leitlinien (2023) möglichst vor der Einleitung einer Therapie mit Aromatasehemmern eine Knochendichtemessung durchgeführt werden (http://www.dv-osteologie.org) [1087].

Auch Chemotherapien können zu einem relevanten Knochendichteverlust führen [1088][1089]. 

Eine Indikation zur Prävention osteoporosetypischer Frakturen sollte entsprechend dem geschätzten Risiko für solche Frakturen innerhalb der nächsten 3 Jahre gestellt werden. Dieses lässt sich anhand des in der S-III Leitlinie 2023 des Dachverband der deutschsprachigen wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaft e.V.,  (http://www.dv-osteologie.org) [1087] beschriebenen Risikomodells einschätzen. Dort sind auch die empfohlenen Therapieschwellen angegeben. 

Knochengerichtete Therapie

Hintergrund

 Eine präventive Behandlung des Krebstherapieassoziierten Knochenverlusts und des damit verbundenen Frakturrisikos unterscheidet sich kaum gegenüber der Therapie der nicht krebstherapie-assoziierten Osteoporose. Folgende allgemeine Empfehlungen können betroffenen Patientinnen gegeben werden:

• Vermeidung von Untergewicht
• Vermeidung von Noxen (z.B. Nikotin(ab)usus)
• Vermeidung von Cortisonpräparaten sowie den Knochenstoffwechsel negativ beeinflussende medikamentöse Therapien soweit möglich
• Vermeidung eines Vitamin-D-Mangels sowie einer verminderten, täglichen Calciumaufnahme sowie Mangelernährung
• Vermeidung der Immobilisation bzw. Erhöhung der körperlichen Aktivität soweit möglich

Das Risiko für osteoporoseassoziierte Frakturen kann anhand von Alter und Geschlecht, der mittels DXA gemessenen Knochendichte und spezifischen Risikofaktoren ermittelt werden. Wegen besserer Anwendbarkeit auf den Kontext in deutschsprachigen Ländern und besserer Granularität empfiehlt die DVO-Leitlinie die Anwendung des dort neu etablierten Modells. Dafür liegt bisher allerdings nur eine Papierversion vor. Die Freigabe eines validierten Rechners wird angestrebt. In das Risikomodell geht der T-Wert gemessen an total hip (es zählt der niedrigere Wert aus beiden Seiten) sowie eine mehr als 30 Items umfassende Liste von Risikofaktoren ein, von denen dann aber nur die beiden stärksten zu berücksichtigen sind. Darüber hinaus sollen weitere Risikomarker beachtet werden, die in der Leitlinie benannt sind. Dazu zählen auch vorzeitige Menopause sowie eine antihormonelle Therapie. Eine spezifische frakturrisikosenkende (in diesem Fall antiresorptive) Therapie wird ab einen so kalkulierten Risiko für typische ostoporotische Frakturen (proximale Hüft- und klinisch manifeste Wirbelkörperfrakturen) von mindestens 5% bezogen auf die nächsten 3 Jahre dringend empfohlen. Außerdem gibt es eine schwächere Empfehlung für den Bereich ab 3%/3 Jahre, sofern Risikofaktoren vorliegen oder das Frakturrisiko im 1. Jahr besonders hoch ist (imminentes Risiko).

Das Intervall für eine wiederholte Knochendichtemessung soll laut DVO-Leitlinie ohne spezifische Osteoporose-Therapie entsprechend der Höhe des zuvor ermittelten Risikos sowie Hinzukommen weiterer Risikofaktoren bestimmt werden (Details siehe dort). Unter spezifischer Therapie solten entsprechende Kontrollen durchgeführt werden.

Hintergrund

Systemisch wirkende Östrogene sind bei Frauen mit und nach Hormonrezeptor positiven Mammakarzinom  kontraindiziert, auch wenn ältere reine Beobachtungsstudien einen solchen Zusammenhang nicht eindeutig nachweisen konnten [1092].

Hintergrund

Bei der Vorgeschichte eines Mammakarzinoms muss zunächst an eine Knochenmetastase als Auslöser einer Fraktur ohne adäquates Trauma gedacht werden. Nach Ausschluss der Knochenmetastase sollte eine adäquate Basisdiagnostik und Therapie der dann in der Regel vorliegenden manifesten Osteoporose gemäß der DVO-Leitlinie Osteoporose erfolgen.

Gemäß der „Seed and soil“-Theorie metastasieren insbesondere luminale Mammakarzinomzellen bevorzugt in den Knochen und lassen sich dort als disseminierte Tumorzellen nachweisen [1095][1096][1097]. Bisphosphonate und ggf. auch Denosumab scheinen einen therapeutischen Effekt bezüglich der Persistenz dieser Zellen und damit der Inzidenz von sekundären Knochenmetastasen zu haben [1098][1099].

Vier Metaanalysen untersuchten Studien zum adjuvanten Einsatz verschiedener Bisphosphonate. In einer aktuellen gepoolten meta-analysis von Wang S-F et al. (2013) führte bei Frauen mit Mammakarzinom unter endokriner Therapie der adjuvante Einsatz einer Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab mit zu einer signifikanten Reduktion des disease recurrence (RR 0.78, 95% CI 0.67-0.90) sowie des locoregional recurrence (RR 0.69, 95% CI 0.49-0.95) [1100]. Von Coleman et al wurde eine Verringerung von Knochenmetastasen und Verbesserung des brustkrebsspezifischen Überlebens (letzteres lediglich bei Frauen, die zu Therapiebeginn postmenopausal waren bzw. prämenopausal unter eine GnRH Therapie +/- Tamoxifen bzw. AI) ohne Verbesserung der Gesamtmortalität nachgewiesen  [1101]. 

Eine aktuelle Metaanalyse prospektiver epidemiologischer Studien von Liu et al. unter Einschluss von 81.508 Patientinnen aus 23 Studien ergab eine signifikante Erniedrigung der knochenmetastasenfreie Überleben von 29% und das Gesamtüberleben von 28% wobei dieser Effect auch nach Abschluss der Behandlung noch für mindestens 1-2 Jahre anhielt [1102]. Für prämenopausale Patientinnen (ohne Ovarsuppression mittels GnRH-Analoga) konnte in den Metaanalysen kein signifikanter Vorteil bezüglich des krankheitsfreien, knochenmetastasenfreien und des Gesamtüberlebens festgestellt werden. Hierbei zeigte sich in einer Auswertung des sekundären Endpunkts bei einer Subpopulation von prämenopausalen Patientinnen (weitestgehend ohne Ovarsuppression) trotz höherer Therapiedichte zu Beginn der Behandlung kein Effekt auf die Prognose (AZURE-Studie [1090]).

Bisher wurde jedoch kein Bisphosphonat für die Indikation zur adjuvanten Therapie in der Europäischen Union zugelassen, sodass eine Behandlung nur außerhalb des Zulassungsstatus (off-label use) aber auf Kosten der GKV (siehe GBA Beschluss Banz AT 16.07.2024) vom durchgeführt werden kann.

Bisphosphonate mit Nachweis eines adjuvanten therapeutischen Nutzens (gemäß Metaanalyse von Coleman [1105]):

• Alendronat p.o. 70 mg/w
• Clodronat p.o. 1600 mg/d
• Clodronat p.o. 1040 mg/d
• Ibandronat p.o. 50 mg/d
• Pamidronat p.o. (in oraler Form in D nicht verfügbar)
• Risedronat p.o. 35 mg/w
• Zoledronat i.v. 4 mg/6 m

Beim Mammakarzinom werden am häufigsten Metastasen in den knochenmarkführenden Knochen festgestellt. Vor allem die luminalen Tumoren zeigen eine Affinität zum Skelettsystem. Die häufigsten Komplikationen bei Knochenmetastasen sind Schmerzen, pathologische Frakturen, Wirbelkompressionssyndrome und Hyperkalzämien [1105]. Treten die oben genannten Symptome (bis auf den Schmerz) ein, ist die Morbidität deutlich erhöht. Um diese schwerwiegenden Komplikationen zu verhindern, können unterschiedliche Maßnahmen eingeleitet werden. 

In der interdisziplinären AWMF-S3-Querschnittleitlinie 032-054OL „Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen“ (Version 2.01, 2024) werden die Diagnostik und Therapie der Knochenmetastasen ausführlich besprochen.

Hintergrund

Zur Begründung dieser Empfehlung siehe S3-Leitlinie "Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen".

Durch die Therapie mit Bisophosphonaten/RANK-Ligand Antikörpern bei ossären Manifestationen kann das Auftreten von skelettbezogenen Ereignissen (SREs) verzögert oder verhindert werden [1106][1107]. Zur Prävention von Komplikationen bei ossären Manifestationen sollte daher eine osteoprotektive Therapie mit Bisphosphonaten/Denosumab erfolgen. Bei Patientinnen mit ossären Metastasen bei Mammakarzinom und Zustand nach einjähriger Zoledronattherapie in 4-wöchentlichen Abständen soll die anschließende Gabe von Zoledronat alle 12 Wochen erfolgen [1108].

Bei Patientinnen mit ossären Metastasen bei Mammakarzinom führt die Gabe von Denosumab gegenüber Zoledronat zu einer zahlenmäßig geringen, statistisch signifikanten Reduktion der SREs [1109]. Bei anderen Outcomeparametern (wie z.B. Schmerz, QoL, Rückenmarkkompression, Mortalität, AE Kieferosteonekrose) besteht keine Evidenz für einen Unterschied. Daten zum Vergleich von Denosumab gegenüber den anderen Bisphosphonaten liegen nicht vor. Zur Prävention von Kieferosteonekrosen sollen vor der Gabe von Bisphosphonaten oder Denosumab eine zahnärztliche Untersuchung und die ggf. erforderliche zahnärztliche Sanierung sowie eine Unterweisung und Motivation der Patientin zu überdurchschnittlicher (sorgfältig und regelmäßig) Mundhygiene stattfinden. Daneben sollten im Verlauf regelmäßige risikoadaptierte zahnärztliche Untersuchungen erfolgen [1110].

Mögliche Nebenwirkungen der Bisphosphonate sind:

Bei der intravenösen Gabe

• grippeähnliche Symptome („Flu like symptoms“) besonders bei der ersten i. v.-Gaben
• Verschlechterung der Nierenfunktion besonders bei bereits vor Therapiebeginn eingeschränkter Nierenfunktion bis zur Ausbildung eines Nierenversagens

Bei der peroralen Gabe

• gastrointestinale Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe).

Die Rate an Kieferknochennekrosen durch die Bisphosphonate und Denosumab war in den Studien zum adjuvanten Einsatz nicht erhöht [1081][1111][1112]. Nur in der AZURE-Studie, welche in den ersten 30 Monaten der Behandlung eine höhere Dosisdichte aufweist (siehe oben), wurden vermehrt Kieferknochennekrosen beschrieben [1090].