3. Allgemeines – Mammakarzinom
3.1 Informations- und Gesundheitskompetenz
Gesundheitskompetenz bezeichnet die Fähigkeit, sich über Fragen zur Gesundheit zu informieren und gesundheitsförderliche Entscheidungen treffen zu können.
Dem Modell zur Gesundheitskompetenz nach Sörensen [1] folgend, stellen die folgenden Kompetenzen die Grundlage für ein erfolgreiches Patienten-Arzt-Verhältnis dar:
Zugang: Gesundheitsinformationen suchen, finden, erhalten
Verstehen: erhaltene Gesundheitsinformationen begreifen
Bewerten: Gesundheitsinformationen interpretieren, auswählen, beurteilen, überprüfen
Anwenden: Gesundheitsinformation für eine Entscheidung nutzen, die die Gesundheit unterstützt und verbessert.
3.1.1 Patientenzentrierte Kommunikation
Für die moderne patientenzentrierte Onkologie ist die begleitende Beratung, deren Basis die Kommunikation zwischen Ärztin/Arzt und Patientin/Patient darstellt, ein Qualitätsmerkmal neben der spezifischen Diagnostik, Therapie und Nachsorge (Leitlinienprogramm Onkologie: Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatient*innen. Langversion 2.0, 2023; https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/psychoonkologie).
Der Wunsch von Patientinnen und Patienten, das Gespräch oder auch weitere Gespräche gemeinsam mit einer Vertrauensperson (Partner oder Partnerin, Angehörige, Patientenvertreter und -vertreterinnen, sogenannte Caregiver) zu führen, sollte erfragt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98,3%)
Die medizinische Aufklärung von Patientinnen und Patienten ist primär Aufgabe des Arztes/der Ärztin, sie sollte jedoch bei spezifischen Themen durch andere Berufsgruppen wie Pflege, Psychoonkologen etc. unterstützt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98,3%)
Hintergrund
Damit ist die patientenzentrierte Kommunikation durch einen bestimmten Regeln folgenden Gesprächsablauf und einem auf die Bedürfnisse von Patientinnen und Patienten ausgerichteten Informationsaustausch gekennzeichnet und mündet in einer von beiden Gesprächspartnern vorangetriebenen und getragenen Entscheidung hinsichtlich der Durchführung von medizinischen Maßnahmen („shared decision making“) [2][3][4].
3.1.2 Information und Aufklärung
Der Aufklärung von Patientinnen und Patienten zu Diagnose, Prognose und Behandlung kommt eine immer wichtigere Rolle zu. Voraussetzung ist, dass die Aufklärung umfassend, wahrheitsgemäß, vollständig hinsichtlich Art der Maßnahme, Zweck, Nutzen, Risiken, weiterem Vorgehen und insbesondere verständlich erfolgt.
Ärztinnen und Ärzte, die vor einem Eingriff aufklären, müssen wissen, worüber sie ihre Patientin/Patienten aufzuklären haben und wie das Aufklärungsgespräch ablaufen soll. Ihnen sollte vertraut sein, wer wann mit wem das Aufklärungsgespräch führen muss.
Im Patientenrechtegesetz heißt es zum Umfang der Aufklärung in § 630e Abs. 1 Bürgerliches Gesetzbuch (BGB): „Der Behandelnde ist verpflichtet, den Patienten über sämtliche für die Einwilligung wesentlichen Umstände aufzuklären. Dazu gehören insbesondere Art, Umfang, Durchführung, zu erwartende Folgen und Risiken der Maßnahme sowie ihre Notwendigkeit, Dringlichkeit, Eignung und Erfolgsaussichten im Hinblick auf die Diagnose oder die Therapie“.
Die Bedeutung einer gelungenen Aufklärung für den Krankheitsverlauf und die Erreichung des Therapiezieles ist durch zahlreiche Studien belegt [5][6][7]. Eine ergebnisoffene Patientenaufklärung in Kombination mit einer gemeinsamen (partizipativen) Entscheidungsfindung ermöglicht in vielen Fällen zielorientiertes ärztliches Handeln. Zu den Einflussfaktoren der gemeinsamen Entscheidungsfindung, den Präferenzen von Brustkrebspatientinnen bei der chirurgischen Entscheidungskontrolle und der gemeinsamen Entscheidungsfindung liegt eine umfangeiche Meta-Analyse von Zheg H et al vor [8]. Grundlage der Analyse waren 14 Studien zum „shared decision making“ zur operativen Therapie bei Brustkrebspatientinnen. Die gepoolte Gesamthäufigkeit der bevorzugten gemeinsamen Entscheidungsfindung: 48,1% (95%CI 33,5%, 62,6%). Die tatsächliche gemeinsame Entscheidungsfindung lag bei 38,1% (95%CI 33,9%, 42,2%), die gepoolte Häufigkeit der Übereinstimmung zwischen dem bevorzugten und dem tatsächlichen Entscheidungsstil betrug 61,7 % (95 %CI 54,6 %, 68,8 %).
Zwei ethische Prinzipien wirken bei diesen Interaktionen: die Selbstbestimmung (Autonomie) und die ärztliche Fürsorge [2]. Eine Patientenentscheidung ist immer freiwillig und bindet ärztliches Handeln. Damit Patientinnen und Patienten eine informierte Entscheidung im Sinne einer wirksamen Einwilligung („informed consent“) treffen können, sind bestehende Informationsdefizite aktiv und wiederholt zu erfragen und auszugleichen. Dem persönlichen Gespräch kommt als Grundlage für eine vertrauensvolle und respektvolle Verständigung eine entscheidende Bedeutung zu.
Die individuelle somatische, psychische und soziale Situation sowie Komorbiditäten sind zu erfragen und zu berücksichtigen. Ängste, Sorgen, Belastbarkeit, Informationsbedarf, Behandlungserwartungen und -präferenzen sind vor allem bei Diagnosestellung, Beginn und im Verlauf der Therapie, nach Ende der Therapie, bei Rezidiv sowie im Fall der fortschreitenden Erkrankung gezielt zu erfassen [9][10][11][12][13]. Hierzu zählt auch, über „normale und unauffällige“ Untersuchungsergebnisse und den Behandlungsverlauf umfassend zu informieren (Rückversicherung) und prognostische Informationen zu geben (Lebensplanung) [14][15].
Angesichts der komplexen klinisch diagnostischen und therapeutischen Situationen bei Brustkrebs durch molekulare Diagnostik und komplexe Systemtherapien (personalisierte Onkologie) besteht häufig ein hohes Informationsbedürfnis bei zeitgleich begrenztem Verständnis der Patientinnen und Patienten. Die Darstellung immer komplexerer Zusammenhänge nicht nur in vereinfachter deutscher Sprache, sondern auch vor dem Hintergrund immer weiter zunehmender Sprachvariation macht patientenzentrierte Kommunikation, u.a. durch Nutzung und Integration von E-Health immer wichtiger.
Detaillierte Ausführungen zur patientenzentrierter Kommunikation sind dem Kapitel 11 der S3-Querschnittleitlinie Psychoonkologie zu entnehmen.
Aus S3-Querschnittleitlinie Psychoonkologie (Langversion 2.1 August 2023):
Eine patientenzentrierte Kommunikation soll sich an den nachfolgenden Grundprinzipien orientieren:
- Herstellen einer angemessenen, ungestörten Gesprächsatmosphäre
- Ausreichend Zeit
- Aufbau einer tragfähigen, förderlichen Beziehung zu den Patienten und den Angehörigen
- Gesprächsführung auf der Basis des aktiven Zuhörens
- Exploration des subjektiven Informationsstands der Patienten
- Direktes und einfühlsames Ansprechen emotional belastender Themen
- Vermittlung von bedeutsamen Informationen in einer verständlichen, möglichst einfachen Sprache
- Ehrliche Vermittlung von Risiko und Prognose, die Raum für realistische Hoffnung lässt
- Einsatz von Strategien, um das patientenseitige Verständnis und das Behalten von Informationen sicherzustellen
- Ermutigung, Fragen zu stellen
- Ermutigung, Gefühle auszudrücken
- Ausdruck emotionaler Unterstützung
- Rückversichern, ob die Patienten die relevanten Informationen in der intendierten Weise verstanden hat
- Einbeziehen von Angehörigen oder Bezugspersonen in Abhängigkeit vom Wunsch der Patienten
- Anbieten weiterführender psychologischer und sozialer Angebote
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Brustkrebs ist in der Regel kein Notfall. Zu jedem Zeitpunkt besteht ausreichend Zeit für patientenzentrierte Entscheidungsprozesse. Patientinnen und Patienten können eine Maßnahme oder Behandlung ablehnen oder eine bereits erteilte Einwilligung in die Teilnahme an einem Heilversuch oder einer klinischen Studie zurücknehmen.
Jede Behandlung erfordert die Mitwirkung der Patientinnen und Patienten. Aspekte, die im Bereich der Eigenverantwortung liegen, sind anzusprechen. Evidenzbasierte Gesundheitsinformationen haben zum Ziel, informierte Entscheidungen zu ermöglichen bzw. zu verbessern (Leitlinie Gesundheitsinformation http://www.leitlinie-gesundheitsinformation.de Zugriff 27.12.2023). Empirisch bewährte Hilfsmittel, wie z.B. Fragelisten, Informationsbroschüren, Faktenboxen oder Entscheidungshilfen, können zur Verbesserung der patientenzentrierten Kommunikation eingesetzt werden [16][17][18] [19].
Die Patientenrechte umfassen das Recht auf Einsichtnahme in die klinische Dokumentation und Anspruch auf Kopien von Untersuchungsunterlagen, z. B. Arztbriefen. Grundsätzlich haben Patientinnen und Patienten das Recht, Arzt/Ärztin und Krankenhaus frei zu wählen und zu wechseln sowie eine zweite Meinung einzuholen (Patientenrechtegesetz https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/patientenrechte/patientenrechte).
Behandlungsformen, die im Rahmen einer Teilnahme an einer klinischen Studie infrage kommen, sind zu erklären. Im Gespräch sind Auswirkungen insbesondere unter Langzeittherapien auf die Lebensführung der Patientinnen und Patienten und ihre Lebensqualität zu erörtern.
Bei in der Leitlinie genannten medikamentösen Therapien und Regimen mit Anwendung außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung sind die Patientinnen über den „off-label-use" aufzuklären.
Informations- und Aufklärungsbedürfnisse bei Langzeitüberlebenden sollten exploriert werden und entsprechende Unterstützungsangebote sowie gesundheitsfördernden Maßnahmen bei Folgestörungen wie neurokognitive Einschränkungen, Fatigue, Angst, Depression, Polyneuropathie, Übergewicht, etc. vermittelt werden.
Frauen und Männer mit Brustkrebs sind in ihrem Recht auf Selbstbestimmung zu bestärken und durch praktische Hilfestellungen zu unterstützen.
Es liegt im Ermessen der Betroffenen, ob Selbsthilfevertreter in medizinische Beratungen und Aufklärungsgespräche einbezogen werden.
Über Kontaktmöglichkeiten zu Selbsthilfeanbietern sollte informiert werden. Informationsmaterialien sollten von den Leistungsanbietern vorgehalten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98,3%)
Hintergrund
Patentinnen und Patienten benötigen während und nach der Behandlung wiederholt Informationen über Maßnahmen zur Linderung tumortherapieassoziierter Nebenwirkungen und/oder Folgestörungen, u. a. Fatigue, Vermeidung eines Lymphödems, und Kenntnisse über die Notwendigkeit der onkologischen Nachsorge, über Rehabilitation, soziale, finanzielle und psychoonkologische Unterstützungsangebote. Diese Informationsbedarfe sind wiederholt zu erfragen und ggf. weiterführende fachliche Beratungen zu empfehlen und in die Wege zu leiten.
3.1.3 E-Health und digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA)
Der Einsatz von E-Health kann zur verbesserten Versorgung von Patientinnen und Patienten beitragen.
Hintergrund
Unter E-Health werden Anwendungen zusammengefasst, die zur Unterstützung der Behandlung und Betreuung von Patientinnen und Patienten die Möglichkeiten nutzen, die moderne, digitale Informations- und Kommunikationstechnologien (IKT) bieten.
E-Health kann die einrichtungs- und sektorenübergreifende Kommunikation und Verfügbarkeit medizinischer Daten unterstützen, welche für eine effiziente, qualitativ hochwertige gesundheitliche Versorgung essenziell sind (https://www.bundesgesundheitsministerium.de/service/begriffe-von-a-z/e/e-health).
Im Rahmen von E-Health angebotene digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) eröffnen vielfältige Möglichkeiten, um bei der Erkennung und Behandlung von Krankheiten sowie auf dem Weg zu einer selbstbestimmten gesundheitsförderlichen Lebensführung zu unterstützen. DiGA sind damit „digitale Helfer“ in der Hand der Patientinnen und Patienten (BfArM - Wissenswertes zu DiGA). Eine DiGA ist ein CE-gekennzeichnetes Medizinprodukt. Die vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf evidenzbasierte positive Versorgungseffekte geprüften Apps und browserbasierten Anwendungen können zu zahlreichen, darunter auch brustkrebsspezifischen Anwendungsgebieten, eingesetzt werden (DiGA-Leitfaden (Stand: 28.12.2023, Version 3.5, https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medizinprodukte/diga_leitfaden.html).
Aktuelle Anwendungen finden sich insbesondere zur Verbesserung der Lebensqualität während und nach einer Brustkrebstherapie [22][23][24]. Die vorliegenden systematischen Reviews lassen aufgrund der Heterogenität der zugrundeliegenden Studien eine Effektivitätsbeurteilung nur eingeschränkt zu. Es besteht weiterer Forschungsbedarf [25].
3.2 Brustkrebsfrüherkennung
Der wichtigste populationsbezogene Risikofaktor für eine Brustkrebsentstehung ist bei Frauen und Männern das fortgeschrittene Alter.
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (96,3%)
Das Mammakarzinom des Mannes ist eine seltene Erkrankung. Asymptomatischen Männern sollen keine speziellen bildgebenden Brustkrebs-Früherkennungsmaßnahmen empfohlen werden. Die Diagnostik erfolgt bei klinischer Symptomatik mit Mammographie und Ultraschall. Die Abklärungsdiagnostik soll entsprechend den Empfehlungen für Frauen erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (98,2%)
Hintergrund
Die Brustkrebserkrankung tritt bei beiden Geschlechtern auf. Das Erkrankungs- und Sterberisiko ist jedoch deutlich unterschiedlich. Männer haben über alle Altersgruppen berechnet in Deutschland ein Lebenszeitrisiko von 0,1%, absolut 1 von 790, Frauen ein Lebenszeitrisiko von 12,8% absolut 1 von 8 [26]. Für Männer werden keine speziellen Früherkennungsmaßnahmen empfohlen. Ausführungen zum Brustkrebs bei Männern sind dem Kapitel 9 zu entnehmen.
Die qualitätsgesicherte bildgebende Früherkennung von Brustkrebs (Sekundärprävention) ist neben der weiteren Verbesserung der Therapie die aussichtsreichste Möglichkeit, Diagnose und Behandlung von Brustkrebserkrankungen zu optimieren und die Brustkrebssterblichkeit zu senken.
Früherkennung und Therapie wirken unabhängig voneinander, ergänzen sich aber auch.
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (98,1%)
Hintergrund
Die Früherkennung von Brustkrebs bei Frauen (Sekundärprävention) ist neben der weiteren Verbesserung der Therapie die aussichtsreichste Möglichkeit, Diagnose und Behandlung von Brustkrebserkrankungen zu optimieren, infolge die Brustkrebssterblichkeit zu senken und die Lebensqualität von Frauen zu verbessern. Ziel ist es, die Anzahl der in höheren Stadien (ab UICC-Stadium II) entdeckten Karzinome zu verringern und damit die Brustkrebssterblichkeit effektiv zu senken. Hiermit verbunden ist eine erhöhte Entdeckung von Karzinomen, die auf die Brustdrüse beschränkt sind (Stadium UICC 0 – I) [27][28][29][30][31][32][33][34][35].
Die mit der sekundären Prävention mögliche Verbesserung der Heilungschancen ist im frühen Tumorstadium durch weniger radikale und damit weniger belastende Therapieansätze bei früheren Stadien zu erzielen [36][37][38][39].
Alle Untersuchungen zur Brustkrebsfrüherkennung sind nicht ausschließlich mit einem Nutzen, sondern auch mit Risiken verbunden. Dies ist umso mehr zu beachten, als es sich bei Frauen, die Früherkennungsuntersuchungen wahrnehmen um primär gesunde Personen handelt, unter denen nach der Prävalenzrunde jährlich nur 0,3 % Neuerkrankungsfälle auftreten. Aufgrund dieser geringen Zahl an Neuerkrankungen pro Jahr, die sich bezogen auf das Leben zu einer Erkrankungsrate > 12% addieren, müssen das Ausmaß und die Belastung durch das Screening und die Abklärungsuntersuchungen angemessen sein.
Als falsch positiv werden im Screening Befunde bezeichnet, aufgrund derer eine Frau nochmals wegen eines schlussendlich gutartigen Befundes zu zusätzlichen Untersuchungen eingeladen wird. Die zusätzlichen Untersuchungen bestehen in der Regel aus bildgebenden Verfahren oder histologischen Abklärungen (meist Stanz- oder Vakuumbiopsien). Wiedereinbestellungen für ergänzende Bildgebung bei schlussendlich gutartigem Befund betreffen im deutschen Mammographie-Screeningprogramm stabil seit vielen Jahren ca. 2,4% der gescreenten Frauen pro Folge-Runde. Histologische Klärungen (i. d. R. bildgebungsgesteuerte minimalinvasive Biopsien) mit gutartigem Ergebnis kommen bei bis zu 0,6% der gescreenten Frauen vor [40]. Kumuliert über 20 Jahre Screening entspricht dies einer durchschnittlichen einmaligen Einbestellung wegen gutartigem Ergebnis von ca. 24% der Teilnehmerinnen in 20 Jahren und durchschnittlich einer Einbestellung für eine Biopsie wegen schlussendlich gutartigem Befund bei ca. 6% der Teilnehmerinnen. Falsch positive Befunde sind als belastende Komponenten zu werten und möglichst gering zu halten.
Jede effektive Früherkennung führt auch zu sog. Überdiagnosen. Es handelt sich hierbei um tatsächliche Brustkrebserkrankungen, deren Diagnosen um Monate bis viele Jahre vorgezogen werden. Wenn bei einer Frau (wegen langsamen Wachstums oder aufgrund vorzeitigen Versterbens wegen anderer Todesursachen) der Brustkrebs ohne Screening nicht entdeckt und der Brustkrebs auch nicht tödlich gewesen wäre, spricht man von sogenannten Überdiagnosen. Diese Mehrentdeckung führt auch zu zusätzlichen Behandlungen, sogenannten Übertherapien, die der Frau retrospektiv gesehen nicht genutzt haben.
Eine exakte Berechnung von Überdiagnosen ist prinzipiell nicht möglich. Abschätzungen zum Ausmaß von Überdiagnosen können gravierende Fehler aufweisen, wenn length time bias sowie andere störende Einflüsse nicht ausreichend berücksichtigt wurden. So ergaben mehrere Publikationen zu hohe Überdiagnoseraten, weil eine unzureichende Nachbeobachtungszeit vorlag. In diesem Fall werden vorgezogene Diagnosen mit dem Potential der Lebensrettung fälschlich als Überdiagnosen klassifiziert [41].
Die Rate an Überdiagnosen im Mammographie-Screening nach 25 Jahren Follow-up wird von der WHO mit 6,5% (1%–10%) der Brustkrebsdiagnosen angegeben. Das bedeutet, dass unter 1000 regelmäßig über 20 Jahre gescreenten Frauen 71 statt 67 Frauen die zwar korrekte Diagnose eines Brustkrebses bzw. DCIS erhalten. 4 dieser Frauen haben aber keinen Benefit von der Diagnose, da sie ohne Screening den Brustkrebs nicht zu Lebzeiten entdeckt hätten und auch nicht daran verstorben wären. Die United States Preventive Services Task Force (USPSTF) gibt ca. 14 Überdiagnosen bei 1000 Frauen an, die im Alter zwischen 45 und 75 regelmäßig gescreent werden. Dies entspricht ca. 15-20% aller Karzinomfälle [35]. Die WHO geht von 6,5% Überdiagnosen aus bei Berücksichtigung von Leadtime und Langzeit-Trends in der Bevölkerung [42]. Intervallkarzinome sind definiert als Karzinome, die binnen 24 Monaten nach einer unauffälligen Screeninguntersuchung auftreten. Nur ein kleiner Anteil hiervon entspricht einem falsch negativen Befund in der vorangegangenen Screeningmammographie (Befundungsfehler). Die Zahl an Intervallkarzinomen hängt von verschiedenen Faktoren ab, u.a. der Länge des Screening-Intervalls oder der Sensitivität des Screeningtests [43].
Um Mortalitätsreduktion und Vorteile einer frühen Entdeckung und Therapie zu ermöglichen und die Belastung der gesunden Frauen zu minimieren, sind höchstmögliche Qualitätssicherung, genaues Monitoring, umfassende Evaluierbarkeit sicherzustellen [44][32][45].
Frauen mit einer positiven Familien- oder Eigen-Anamnese für ein Mamma- oder ein Ovarialkarzinom können sich bezüglich ihres Mammakarzinom-Risikos beraten lassen.
Ergibt die Beratung eine Hochrisiko-Konstellation soll diesen Frauen eine genauere Einschätzung ihres Risikos und bei Bestätigung eines Hochrisikos eine intensivierte Früherkennung beim Deutschen Konsortium familiärer Brust- und Eierstockkrebs angeboten werden (siehe Kapitel 3.3).
Frauen mit moderater Risikoerhöhung (Lebensrisiko > 15% und < 30%), die ein im Vergleich zur Normalbevölkerung höheres Brustkrebsrisiko haben, die aber die Kriterien für Hochrisiko des Konsortiums nicht erfüllen, sollen als Früherkennungsmaßnahme ebenfalls die Mammographie im Screening erhalten [46][47].
Entsprechend geltender Gesetzgebung [46][47] haben asymptomatische Frauen im anspruchsberechtigten Alter Anspruch
- auf Leistungen zur Früherkennung von Brustkrebs nur, wenn sie innerhalb des Früherkennungsprogramms nach diesem Abschnitt (B III) erbracht werden.
- Dieser Anspruch besteht zudem nur ab 12 Monaten nach einer (kurativen) Mammographie oder ab 22 Monaten nach einer vorangegangenen Screeningmammographie
Frauen, die sich aufgrund einer Brustkrebserkrankung in ärztlicher Behandlung oder Nachbehandlung befinden oder bei denen aufgrund von vorliegenden typischen Symptomen ein begründeter Verdacht auf eine Brustkrebserkrankung besteht, haben Anspruch auf die notwendige ärztliche Betreuung und Behandlung innerhalb der kurativen Versorgung.
Der qualitätsgesicherten Früherkennung soll nach ergänzender qualitätsgesicherter präoperativer Diagnostik die qualitätsgesicherte Behandlung an zertifizierten Brustzentren folgen, da der Nutzen nur bei Sicherung der gesamten diagnostischen und therapeutischen Kette gesichert ist.
Zur Sicherung einer bestmöglichen Behandlung soll die weiterführende Therapie von Mammakarzinom in zertifizierten Brustkrebszentren erfolgen. Die kontinuierliche Qualitätssicherung soll durch Kommunikation und Datenerfassung zwischen Screeningzentrum und zertifiziertem Brustkrebszentrum gesichert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
3.2.1 Maßnahmen zur Brustkrebsfrüherkennung
Im Rahmen der gesetzlichen Krebsfrüherkennung soll den Frauen ein Anamnese- und Aufklärungsgespräch über mögliche Risikofaktoren angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Im Rahmen der Erstvorstellung bei der Frauenärztin/ beim Frauenarzt soll das Brustkrebs-Risiko der Frau erfasst und bewertet werden. Risiko-angepasste Früherkennungsuntersuchungen entsprechend organisierter Krebsfrüherkennungsprogramme (KFE-RL) sollen empfohlen werden. Die Aufklärung soll ergebnisoffen erfolgen unter Darstellung der Vor- und Nachteile sowie prognostischer Unsicherheiten.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Die klinische Brustuntersuchung, das heißt Inspektion, Palpation der Brust und Beurteilung des Lymphabflusses, sollte im Rahmen der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchungen Frauen ab dem Alter von 30 Jahren angeboten werden. Als alleinige Methode zur Brustkrebsfrüherkennung soll die klinische Untersuchung der Brust und Axilla nicht empfohlen werden. Dieses soll den Frauen entsprechend kommuniziert werden.Die klinische Brustuntersuchung, das heißt Inspektion, Palpation der Brust und Beurteilung des Lymphabflusses, sollte im Rahmen der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchungen Frauen angeboten werden.
Als alleinige Methode zur Brustkrebsfrüherkennung soll die klinische Untersuchung der Brust und Axilla nicht empfohlen werden.
Dieses soll den Frauen entsprechend kommuniziert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Die klinische Brustuntersuchung, das heißt Inspektion, Palpation der Brust und Beurteilung des Lymphabflusses, sollte im Rahmen der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchungen Frauen ab dem Alter von 30 Jahren angeboten werden. Als alleinige Methode zur Brustkrebsfrüherkennung soll die klinische Untersuchung der Brust und Axilla nicht empfohlen werden. Dieses soll den Frauen entsprechend kommuniziert werden.3.2.2 Mammographiescreening
Hintergrund
Für das Mammographie-Screening ist für die Gruppe von eingeladenen im Vergleich zu nicht eingeladenen Frauen die Mortalitätsreduktion in Bezug auf das Mammakarzinom als gesichert anzusehen. Die Bewertungen der ca. 40 Jahre alten randomisierter Studien weisen hierfür eine Mortalitätssenkung von 20% für alle Altersgruppen aus [33][43][30][54].
Von 1000 heute „brust“-gesunden 50-jährigen Frauen erkranken 90 bis 100 Frauen im Alter zwischen 50 und 75 an Brustkrebs. Davon würden ohne Screeningmammographie ca. 24 an Brustkrebs versterben. Entsprechend der vom IQWIG für den Gemeinsamen Bundesausschuss verfassten Entscheidungshilfe zum Mammographiescreening wird den Frauen mitgeteilt, dass in Deutschland durch regelmäßige Teilnahme am Mammographie-Screening von 1000 heute „brust“-gesunden Frauen zwischen 50 und 75 Jahren 3 bis 8 (der ansonsten 24 Todesfälle) vermieden werden können [55]. Diese Schätzung der verhinderten Brustkrebstodesfälle muss als konservativ und untere Grenze des erwarteten Bereichs angesehen werden [56][57]. Die hierfür zugrundeliegenden Studien sind 40 Jahre alt und können so die rasanten Entwicklungen in der Mammographie nicht berücksichtigen. Aktuelle Beobachtungsstudien und Simulationen lassen einen Mortalitätsreduktion in der Größenordnung von 40% realistischer erscheinen, was etwa einer Vermeidung von etwa 10 Brustkrebstodesfällen pro 1000 Frauen entsprechen würde.
Die Empfehlungen vieler internationaler interdisziplinärer Gremien berücksichtigen inzwischen neben RCTs auch gut kontrollierte Beobachtungsstudien moderner Screeningprogramme sowie zum Teil auch Modellierungen neben den erheblichen Fortschritten von Diagnostik (mammographische Technik, Qualitätssicherung der Screeningkette) und Therapie [58][35][59] [32][30].
Entsprechend internationaler Einschätzung müssen die Risiken von Früherkennungsuntersuchungen durch falsch positive Befunde und Überdiagnosen mit den erwarteten Vorteilen der früheren Entdeckung in einem vertretbaren Verhältnis stehen. Dieses ist im Rahmen von qualitätsgesicherten Screeningprogrammen gerechtfertigt [30][32].
Für die Altersgruppe zwischen 50-69 liegen für das deutsche MSP bereits erste umfassende Daten auf Populationsebene vor, die seine Effektivität bezüglich einer populations-bezogenen Senkung hoher Stadien um 37,7% belegen. Populationsbezogen konnte zudem bereits bei der nur ca. 50%igen Teilnahmerate eine Mortalitätsreduktion belegt werden. Diese begann um 5 Jahre versetzt zum Screening-Start, also 2010 und erreichte bis 2018 bereits 25,8 % bei Frauen im Alter von 50-59 und betrug ca. 21,2% bei Frauen zwischen 60 und 69 Jahren [60] [61].
Der zeitliche Zusammenhang und die Tatsache, dass sich die Mortalitätsreduktion auf die eingeladenen Altersgruppen beschränkt, kann als starker Hinweis für einen Screeningeffekt gelten. Das Ausmaß dieses Effekts überzeugt, zumal die Teilnahmerate in Deutschland durchschnittlich nur bei ca. 50% liegt.
Frauen im anspruchsberechtigten Alter, aktuell im Alter von 50 bis einschließlich 75 soll die Teilnahme am Nationalen Mammographie Screening Programm (MSP) angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1
- Konsens
- Konsens (83%)
- Literatur
- [52] [32] [62] [63] [58]
Änderungshinweis
Für Frauen zwischen dem 50. und 69. Lebensjahr soll die Teilnahme am Nationalen Mammographie Screening Programm empfohlen werden.Im Rahmen der gynäkologischen Früherkennungsuntersuchung ist die Frau über den nachgewiesenen Vorteil bezüglich des brustkrebsspezifischen Überlebens durch Teilnahme am Mammographie Screening Programm (MSP) zu informieren. Dies soll dokumentiert werden.
- Konsens
- Konsens (91%)
Hintergrund
Für die seit 01.07.2024 neu hinzugekommene Altersgruppe der 70 bis einschließlich. 75-jährigen liegen umfassende Evidenzanalysen durch das IQWIG und das BfS vor [62][63]. Die positive Bewertung der Screeningempfehlung für diese Altersgruppe wird auch durch eine neuartige Modellierung zu inkrementellen Änderungen von Tumor-abhängigen und-unabhängigen Einflüssen auf Brustkrebsmortalität und konkurrierende Todesursachen an umfassenden Alterskohorten gestützt [64].
Bei 70 bis 75-jährigen liegt der erwartete Nutzen durch eine Mortalitätssenkung über dem evtl. Risiko der Strahlenexposition. Tendenziell wird bei geringerer Brustdichte mit weniger falsch positiven und falsch negativen Befunden gerechnet.
Aufgrund zunehmender konkurrierender Todesursachen jenseits des 70. Lebensjahres nimmt das Risiko für Überdiagnosen zu. Dieses wird relativiert durch die mit zunehmendem Alter steigende Brustkrebsinzidenz und eine mittlere Lebenserwartung einer 70-Jährigen Frau von inzwischen über 14 Jahren. Das geschätzte Risiko für Überdiagnosen wird international für vertretbar gehalten [62][65][35][32][30]. Bei Frauen mit potentiell lebensverkürzenden Begleiterkrankungen sind Empfehlungen zu Früherkennungs-untersuchungen zu hinterfragen.
Die Reduktion der Brustkrebssterblichkeit durch das Mammografiescreening ist auch für Frauen im Alter zwischen 45 und 49 Jahren belegt und überwiegt die sich aus der Strahlenexposition ergebenden Risiken.
Änderungshinweis
Die Reduktion der Brustkrebssterblichkeit ist auch für Frauen im Alter zwischen 40 und 49 Jahren belegt und überwiegt die sich aus der Strahlenexposition ergebenden Risiken. Sie ist jedoch geringer als in der Altersgruppe der Frauen zwischen 50 und 69 Jahren und ergibt relativ mehr falsch positive und falsch negative Befunde. Daher sollte die Entscheidung auf der Basis einer individuellen Risikoanalyse, einer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter Berücksichtigung der Präferenzen und der Einwände der Frau erfolgen.Hintergrund
Die aktuellen Evidenzbewertungen [63][67] der alten Studien, die die jüngere Altersgruppe einschloss, ergaben anhand der alten RCTs für die jüngere Altersgruppe der 40-49-jährigen Frauen eine signifikante Mortalitätsreduktion von 18%. Unter Einschluss ausschließlich der Studien mit geringem Verzerrungsrisiko ergab sich sogar eine Mortalitätsreduktion von 25%. Das Nutzen Risiko-Verhältnis ist aber aufgrund der deutlich geringeren Karzinominzidenz (bei Frauen ohne bekannte Risikofaktoren) bei den zu erwartenden höheren Raten an falsch positiven und falsch negativen Befunden (bei dichterem Drüsengewebe) sowie der höheren Strahlensensibilität im jüngeren Alter, weniger günstig als in den höheren Altersgruppen. Dennoch werden aufgrund des jüngeren Alters mehr Lebensjahre gewonnen. Unter Abwägung der o.a. Einflüsse wurde durch BfS und IQWIG lediglich eine Empfehlung für die Erweiterung des MSP auf Frauen im Alter von 45-49 ausgesprochen. Die Umsetzung durch den G-BA steht noch aus.
Während die US-Preventive Task Force [58][35] -auch unter Berücksichtigung der höheren Karzinominzidenz bei schwarzen Frauen- ein Screening bereits ab dem 40. Lebensjahr empfiehlt, entspricht die aktuelle Empfehlung der deutschen Evidenzberichte, der der ECIBC und der meisten national organisierten Screeningprogramme [32][68].
Für Frauen mit moderatem Risiko außerhalb des Screeningalters soll ab dem Alter von 40 Jahren die bildgebende Früherkennung mittels Mammografie angeboten werden.
Bei Frauen mit Hochrisiko sollte die Früherkennung entsprechend dem Programm für familiären Brustkrebs erfolgen.
Bei brustgesunden asymptomatischen Frauen vor dem Alter von 40 Jahren mit niedrigem bis moderatem Brustkrebsrisiko soll keine mammographische Früherkennung erfolgen.
- Konsens
- Konsens (94%)
Änderungshinweis
Die Reduktion der Brustkrebssterblichkeit ist auch für Frauen im Alter zwischen 40 und 49 Jahren belegt und überwiegt die sich aus der Strahlenexposition ergebenden Risiken. Sie ist jedoch geringer als in der Altersgruppe der Frauen zwischen 50 und 69 Jahren und ergibt relativ mehr falsch positive und falsch negative Befunde. Daher sollte die Entscheidung auf der Basis einer individuellen Risikoanalyse, einer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter Berücksichtigung der Präferenzen und der Einwände der Frau erfolgenHintergrund
Mit jüngerem Alter nimmt das mit der Strahlung verbundene Risiko zu und liegt im Alter von 40 Jahren ungefähr doppelt so hoch wie im Alter von 50 Jahren. Bei Frauen mit Normalrisiko liegt die Inzidenz des Mammakarzinoms nur bei 35-50% der Inzidenz bei 50-jährigen Frauen.
Insgesamt liegt auch für Frauen ab 40 der Nutzen über dem Strahlungsrisiko. Allerdings treten im jüngeren Alter mehr falsch negative und falsch positive Befunde auf. Damit wird das Verhältnis des Nutzens zu den verschiedenen möglichen Risiken ungünstiger als bei Frauen ab 45 oder 50.
Unter Abwägung von Vor- und Nachteilen wird daher bei Normalrisiko kein systematisches Screening vor dem 45. Lebensjahr empfohlen [67][69].
Ist allerdings mit einer höheren Inzidenz (aufgrund Familienanamnese oder anderer relevanter Risikofaktoren zu rechnen), ist von einem der 50-jährigen Frau vergleichbaren Risiko auszugehen. Daher sollte bei relevant positiver Familienanamnese (Erkrankung eines Familien-Mitglieds 1. Grades oder 2 Familienmitglieder 2. Grades) ab dem 40. Lebensjahr der Frau eine Mammographie angeboten werden (ZITAT: Empfehlungen der Strahlenschutzkommission: Indikationsliste). Bei Verdacht auf Hochrisiko sollte der Frau eine genetische Beratung angeboten werden.
Indikationsbezogene Früherkennung außerhalb des Screening-Programms
Definition: Moderates Risiko entspricht einem Lebenszeitrisiko von 17-29% [70]. Die Risikoabschätzung beruht auf dem BOADICEA-Modell, welches neben einer monogenen Mutation, anamnestische Faktoren, die Brustdichte und ggf. den PRS-Score berücksichtigt, wobei jeder zusätzliche Faktor die Genauigkeit der Abschätzung erhöhen kann [71].
Bei unklarer Abgrenzung zwischen moderatem und hohem Risiko können sich Frauen, z.B. in einem FBREK zertifiziertem Brustzentrum, genetisch beraten lassen. Die Kriterien, ab wann eine genetische Beratung zu empfehlen ist, finden sich in Kap. 3.3.
Des Weiteren kann ein moderat erhöhtes Risiko vorliegen bei Z.n. Mammakarzinom bzw. DCIS und bei Z.n. histologisch gesicherter sog. B3-Läsion, v.a. atypsich duktale Hyperplasie oder Papillom mit Atypien (vgl. Kap. 4.3.3).
Bei asymptomatischen Frauen mit moderat erhöhtem Risiko oder bei Zustand nach Mammakarzinom soll Früherkennung ab dem 40. Lebensjahr bzw. ab dem Diagnosedatum bis zum Erreichen des Screening-Alters empfohlen werden. Diese Untersuchungen können dann im kurativen Bereich durchgeführt werden.
Im Screeningalter können in Abhängigkeit vom Risiko und der mammographischen Beurteilbarkeit des Drüsengewebes auch ergänzende Methoden (Sonographie, MRT) oder kürzere Intervalle sinnvoll sein.
Frauen mit V.a. Hochrisiko soll die Vorstellung in einem Zentrum für familiären Brustkrebs /FBREK) empfohlen werden. Daraus leitet sich die weitere Empfehlung zur Früherkennung risikobezogen ab.
Allein das Vorliegen erhöhter Dichte (ACR4 bzw. D) begründet nicht die Einordnung als moderates Risiko, siehe dazu Unterkapitel „Dichte“
Bei asymptomatischen Frauen ist unabhängig vom individuellen Risiko die Anwendung nuklearmediznischer oder anderer Verfahren mit Röntgenstrahlung zur Früherkennung statt Screeningmammographie (z.B. Brust-CT; PET oder Szintigraphie der Brust) entsprechend Strahlengesetzgebung nicht zulässig [47].
Tomosynthese der Brust
Die digitale Brust-Tomosynthese (DBT)) mit synthetischem 2D-Bild ist eine technologische Weiterentwicklung der digitalen Mammographie.
Die digitale Tomosynthese (3D-Mammographie oder digitale Brust-Tomosynthese) mit synthetischem 2D-Bild ist bezüglich Sensitivität und Spezifität der digitalen Mammographie (DM) überlegen.
Änderungshinweis
Die Tomosynthese kann die Sensitivität erhöhen. Ihre Erprobung in einem qualitätsgesicherten Programm sollte erwogen werden.- In dichtem Gewebe ist die Tomosynthese in Sensitivität und Spezifität der digitalen Mammographie (DM) klar überlegen.
- Der Einsatz der Tomosynthese im hohen Dichtebereich sollte wegen der wesentlich besseren Sensitivität bei mindestens gleicher Spezifität der Tomosynthese möglichst zeitnah (beginnend mit Dichtetyp D und schrittweise C) im Rahmen des Mammographie-Screening-programms unter strenger Qualitätssicherung und Ergebnis-Evaluation ermöglicht werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (97,8%)
- Literatur
- [32] [77] [78] [79] [80]
Änderungshinweis
Die Tomosynthese kann die Sensitivität erhöhen. Ihr Einsatz im Rahmen des MSP sollte dort ermöglicht werden, wo die Sensitivität der alleinigen DM deutlich abfällt.Hintergrund
Die Tomosynthese ist ein mammographisches Schichtbildverfahren, welches die Darstellung der Brust in den üblichen Ebenen mit >=1 mm-Schichtdicke erlaubt. Durch die hierdurch mögliche Reduktion von Überlagerungen kann die mammographische Sensitivität erhöht werden. Das ergänzend aus dem (unter verschiedenen Angulierungen gewonnenen) Datensatz errechnete synthetische Bild („s2D“-Bild) erlaubt einen ergänzenden Überblick und verbessert die Vergleichbarkeit mit 2D oder 3D-Voraufnahmen. Es wird ohne zusätzliche Strahlenexposition errechnet und ist essentieller Bestandteil der modernen DBT-Bildgebung und verbessert den Vergleich mit Voraufnahmen.
Der Dosisbedarf einer Tomosynthese-Ebene liegt je nach Hersteller beim mittleren Dosisbedarf der entsprechende Ebene der digitalen Mammographie (Mittel über verschiedene Hersteller) oder leicht höher [81][82]. Diese Strahlendosis entspricht den Strahlenschutz-Vorgaben für Mammographie.
Zum Einsatz der DBT in der Früherkennung liegen prospektiv kontrollierte und auch randomisierte Studien an über ca. 2 Mio. Frauen, seit 2022 auch mit moderner DBT-technologie sowie Meta-Analysen zu diesen Studien vor [72][74][75][32][73][76] [83].
Diese sehr umfangreichen Daten belegen eine Zunahme der Detektionsrate im Vergleich zur DM um 2-2,5/1000 (ca. plus 30- 35%) bei gleicher oder geringerer Recallrate (0 bis -20%) und höherem PPV. Die Zunahme der Detektion betrifft nur invasive Karzinome bei unveränderter DCIS-Detektion.
Studien zur Tomosynthese, die in organisierten Screeningprogrammen mit 2-jährlichem Intervall durchgeführt waren, zeigten eine deutliche Zunahme der Detektionsrate bei gleicher oder sogar geringfügig abnehmender Recall-Rate im Vergleich zur digitalen Vollfeld-Mammographie (DM) [32] [73].
Die deutliche Zunahme der Detektion durch Tomosynthese wurde auch bei der im MSP durchgeführten bislang größten randomisiert kontrollierten Studie, der TOSYMA-Studie, beobachtet. Dort wurde bei gleichbleibender Recall-Rate die Detektionsrate invasiver Karzinome durch DBT im Mittel (über alle Brustdichten) mit + 2,3/1000 berichtet. Die Mehrdetektion in der höchsten Dichtegruppe (Dichtetyp D) lag sogar bei + 5,8/1000 [75][77].
Die international verfügbaren Daten bezüglich der Auswirkungen von DBT auf Intervallkarzinomraten und auf Folgerundenkarzinome sind noch begrenzt. Bislang wurden im Mittel keine bis geringe Auswirkungen auf Intervallkarzinomraten gefunden. Erste Ergebnisse zu Folgerundenkarzinomen zeigen günstige Auswirkungen. Weitere Daten vor allem aus randomisiert kontrollierten Studien bleiben für eine sichere Einschätzung erforderlich [84][32].
Bis nach ausreichender Prüfung eine strahlenrechtliche Genehmigung vorliegt kann die Tomosynthese noch nicht im organisierten Screeningprogramm in Deutschland eingesetzt werden.
Eine Empfehlung für Screening mit Tomosynthese, vor allem auch im dichten Gewebe liegt von der ECIBC [32] vor. Bislang gibt aber es noch kein bevölkerungs-bezogenes Screening-programm nach EU-Leitlinien, welches Tomosynthese systematisch einsetzt. Im US-amerikanischen grauen Screening hingegen wird Tomosynthese inzwischen systematisch eingesetzt. Auch die amerikanische USPSTF-Leitlinie [58] impliziert Screening mit Tomosynthese. Neueste US-amerikanische Modellierungen belegen einen positiven Effekt der Tomosynthese auf den Outcome von Screening-Untersuchungen [35][59].
Daten zu einer evtl. Brustkrebs-spezifischen Mortalitätsreduktion (durch den substitutiven Einsatz der Tomosynthese) fehlen noch, ebenso wie Abschätzungen zu evtl. Überdiagnosen.
3.2.3 Sonographie und Kontrastmittel-MRT
Als alleinige Methode zur Brustkrebsfrüherkennung soll der systematische Einsatz von Sonographie nicht empfohlen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98,1%)
Hintergrund
Zum alleinigen Einsatz von Sonographie anstatt Mammographie zur Brustkrebsfrüherkennung liegt keine ausreichende Evidenz zum populationsbezogenen Outcome bezüglich Mortalitätsreduktion vor. Die Sonographie wird von führenden interdisziplinären internationalen Gremien nicht für ein systematisches Screening empfohlen [32][58].
Für den zur Mammographie ergänzenden Ultraschall liegt ein großer RCT mit je >36.000 Frauen in Studien- und Kontrollgruppe aus Japan vor [85][86]. Untersucht wurde der ergänzende Einsatz von Sonographie versus alleinige Mammographie bei japanischen Frauen, die jährliche Screeninguntersuchungen zwischen 40-49 Jahren erhalten.
In der Studiengruppe wurden deutlich mehr Karzinome (n=184) als in der Kontrollgruppe (n=117) gefunden. Im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 35 Intervallkarzinomen traten bei der Studiengruppe nur 18 Intervallkarzinome auf, was bei jährlichem Screening einer Reduktion um 48,6% entspricht.75,7% der Teilnehmerinnen waren prämenopausal. Die Brustdichte wurde nicht angegeben, wobei die Brustdichte bei Japanerinnen generell hoch ist [86].
Unsicher bleibt, ob diese Daten auf die westliche Bevölkerung (mit durchschnittlich größerem Brustvolumen) und auf 2-jährliche Screeningintervalle übertragbar sind.
Zudem sind mehrere Meta-Analysen zu prospektiven und retrospektiven Studien verfügbar [87][88][89][90][91][92]. Alle Studien belegen, dass im dichten Drüsengewebe durch komplementär eingesetzte Sonographie 2-4 zusätzliche Karzinome bei 1000 ergänzenden Ultraschall-Untersuchungen gefunden werden können. Daten zum Outcome bezüglich der Brustkrebs-spezifischen Mortalitäts-reduktion und Überdiagnosen durch den ergänzenden Einsatz von Sonographie liegen weiterhin nicht vor. Die Metaanalysen belegen aber eine deutliche Erhöhung der Biopsierate auf das 3-4-fache im Vergleich zum Mammographie-Screening. Der berichtete PPV liegt vor allem bei niedrigem Risiko deutlich unter 10%; bei intermediärem Risiko verbessert sich der PPV von Biopsieempfehlungen auf ca. 15% [87][93]. Auch kurzfristige Kontrollempfehlungen steigen bei Einsatz von supplementärem Ultraschall deutlich an, werden aber nur selten berichtet. Bezogen auf 10 Screeningrunden kann eine Erhöhung der Biopsierate auf 3-4% pro Runde dazu führen, dass nach 20 Jahren 2-jährlichem Screening 30-40% der Bevölkerung mindestens eine Biopsie erfahren haben.
Technologische Erweiterungen durch den Einsatz der automatisierten 3D-Sonographie (ABUS/AVUS) im Vergleich zur ärztlichen 2D-Sonographie (HH-US) konnten bislang keine relevanten Vorteile bezüglich Sensitivität und Spezifität belegen [94].
Eine aktuelle Multicenterstudie an > 6000 Frauen über mehrere Runden, wo Sonographie ergänzend zu Tomosynthese eingesetzt wurde, belegt für die Sonographie eine leichte Mehrdetektion von 1,1 Karzinomen bei 1000 Frauen bei allerdings einer Steigerung der Biopsierate von 2,8% (in den USA) auf 6,5%. Daten zum Outcome (Intervallkarzinome, Stadienverteilung) fehlen noch [95].
Unter Berücksichtigung der Belastungen durch erhöhte Raten an Biopsien und Kontrolluntersuchungen bei noch fehlendem Nachweis eines Effekts auf die Brustkrebs-spezifische Mortalitätsreduktion oder auch Überdiagnoseraten geben internationale interdisziplinäre Gremien, deren Entscheidungen auf Basis der Evidenz getroffen werden, bislang keine Empfehlung für den ergänzenden Einsatz von Sonographie im dichten Drüsengewebe bei asymptomatischen Frauen mit niedrigem Risiko [30][32][58].
Eine Kontrastmittel-MRT soll zur Früherkennung bei asymptomatischen Frauen außerhalb des Hochrisikokollektivs nicht erfolgen.
- Konsens
- Konsens (87%)
Hintergrund
Die vorliegende Evidenz berücksichtigt die Ergebnisse des bisher einzigen RCT, der Mammographie mit Kontrastmittel-MRT im Vergleich zur alleinigen Mammographie untersucht hat [96]. In der Erst-Runde wurde eine sehr hohe Anzahl von Karzinomen zusätzlich entdeckt (pro 1000 Frauen mit sehr dichtem Drüsengewebe (plus 16,5/1000). In der Folgerunde nimmt die Mehrdetektion erwartungsgemäß ab (plus 5,8/1000). Auch Raten an Biopsie- (2,7%) und Kontrollempfehlungen (2,3%) waren geringer als in der Prävalenzrunde. Sie liegen dennoch deutlich über den Raten des nationalen Screeningprogramms. Beeindruckend war ein deutlicher Rückgang der Intervallkarzinom-Rate um 50% bezogen auf eingeladene Frauen und um 80% bezogen auf teilnehmende Frauen [97]. Die Ergebnisse des o.g. bislang einzigen RCT werden bezüglich Sensitivität und Spezifität auch durch eine Multicenter-Studie aus den USA [98] unterstützt, wo Tomosynthese und MRT intraindividuell verglichen wurden. Insgesamt liegen für MRT der dichten Brust bei niedrigem oder intermediärem Risiko keine Daten zur Brustkrebs-spezifischen Mortalitätsreduktion oder zu erwartender Überdiagnosen vor.
Basierend auf den verfügbaren Daten haben zwei radiologische Gremien sowie das US-amerikanische NCCN in einem Expertenkonsensus ein ergänzendes Screening bei dichter Brust mit MRT empfohlen [99][100][101]. In den USA wird MRT im Rahmen des grauen Screenings eingesetzt und von NCCN auch empfohlen. Die dort im grauen Screening erhobenen Daten zu Screening mit versus ohne MRT bestätigen die höhere Detektionsrate insbesondere auch kleiner Karzinome mit MRT, lassen allerdings bislang keinen Effekt bezüglich Reduktion hoher Stadien oder einer Reduktion von Intervallkarzinomen erkennen [102] International wird MRT bislang nicht im Rahmen von populationsbezogenen Screening-Programmen eingesetzt. Neben Fragen der Untersuchungskapazität und Ressourcen im Gesundheitswesen bestehen offene Fragen zur Verfügbarkeit von Abklärungsmöglichkeiten von nur MRT-sichtbaren Befunden und bezüglich einer regelmäßigen Kontrastmittel-Applikation bei einem relevanten Teil der asymptomatischen Bevölkerung ohne erhöhtes Risiko.
Bis zum Vorliegen ausreichender Evidenz wird der systematische Einsatz von MRT bei Frauen mit niedrigem Risiko auch bei Eingrenzung auf sehr hohe Dichte auf Basis der verfügbaren Evidenz [32][35][59] in Europa kritisch gesehen.
Bei intermediärem Risiko und erschwerter Beurteilbarkeit erscheinen bis zum Vorliegen weiterer Daten Einzelfallentscheidungen sinnvoll.
Einsatz von Künstlicher Intelligenz (KI)
Als Ergänzung zur menschlichen Befundung kann Künstliche Intelligenz (KI) die Sensitivität und die Spezifität verbessern. Substitutiv eingesetzt hat der KI-Einsatz das Potential, die Arbeitslast der fachärztlichen Doppelbefundung bei mindestens gleichwertigem Ergebnis zu reduzieren.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Retrospektive Studien haben bereits vielversprechende Ergebnisse für den Einsatz von KI bei der Befundung von Mammogrammen gezeigt. [103][104][105][106][107].
Die Zwischenauswertung eines ersten prospektiven RCT (MASAI) mit 80.000 Frauen, die Hälfte mit üblicher Doppelbefundung, die andere mit menschlicher und KI Doppel- bzw. Drittbefundung, zeigt eine vergleichbare (sogar bessere) Sensitivität bei vergleichbarer Spezifität und Recall-Rate [108]. Die Studie wurde in einer schwedischen Screeningregion durchgeführt, wo eine nicht geblindete Doppelbefundung eingesetzt wird. In der Studie wird aktuell untersucht, ob sich die Intervallkarzinomraten unterscheiden; die Ergebnisse stehen noch aus. Die grundlegenden Ergebnisse werden bestätigt durch 2 weitere prospektiv kontrollierte Studien, bei denen KI ergänzend zu 2 Befundern eingesetzt wurde [109][110]. Beide Studien bestätigen, dass bei ergänzendem Einsatz die Sensitivität im Vergleich zur rein menschlichen Befundung erhöht werden kann, bei gleicher oder verbesserter Spezifität.
Wenngleich es sich um erste Ergebnisse beim prospektiven Einsatz von KI handelt und das Vorgehen der verschiedene Studienansätze sich z.T. grundlegend unterscheidet, erscheinen bereits diese Ergebnisse ausreichend belastbar, um einen substitutive Einsatz von KI im Mammographie-Screening (z.B. der Ersatz der Doppelbefundung durch KI) zeitnah im deutschen System zu erproben und zu evaluieren. Prinzipiell sind verschiedene Szenarien für den Einsatz von KI im Mammographie-Screening denkbar [111], die sich in Sensitivität, Spezifität und einzusparender Arbeitszeit unterscheiden. Welcher Ansatz für das deutsche Screening am geeignetsten ist, ist zu diskutieren.
Um optimale Ergebnisse mit KI im Screening erzielen zu können, sind die Anwendung und der Einsatz der KI im Zusammenspiel mit dem Befundungsteam exakt zu definieren und im gegebenen Setting vor Umsetzung zu testen.
3.2.4 Mammographische Dichte
Erhöhte mammographische Dichte ist ein unabhängiger, moderater Risikofaktor für das Auftreten von Brustkrebs.
Mammographische Dichte und Sensitivität korrelieren negativ miteinander.
Auch bei hoher mammographischer Dichte bleibt die Indikation zur Früherkennung durch Mammographie-Screening bestehen, denn der Effekt der Mortalitätsreduktion ist für alle Frauen belegt. Ein bedeutender Anteil an Mammakarzinomen und Vorstadien ist nur mammographisch sichtbar.
Änderungshinweis
Erhöhte mammographische Dichte ist ein unabhängiger, moderater Risikofaktor für das Auftreten von Brustkrebs. Mammographische Dichte und Sensitivität korrelieren negativ miteinander.Die Evidenz bezüglich des Einsatzes substitutiver oder ergänzender bildgebender Methoden bei Frauen mit Normalrisiko ist begrenzt. Bei moderatem Risiko und dichtem Drüsengewebe erscheint derzeit die Sonographie als ergänzende Methode geeignet.
Tomosynthese, Sonographie und MRT können die dichteabhängige Sensitivität erhöhen. In der Früherkennung sind Sonographie und MRT mit einer höheren Rate an Biopsien als das Nationale Mammographie Screening-Programm verbunden.
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens (98%)
- Literatur
- [48] [51] [52] [115] [116] [117] [118] [32] [58] [35]
Änderungshinweis
Die Evidenz bezüglich des Einsatzes ergänzender bildgebender Methoden ist begrenzt. Außerhalb der Hochrisiko-Situation erscheint derzeit die Sonographie als die für die Ergänzung der Mammographie geeignete Methode. Die Sonographie kann die dichteabhängige Sensitivität erhöhen, eine Mortalitätsreduktion hierdurch ist nicht belegt. In der Früherkennung ist sie mit einer höheren Rate an Biopsien als das Nationale Mammographie Screening Programm verbunden.Hintergrund
Zunehmende mammographische Dichte ist ein unabhängiger moderater Risikofaktor für das Auftreten von Mammakarzinomen.
In früheren Publikationen wurde das Brustkrebsrisiko von hoher Dichte mit einem Faktor von 4 oder höher benannt. Diese Assoziation ist irreführend, da der Bezugspunkt (Risiko =1) das Brustkrebsrisiko der 40-jährigen Frau mit fettreichem Drüsengewebe ist, einem in der Bevölkerung seltenen Ereignis. Bei diesem Bezugspunkt wird bereits der Normalpopulation (die zu >85% eine Brustdichte von B oder C hat) eine Risiko-„erhöhung“ um den Faktor 2,2 bis 3,2 zugeordnet [119].
Bezieht man das Risiko der dichten Brust auf die Normalbevölkerung, so ergibt sich für sehr hohe Dichte (ACR4 oder D) eine Risikoerhöhung um den Faktor 1,3 bis 1,5 [120].
Allein das Vorliegen erhöhter Dichte (ACR4 bzw. D) begründet nicht die Einordnung als moderates Risiko, da im Vergleich zur Normalbevölkerung (85% aller Frauen haben eine Drüsengewebsdichte 2-3 oder B-C) , ein relevanter Anteil von Frauen mit im oberen Bereich der Dichte C ebenso wie bei Dichte D ein Lebenszeitrisiko < 15% haben [121][119][122].
Hohe mammographische Dichte korreliert aber auch mit einer Abnahme von Sensitivität und Spezifität, da dichtes Drüsengewebe Karzinome ohne relevante Architekturstörung und ohne Mikrokalkbildung verdecken kann (sog. Masking-Faktor). Hieraus resultiert, vor allem bei sehr hoher Dichte, eine relevante Risikoerhöhung für das Auftreten von Intervallkarzinomen [123][123].
Bei neueren Arbeiten [124][114][125] fällt im Vergleich zu früheren Arbeiten eine Verringerung dieses Sensitivitätsverlustes durch Masking und eine zunehmende Eingrenzung auf den höchsten Dichtebereich (oberste Dichtebereiche ca. obere 5% bis ca. 15% der Dichtebereiche in der Screening- Population) auf. Diese Entwicklung lässt sich in qualitätsgesicherten Screening-Programmen parallel zur Etablierung der voll-digitalen Mammographie beobachten.
Da auch im höchsten Dichtebereich ein relevanter Teil an invasiven Karzinomen und rasch wachsenden DCIS nur durch Mammographie gefunden wird, ist auch im sehr dichten Drüsengewebe zwar eine Verringerung, aber keine Aufhebung des mortalitätssenkenden Effekts der Mammographie zu erwarten. Daher soll auch im sehr dichten Drüsengewebe nicht auf die Mammographie verzichtet werden. Da Mortalitätsreduktion nur für Mammographie im Rahmen qualitätsgesicherter Programme nachgewiesen ist, soll die Screeningmammographie auch Frauen mit dichtem Drüsengewebe empfohlen werden [58][32][46].
Ob eine Dichtestratifizierung und ergänzende Bildgebung für Früherkennung bei Frauen mit Normalrisiko möglich oder sinnvoll sind, ist derzeit Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion. Bislang wurde eine Stratifizierung in keinem zentralisierten Screening-programm umgesetzt.
Eine visuelle Dichteklassifikation erweist sich für eine Stratifizierung der Screening-methode wegen der sehr hohen Interobserver-Varianz von durchschnittlich 30% und einer Intraobserver-Varianz bei 20% als ungeeignet [87]. Sie bietet den untersuchten Frauen keine Objektivität und kein verlässliches Ergebnis und Befundern keine Rechtssicherheit.
Von automatisierter Dichtemessungen, die die Dichte aus dem digitalen Mammogram ermitteln können, werden bessere Ergebnisse erwartet [126][127].
Die Vergleichbarkeit von verschiedenen Dichtemessprogrammen sowie die Vergleichbarkeit von Dichtemessungen an unterschiedlichen Mammographiegeräten, ist noch Gegenstand der Forschung.
Methoden, deren Einsatz im dichten Drüsengewebe diskutiert wird, sind Tomosynthese (substitutiv) oder (ergänzend) Sonographie, bzw. MRT (siehe oben).
Dass der Einsatz zusätzlicher Bildgebung (Sonographie, KM-MRT, Tomosynthese) bei hoher Parenchym-Dichte zur Entdeckung zusätzlicher (meist invasiver) Karzinome führt, ist inzwischen erwiesen. Bei Ultraschall und MRT ist er aber verbunden mit einer im Vergleich zum Mammographie-Screening höheren falsch positiv-Rate, vor allem aber einer wesentlich höheren Rate an Kontrolluntersuchungs- und Biopsie-Empfehlungen (Faktor 2 bis mehr als 5). Bezüglich der o.g. supplementär oder substitutiv eingesetzter Methoden fehlen weiterhin Langzeitdaten zum Effekt auf Überleben und Überdiagnose [35][102][32], wenngleich insgesamt eine leicht verbesserte Datenlage Sonographie und MRT durch die genannten RCTs vorliegt [85][86][96][97].
Damit besteht weltweit weiterhin eine noch unzureichende Evidenz bezüglich der Eignung evtl. supplementär einsetzbarer Methoden.
Wegen der im Vergleich zur Mammographie deutlich höheren Raten an Biopsie-Empfehlungen und psychisch belastenden kurzfristigen Kontrollen geben international führende interdisziplinäre Gremien keine Empfehlung für einen systematischen supplementären Einsatz von Sonographie oder MRT im organisierten oder grauen Screening (durch Sonographie oder MRT) [32][58]. Der substitutive Einsatz von Tomosynthese (statt Mammographie) wird bei gleicher bis geringerer Abklärungsrate als die Screening-Mammographie diskutiert, wenngleich Daten zum Effekt der Mehrentdeckung durch Tomosynthese auf die Zahl und Stadienverteilung von Intervall- und Folgerundenkarzinomen noch abzuwarten sind.
3.3 Familiäres Mammakarzinom
(ICD-10-GM-2025 Z 80.-Bösartige Neubildung in der Familienanamnese, Z85.-Bösartige Neubildung in der Eigenanamnese)
Rund 30% aller Frauen mit einem Mammakarzinom in Deutschland weisen eine familiäre Belastung für Brustkrebs auf und erfüllen die Einschlusskriterien für eine genetische Untersuchung, die vom Deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (DK) etabliert und validiert wurden (siehe Empfehlung 3.1) [128][129]. Diese basieren auf einer Mutationsnachweisrate von mindestens 10% [70].
Eine genetische Untersuchung zum Nachweis einer erblichen Belastung sollte angeboten werden, wenn eine familiäre bzw. individuelle Belastung vorliegt, die mit einer mindestens 10 %-igen Nachweiswahrscheinlichkeit für eine wahrscheinlich pathogene / pathogene konstitutionelle Variante (PV) einhergeht.
Dies trifft zu, wenn in einer Linie der Familie
- mindestens 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind, unabhängig vom Alter
- mindestens 2 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind, davon 1 vor dem 50. Geburtstag
- mindestens 1 Frau an Brustkrebs und 1 weitere Frau an Eierstockkrebs erkrankt sind
- mindestens 2 Frauen an Eierstockkrebs erkrankt sind
- mindestens 1 Frau an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt ist
- mindestens 1 Frau vor dem 36. Geburtstag an Brustkrebs erkrankt ist
- mindestens 1 Frau vor dem 50. Geburtstag an bilateralem Brustkrebs erkrankt ist
- mindestens 1 Mann an Brustkrebs und eine Frau an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt sind
Es ist eine angemessene Bedenkzeit vor Durchführung der Diagnostik zu beachten.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
für Nachweiswahrscheinlichkeit einer wahrscheinlich pathogenen / pathogenen konstitutionellen Variante (PV)
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [130] [129]
Änderungshinweis
Eine genetische Untersuchung zum Nachweis einer erblichen Belastung sollte angeboten werden, wenn eine familiäre bzw. individuelle Belastung vorliegt, die mit einer mindestens 10 %-igen Nachweiswahrscheinlichkeit für eine wahrscheinlich pathogene / pathogene konstitutionelle Variante (PV) einhergeht. Dies trifft zu, wenn in einer Linie der Familie mindestens 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind mindestens 2 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind, davon 1 vor dem 51. Lebensjahr mindestens 1 Frau an Brustkrebs und 1 Frau an Eierstockkrebs erkrankt sind mindestens 2 Frauen an Eierstockkrebs erkrankt sind mindestens 1 Frau an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt ist mindestens 1 Frau mit 35 Jahren oder jünger an Brustkrebs erkrankt ist mindestens 1 Frau mit 50 Jahren oder jünger an bilateralem Brustkrebs erkrankt ist mindestens 1 Mann an Brustkrebs und eine Frau an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt sind Es ist eine angemessene Bedenkzeit vor Durchführung der Diagnostik zu beachten.Evidenztabellen (1)
Kapitel 3.3 Familiäres Risio (Nelson et al. 2019)Hintergrund
Bei rund 25 % dieser Frauen kann eine pathogene / wahrscheinlich pathogene konstitutionelle Variante (Keimbahnvariante) (PV) in einem der bekannten prädisponierenden Hochrisikogene BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen werden [129]. Außerdem sollen Personen, bei denen in der Familie bereits eine PV identifiziert wurde, das Angebot erhalten, sich auf die spezifische PV testen zu lassen.
Frauen mit einer PV im BRCA1- oder BRCA2-Gen erkranken rund 20 Jahre früher als Frauen ohne familiäres Risiko und haben ein lebenslanges Risiko von durchschnittlich 70 % an einem Mammakarzinom und < 20% (BRCA2) bis 45% (BRCA1) an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Die Erkrankungsraten an einem kontralateralen Mammakarzinom sind abhängig vom Alter bei Ersterkrankung. Sie betragen durchschnittlich 25% (BRCA2) bis 40 % (BRCA1) in 20 Jahren nach der Erstdiagnose eines Mammakarzinoms [131][132].
Für weitere Indikationen einer genetischen Untersuchung zum Nachweis einer erblichen Belastung
- mindestens 1 Frau ist an triple-negativem Brustkrebs vor dem 70. Geburtstag erkrankt
- mindestens 1 Frau ist an Eierstockkrebs vor dem 80. Geburtstag erkrankt
- mindestens 1 Mann ist an Brustkrebs erkrankt
ist eine Signifikanz für eine mindestens 10%ige Nachweiswahrscheinlichkeit von wahrscheinlich pathogenen / pathogenen konstitutionellen Varianten (PV) noch nicht abschließend gesichert. Deshalb sollten sie weiter systematisch validiert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Für weitere Indikationen einer genetischen Untersuchung zum Nachweis einer erblichen Belastung mindestens 1 Frau ist an triple-negativem Brustkrebs vor dem 60. Geburtstag erkrankt mindestens 1 Frau ist an Eierstockkrebs vor dem 80. Geburtstag erkrankt mindestens 1 Mann ist an Brustkrebs erkrankt ist eine Signifikanz für eine mindestens 10%ige Nachweiswahrscheinlichkeit von wahrscheinlich pathogenen / pathogenen konstitutionellen Varianten (PV) noch nicht abschließend gesichert. Deshalb müssen sie weiter systematisch validiert werden.Hintergrund
Untersuchungen von Frauen jünger als 70 Jahre bei Erstdiagnose eines triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC) ohne weitere familiäre Belastung zeigten eine Prävalenzrate von 10 % für PV in den Genen BRCA1 und BRCA2 [133][134]. Eine mindestens 10 %-ige Prävalenz konnte auch in anderen Untersuchungen für Frauen mit der Diagnose eines Ovarialkarzinoms vor dem 80. Geburtstag und für Männer mit Mammakarzinom beobachtet werden [134][135].
Diese Kriterien sind nicht von den Indikationskriterien der „Qualitätsvereinbarung Molekulargenetik“ der vertragsärztlichen Versorgung erfasst. Aufgrund einer fehlenden Signifikanz für die Absicherungen einer mindestens 10 %-igen Nachweisrate, bedingt durch die niedrige Anzahl von analysierten Personen in den zugrundeliegenden Untersuchungen, ist eine weitere systematische Validierung dieser Erkrankungskonstellationen an größeren Kollektiven notwendig.
Es konnten mittlerweile auch weitere Risikogene für das Mammakarzinom identifiziert werden, z.B. ATM, BARD1, CHEK2, PALB2, RAD51C und RAD51D. Während PV in ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C und RAD51D mit einem moderaten Brustkrebsrisiko von ca. 20 bis 30 % assoziiert sind [136], scheint der Nachweis einer PV im PALB2 Gen mit einem ähnlich hohen Risiko für das Mammakarzinom wie PV im BRCA2 Gen einherzugehen [137].
Neben dem Mammakarzinomrisiko ist für PV in RAD51C und RAD51D zusätzlich ein etwa 10 %-iges lebenslanges Ovarialkarzinomrisiko beschrieben [138]. Für PALB2 ist ein lebenslanges Ovarialkarzinomrisiko von ca. 5% (95% KI 2 bis 10%) beschrieben [139][140]. Am Beispiel des Risikogens PALB2 kann der Einfluss der familiären Belastung auf das individuelle Erkrankungsrisiko gezeigt werden: so liegt das lebenslange Risiko für eine PV-Trägerin, deren Mutter und Schwester an einem Ovarialkarzinom mit 50 Jahren erkrankt sind, bei rund 16% (95% KI 8 bis 28%) [90].
Die Beratung soll eine partizipative Entscheidungsfindung ermöglichen. Diese setzt eine umfassende und verständliche Information der Ratsuchenden und die Einbeziehung ihrer Präferenzen in den Entscheidungsprozess voraus.
Für die verständliche Informationsvermittlung sollten angemessene Materialien für Ratsuchende genutzt werden.
Evidenzbasierte Entscheidungshilfen können helfen, eine informierte, wertekongruente Entscheidung zu treffen. Sie führen zu einem großen Zuwachs an Wissen, einer genauen Risikowahrnehmung und einer aktiven Rolle bei der Entscheidungsfindung.
Entscheidungscoaching kann das Wissen der Teilnehmer verbessern, wenn es mit evidenzbasierten Informationen eingesetzt wird. Im Rahmen der Beratung sollte die Indikation zu einer Unterstützung durch die Psychoonkologie geprüft werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [141] [142] [143] [144] [16]
Änderungshinweis
Die Beratung soll eine partizipative Entscheidungsfindung ermöglichen. Diese setzt eine umfassende und verständliche Information der Ratsuchenden und die Einbeziehung ihrer Präferenzen in den Entscheidungsprozess voraus. Für die verständliche Informationsvermittlung sollten angemessene Materialien für Ratsuchende genutzt werden. Evidenzbasierte Entscheidungshilfen können helfen, eine informierte, wertekongruente Entscheidung zu treffen. Sie führen zu einem großen Zuwachs an Wissen, einer genauen Risikowahrnehmung und einer aktiven Rolle bei der Entscheidungsfindung. Entscheidungscoaching kann das Wissen der Teilnehmer verbessern, wenn es mit evidenzbasierten Informationen eingesetzt wird. Im Rahmen der Beratung sollte die Indikation zu einer Unterstützung durch die Psychoonkologie geprüft werden.Hintergrund
Der Wunsch von ratsuchenden Personen nach ausführlichen Informationen und einer gemeinsamen Entscheidung über Präventions- und Behandlungsoptionen ist mehrfach einschlägig belegt [142]. Diese Feststellungen gelten, zumindest in Deutschland, weitgehend unabhängig von Bildungsschicht, Alter oder Gesundheitszustand [145][146]. Solche sogenannten evidenzbasierten Gesundheitsinformationen sind Voraussetzung für Partizipation und informierte Entscheidungen. Es konnte auch gezeigt werden, dass evidenzbasierte Gesundheitsinformationen die Entscheidungen verbessern können [147][143][144]. Betreuende Ärztinnen und Ärzte sollten dazu angemessene Materialien für Ratsuchende nutzen (z.B. https://www.krebsinformationsdienst.de/service/iblatt/erblicher-brustkrebs-eierstockkrebs-leichte-sprache.pdf) und Angebote zur speziellen Wissensvermittlung in Anspruch nehmen [148].
In einer randomisierten kontrollierten Studie wurden Entscheidungshilfen für PV Trägerinnen in den Genen BRCA1 und BRCA2 im Hinblick auf ihren Nutzen im individuellen Entscheidungsprozess untersucht (https://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de/informationen/aktuelles/detailansicht/online-entscheidungshilfe-fuer-frauen-mit-erblicher-brca-mutation/). Frauen, die die Entscheidungshilfe genutzt haben, zeigten weniger Entscheidungskonflikte, höheres Wissen, eine größere Akzeptanz und bessere Vorbereitung auf die Entscheidung [16]. In einer weiteren randomisierten kontrollierten Studie (EDCP) wurden diese Entscheidungshilfen zusammen mit einem Entscheidungscoaching gegenüber der regulären Betreuung von Trägerinnen von PV im Entscheidungsprozess bzgl. präventiver Optionen getestet. Frauen, die das Entscheidungscoaching erhalten hatten, spielten eine aktivere Rolle im Entscheidungsprozess, waren zufriedener mit dem Entscheidungsprozess, hatten weniger Entscheidungskonflikt, mehr Wissen über Genbefund und Risiken und fällten schneller eine präventive Entscheidung [149].
Im Rahmen des Beratungsgespräches sollte mit den Ratsuchenden die Indikation zur psychoonkologischen Unterstützung geprüft werden [150].
Der Kontakt zur Krebsselbsthilfe sollte gesunden sowie erkrankten Frauen und Männern mit erhöhten Risiken angeboten werden, um ihrem Wunsch nach weiteren Informationen nachzukommen und sie in ihrem Recht auf Selbstbestimmung zu bestärken.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Der Kontakt zur Krebsselbsthilfe sollte gesunden sowie erkrankten Frauen und Männern mit erhöhten Risiken angeboten werden, um ihrem Wunsch nach weiteren Informationen nachzukommen und sie in ihrem Recht auf Selbstbestimmung zu bestärken.Hintergrund
Im Kontext von Genuntersuchungen und darauf aufbauenden Präventionsoptionen sowie im Nebenwirkungsmanagement nach risikoreduzierenden Maßnahmen bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs, zeigt sich besonderer Unterstützungsbedarf der disponierten Familien im Entscheidungsfindungsprozess. Das gelebte Erfahrungswissen der Krebs-Selbsthilfe (z.B. www.brca-netzwerk.de) ergänzt daher Gesundheitsinformationen und die ärztliche Beratung.
Genetische Varianten sollen in einem 5-Klassen-System eingeordnet werden (ACMG).
Grundlage für klinische Maßnahmen sind nur Varianten der Klassen 4 (wahrscheinlich pathogen) und 5 (pathogen).
Von Varianten unklarer Signifikanz (VUS, Klasse 3) sollen keine klinischen Maßnahmen abgeleitet werden und sie sollten in begleitenden wissenschaftlichen Projekten weiter abgeklärt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Genetische Varianten sollen in einem 5-Klassen-System eingeordnet werden (ACMG). Grundlage für klinische Maßnahmen sind nur Varianten der Klassen 4 und 5. Von Varianten unklarer Signifikanz (VUS, Klasse 3) sollen keine klinischen Maßnahmen abgeleitet werden und sie sollten in begleitenden wissenschaftlichen Projekten weiter abgeklärt werden.Hintergrund
Die Einteilung von Sequenzvarianten für monogene Erkrankungen erfolgt anhand eines 5-stufigen Klassifizierungssystems (s. Tabelle: 5-stufiges Klassifizierungssystem genetischer Sequenzvarianten für monogenetische Erkrankungen (nach ACMG / AMP-Richtlinien).
Tabelle 7: 5-stufiges Klassifizierungssystem genetischer Sequenzvarianten für monogene Erkrankungen (nach ACMG / AMP-Richtlinien)
| Klasse | Kategorie | Probabilistische Grenze |
| 5 | pathogen | PP > 0.99 |
| 4 | wahrscheinlich pathogen | 0.99 ≥ PP > 0.90 |
| 3 | unklar (Variante unklarer Signifikanz, VUS) | 0.10 ≤ PP ≤ 0.90 |
| 2 | wahrscheinlich benigne | 0.001 ≤ PP < 0.10 |
| 1 | benigne | PP < 0.001 |
In den ACMG/AMP-Richtlinien (ACMG, American College for Medical Genetics and Genomics; AMP, Association for Molecular Pathology) zur Variantenklassifizierung werden die Schwellenwerte für die Variantenklassifizierung durch probabilistische Grenzen definiert, die im Konsens festgelegt wurden [151][152][153][154].
Durch das Angebot von Genpanelanalysen, mit denen alle bekannten Risikogene untersucht werden können, werden neben den PV-Trägerinnen in den Genen BRCA1 und BRCA2 ca. 6 % Trägerinnen von PV in anderen Risikogenen identifiziert [155]. Durch die Hinzunahme neuer und weniger gut charakterisierter Risikogene als BRCA1 und BRCA2 in Genpanelanalysen steigt die Rate von Varianten unklarer Signifikanz (VUS) auf rund 20 % . Bei VUS handelt es sich um Sequenzvarianten, deren klinische Relevanz zum Bewertungszeitpunkt nicht klar ist und die im Rahmen eines Fünf-Klassen-Systems zur Interpretation von genetischen Varianten [151][152][153][154] als Klasse 3 Varianten bezeichnet werden.
In der Beratung vor genetischer Untersuchung sollten insbesondere folgende Inhalte berücksichtigt werden:
- Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer pathogenen / wahrscheinlich pathogenen konstitutionellen Variante (PV)
- Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Variante unklarer Signifikanz (VUS)
- Erkrankungsrisiken bei auffälligem (PV) und nicht-informativem Genbefund
- Chancen und Risiken präventiver und therapeutischer Optionen, einschließlich der Option, nichts zu tun
- Bedeutung der genetischen Untersuchung für die Familienangehörigen
Nach Erhalt des Genbefundes sollten in der Beratung und in der Abwägung über den Einsatz von präventiven Maßnahmen insbesondere folgende Inhalte vertieft angesprochen werden:
- Erkrankungsrisiko in Abhängigkeit von genetischen und nicht-genetischen Faktoren, Alter und Begleiterkrankungen (natürlicher Verlauf)
- Wahrscheinlichkeit für falsch positive und falsch negative Untersuchungsergebnisse der intensivierten Brustkrebs-Früherkennung
- Nutzen der präventiven Optionen (intensivierte Früherkennung, risikoreduzierende Operationen, medikamentöse Therapien) hinsichtlich Mortalitätsreduktion, Morbiditätsreduktion und Lebensqualität
- Risiken der präventiven Optionen einschließlich Langzeitfolgen
- Konkurrierende Risiken, Prognose und Therapierbarkeit im Falle eines Krankheitseintrittes unter Berücksichtigung des spezifischen Erscheinungsbildes des genetisch definierten Tumorsubtyps
- Ggf. Risiken für assoziierte Tumoren
Änderungshinweis
Bei der Risikoberatung vor genetischer Testung sollten insbesondere folgende Inhalte berücksichtigt werden: Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Mutation Erkrankungsrisiken bei positivem Befund Nutzen und Schaden präventiver und therapeutischer Optionen, einschließlich der Option, nichts zu tun Wahrscheinlichkeit falsch-negativer Befunde Bedeutung der genetischen Testung für die Familienangehörigen Nach Erhalt des Genbefundes sollten bei der Risikoberatung vor dem Angebot präventiver Maßnahmen insbesondere folgende Inhalte vertieft werden: Erkrankungsrisiko in Abhängigkeit vom genetischen Befund, Alter und Begleiterkrankungen (natürlicher Verlauf) Wahrscheinlichkeit für falsch positive und falsch negative Testergebnisse der intensivierten Früherkennung Nutzen der präventiven Optionen (intensivierte Früherkennung, prophylaktische Operationen, medikamentöse Therapien) hinsichtlich Mortalitätsreduktion, Morbiditätsreduktion und Lebensqualität Risiken der präventiven Optionen einschließlich Langzeitfolgen Konkurrierende Risiken, Prognose und Therapierbarkeit im Falle eines Krankheitseintrittes ohne präventive Maßnahmen unter Berücksichtigung des spezifischen Erscheinungsbildes des genetisch definierten Tumorsubtyps Ggf. Risiken für assoziierte Tumoren, Psychoonkologische BeratungsangeboteHintergrund
Die Beratung vor der genetischen Untersuchung und nach Erhalt des Ergebnisses der genetischen Untersuchung sollte nicht-direktiv, umfassend und verständlich sein. Sie sollte die Informationen (Empfehlung 3.32) enthalten, die für präferenzsensitive Entscheidung der Beratenen notwendig sind [129][155][157][131][136].
BRCA1-assoziierte Mammakarzinome weisen häufig einen charakteristischen histopathologischen und immunhistochemischen Phänotyp auf:
- invasives Karzinom mit medullären Eigenschaften
- G3-Morphologie
- Östrogenrezeptor-, Progesteronrezeptor- und HER2-Negativität (triple-negativ)
- Evidenzlevel
- 2
für histo-pathologische Charakteristika
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [158] [159]
Änderungshinweis
BRCA1-assoziierte Mammakarzinome weisen häufig einen charakteristischen histopathologischen und immunhistochemischen Phänotyp auf: invasives Karzinom mit medullären Eigenschaften G3-Morphologie Östrogenrezeptor-, Progesteronrezeptor- und HER2-Negativität (triple-negativ)Bei Vorliegen dieser Charakteristika sollte vom Pathologen auf die Möglichkeit eines erblichen Hintergrunds hingewiesen werden.
- Konsens
- Konsens (92%)
Hintergrund
Mammakarzinome, die auf der Basis einer genetischen Disposition entstehen, können ein distinktes Treibergenprofil aufweisen, welches sich in phänotypischen Besonderheiten manifestieren kann. Dies konnte für BRCA1-assoziierte Mammakarzinome nachgewiesen werden. Während BRCA2-assoziierte Mammakarzinome wie sporadische Karzinome imponieren, weisen BRCA1-assoziierte Karzinome gehäuft einen besonderen Phänotyp auf, der Eigenschaften eines medullären Karzinoms zeigt, ohne jedoch das Vollbild des klassischen medullären Typs des Mammakarzinoms auszubilden [71][160]. Zu diesen besonderen Eigenschaften gehören makroskopisch relativ glatte äußere Begrenzung mit eher verdrängendem als infiltrativem Wachstum und ein markiger, weniger derber Aspekt. Charakteristisch sind außerdem eine G3-Morphologie mit hochgradiger Kernpleomorphie, hoher mitotischer Aktivität und fehlender Tubulusbildung bei oftmals synzytialem Wachstum sowie eine fehlende Expression von Steroidhormonrezeptoren und HER2 (triple-negativ). Der Ki67-Proliferationsindex liegt in der Regel über 30% und die Tumorzellen zeigen oftmals eine Expression basaler Zytokeratine (CK5/6, CK14). Das Tumorstroma weist vermehrt eine ausgeprägte lymphoplasmazelluläre Infiltration auf und im benachbarten tumorfreien Brustgewebe fällt häufiger eine sogenannte lymphozytäre Lobulitis auf, die aber ein schwächeres Hinweiskriterium darstellt. Das Vorhandensein dieser Merkmale sollte Anlass sein, eine genetische Disposition in Betracht zu ziehen und eine familienanamnestische Befragung anzuregen.
Für weitere Risikogene liegen ebenfalls Daten zu Assoziationen zum vorherrschenden Tumorphänotyp vor. So sind Erkrankungen bei Nachweis von PV in den Genen BARD1, PALB2, RAD51C und RAD51D häufiger mit dem Tumorphänotyp des triple-negativen Mammakarzinoms verbunden als Erkrankungen bei Frauen ohne ebensolche PV-Nachweise [161]. Erkrankungen mit PV-Nachweis in den Genen ATM und CHEK2 sind häufiger mit Hormonrezeptor (HR)-positiven Mammakarzinomen assoziiert. Trägerinnen einer PV im TP53 erkranken in mehr als 40% der Fälle an einem HER2/neu-positiven Mammakarzinom.
Bei Patientinnen mit einer konstitutionellen wahrscheinlich pathogenen / pathogenen Variante (PV) im BRCA1- oder BRCA2-Gen sollte und bei Patientinnen mit PV in anderen Risikogenen für das Mammakarzinom kann eine intensivierte Brustkrebs-Früherkennung unter Hinzunahme des MRT und der Sonographie nur im Rahmen einer wissengenerierenden Versorgung und entsprechender Ergebnisevaluation erfolgen.
Unter diesen Voraussetzungen kann diese Früherkennung nicht informativ getesteter Frauen zwischen 30 und 50 Jahren mit einem Mammakarzinomrisiko von 5 % in 10 Jahren erfolgen.
Eine zusätzliche, alle zwei Jahre erfolgende Mammographie ab dem 40. Lebensjahr sollte ebenso im Rahmen einer wissengenerierenden Versorgung und entsprechender Ergebnisevaluation erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Konsens (93,8%)
- Literatur
- [162] [163] [164] [165] [166] [70] [157]
Änderungshinweis
Bei Patientinnen mit einer konstitutionellen wahrscheinlich pathogenen / pathogenen Variante (PV) im BRCA1 oder BRCA2 Gen (Klasse 4/5) sollte und bei Patientinnen mit PV in anderen Risikogenen für das Mammakarzinom sowie bei nicht-informativ getesteten Frauen zwischen 30 und 50 Jahren mit einem Mammakarzinomrisiko von 5 % in 10 Jahren kann eine intensivierte Brustkrebs-Früherkennung unter Hinzunahme des MRT und der Sonographie nur im Rahmen einer systematisch erhobenen, transparenten Qualitätssicherung und entsprechenden Evaluation erfolgen. Die zusätzliche, alle zwei Jahre erfolgende Mammographie ab dem 40. Lebensjahr sollte ebenso im Rahmen einer systematisch erhobenen, transparenten Qualitätssicherung und entsprechenden Evaluation erfolgen.Evidenztabellen (1)
Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Bick et al. 2019)Hintergrund
Frauen mit einem genetischen Risiko für das Mammakarzinom erkranken im Durchschnitt früher als Frauen aus der Allgemeinbevölkerung. Daher sind die üblichen Früherkennungsmaßnahmen nicht ausreichend. Das deutsche Mammographie-Screening-Programm (MSP) nach § 25 Abs. 2 und 3 SGB V zur Früherkennung von Brustkrebs in der allgemeinen weiblichen Bevölkerung richtet sich an asymptomatische Frauen im Alter von 50 Jahren bis 75 Jahre (und ab 45 Jahren unter Begutachtung). Besonderheiten von Frauen aus familiären/hereditären Hochrisikokollektiven (u. a. höhere Lebenszeitrisiken für das Mammakarzinom mit zumeist jüngerem Alter bei Ersterkrankung) sind nicht gesondert im MSP berücksichtigt. International werden unterschiedliche Empfehlungen zu Maßnahmen der intensivierten Früherkennung (iFE) gegeben (u. a. die Altersgrenzen, die Einschlusskriterien und/oder den Umfang der Maßnahmen betreffend), wobei die Mamma-MRT einbezogen wird (z. B. [70][165][167]). Der Stellenwert der iFE hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte ist jedoch nicht abschließend geklärt.
Auswertungen zur diagnostischen Güte der Verfahren als iFE-Maßnahme (z.B. zur Mammographie bzw. MRT, u. a. bezogen auf Alter und/oder Mutationsstatus) sind publiziert [164].
In den systematischen Recherchen nach klinischen Studien zum Stellenwert der iFE-Maßnahmen bezogen auf Outcomeparameter (Mortalitäts-, Inzidenzraten, Tumorstadien, Lebensqualität), die im Rahmen der S3-Leitlinienaktualisierung durchgeführt wurden, konnten eine prospektive und zwei retrospektive Kohortenstudie/n (LoE 2a-3c) mit eingeschränkter Aussagekraft ihrer Ergebnisse zu Hochrisikokollektiven bzw. Trägerinnen von PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 identifiziert werden [168][169][170]. Sie erlauben Eindrücke z. B. zu Detektions- bzw. Inzidenzraten. Zur Bewertung des Nutzens der intensivierten Früherkennungsmaßnahmen in Hochrisikokollektiven bzw. bei BRCA-Mutationsträgerinnen liegen keine direkten Belege einer Mortalitätsreduktion durch intensivierte Früherkennung vor. Durch iFE können Mammakarzinome jedoch in frühen Stadien entdeckt werden [170][157]. Die intensivierte Überwachung ist allerdings auch mit einem Anstieg der Abklärungen aufgrund falsch positiver Befunde verbunden.
Hinzu kommt, dass bisher nur ein Teil des familiär bedingten Risikos aufgeklärt ist. Basierend auf neuen und kostengünstigen Hochdurchsatzverfahren zur Genanalyse wurden in jüngerer Zeit neue Risikogene identifiziert, mit weiteren ist zu rechnen. Für diese neuen Gene ist das klinische Erscheinungsbild, z.B. die altersabhängigen Erkrankungsrisiken und das eventuelle Auftreten spezieller genetisch definierter histologischer Tumortypen mit möglichen Auswirkungen auf den natürlichen Krankheitsverlauf und die Effektivität der bildgebenden Verfahren, noch weitestgehend unbekannt. Vor diesem Hintergrund sind besondere Anforderungen an die Sicherung von Struktur-, Prozess- und Ergebnisqualität zu stellen.
Daher wurden strukturierte Maßnahmen der intensivierten Früherkennung (iFE) (unter Einschluss der MRT) im Rahmen von Verträgen nach § 140a SGB V an den bundesweiten Zentren des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs implementiert. Diese adressieren Frauen mit nachgewiesener wahrscheinlich pathogener /pathogener konstitutioneller Varianten (Klasse 4 und 5) in den Genen BRCA1 und BRCA2 und weiteren Brustkrebsrisikogenen (ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53) sowie Frauen zwischen 30 und 50 Jahren aus nicht-informativ getesteten Familien mit einem Mammakarzinomrisiko von > 5% in 10 Jahren. Essentieller Bestandteil dieser Versorgung ist die Erfassung der Ergebnisqualität des iFE auf der Basis einer begleitenden, pseudonymisierten Dokumentation (HerediCaRe Register). Eine mortalitätsbezogene Auswertung ist nur durch eine Anbindung an die Krebsregister möglich und unbedingt anzustreben.
Zur Sicherstellung von Struktur- und Prozessqualität in der Mammadiagnostik sind umfangreiche Maßnahmen etabliert, so z. B. im Rahmen des Mammographie-Screening-Programms oder der diagnostischen Mammauntersuchungen. Empfehlungen und Qualifizierungsmaßnahmen von Fachgesellschaften unterstützen den Prozess zur Stärkung der Qualität in der Anwendung der Mammadiagnostik. Eine engere Vernetzung und Kooperation bereits etablierter Versorgungsstrukturen mit extern auditierten Brust- und Screeningzentren, sollte vorangetrieben und konsolidiert werden.
Die operative Therapie des BRCA1- bzw. BRCA2-assoziierten Mammakarzinoms richtet sich nach den Leitlinienempfehlungen für das sporadische Mammakarzinom.
Die Mastektomie hat keinen Überlebensvorteil im Vergleich zur brusterhaltenden Therapie.
Die medikamentöse Therapie des BRCA-assoziierten Mammakarzinoms richtet sich nach den Leitlinienempfehlungen für das sporadische Mammakarzinom.
Ausnahme ist die zielgerichtete Therapie des frühen bzw. fortgeschrittenen/metastasierten Her2-negativen Mammakarzinoms und Nachweis einer wahrscheinlich pathogenen / pathogenen konstitutionellen Variante (PV) in den Genen BRCA1 und BRCA2 mit PARP-Inhibitoren (s. Kapitel medikamentöse Therapie).
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (97%)
- Literatur
- [171] [172] [173] [174] [175] [176] [177] [178] [179] [180]
Änderungshinweis
Die operative Therapie des BRCA1- bzw. BRCA2-assoziierten Mammakarzinoms richtet sich nach den Leitlinienempfehlungen für das sporadische Mammakarzinom. Die Mastektomie hat keinen Überlebensvorteil im Vergleich zur brusterhaltenden Therapie. Die medikamentöse Therapie des BRCA-assoziierten Mammakarzinoms richtet sich nach den Leitlinienempfehlungen für das sporadische Mammakarzinom. Als zielgerichtet Therapie für die Behandlung des frühen bzw. fortgeschrittenen/metastasierten Her2-negativen Mammakarzinoms und Nachweis einer wahrscheinlich pathogenen / pathogenen konstitutionellen Variante (PV) in den Genen BRCA1 und BRCA2 sind PARP-Inhibitoren geprüft.Evidenztabellen (1)
Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Carbine et al. 2018)Hintergrund
Entwickelt eine Frau mit einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 ein Mammakarzinom, so richtet sich die Behandlung derzeit weitestgehend nach den Empfehlungen für das sporadische Mammakarzinom. Dies gilt auch für Mammakarzinome, die mit Mutationen in anderen Brustkrebsrisikogenen assoziiert sind.
Mehrere präklinische und retrospektive Studien deuten jedoch auf eine verminderte Sensitivität BRCA-inkompetenter Zellen auf Spindelgifte wie Vinca-Alkaloide und Taxane [181][182] und eine erhöhte Sensitivität auf DNA-interkalierende Substanzen wie Platinderivate hin [173]. Eine retrospektiv durchgeführte Mutationsanalyse von Studienpatientinnen des TNBC-Arms der Geparsixto Studie hat jedoch keinen Benefit für die BRCA1/2-Mutationsträgerinnen durch den Zusatz von Platin ergeben [183]. Ein systematischer Review und eine Meta-Analyse von sieben Studien mit insgesamt 808 TNBC-Patientinnen, von denen 159 PV in den BRCA1/BRCA2-Genen getragen haben, hat den Effekt einer neoadjuvanten Platin-basierten Chemotherapie untersucht [184]. Von den TNBC-Patientinnen mit PV in den Genen BRCA1 und BRCA2 erreichten 93 (93/159; 58,4%) eine pCR, während 410 Wildtyp-Patienten (410/808; 50,7%) eine pCR (OR 1,459 CI 95% [0,953-2,34] p = 0,082) erreichten. Diese Metaanalyse weist für die Zugabe von Platin zu Chemotherapien in der neoadjuvanten Phase zwar Unterschiede, aber keine statistische Signifikanz bezüglich der Verbesserung der pCR-Rate bei Patientinnen mit PV in den BRCA-Genen im Vergleich zu Wildtyp-TNBC-Patienten nach.
Der direkte Vergleich zwischen Platin und Taxan wurde in der TNT-Studie in der metastasierten Situation geprüft. In dieser Studie wurde bei Patientinnen mit PV in den Genen BRCA1 und BRCA2 eine objektive Ansprechrate (ORR objective response rate) von 68% auf Carboplatin verglichen mit 33% auf Docetaxel gezeigt (p=0,01) [185].
Für die Behandlung von Mammakarzinomen bei Trägerinnen von PV in den BRCA1-/BRCA2-Genen liegen Ergebnisse zum Einsatz von PARP-Inhibitoren vor:
In der randomisierten, doppelblinden OlympiA-Studie wurde der orale Poly(adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase-Inhibitor Olaparib als adjuvante Therapie für Patientinnen (n=1836) mit PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 und frühem, Her2-negativem Brustkrebs und hohem Risiko ein Jahr lang mit einem entsprechenden Placebo verglichen [177]. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren zeigte sich für das Gesamtüberleben (OS) eine signifikante Verbesserung in der Olaparib-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe [Hazard Ratio 0,68; 98,5% Konfidenzintervall (CI) 0,47-0,97; P = 0,009] ohne neue Sicherheitssignale.
In der Phase-III-Studie OlympiAD verlängerte Olaparib signifikant das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu einer Chemotherapie nach ärztlicher Wahl (TPC) bei Patientinnen mit PV in den BRCA-Genen und Her2-negativem metastasiertem Brustkrebs (mBC). In der Gesamtpopulation (302 Patienten) betrug das mediane OS 19,3 Monate für Olaparib und 17,1 Monate für TPC (Hazard Ratio 0,89, 95% Konfidenzintervall 0,67-1,18). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18,9 bzw. 15,5 Monate. Die Dreijahresüberlebensrate betrug 27,9 % für Olaparib gegenüber 21,2 % für TPC. Es wurden keine neuen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Olaparib beobachtet [178].
In der Phase-III-Studie Embraca wurden Patientinnen n=431) mit PV in den BRCA1/2-Genen und fortgeschrittenem, HER2-negativem Mammakarzinom 2:1 randomisiert zu Talazoparib 1mg/d oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes. In der medianen Nachbeobachtungszeit von 44,9 bzw. 36,8 betrug die HR für die Überlebenszeit unter Talazoparib im Vergleich zur Chemotherapie betrug 0,848 (95% CI 0,670-1,073; P = 0,17); Median (95% CI) 19,3 Monate (16,6-22,5 Monate) versus 19,5 Monate (17,4-22,4 Monate). Insgesamt verbesserte Talazoparib die Überlebenszeit im Vergleich zur Chemotherapie nicht signifikant, wobei nachfolgende Behandlungen die Ergebnisse beeinflusst haben könnten [179].
Es gibt erste Daten zum Ansprechen von PARPi beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom aus der Phase II IIT TBCRC 048. Die Daten an einer kleinen Anzahl von Patientinnen zeigen, dass die PARP-Inhibition eine wirksame Behandlung für Patientinnen mit PV im PALB2 Gen oder wahrscheinlich pathogenen / pathogenen Varianten in BRCA1/BRCA2 im Tumorgewebe sein kann [186].
Risiko-reduzierende Operation bei gesunden Trägerinnen wahrscheinlich pathogener / pathogener konstitutioneller Varianten (PV) in den Genen BRCA1 oder BRCA2 (Klasse 4/5): prophylaktische bilaterale Mastektomie.
Gesunde Frauen mit einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 haben ein lebenszeitlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms.
Bei gesunden Frauen mit einer PV in den Genen BRCA1- oder BRCA2 führt die beidseitige prophylaktische Mastektomie zu einer Reduktion der Brustkrebsinzidenz. Eine Reduktion der Brustkrebs-spezifischen Mortalität bzw. der Gesamtmortalität durch die beidseitige prophylaktische Mastektomie ist nicht ausreichend gesichert.
Daher setzt eine Einzelfallentscheidung für oder gegen eine bilaterale risiko-reduzierend Mastektomie stets fallbezogen eine umfassende Aufklärung und ausführliche multidisziplinäre Beratung über potentielle Vor- und Nachteile eines solchen Eingriffs mit Berücksichtigung der möglichen Alternativen voraus.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (97%)
- Literatur
- [187] [188] [189] [190] [191] [192] [193] [194] [195] [180] [70] [196]
Änderungshinweis
Risiko-reduzierende Operation bei gesunden Trägerinnen wahrscheinlich pathogener / pathogener konstitutioneller Varianten (PV) in den Genen BRCA1 oder BRCA2 (Klasse 4/5): prophylaktische bilaterale Mastektomie Gesunde Frauen mit einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 haben ein lebenszeitlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms. Bei gesunden Frauen mit einer pathogenen BRCA1- oder BRCA2-PV führt die beidseitige prophylaktische Mastektomie zu einer Reduktion der Brustkrebsinzidenz. Eine Reduktion der Brustkrebs-spezifischen Mortalität bzw. der Gesamtmortalität durch die beidseitige prophylaktische Mastektomie ist nicht ausreichend gesichert. Daher setzt eine Einzelfallentscheidung für oder gegen eine bilaterale prophylaktische Mastektomie stets fallbezogen eine umfassende Aufklärung und ausführliche multidisziplinäre Beratung über potentielle Vor- und Nachteile eines solchen Eingriffs mit Berücksichtigung der möglichen Alternativen voraus.Hintergrund
Als risikoreduzierende Operationsverfahren bei gesunden Mutationsträgerinnen stehen die beidseitige risikoreduzierende Mastektomie (BRRM) und die beidseitige risikoreduzierende Salpingo-Oophorektomie (BRRSO) zur Verfügung. Die BRRM senkt das Risiko für eine Brustkrebserkrankung um über 95%. Ein Effekt der BRRM auf die Reduktion der brustkrebsspezifischen Mortalität ist nicht abschließend gesichert. Ob die BRRM einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, ist bisher nicht ausreichend belegt [187][188][189][192][193][194][195][180].
Eine erste prospektive multizentrische Kohortenstudie untersuchte die Brustkrebs-spezifische Mortalität und Gesamtmortalität [196]. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10,3 Jahren unterzogen sich 722 von 1712 BRCA1- (42 %) und 406 von 1145 BRCA2-PV Trägerinnen (35 %) einer BRRM. Bei den BRCA1-PV Trägerinnen wurden 52 Todesfälle (20 durch BC) in der Überwachungsgruppe und 10 Todesfälle (einer durch Mammakarzinom) nach BRRM beobachtet. Die Hazard Ratios betrugen 0,40 (95% CI 0,20-0,90) für die Gesamtsterblichkeit und 0,06 (95% CI 0,01-0,46) für die Brustkrebs-spezifische Sterblichkeit. Die Brustkrebs-spezifische Überlebensrate im Alter von 65 Jahren betrug 93 % für die Früherkennung und 99,7 % für die BRRM. Bei BRCA2-PV Trägerinnen wurden 29 Todesfälle (7 durch Brustkrebs) in der Überwachungsgruppe und 4 Todesfälle (kein Brustkrebs) nach BRRM. Die Hazard Ratio für die Gesamtmortalität betrug 0,45 (95% CI 0,15-1,36). Die Brustkrebs-spezifische Überlebensrate im Alter von 65 Jahren betrug 98 % bei der Früherkennung und 100 % bei der BRRM. Für BRCA1-PV Trägerinnen war die BRRM mit einer geringen Brustkrebsspezifischen Mortalität verbunden als die Früherkennung, was für BRCA2 PV Trägerinnen nicht zutraf.
Die Rate der metachronen ipsilateralen Zweitkarzinome (neu entstandenes Karzinom selbe Seite) scheint bei bereits erkrankten Patientinnen mit nachgewiesener BRCA1/2-PV nach derzeitigem Wissensstand nicht wesentlich erhöht zu sein, sodass eine brusterhaltende Therapie mit nachfolgender Radiatio adäquat ist [197][198].
Vor jeder risikoreduzierenden Operation ist eine umfassende Aufklärung mit individueller Risikokalkulation erforderlich, die das betroffene Gen, die familiären Krebserkrankungen, nicht-genetische Risikofaktoren und falls zutreffend das Alter bei Ersterkrankung, die Prognose nach Ersterkrankung sowie weitere konkurrierende Risiken berücksichtigt [199][200]. Die Präferenz der Patientinnen und Patienten ist bei Planung des operativen Vorgehens zu berücksichtigen.
Die genannten Faktoren können für eine individuelle Risikobewertung mittels Risikoalgorithmen (z.B. CanRisk) eingesetzt werden und modifizieren die individuelle Erkrankungswahrscheinlichkeit sowohl für Trägerinnen von PV in Risikogenen als auch für nicht-informativ getestete Ratsuchende. Solche Programme ermöglichen außerdem eine detaillierte Risikobewertung mit geschätzten 5-Jahres-, 10-Jahres- und Lebenszeitrisiken, was Basis für eine Beratung und gemeinsame Entscheidungsfindung hinsichtlich präventiver Maßnahmen darstellen kann.
Zur Identifizierung risikomodifizierender genetischer Faktoren i.S.e. Polygenen Risiko Scores wurden genomweite Assoziationsstudien (engl: genome-wide association studies, GWAS) durchgeführt. Bei diesen Studien wurden zahlreiche und in der Allgemeinbevölkerung häufige genetische Varianten (meist sog. single nucleotide variants, SNVs) identifiziert, die das Mamma- bzw. das Ovarialkarzinomrisiko jeweils geringfügig modifizieren und daher als „Niedrigrisikovarianten“ bezeichnet werden. Das Zusammenspiel aller Niedrigrisikovarianten für die personalisierte Risikoberechnung wird derzeit geprüft, indem der multiplikative Effekt aller Niedrigrisikovarianten zu einem individuellen ‚Polygenen Risiko Score‘ (PRS) zusammengefasst wird. Für das Mammakarzinom wurden PRSs entwickelt, die z.B. 77, 88 , 313 oder 3.820 Niedrigrisikovarianten umfassen [201][202]. Es wird davon ausgegangen, dass etwa 18% des familiären Mammakarzinomrisikos ‚polygen‘ sind und durch das Zusammenspiel von Niedrigrisikovarianten erklärt werden können [203]. Der Einsatz von PRSs soll im Rahmen strukturierter Prozesse vor Einsatz in der klinischen Routine validiert werden.
Bei der präoperativen Beratung sollten auch die Möglichkeiten zur Sofortrekonstruktion umfassend diskutiert werden.
Eine mögliche Risikoreduktion durch die risiko-reduzierend Gabe von Tamoxifen ist nicht eindeutig nachgewiesen. Während in einer Studie eine signifikante Reduktion des kontralateralen Zweitkarzinoms um 70% beschrieben wurde [204], ergab eine weitere Studie in der multivariaten Analyse keine Signifikanz [205].
Risikoreduzierende Operation bei gesunden Trägerinnen wahrscheinlich pathogener / pathogener konstitutioneller Varianten in den Genen BRCA1 oder BRCA2 (Klasse 4/5): prophylaktische bilaterale Adnexektomie.
Frauen mit einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 haben ein lebenszeitlich erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom und/oder ein primäres Peritonealkarzinom.
Bei gesunden Frauen mit einer PV in den Genen BRCA1- oder BRCA2 führt die prophylaktische Adnexektomie zu einer Reduktion der Ovarialkarzinominzidenz und der Gesamtmortalität.
Daher soll die prophylaktische beidseitige Salpingo-Oophorektomie fallbezogen im Rahmen einer umfassenden, multidisziplinären Beratung über potentielle Vor- und Nachteile eines solchen Eingriffs und unter Berücksichtigung fehlender effektiver Früherkennungsmöglichkeiten diskutiert und empfohlen werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [168] [187] [189] [191] [206] [207] [208] [209] [210] [211]
Änderungshinweis
Risiko-reduzierende Operation bei gesunden BRCA1/2- Mutationsträgerinnen (IARC class 4/5): prophylaktische Adnexektomie Frauen mit einer pathogenen BRCA1 oder BRCA2-Mutation haben ein lebenszeitlich erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom und/oder ein primäres Peritonealkarzinom. Bei gesunden Frauen mit einer pathogenen BRCA1- oder BRCA2-Genmutation führt die prophylaktische Adnexektomie zu einer Reduktion der Ovarialkarzinominzidenz und der Gesamtmortalität. Daher soll die prophylaktische beidseitige Salpingo-Oophorektomie fallbezogen im Rahmen einer umfassenden, multidisziplinären Beratung über potentielle Vor- und Nachteile eines solchen Eingriffs und unter Berücksichtigung fehlender effektiver Früherkennungsmöglichkeiten diskutiert und empfohlen werden.Hintergrund
Die BRRSO reduziert das Ovarialkarzinomrisiko um 97%. Darüber hinaus konnte für BRRSO eine 75 %-ige Reduktion der Gesamtmortalität gezeigt werden [212][213]. In einer Meta-Analyse wurden 2018 10 Kohortenstudien mit 8087 Teilnehmende eingeschlossen (2936 (36 %) BRRSO und 5151 (64 %) Kontrollen, die jeweils BRCA1- oder BRCA2-PV Trägerinnen waren), die den Effekt des Eingriffs auf das Brust- und Eierstockkrebsrisiko untersuchten [210]. In allen Studien wurde die BRRSO mit oder ohne BRRM mit keiner BRRSO verglichen. Die Sicherheit nach der GRADE-Bewertung war aufgrund des hohen Risikos von Verzerrungen sehr gering. Neun Studien mit 7927 Frauen wurden in die Meta-Analysen einbezogen. Die mediane Nachbeobachtungszeit reichte von 0,5 bis 27,4 Jahren. Es gab Hinweise mit sehr geringer Sicherheit, dass BRRSO die Gesamtüberlebenszeit verlängern und die Sterblichkeit an HGSC (high grade seröses Ovarialkarzinom) bei BRCA1- und BRCA2-PV Trägerinnen senken kann. Es gab Hinweise mit sehr geringer Sicherheit, dass BRRSO das Risiko des Versterbens durch HGSC bei Frauen mit ein PV im BRCA1-Gen verringert. Die Beweise für die Wirkung von BRRSO auf HGSC bei BRCA2-PV Trägerinnen waren aufgrund der geringen Anzahl sehr unsicher.
Ob durch die BRRSO das Brustkrebsrisiko reduziert wird, ist derzeit nicht eindeutig geklärt. Erste retrospektive Untersuchungen beschrieben eine Risikoreduktion für das Erstkarzinom um 50%, 30–50% für das kontralaterale Zweitkarzinom [214][215][213]. Neuere prospektive Untersuchungen deuten auf einen deutlich geringeren Effekt hin bzw. konnten diesen gar nicht nachweisen [216][217]. In der aktuellsten multizentrischen prospektiven Kohortenstudie wurden 2272 BRCA1- und 1605 BRCA2-PV Trägerinnen über einen Zeitraum von durchschnittlich 5,4 bzw. 4,9 Jahren beobachtet; bei 426 Frauen trat Brustkrebs auf [198].
Es gab keinen Zusammenhang zwischen BRRSO und Brustkrebs für BRCA1- (HR = 1,23; 95% CI 0,94-1,61) oder BRCA2-PV Trägerinnen (HR = 0,88; 95% CI 0,62-1,24). Bei BRCA2-Mutationsträgern lag die HR bei 0,68 (95% CI 0,40-1,15) und 1,07 (95% CI 0,69-1,64) für eine BRRSO, die vor oder nach dem Alter von 45 Jahren durchgeführt wurde. Die HR für BRCA2-Mutationsträgerinnen nahm mit zunehmender Zeit seit der BRRSO ab (HR = 0,51; 95% CI 0,26-0,99 für 5 Jahre oder länger nach der BRRSO). Insgesamt fanden sich in der Studie keine Hinweise darauf, dass die BRRSO das Brustkrebsrisiko für BRCA1-PV Trägerinnen verringert. Für BRCA2-PV Trägerinnen wurde ein potenziell positiver Effekt 5 Jahre nach der BRRSO beobachtet. Alle drei Studien unterliegen jedoch auch möglichen Verzerrungen, sodass die Frage derzeit nicht letztendlich geklärt ist.
In der eingangs erwähnten Meta-Analyse von Eleje et al. [210], gab es Hinweise mit sehr geringer Sicherheit, dass die BRRSO die Gesamtüberlebenszeit verlängern und die Brustkrebs-spezifische Mortalität bei BRCA1- und BRCA2- PV Trägerinnen senken kann. Es gab Hinweise mit sehr geringer Sicherheit, dass die BRRSO die Brustkrebsspezifische Mortalität bei Frauen mit BRCA1-Mutationen verringert. Die Beweise für die Wirkung der BRRSO auf Brustkrebs bei BRCA2-Trägerinnen waren aufgrund der geringen Anzahl sehr unsicher.
In einer weiteren Meta-Analyse [211] wurde der Einfluss der BRRSO auf das Brustkrebsrisiko und die Brustkrebs-spezifische Mortalität untersucht. Subgruppenanalysen zeigten, dass die BRRSO nicht mit einer Verringerung des primären Brustkrebsrisikos (RR = 0,89, 95%CI: 0,68-1,17) bei BRCA1-PV Trägerinnen, sondern mit einer Verringerung des primären Brustkrebsrisikos bei BRCA2-PV Trägerinnen (RR = 0,63, 95%CI: 0,41-0,97) einhergeht.
Nach abgeschlossener Familienplanung wird die risikoreduzierende beidseitige Salpingo-Oophorektomie als Option bei Trägerinnen von PV im BRCA1-Gen ab 35 Jahren angeboten, empfohlen wird der Eingriff mit 40 Jahren. Bei Trägerinnen von PV im BRCA2-Gen stellt die BRRSO mit 40 eine Option dar und mit 45 Jahren wird sie empfohlen. Der Eingriff sollte, wenn möglich, minimal-invasiv erfolgen. Eine kombinierte, niedrig-dosierte kombinierte Hormonersatztherapie ist bei Uteruserhalt bis zum Alter von ca. 50 Jahren indiziert.
Risikoreduzierende Operation bei bereits unilateral an Brustkrebs erkrankten Trägerinnen wahrscheinlich pathogener / pathogener konstitutioneller Varianten (PV) in den Genen BRCA1 oder BRCA2 (Klasse 4/5): kontralaterale prophylaktische Mastektomie und prophylaktische bilaterale Adnexektomie
Bereits an Brustkrebs erkrankte Frauen mit einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines kontralateralen Mammakarzinoms. Dieses Risiko hängt u. a. ab vom betroffenen Gen und dem Ersterkrankungsalter und ist bei der Beratung zu berücksichtigen.
Bei Frauen mit einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 führt die kontralaterale, prophylaktische Mastektomie zu einer Reduktion des kontralateralen Karzinomrisikos. Bei der Indikationsstellung zur kontralateralen prophylaktischen Mastektomie soll die Prognose des Erstkarzinoms berücksichtigt werden.
Bei Patientinnen mit einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 führt die prophylaktische Adnexektomie zu einer Reduktion der Brustkrebs-spezifischen Mortalität und zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Konsens (91,9%)
- Literatur
- [218] [205] [199] [200] [219] [220] [221] [222] [223] [209] [211] [180] [224]
Änderungshinweis
Risiko-reduzierende Operation bei bereits unilateral an Brustkrebserkrankten BRCA1/2-Mutationsträgerinnen (IARC class 4/5): kontralaterale Mastektomie und prophylaktische Adnexektomie Bereits an Brustkrebs erkrankte Frauen mit einer pathogenen BRCA1 oder BRCA2-Genmutation haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines kontralateralen Mammakarzinoms. Dieses Risiko hängt u. a. ab vom betroffenen Gen und dem Ersterkrankungsalter und ist bei der Beratung zu berücksichtigen. Bei Frauen mit einer pathogenen BRCA1- oder BRCA2-Genmutation führt die kontralaterale, sekundär prophylaktische Mastektomie zu einer Reduktion des kontralateralen Karzinomrisikos. Bei der Indikationsstellung zur kontralateralen sekundär prophylaktischen Mastektomie soll die Prognose des Erstkarzinoms berücksichtigt werden. Bei Patientinnen mit einer pathogenen BRCA1- oder BRCA2-Genmutation führt die prophylaktische Adnexektomie zu einer Reduktion der Brustkrebsspezifischen Mortalität und zu einer Erhöhung des Gesamtüberlebens.Hintergrund
Bereits einseitig an Brustkrebs erkrankte Trägerinnen einer BRCA1/2 PV haben ein erhöhtes Risiko für ein kontralaterales Mammakarzinom von rund 25–45% in 15 Jahren [225][226][227][228]. Das Risiko hängt wesentlich vom betroffenen Gen und dem Alter bei Ersterkrankung ab. Die bilaterale oder kontralaterale Mastektomie reduziert die Inzidenz für ein Zweitkarzinom der Brust. Studien weisen auch auf eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die kontralaterale Mastektomie hin, wobei deren Stellenwert noch nicht abschließend bewertet wurde. Es muss dabei auch die Prognose des Erstkarzinoms beachtet werden [212][229][230][231].
Subgruppenanalysen der Meta-Analyse von Gaba et al. [211] zum Einfluss der BBRSO auf das kontralaterale Brustkrebsrisiko zeigten, dass die BRRSO weder mit einer Verringerung des kontralateralen Brustkrebsrisikos (RR = 0,85, 95%CI: 0,59-1,24) bei BRCA1-PV Trägerinnen noch mit einer Verringerung des kontralateralen Brustkrebsrisikos bei BRCA2-PV Trägerinnen (RR = 0. 35, 95%CI: 0,07-1,74) einhergeht. Sie ist aber mit einer Verringerung der Brustkrebs-spezifischen Mortalität bei an Brustkrebs erkrankten BRCA1-PV Trägerinnen (RR = 0,46, 95%CI: 0,30-0,70) verbunden.
Der Zeitpunkt des Einsatzes einer risikoreduzierenden kontralateralen Mastektomie – sofern indiziert – ist sorgfältig abzuwägen. Daten, die belegen, dass aus onkologischer Sicht der Einsatz dieser Operation im Rahmen der Primärtherapie bei Ersterkrankung zu bevorzugen wäre, sind nicht abschließend vorhanden. Unabdingbar ist, dass eine umfassende Beratung über den Stellenwert einer kontralateralen risikoreduzierenden Operation hinsichtlich Nutzen und Schaden und unter Berücksichtigung möglicher Alternativen stattfindet. Der Patientin sollte eine ausführliche Bedenkzeit zur Verfügung stehen.
Risiko-reduzierende Operation bei Risikopersonen ohne nachgewiesene wahrscheinlich pathogene / pathogene Variante (PV) (Klasse 4/5) in den Genen BRCA1 oder BRCA2
Bei Frauen ohne nachgewiesene einer PV in den Genen BRCA1 oder BRCA2 ist der Nutzen einer risiko-reduzierend bilateralen Mastektomie oder einer risiko-reduzierend kontralateralen Mastektomie nicht nachgewiesen.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (97,2%)
- Literatur
- [200] [232] [233] [180]
Änderungshinweis
Risiko-reduzierende Operation bei Risikopersonen ohne nachgewiesene pathogene (IARC class 4/5) BRCA1/2-Mutation Bei Frauen ohne nachgewiesene BRCA1- oder BRCA2-Genmutation ist der Nutzen einer prophylaktischen oder sekundär prophylaktischen kontralateralen Mastektomie nicht nachgewiesen.Evidenztabellen (1)
Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Carbine et al. 2018)Hintergrund
Für gesunde Frauen oder bereits an einem Mammakarzinom erkrankte Frauen aus BRCA1/2 negativ getesteten Risikofamilien ist der Nutzen risikoreduzierender Operationen nicht belegt [229][180]. Die Indikationen sollten daher sehr streng gestellt werden. Dies gilt ebenfalls für Frauen mit Nachweis einer PV in einem nicht-BRCA1/2-Risikogen.
3.4 Versorgungsstrukturen: Strukturmerkmale einer guten Versorgung
Wesentliche Strukturmerkmale für eine qualitätsgesicherte, fach- und sektorenübergreifende Betreuung der Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs sind
- die flächendeckende Durchführung und Weiterentwicklung von Früherkennungsmaßnahmen (wie Mammographie-Screening, Erfassung des genetischen Risikos) mit evidenzbasierter und qualitätsgesicherter Aufklärung,
- die Behandlung in zertifizierten Brustkrebszentren, u.a. nach DKG e.V. und DGS e.V. mit
- Umsetzung der S3-Leitlinie „Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“,
- Verbesserung der Kommunikation in der Versorgungskette zur sektorenübergreifenden Nachsorge von Patientinnen und Patienten,
- und Integration von z.B. Sozialdienst, Psychoonkologie, Rehabilitation, Physiotherapie, spezialisierter Palliativmedizin, Ernährungsberatung, onkologischer Fachpflege, weiterer Gesundheitsfachberufe und der Selbsthilfe in die Betreuungskonzepte.
Änderungshinweis
Wesentliche Strukturmerkmale für eine qualitätsgesicherte, fach- und sektorenübergreifende Versorgung der Patientinnen mit Brustkrebs sind die flächendeckende Durchführung und Weiterentwicklung von Früherkennungsmaßnahmen (wie Mammographiescreening, Erfassung des genetischen Risikos) mit evidenzbasierter und qualitätsgesicherter Aufklärung, die Zertifizierung von interdisziplinären Brustkrebszentren nach DKG e.V. und DGS e.V., die Umsetzung der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms“, die Verbesserung der Kommunikation in der Versorgungskette zur sektorenübergreifenden Nachsorge von Patientinnen, die Integration von Sozialdienst, Psychoonkologie, Rehabilitation, Physiotherapie, Palliativmedizin und der Selbsthilfe in die Betreuungskonzepte.Bei Patientinnen und Patienten mit DCIS u/o invasivem Mammakarzinom soll die Checkliste zur Erfassung einer möglichen erblichen Belastung für Brust- und/oder Eierstockkrebs angewendet werden.
- Konsens
- Starker Konsens (97.96%)
Patientinnen und Patienten mit DCIS u/o invasivem Mammakarzinom sollen in einer prätherapeutischen und in einer postoperativen interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (95.83%)
Hintergrund
In Deutschland sind nachhaltige und flächendeckende Strukturen für die Früherkennung und Betreuung der Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs implementiert.
Das Mammographie-Screening war das erste Früherkennungsprogramm in Deutschland, das im Sinne eines organisierten Programms entsprechend §25 SGB V initiiert wurde. Die Ergebnisse des Screening-Programms werden in jährlichen Qualitätsberichten evaluiert. Dabei erfüllen, mit Ausnahme der Teilnahmerate, alle Parameter die Mindestanforderungen der EU-Leitlinien [237].
Die Behandlung der Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs erfolgt vor allem in den zertifizierten Brustkrebszentren der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und der Deutschen Gesellschaft für Senologie e.V.. Im Behandlungsjahr 2021 wurden 85,6% der inzidenten Fälle in Brustkrebszentren betreut [238].
In den zertifizierten Zentren behandelt ein interdisziplinäres und berufsgruppenübergreifendes Team die Patientinnen und Patienten entlang der gesamten Versorgungskette. Neben der obligaten Erfassung des genetischen Risikos mittels „Checkliste zur Erfassung einer möglichen erblichen Belastung für Brust- und/oder Eierstockkrebs“ [239], erfolgt die Diagnostik, Therapie, Nachsorge und Palliation der Betroffenen entsprechend den Empfehlungen der Leitlinie und in enger Zusammenarbeit und Abstimmung mit der hausärztlichen Versorgungsebene und weiteren Fachdisziplinen der Grundversorgung. In den regelmäßigen Zertifizierungsaudits wird die leitliniengerechte Betreuung unter anderem mit Hilfe der Qualitätsindikatoren der Leitlinie überprüft.
Die Wirksamkeit des Konzepts der Zertifizierung von Zentren wurde mit der Wizen-Studie (Wirksamkeit der Versorgung in onkologischen Zentren) bestätigt [240]. In der Studie konnte auf Basis der AOK-Versichertendaten aus den Jahren 2009-2017 für alle 11 untersuchten Tumorentitäten ein Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt werden, wenn die Betroffenen in zertifizierten Kliniken erstbehandelt wurden. Für die 143.720 Patientinnen und Patienten mit Mammakarzinom betrug die Hazard Ratio (HR) 0,77 [0,74: 0,81]. Dabei wurde der Effekt wurde umso größer, je länger ein Zertifikat vorhanden war: Bei einer Dauer < 1 Jahr lag die HR bei 0,89 [0,77;1,03] und nach 5 Jahren Zertifizierung bei 0,74 [0,71; 0,78]. In einer Subanalyse konnten die Studienverantwortlichen zeigen, dass bezogen auf die Gesamtbevölkerung 2017 im Beobachtungszeitraum 5,456 Lebensjahre/Jahr verloren wurden (years of life lost, YLL) und 5 Jahre nach Diagnose 859 Todesfälle/Jahr hätten vermieden werden können, wenn die Betroffenen in einem zertifizierten Brustkrebszentrum erstbehandelt worden wären [241]. Ausgehend von diesen Ergebnissen hat die „Regierungskommission für eine moderne und gerechte Krankenhausversorgung“ in ihrer fünften Stellungnahme, in der sie eine Qualitätspotenzialanalyse für Krebserkrankungen durchführte, gezeigt, dass bereits 2021 die mediane Erreichbarkeit eines zertifizierten Brustkrebszentrums 17,5 Minuten betrug und lediglich 10% der Bevölkerung eine Anfahrtszeit von >40 Minuten benötigen würde [241].
Die Untersuchungen zeigen, wie wirkungsvoll das auf der S3-Leitlinie beruhende Versorgungskonzept der multidisziplinären, transsektoralen und berufsgruppenübergreifenden Brustkrebszentren ist. Folgerichtig sollte die Diagnostik und Behandlung der Betroffenen ausschließlich in diesen qualitätsgesicherten Netzwerken erfolgen.
Die geplante Weiterentwicklung der Strukturen im Gesundheitssystem, u.a. im Kontext der Krankenhausreform und der Ambulantisierung der operativen Medizin, muss ist in diesem Sinne sicherstellen, dass unabhängig von dem Ort der Leistungserbringung, also stationär oder ambulant, die gleichen Qualitätskriterien für alle Partner der zertifizierten Netzwerke gelten und die gleichen Ergebnisse erreicht werden.
Evidenztabellen
Kapitel 3.1.3 (Singleton et al. 2022)
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Source: AC, Singleton, Raeside R, Hyun KK, Partridge SR, Di Tanna GL, Hafiz N, Tu Q, et al. "Electronic Health Interventions for Patients with Breast Cancer: Systematic Review and Meta-Analyses." [In eng]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 40, no. 20 (2022-7-10 2022): 2257-70. https://doi.org/doi:10.1200/JCO.21.01171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35500200/.
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: Effectiveness of eHealth interventions to improve Patient-reported outcomes (PROs: Quality of Live [QoL], self-efficacy, and mental [anxiety, depression, and distress] and physical [physical activity, nutrition, and fatigue] health) during and after breast cancer treatment and patient-reported experience measures (acceptability and engagement)
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Design: Systematic review and Meta-Analyses
Search date: until October 21, 2019, and updated on June 27, 2021
Searches databases: PreMEDLINE, MEDLINE via OvidSP, Cochrane Central Registry of Controlled Trials, Embase via OvidSP, PsycINFO via OvidSP, Allied and Complementary Medicine, Scopus, Web of Science, and Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature via EBSCO
Included study designs: RCTs
Number of included studies: 32
Number of included patients: 4790
Mean/median age: pooled mean age [pooled SD] 51.7 [8.9] years
Inclusion criteria: Population: Adults (≥18 years, female or male) with a breast cancer diagnosis who are undergoing or completed active breast cancer treatment (surgery and/or chemotherapy and/or radiotherapy
Exclusion: NR
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Intervention Patient-directed eHealth interventions (including but not limited to e-mail, videoconference, videos, activity trackers, website, podcast, chatroom, mobile applications, or text messages/SMS)
Control Standard care or control intervention (ie, internet access)
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Primary Outcomes 1. Health-related QOL
2. Self-efficacy
3. Mental health
4. Physical health outcomes
Secondary outcomes: 1. Patients reported acceptability
2. Patients engagement (logins, completed modules and usage tracking)
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Primary Outcome: 1. Health-related QOL: SMD 0.20, 95% CI 0.03 to 0.36
Patient type was a significant moderator for QOL, where studies that only included patients were more likely to result in higher QOL than studies including patients/ survivors or only survivors; age, intervention period, and post intervention follow-up were not significant moderators
2. Self-efficacy: SMD 0.45, 95% CI 0.24 to 0.65
3. Mental health: 3.1. Anxiety: SMD -0.09, 95% CI -0.22 to 0.04
3.2. Depressive symptoms: SMD -0.11, 95% CI -0.41 to 0.20
3.3. Psychologic distress: SMD -0.41, 95% CI -0.63 to -0.20
4. Physical health 4.1. Fatigue: SMD -0.37, 95%CI -0.61 to -0.13
4.2. Physical activity:* web-based exercise program and website plus smartwatch and mobile app found significant improvements in physical activity, but the interactive website with smartwatch and text message reminders did not
4.3.BMI and nutritional: no difference between groups at follow-up (only 1 study)
Secondary Outcomes: 1. Patients reported acceptability: 9 studies, most participants found psychoeducational websites acceptable (satisfaction: 71%-100%), useful (71%-95%), easy to use (73%-92%), and easy to understand (98%-100%). One study reported that participants found written and video content more useful than psychoeducational activities (76%, 69%, and 49%, respectively), and participants of a web-based exercise program found videos valuable (mean rating: 3.8/4; 95%)
2. Patients engagement: Participants’ engagement was broad, completing 0%-100% modules; most participants (61%- 100%) engaged with the intervention at least 1 time (login and opened module) 9 studies reported engagement dropping over time; 5 out of 9 studies had repeated contact; Websites: participants engaged most with content about living with side effects, coping strategies healthy living, advice, blogs, and discussion boards; 1 study found participant engagement with e-mails was consistently high; 35/37 participants (94.6%) engaged from baseline to 3 months; an avatar-based app game found quests, level-ups, and rewards most engaging
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AMSTAR II critical appraisal tool Overall confidence in the results of the review: critically low; 2 critical flaws (items: 4, 7)
Quality of the included studies: Evaluated with Cochrane Risk of Bias (RoB) tool: 10 out of 32 studies had high RoB, 19 studies unclear RoB, 3 studies low RoB
Additional concerns about quality / limitations: all studies conducted in high-income countries, with younger, highly educated women, and this may mean those with lower eHealth literacy were not included; all participants were female - most studies excluded men; RoB: most studies did not clearly report blinding procedures or protocols; but: studies with high RoB were excluded from metaanalyses, to improve precision of treatment effect and reliability of pooled effects
Sources of funding: No specific funding |
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Abbreviations and comment: SMD: Standard mean difference *due to low number of study meta-analysis didn’t conducted for this outcome
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Kapitel 3.1.3 (Wanchai et al. 2023)
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Source: A, Wanchai, Anderson EA, and Armer JM. "A Systematic Review of M-Health Apps on Managing Side Effects of Breast Cancer Treatment." [In eng]. Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 31, no. 1 (2022-12-27 2022): 86. https://doi.org/doi:10.1007/s00520-022-07464-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36574048/.
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: Effectiveness of mobile and web apps in helping breast cancer survivors manage the side effects of breast cancer treatments
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Design: Systematic Review
Search date: January 2011 to December 2021
Searches databases: CINAHL, ScienceDirect, Scopus, PubMed, Cochrane library
Included study designs: RCTs or non-RCT
Number of included studies: 11 (8 RCT, 3 non-RCT)
Number of included patients: 1063 (sample size range: 48 to 149)
Participants age range: 34 to 77 years
Inclusion criteria: (1) participants were women or men with breast cancer; (2) mobile or web application as the intervention; (3) at least two comparative groups; (4) the primary outcomes were physical or psychological effects from breast cancer treatments; (5) randomized controlled trials (RCTs) or non-RCT.
Exclusion: qualitative, cross-sectional, longitudinal, or case studies
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Intervention:
1. Mobile application 2. Web application 3. Combination (Mobile + Web)
Control the study was required to have a control group or at least two comparative group; heterogeneous controls: e.g. usual care; conventional education / information (brochure); received app later on; received same information but via a self-guided kit; care from healthcare team when needed; access to app but without reminder
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Primary Outcome:
side effects of breast cancer treatment including Physical or psychological side effects
Secondary Outcome: n.a. |
Primary Outcome:
1) Psychological effects of mobile apps: mobile apps helped patients experience more self-efficacy and symptom interference and enhanced their quality of life and upper limb functionality, decreased anxiety scores and reduce distress
2) Physical effects of mobile apps: mobile apps motivate breast cancer survivors to improve physical activity and dietary patterns, resulting in controlling their body weight. Apps could help improve drug adherence, reduce chemotherapy-related side effects rates, and improve these patients’ quality of life
3. health effect of combination of mobile apps and web apps : It is likely that using the web and mobile apps in combination could be more beneficial for breast cancer survivors in managing their physical symptoms from the side effects of cancer treatments; Patients in the interactive web and mobile apps: lower levels of nausea and vomiting, appetite loss, and constipation, than the control group; reported lower distress and higher emotional functioning than the control group; web and mobile apps could help breast cancer survivors manage chronic pain, soreness, general bodily pain, arm/hand swelling, heaviness, and impaired limb mobility
4. Web apps alone: only one paper reporting that if the patients received a web app plus a reminder, they would adhere more to the medications. It cannot be concluded whether applying a web app alone or a web app with a reminder from the health care team might yield better outcomes
Secondary Outcome: n.a.
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AMSTAR II critical appraisal tool Overall confidence in the results of the review: critically low; 4 critical flaws (items 2, 4, 7, 13)
Overall quality of evidence: critically low
Additional concerns about quality: only studies published in the English language were included; only available published materials were used to assess the risk of bias, no contact with authors; different outcomes in the included studies (meta-analysis not possible)
Quality of the included studies Assessed with Cochrane risk of bias tool 8 RCTs: 7 studies had low and 1 study high risk of bias Non-RCTs did not evaluate using an appropriate tool (were evaluated using the same tool applied for RCTs)
Sources of funding: Boromarajonani College of Nursing Buddhachinaraj, Faculty of Nursing, Praboromarajchanok Institute, Ministry of Public Health, Thailand |
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Abbreviations: RCT = Randomised Controlled Trial n.a. = not Available, not Applicable
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Kapitel 3.2 DBT plus s2D vs DM alone (Heywang-Köbrunner et al. 2022)
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Source: SH, Heywang-Köbrunner, Jänsch A, Hacker A, Weinand S, and Vogelmann T. "Digital Breast Tomosynthesis (Dbt) Plus Synthesised Two-Dimensional Mammography (S2d) in Breast Cancer Screening Is Associated with Higher Cancer Detection and Lower Recalls Compared to Digital Mammography (Dm) Alone: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis." European radiology 32, no. 4 (2022-4 2022): 2301-12. https://dx.doi.org/doi:. |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: screening performance outcomes in women screened with Digital breast tomosynthesis (DBT) plus synthesized two-dimensional mammography (s2D) compared to digital mammography (DM) alone
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Design: Systematic Review and Meta-Analysis
Search date: January 1, 2010 – September 2, 2020
Searched databases: PubMed
Included study designs: Prospective and retrospective studies with a comparative design
Number of included studies: Twelve studies representing the results of 10 populations
Number of included patients: 414,281 women
Mean/median age: n.a.
Inclusion criteria: asymptomatic women with an average risk of breast cancer presenting for screening were considered, including women with symptoms at a regular screening
Exclusion: Studies without human subjects, studies evaluating solely women with symptoms, findings suspicious of breast cancer, or screened for diagnostic work-up only
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Index test DBT plus s2D
Comparator DM alone |
Cancer detection rate (CDR),
Recall rates,
Interval cancer rate (ICR),
Biopsy rates,
Positive predictive value (PPV) for: Recalls (PPV-1) biopsies recommended (PPV-2) biopsies performed (PPV-3)
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Cancer detection rate (CDR) Favor DBT plus s2D RR 1.35, 95% CI 1.20-1.52; p<0.01; I²=58% (10 studies)
Recall rates Favor DBT plus s2D RR 0.79, 95% CI 0.64-0.98; p=0.03; I²=97% (8 studies)
Interval cancer rate (ICR) Favor DM alone RR 1.03, 95% CI 0.66-1.63; p=0.88, I²=70% (2 studies)
Biopsy rates Favor DBT plus s2D RR 0.87, 95% CI 0.70-1.09; p=0.22; I²=91% (5 studies)
Positive predictive value (PPV) for: recalls (PPV-1) Favor DBT plus s2D RR 1.69, 95% CI 1.45-1.96; p<0.01; I²=73% (8 studies)
biopsies recommended (PPV-2) Favor DBT plus s2D RR 1.57, 95% CI 1.08-2.28; p=0.02; I²=82% (2 studies)
biopsies performed (PPV-3) Favor DBT plus s2D RR 1.36, 95% CI 1.17-1.58; p<0.01; I²=67% (5 studies) |
ROBIS Risk of bias in the review: low
Domain Concerns regarding specification of study eligibility criteria: low risk
Concerns regarding methods used to identify and/or select studies: high risk
Concerns regarding methods used to collect data and appraise studies: low risk
Concerns regarding the synthesis and findings: low risk
Additional concerns about quality: only English paper, only PubMed Limitations by authors:
9 of 10 trials: women were not randomly assigned to screening modalities; heterogeneity among studies
Risk of bias assesd using the QUADAS-2 tool All studies: High risk of bias in domain: flow and timing (not every woman received the same reference test after screening); 1 study (Aujero 2017) high risk of bias in domain patient selection All other domains in all studies: low risk of bias
Level of evidence: Oxford 2011: Level 3 (downgrade due to included study designs)
Sources of funding: Hologic
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Abbreviations: DBT = Digital Breast Tomosynthesis s2D = Synthesized Two-Dimensional Mammography DM = Digital Mammography CDR = Cancer Detection Rate ICR = Interval Cancer Rates PPV = Positive Predictive Value PPV-1 = Positive Predictive Values for Recalls PPV-2 = Positive Predictive Values for Biopsies Recommended PPV-3 = Positive Predictive Values for Biopsies Performed RR = Risk Ratio or Relative Risk 95% CI = 95 Confidence Interval n.a. = not Available, not Applicable
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Kapitel 3.2 Brustkrebsfrüherkennung (Lin et al. 2024)
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Source Lin H, Zhang Y, Wu L, Li C. Diagnostic accuracy of digital breast tomosynthesis and digital mammography in women with dense or non-dense breast tissue: A systematic review and meta-analysis. Adv Clin Exp Med. 2025 Mar;34(3):315-326. doi: 10.17219/acem/185522. PMID: 39087824 |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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To systematically evaluate and meta-analyze selected studies comparing the diagnostic accuracy and reliability of DBT and DM for BC screening in women with dense or non-dense breast tissue. |
Design: Systematic review and meta-analysis Search date: 2015 until March 2023 Searched databases: PubMed, Embase, Web of Science, Scopus, Cochrane Library Included study designs: Prospective and retrospective Number of included studies: 11 Number of included patients: 2,124,018 (range: 98 to 452,320) Inclusion criteria: Women with dense or non-dense breast tissue; screening of BC using DBT or DM; >18 years; English language Exclusion: n.a. |
Intervention Digital Breast Tomosynthesis (DBT) Control Digital Mammography (DM) |
Primary Outcome: Cancer Detection Rate (CDR) Overall Recall Rate Secondary Outcome: Sensitivity Specificity |
Primary Outcome: DBT resulted in a greater cancer detection rate (OR = 2.29, 95% CI: 1.49–3.51; I²=69%) DBT group higher accuracy in detecting cancer: (RR = 1.27, 95% CI: 1.14-1.41, I²=95%) DM group greater recall rate than DBT group: (RR = 0.88, 95% CI: 0.78-0.99; I²=85%)
Secondary outomes: DBT had higher sensitivity (pooled sensitivity of 0.91 (95% CI: 0.59-0.99)) and specificity (pooled specificity of 0.90 (95% CI: 0.42-1.0)) than DM (pooled sensitivity of 0.86 (95% CI: 0.52-1.0) and pooled specificity of 0.81 (95% CI: 0.12-1.0)) Secondary Outcome: Subgroup analysis: |
ROBIS Low risk of bias Additional concerns about quality: Moderate to high levels of heterogeneity; number of patients varied substantially among studies; significant portion of the data presented pertains to the screening of prevalent cases of DBT at the first stage; studies included in the analysis solely focused on the assessment of initial detection measures – no long-term health outcomes
Cochrane Risk of Bias Assessment Tool; Included studies had low to moderate risk of bias Level of evidence: Oxford 2011: Sources of funding: No funding |
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Abbreviations and comment: DBT: Digital Breast Tomosynthesis DM: Digital Mammography RR: Risk Ratio DBT is a more effective screening and diagnostic assessment tool for women with dense or non-dense breasts than DM. |
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Kapitel 3.2 dense breast, younger women (Heywang-Köbrunner et al. 2022)
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Source: Heywang-Köbrunner et al. 2022: Tomosynthesis with synthesized two-dimensional mammography yields higher cancer detection compared to digital mammography alone, also in dense breasts and in younger women: A systematic review and meta-analysis, https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2022.110324 |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: Comparison of digital breast tomosynthesis (DBT) plus synthesised two-dimensional digital mammography (s2D) to digital mammography (DM) alone in screening for the outcomes CDR, recall rates, interval cancer rates (ICR), and positive predictive values for recalls (PPV-1), for biopsies recommended (PPV-2), and for biopsies performed (PPV-3)
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Design: Systematic Review and Meta-Analysis
Search date: 01/01/2010-01/07/2021
Searched databases: PubMed, Cochrane library
Included study designs: Prospective and retrospective studies
Number of included studies: 13 (10 study populations)
Number of included patients: 414.281
Mean/median age: n.a.
Inclusion criteria: Prospective and retrospective studies considering asymptomatic women presenting for regular breast cancer screening, in which DBT plus s2D was compared to DM alone with at least data of CDR, recall rates, ICR, biopsy rates or PPV-1, PPV-2, or PPV-3 were included
Exclusion: n.a.
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Intervention digital breast tomosynthesis plus synthesised two-dimensional digital mammography
Control digital mammography alone |
Cancer detection rate (CDR)
recall rates
interval cancer rates (ICR)
positive predictive values for recalls (PPV-1)
for biopsies recommended (PPV-2)
and for biopsies performed (PPV-3)
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Cancer detection rate (CDR) 3 studies DBT plus s2D to DM alone Women with high breast density
REM (Random-Effect Model) RR=1.70, 95% CI 0.98-2.96, p=0.06, I²= 65%
DBT plus s2D to DM alone Women with low breast density REM RR=1.32, 95% CI 1.08-1.61, p<0.01; I²=0%
Total REM RR=1.39, 95% CI 1.07-1.81, p=0.01, I²=58%
Age Groups 2 studies Women <60 years DBT plus s2D to DM alone REM RR=1.64, 95% CI 1.18-2.29, p<0.01, I²=0%
2 studies Women >=60 DBT plus s2D to DM alone REM RR=1.51, 95% CI 0.87-2.60, P=0.14, I²=75%
Total REM RR=1.58, 95% CI 1.28-1.95, p<0.01, I²=0%
Recall rates 2 studies
Favours DBT plus s2D Women with high breast density REM (Random-Effect Model) RR=0.86, 95% CI 0.72-1.03, p=0.10)
Women with low breast density Favours DBT plus s2D REM RR 0.65, 95% CI 0.57-0.75, <0.01, I²=44%
Total
REM RR=0.72, 95% CI 0.62-0.83, p<0.01, I²=75% Positive predictive values for recalls (PPV-1) DBT plus s2D to DM alone Stratified per reading procedure (double reading vs. non-double reading) REM RR=1.69, 95% CI 1.45-1.96, p<0.01, I²=73%
For biopsies performed (PPV-3) DBT plus s2D to DM alone Stratified per reading procedure (double reading vs. non-double reading) REM RR=1.36, 95% CI 1.17-1.58, p<0.01; I²=80% |
ROBIS Risk of bias in the review: unclear
Domain Concerns regarding specification of study eligibility criteria: unclear risk
Concerns regarding methods used to identify and/or select studies: high risk
Concerns regarding methods used to collect data and appraise studies: unclear risk
Concerns regarding the synthesis and findings: low risk
Additional concerns about quality: Search terms not provided
Limitations by authors Data for DBT plus s2D compared to DM are limited
No a priori power analyses conducted
No identified reported interval cancer rates (ICR), biopsy rates or PPV-2 in women screened with DBT plus s2D compared to DM alone separately given for breast density and age à lack of data, therefor not involved in meta-analyses calculation
Outcomes influenced by reading procedure and other factors
QUADAS-2 Risk of Bias Patient selection: 1 high/12 low Index Test: 13 low Reference Standard: 13 low Flow and Timing: 13 high Applicability Patient Selection: 13 low Index Test: 13 low Reference standard: 13 low
Level of evidence: Oxford 2011: Level 3 (downgrade due to included study designs)
Sources of funding: n.a.
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Abbreviations: DBT = Digital Breast Tomosynthesis s2D = Synthesised Two-Dimensional Digital Mammography DM = Digital Mammography CDR = Cancer Detection Rate ICR = Interval Cancer Rates PPV-1 = Positive Predictive Values for Recalls PPV-2 = Positive Predictive Values for Biopsies Recommended PPV-3 = Positive Predictive Values for Biopsies Performed RR = Risk Ratio 95% CI = 95% Confidence Interval REM = Random Effect Model n.a. = not Available, not Applicable
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Kapitel 3.2 Brustkrebsfrüherkennung (Li et al. 2022)
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Source: Li T, Houssami N, Noguchi N, Zeng A, Marinovich ML. Differential detection by breast density for digital breast tomosynthesis versus digital mammography population screening: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2022 Jul;127(1):116-125. doi: 10.1038/s41416-022-01790-x. Epub 2022 Mar 28. PMID: 35352019; PMCID: PMC9276736. |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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To examine whether digital breast tomosynthesis (DBT) detects differentially in high or low-density screens. |
Design: Systematic review and meta-analysis Search date: Searched databases: Included study designs: Prospective and retrospective Number of included studies: 13 Number of included patients: 1,238,735 participants/examinations (522,846 with DBT and 715,889 with DM) Median age: DBT: 57 (range: 54 - 59) DM: 57.6 (range: 53.8 – 58.6) Inclusion criteria: Asymptomatic women attending population-based breast cancer screening programs; English language Exclusion: |
Intervention Digital Breast Tomosynthesis (DBT) Control Digital Mammography (DM) |
Primary Outcome: Cancer Detection Rate (CDR) Recall Rate |
Primary Outcome: Pooled within-study difference in incremental CDR for high- versus low-density was 1.0/1000 screens (95% CI: 0.3 - 1.6; p=0.003) CDR: European studies: the pooled incremental CDR low density was 1.6 per 1000 screens (95% CI: 0.8, 2.5; p < 0.001; I2 = 71%) and the pooled incremental CDR high density was 3.5 per 1000 screens (95% CI: 1.9, 5.1; p < 0.001; I2 = 53%). Recall rate: European studies: the pooled incremental recall rate was 0.2% (95% CI: −0.6%, 1.1%; p=0.60; I2 =93%) in low density and 1.0% (95% CI: −0.1%, 2.1%; p=0.07; I2 =84%) in high density
DBT has differential incremental cancer detection and recall by breast density |
ROBIS Additional concerns about quality: No long-term health outcomes; most of the data reported on prevalent (initial) DBT screening, even though repeat breast screening represents the majority of screens in screening programmes
QUADAS-2 criteria adapted - 5 of the 13 studies were rated as low risk of bias and low concerns of applicability Level of evidence: Oxford 2011: Sources of funding: Open Access funding enabled and organized by CAUL and its Member Institutions. |
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Abbreviations and comment: DBT: Digital Breast Tomosynthesis DM: Digital Mammography |
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Kapitel 3.3 Familiäres Risio (Nelson et al. 2019)
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Source: Nelson HD, Pappas M, Cantor A, Haney E, Holmes R. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2019 Aug 20;322(7):666-685. doi: 10.1001/jama.2019.8430. PMID: 31429902. |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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To update the 2013 US Preventive Services Task Force review on benefits and harms of risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA1/2-related cancer in women. |
Design: Systematic review Search date: January 1, 2013, to March 6, 2019, for updates; January 1, 1994, to March 6, 2019 Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials and Database of Systematic Reviews, Ovid EMBASE, and MEDLINE Included study designs: accuracy studies, RCTs, and observational studies Number of included studies: 103 Number of included patients: 92,712 Mean/median age: Inclusion criteria: Women without recently diagnosed BRCA1/2-related cancer; English language articles Exclusion: women with a history of breast or ovarian cancer, unless the cancer was diagnosed at least 5 years before enrollment and treatment was completed |
Intervention Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA1/2-related cancer Control No intervention or standard care (depending on the study) |
Cancer incidence and mortality; Discriminatory accuracy of risk assessment tools for BRCA1/2 mutations Benefits and harms of risk assessment, genetic counseling, genetic testing, and risk-reducing interventions |
No studies evaluated the effectiveness of risk assessment, genetic counseling, and genetic testing in reducing incidence and mortality of BRCA1/2-related cancer. 14 studies of risk assessment tools showed moderate to high accuracy (AUC = 0.68-0.96); 28 studies indicated that genetic counseling was associated with reduced breast cancer worry, anxiety, and depression; increased understanding of risk; and decreased intention for testing; 20 studies showed that breast cancer worry and anxiety were higher after testing for women with positive results and lower for others; understanding of risk was higher after testing In 8 RCTs, tamoxifen, raloxifene, and aromatase inhibitors were associated with lower risks of invasive breast cancer compared with placebo; results were not specific to mutation carriers; Mastectomy was associated with 90% to 100% reduction in breast cancer incidence and 81% to 100% reduction in breast cancer mortality; Oophorectomy was associated with 69% to 100% reduction in ovarian cancer; complications were common with mastectomy |
ROBIS Low risk of bias Additional concerns about quality: number, quality, and applicability of studies evaluated varied widely; most studies included highly selected samples of women, some with preexisting breast or ovarian cancer or from high-risk groups that were defined in various ways, or from previously identified cancer kindreds
Level of evidence: Oxford 2011: Sources of funding: funded under contract HHSA290201500009I, Task Order 7, from the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), US Department of Health and Human Services, under a contract to support the US Preventive Services Task Force (USPSTF) |
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Abbreviations and comment: Benefits and harms of risk assessment, genetic counseling, and genetic testing to reduce cancer incidence and mortality have not been directly evaluated by current research |
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Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Bick et al. 2019)
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Source: Bick U, Engel C, Krug B, et al. High-risk breast cancer surveillance with MRI: 10-year experience from the German consortium for hereditary breast and ovarian cancer. Breast Cancer Res Treat. 2019;175(1):217-228. doi:10.1007/s10549-019-05152-9 |
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Aim and Country |
Design and participants |
Comparison groups & surveillance program |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Country: Germany
Aim: 10 years of high-risk service screening with annual MRI in the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer (GC-HBOC) –> report on the outcome of the program 10 years of operation
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Design: registry-based, prospective cohort study
Setting: 12 University Centers across Germany
Enrollment: 2006-2015
Number of included patients: 4,573 BRCA1 carriers: 954 (20.9%) BRCA2 carriers: 598 (13.1%) BRCA1/2 non-carriers with high risk: 3,021 (66.1%)
Mean age: Mean (SD): Total: 38.8 (8.7) BRCA1: 37.4 (9.8) BRCA2: 39.4 (9.8) BRCA1/2 non-carriers with high risk: 39.2 (8.0)
Inclusion criteria: No history of BC and/or another malignancy; 3 risk groups: carrying a pathogenic (1) BRCA 1 or (2) BRCA 2 mutation or (3) high-risk women from BRCA1/2-negative families; at least one documented screening round with MRI in one of the 12 participating centers between 01/01/2006 and 31/12/2015
Exclusion: women with prior risk reducing mastectomy
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3 risk groups BRCA1 carriers BRCA2 carriers BRCA1/2 non-carriers with high risk
Surveillance program Annual MRI supplemented by clinical exam and ultrasound every 6 months
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Primary breast cancer (PBC)
Screening performance
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PBC during active surveillance: 221 PBC (185 invasive cancers and 36 DCIS) 38.5% (85/221) detected at first screening round 51.1% (113/221) at a subsequent screening round 10.4% (23/221) during the 12-month interval following a negative annual screening round with MRI
Stage distribution: 84.5% (174/206) of all PBC stage 0 or I
Interval cancers: more frequently observed in BRCA1 carriers (14.5%, 12/83) than in BRCA2 carriers (11.3%, 6/53) and other high-risk patients (5.9%, 5/85)
Overall program sensitivity for all 14,142 regular screening rounds with MRI was 89.6% (95% CI 84.9-93.0) (no significant differences in sensitivity between the 3 risk groups or by age)
Detection performance of individual imaging modalities Overall: 82% (183/221) of all cancers were positive on MRI 53.3% (98/184) for mammography (performed in addition to MRI) and 50.9% (111/218) for ultrasound
Cancer detection rates per 1000 screening rounds varied strongly with type of screening round, risk group and patient age:
Detection performance
BRCA1 First rounds Detection rate: 19.9‰ PPV: 12.9% Subsequent rounds Detection rate: 28.4‰ PPV: 27.4% 30-39 years Detection rate: 43.2‰ PPV: 29.4% 40-49 years Detection rate: 21.8‰ PPV: 25.5% ≥50 years Detection rate: 30.5‰ PPV: 33.3%
BRCA 2 First rounds Detection rate: 43.5‰ PPV: 23.4% Subsequent rounds Detection rate: 19.5‰ PPV: 22.0% 30-39 years Detection rate: 22.7‰ PPV: 23.3% 40-49 years Detection rate: 24.3‰ PPV: 27.5% ≥50 years Detection rate: 16.3‰ PPV: 23.5%
BRCA1/2 non-carriers with high risk First rounds Detection rate: 13.6‰ PPV: 7.9% Subsequent rounds Detection rate: 5.9‰ PPV: 5.9% 30-39 years Detection rate: 2.9‰ PPV: 2.8% 40-49 years Detection rate: 7.4‰ PPV: 6.8% ≥50 years Detection rate: 10.9‰ PPV: 13.8%
Patient follow-up 5 deaths (of 4,573 patients) recorded up to Dec. 31, 2016 only 1 related to BC à BRCA2-pos. patient, detected in first screening round 2 BRCA1 pos. patients died of ovarian cancer 1 BRCA2 pos. patient died of pancreatic cancer 1 BRCA1/2 neg. patient died unrelated to an oncologic diagnosis
Conclusion: BRCA1 carriers: surveillance with MRI is less effective in preventing advanced stage BC; CDRs and with this PPVs for subsequent screening rounds in young premenopausal high-risk women without a BRCA1/2 mutation were lower than expected, shifting the balance towards negative side effects |
Quality of study Assessed with SIGN checklist for cohort studies: Overall assessment: acceptable
Limitations by authors: Stratification by risk group based on BRCA1/2 testing only as broader multi-gene panel testing – introduced in the GC-HBOC only towards end of recruitment period; interpreting physician had access to all imaging studies performed during a particular screening round to maximize screening performance à overestimation of detection performance of individual surveillance modalities possible
Additional concerns about quality:
No information about blinding of imaging interpreting physician to risk group of patient
No information about the number of patients asked to participate (only number provided of participating patients)
No information about patients lost to follow-up Sources of funding: Grant (110837) from the German Cancer Aid (Deutsche Krebshilfe)
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Abbreviations: GC-HBOC = German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer PBC = Primary Breast Cancer MRI = Magnetic Resonance Imaging PPV = Positive Predictive Value
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Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Carbine et al. 2018)
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Source: NE, Carbine, Lostumbo L, Wallace J, and Ko H. "Risk-Reducing Mastectomy for the Prevention of Primary Breast Cancer." [In eng]. The Cochrane database of systematic reviews 4, no. 4 (2018-4-5 2018): CD002748. https://doi.org/doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29620792/. |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: (i)To determine whether risk-reducing mastectomy reduces death rates from any cause in women who have never had breast cancer and in women who have a history of breast cancer in one breast, and (ii) to examine the effect of risk-reducing mastectomy on other endpoints, including breast cancer incidence, breast cancer mortality, disease-free survival, physical morbidity, and psychosocial outcomes.
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Design: Systematic review
Search date: 9 July 2016
Searched databases: Cochrane Breast Cancer Specialized Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase and the WHO International Clinical Trials Registry Platform
Included study designs: Observational studies
Number of included studies: 61
Number of included patients: 15077
Mean/median age: n.a. Inclusion criteria: women with a positive family history of breast cancer, BRCA1/2 mutation carriers, previous cancer in one breast, previous multiple breast biopsies, and previous diagnosis of lobular carcinoma in situ, atypical hyperplasia, or proliferating breast disease.
Exclusion: non-English studies
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Intervention Risk-reducing mastectomy (including subcutaneous mastectomy, total or simple mastectomy, modified radical mastectomy, and radical mastectomy)
Control No risk-reducing mastectomy |
Primary Outcome: All-cause mortality
Secondary Outcome: 1. Beast cancer mortality 2. Disease-free survival (e.g. disease-specific (breast cancer), any disease-free, all-cause survival, overall survival) 3. Breast cancer incidence 4. Physical morbidity (e.g. postoperative complications, surgical complications, infections, necrosis, hematoma) 5. Quality of life (including satisfaction with the decision to have RRM, satisfaction with cosmetic outcome, satisfaction with the medical process, psychological well-being, impact on body image, and impact on primary relationships and sexuality) [not covered in evidence table] |
BILATERAL RISK-REDUCING MASTECTOMY Primary Outcome: All-cause mortality (2 of 21 studies) Heemskerk-Gerritsen 2013 (FU BRRM group: 8.5 y and 4.1 y control group) for bilateral risk-reducing mastectomy (BRRM) group HR 0.20 (95% confidence interval (CI) 0.02 to 1.68). Ten-year overall survival for the BRRM participants was 99%, while that for the controls was 96%.
Klijn 2004 (FU RRM group: 4.8 y and 3.5 y surveillance group) no deaths among the 113 BRRM women, but two of the 173 women in the surveillance group had died
Secondary Outcome: 1. Breast cancer (disease-specific) mortality (5 studies) BRCA1 and BRCA2 mutations (2 studies)
Heemskerk-Gerritsen 2013 212 women underwent BRRM [1 death] and 358 controls surveillance only [6 deaths]
Meijers-Heijboer 2001 3y FU: 76 women underwent BRRM [no deaths] 63 women surveillance [1 death]
Ingham 2013 (retrospective) N=58 BRCA1/2 carriers with BRRM: no improved survival HR 0.25, 95% CI 0.03 to 1.81, p=0.14 10-y survival: 98.1% (95% CI 87.1% to 99.7%)
Ingham 2013 (retrospective) N=68 BRCA1/2 carriers with BRRM and BRRSO Survival advantage: HR 0.14, 95% CI 0.02 to 1.02, p=0.02 Analysis matched: each individual with BRRM matched by date of birth, gene and undergone BRRSO – to individuals without BRRM: HR 0.28, 95% CI 0.06 to 1.35 Women undergoing just BRRM compared with no risk-reducing surgery: HR 0.12, 95% CI 0.02 to 1.01 Only BRRSO (n=108) was significantly associated with improved survival: HR 0.22, 95% CI 0.08 to 0.61, p=0.002
High risk (strong family history, but not necessarily BRCA1/2 mutation carriers)
Hartmann 1999a N=639 women (at high and moderate risk) of developing BC; median FU-length: 14y 214 patients (high risk) 2 developed and died of BC; compared to 90 deaths in control group (participants`sisters) 81%-94% risk reduction dying from BC following BRRM (depending on statistical model)
Moderate risk Hartmann 1999a No deaths in moderate risk group (n=425 participants), compared to an expected 10.4 deaths using the Gail model (risk reduction of 100%)
Geiger 2005 10y of FU 276 women who had BRRM (of those 65% multiple BC risk factors): no deaths Matched controls (12% multiple BC risk factors): 0.2% death rate (1600/666,800)
Heemskerk-Gerritsen 2013 BRRR: 1 death of 212 Control: 6 death of 358 HR for BRRM group=0.29, 95% CI: 0.03 to 2.61
2. Disease-free survival Heemskerk-Gerritsen 2013 BRCA1/2 women; 10y BC-free-survival BRRM group: 100% (212 participants) Control group: 74% (358 participants)
3. Breast cancer incidence 16 studies: effects of BRRM on incidence of BC (of those: 7 studies BRCA1/2 mutations, 6 high risk women, 3 risk unknown) BRCA1 / BRCA2 mutations Arver 2011 (retrospective case series) BRRM: 0 of 223 in high risk women vs expected 12 cases after a mean FU of 6.6y Hartmann 2001 BRRM: 0 of 26 vs expected incidence of 6 to 9 cancers in 26 women with BRCA1/2 mutations
Heemskerk-Gerritsen 2013 (prospective case series) BRRM (n=212); surveillance only (n=358) BRRM: Incidence rate per 1000 women was zero Surveillance: Incidence rate per 1000 women was 28
Kass 2010 (retrospective series) 147 asymptomatic BRCA1/2 mutation carriers who had BRRM BC incidence: 0 out of 147 (median FU time 6.1y for BRCA1 and 3.7y in BRCA 2 carriers) Confounding factor: 54% had BRRSO
Meijers-Heijboer 2001 (prospective cohort) BRCA1/2 with BRRM vs surveillance Significant risk reduction in BRRM group: 0 of 76 vs 8 of 63, p=0.003 (3y FU)
Klijn 2004 1 of 73 with BRRM developed distant metastasis 24 of 173 in surveillance group developed BC Significant difference (p=0.01) in 5-y incidence rate
Rebbeck 2004 (retrospective) 5y FU: significant difference (p<0.0001) BRRM (2/102); without BRRM (184/378) Women with BRRSO excluded: 2/59 vs 149/305, p<0.001
Skytte 2011 (prospective cohort) Annual incidence BC rate: BRRM: 0.8% (3/96) Non-BRRM: 1.7% (16/211) Protective effect, but not statistically significant
High risk (strong family history, but not necessarily BRCA1/2 mutation carriers) Contant 2002 BRRM: no incidence of BC within 2.8y FU (79 women who were BRCA1/2 mutations carriers or had a 50% risk for BC)
Hartmann 1999 (retrospective cohort) High risk group (strong family history of BC; BRCA1/2 not excluded) vs sisters as control group 90-94% reduction in incidence for surgery group
Moderate risk Geiger 2005 BRRM compared to control group HR 0.005, 95% CI 0.001 to 0.044
Hartmann 1999a (case series) Significantly reduced incidence of BC following BRRM
CONTRALATERAL RISK-REDUCING MASTECTOMY (CRRM) 26 studies involved only participants with a previous diagnosis of BC in one breast who chose to undergo CCRM; 4 studies included both: BRRM & CRRM
Primary Outcome: All-cause mortality 15 studies reported all-cause mortality Boughey 2010 10-year overall survival: CRRM (128 of 385 died non-CRRM group (162 of 385 died) with a HR of 0.68 (95% CI 0.54 to 0.86, P= 0.001) resulted in a 10-year survival after a multivariate analysis of HR 0.77 (95% CI 0.60 to 0.98, P = 0.03)
Goldflam 2004 All-cause mortality following CRRM: 5.8 (14/239); mean FU: 7.8y Herrington 2005: Improved survival: CRRM vs no CRRM group: HR 0.60, 95% CI 0.50 to 0.72 (women with BC in one breast)
Zeichner 2014 237 participants <40 years with breast cancer, 42 having CRRM and 195 with No CRRM. Overall survival at 10 years for the CRRM versus no CRRM was HR 2.35, 95% CI 1.02 to 5.41, P = 0.046, with five deaths (11.9%) in the CRRM group versus 51 (26.2%) in the no-CRRM group (P = 0.05)
Brewster 2012 CRRM: n=532; no CRRM: 335 Adjusted model favored CRRM (overall survival) HR 0.74, 95% 0.56 to 0.99 Matched model (497 CRRM vs 497 no CRRM) HR 0.77, 95% CI 0.53 to 1.13 Hormone receptor positive adjusted and matched models were not statistically significant; the hormone receptor-negative adjusted model favored CRRM, with HR 0.58, 95% CI 0.36 to 0.96
Chung 2012 CRRM: no significant predictor for overall survival
Kiely 2010 1018 women with a family history of breast Cancer, median follow-up of 11.1 years (8 years for 154 in the CRRM group and 11.7 years for the non-CRRM group). At last follow-up, there was no apparent difference in survival as 144 of 154 women in the CRRM group (93.5%) and 800 of 864 women (92.6%)in the non-CRRM group were alive
Jatoi 2014 CRRM was associated with lower all-cause mortality (HR 0.83, 95% CI 0.80, 0.88) (retrospective case-control study)
Kruper 2014 comparing CRRM to no CRRM, there was greater overall survival (HR 0.76, 95% CI 0.71 to 0.81) for CRRM women CRRM decreased the risk of overall death by 24%; 3-, 5-, and 10-year overall survival was greater for CRRM women versus no CRRM. (SEER database)
Peralta 2000 246 participants with at least one first- or second-degree relative with BC; overall survival at 15y: CRRM was 64% (41 of 64) versus 48% (87 of 182) for those in the comparison group after controlling for multiple prognostic factors (P = 0.26)
Pesce 2014 10,289 women who had unilateral treatment mastectomy (UM) and 4338 who had CRRM CRRM: better survival than UM without adjustments (P < 0.001); the unadjusted Kaplan-Meier survival curve showed CRRM was statistically significantly better than UM (P = 0.0002) overall survival (adjusted for various factors): HR 0.93, 95% CI 0.79 to 1.09, P = 0.38 (USA National Cancer Database)
BRCA1 and BRCA2 mutations Evans 2013 105 women had CRRM, 473 had No CRRM, and 120 BRRSO only All deaths were: CRRM = 9/105, controls = 180/473 (median follow-up of 9.7 y) in the CRRM group and 8.6 in the non-CRRM group with a HR 0.37 (95% CI 0.17 to 0.80, P = 0.008.) 10-year survival figures were: CRRM and BRRSO = 92% (HR 0.16, 95% CI 0.06 to 0.44); CRRM no BRRSO = 83% (HR 0.48, 95% CI 0.19 to 1.14); BRRSO no CRRM = 81% (HR 0.46, 95% CI 0.27 to 0.78); no CRRM = 65% (no HR). In the adjusted analysis, after adjusting for potential confounders, only CRRM (HR 0.28, 95% CI 0.14 to 0.55) and BRRSO (HR 0.34, 95% CI 0.21 to 0.55) were independently predictive of improved survival.
Heemskerk-Gerritsen 2015 all-cause mortality was lower in the CRRM group (242 women) than the control (surveillance; 341 women) group, with 19 in CRRM versus 65 in controls, 21.6 versus 9.6 per person-years of observation 10-year survival, fewer women died in the CRRM group (8% versus 19%, P < 0.001); the 15-year survival was also better in the CRRM group (86%) than in the control group (74%). Survival curves (Kaplan-Meier), death by all causes favoredCRRM (P logrank < 0.119) but was not statistically significant
Metcalfe 2014 390 women with stage 1 or 2 BC; BRCA 1/2 carrier or untested with family history of BC and/or BRCA 1/2 mutations Overall survival of BRCA1/2 or high-risk women at 20y FU CRRM: 88% (95% CI 83% to 93%) and No CRRM: 66% (95% CI 59 to 73%) propensity score adjusted analysis of 79 matched pairs (CRRM versus no CRRM), the association was not significant (0.60, 0.34 to 1.06, P = 0.08). The adjusted HR for CRRM compared with no CRRM was 0.58 (95% CI 0.34 to 0.97, P = 0.04) for the entire study period and 0.36 (95% CI 0.13 to 0.96, P = 0.04) for the second period of 10 to 20 years of follow-up
Van Sprundel 2005 Improved survival for CRRM participants (94% vs 77%, p=0.03) After adjusting for BRRSO, the CRRM effect of all-cause mortality was not significant
Secondary Outcome: 1. Breast cancer (disease-specific) mortality 9 studies: data on BC mortality (inconsistent results) Bedrosian 2010 CRRM: associated with improved disease-specific survival in specific patient populations: Women with stages I-III BC: HR of death 0.63, 95% CI 0.57 to 0.69, p<0.001 Adjusted analysis: Women under 50 years: HR 0.84, 95% CI, 0.72 to 0.97, p=0.02 Women >60 years: HR 0.88, 95% CI 0.75 to 1.03, p=0.13 Women <50y with stage I/II ER neg BC HR 0.68, 95% CI 0.53 to 0.88, p=0.004 Women with stage I/II ER pos BC and CRRM: HR 0.88, 95% CI 0.66 to 1.17, p=0.38
Goldflam 2004 BC mortality rate 2.5% (8/239) in women with stage 0 to II BC (mean FU 7.8y)
Herrington 2005 CRRM vs no-CRRM (after approx. 5y) BC mortality: HR 0.57, 95% CI 0.45 to 0.72
Jatoi 2014 CRRM vs no-CRRM BC specific mortality: HR 0.84, 95% CI 0.79 to 0.89 Non-cancer mortality: HR 0.71, 95% 0.64 to 0.80 (5y hazard of death)
King 2011a Alive without disease: Multivariate Cox regression (adjusting for age and treatment factors): no difference in BC event rates p=0.23
Lee 1995 Significant survival advantage for those who had CRRM or biopsy in the contralateral breast at 15y FU
Peralta 2000 Disease specific survival: Subgroup with initial diagnoses of stage 0, I or II BC 71% (95% CI 52% to 84%) vs 53% (95% CI 42% to 62%)
BRCA1 and BRCA2 mutations Evans 2013 CRRM group (105 participants) of BRCA1/2 mutation carriers, all deaths = 9 of 105 participants, deaths from breast cancer = 8/105; deaths from other cause = 1 The 10-year survival was 89%. In the control group (473 participants), all deaths = 26, deaths from breast cancer = 24, and other deaths = 2. The 10-year survival was 71%.
Metcalfe 2014 BRCA1/2 mutations or high risk: CRRM vs no-CRRM HR 0.52, 95% 0.29-0.93 10y FU: no significant differences 20y FU: BC-specific mortality for no CRRM: 31% CRRM: 48% reduction in risk of mortality (vs no CRRM)
2. Disease-free survival 11 studies (varying results on data for disease-free survival) Brewster 2012 All-patients adjusted model favored CRRM: HR 0.75, 95% CI 0.59 to 0.97 All-patients matched model: HR 0.77, 95% CI 0.53 to 1.13 Hormone-receptor negative adjusted model: HR 0.60, 95% CI 0.38 to 0.95 Matched model: HR 0.48, 95% CI 0.22 to 1.01
Boughey 2010 CRRM vs no-CRRM HR 0.66, 95% CI 0.53 to 0.82 Multivariate analysis: HR 0.67, 95% CI 0.54 to 0.84
Chung 2012 177 women with CRRM and 178 controls; median FU 61 months; Both the local recurrence free survival curve difference (P = 0.225) and the distant metastasis free survival curve difference (P = 0.417) were not statistically significant between the groups
Kiely 2010 systemic recurrence rate of 6.2 per 1000 women-years for CRRM women and 10.4 per 1000 women-years for non-CRRM women (P = 0.04) confounding factor: CRRM group, 86 of 154 women (59%) had also had BRRSO and only 240 of 864 women in the non-CRRM (24%) had also had BRRSO
King 2011a at last follow-up for women with CRRM, 91% were alive without disease as opposed to those without CRRM (84% alive, P = 0.02)
Kruper 2014 CRRM associated with improved disease-specific survival HR 0.86, 95% CI 0.79 to 0.93
Peralta 2000 At 15y: disease-free-survival CRRM: 55%, 95% CI 38% to 69% Control: 28%, 95% CI 19% to 36% (p=0.01)
Zeichner 2014 CRRM: 42 participants Overall 5y-survival: 81.3% Overall 10y survival: 73.3% Compared to the no CRRM: 195 participants, the CRRM participants had significantly smaller tumors
BRCA1 and BRCA2 mutations Van Sprundel 2005 No improved survival in CRRM group without BRSSO CRRM + BRRSO: significantly better disease-free survival: HR 0.16, 95% CI 0.04 to 0.61 (than those who did not have BRRSO
Heemskerk-Gerritsen 2015 242 women with CRRM and 341 without (controls), with a median follow-up for CRRM of 11.4 years and for controls of 11.3 years. Time to onset of breast cancer statistically significantly favored CRRM (P logrank < 0.001). Cox analysis adjusted for BRRSO for mortality yielded a HR 0.49 (95% CI 0.29 to 0.82) which favors CRRM.
3. Breast cancer incidence 17 studies reported data for contralateral BC incidence after CRRM, with 11 having controls showing significantly lower breast cancer incidence in those who had CRRM Bedrosian 2010 (SEER data) Early-stage ER-neg cancer and CRRM Cumulative incidence of CBC was 0.16%; No-CRRM 0.90% (p=0.05) Early stage ER+ and CRRM: 0.13% No-CRRM 0.46% (p=0.07)
Boughey 2010 Incidence of CBC: CRRM 2/385 No-CRRM 31/385 HR 0.05, 95%CI 0.01 to 0.22, p=0.0001 Multivar. Analysis: HR 0.05, 95% CI 0.01 to 0.19, p=0.0001
Brewster 2012 CRRM: 1/532 Control: 67/335
Chung 2012 Development of CBC: CRRM: 0/177 Control: 3/178
Herrinton 2005 and Metcalfe 2014 HR 0.03 in CRRM treatment groups
Kiely 2010 CRRM: 1 chest wall event in 154 participants No-CRRM: 177/864 invasive or in situ event (p<0.0001)
King 2011 CRRM: 0/407 incidence of CBC No-CRRM: 14/2572 (p=0.02) Adjusted analysis for age, treatment (chemotherapy, radiotherapy, MRI): p=0.23
Kruper 2014 CBC in 1.6% of cohort
McDonnell 2001 (case series of 745 women (388 premenopausal, 357 postmenopausal) who underwent CRRM; median FU 10 y 8 CBC (6/8 premenopausal) 2/357 postmenopausal women developed CBC following CRRM
Metcalfe 2004 BRRSO: HR 0.41, 95% CI 0.18 to 0.90
Peralta 2000 CRRM: 0/64 Control: 36/182 (19.8%) P=0.02
Zeichner 2014 CRRM: 6/42 (14.3%) No-CRRM: 60/195 (30.8%)
COMBINED BILATERAL AND COLATERAL RISK-REDUCING MASTECTOMY 12 studies included participants receiving BRRM as well as participants receiving CRRM. 4 studies separated BRRM and CRRM participants when reporting data and those results are reported above. Collectively, the other 10 studies involved 2157 participants; 1809 of them (83.7%) received BRRM, 348 (16.3%) received CRRM, and 36 were unclear.
Primary Outcome: All-cause mortality 1 study Pennisi 1989 70% of 1500 participants who were followed for 9 years, 0.3% died of "other causes". These are the only data provided concerning mortality from causes other than breast cancer; no data for all-cause mortality
2. Breast cancer (disease specific survival) Mutter 2015 13 of 1065 women with BRRM and 12 of 1643 with CRRM developed breast cancer in the risk-reducing mastectomy breast with a median follow-up of 22 years Kaplan-Meier curve for disease-free-survival (5y): 69% overall (95% CI 52% to 94%)
3. Breast cancer incidence
5 studies reported data on BC incidence – all 5 reported fewer cases following risk-reducing surgery
Evans 1999 178 participants: 141 received BRRM and 37 received CRRM No BC in participants with risk-reducing mastectomy; FU < 5y
Horton 1978 104 women: 93 received BRRM and 11 received CRRM No BC developed in any participants
Mutter 2015 BRRM: 13/1065 Median time to develop BC: 6y CRRM: 12/1643 Median time to develop BC: 8y
Pennisi 1989 1500 participants: BRRM: 1361 CRRM: 139 6/1500 (0.4%) developed BC 30% were lost-to FU
BRCA1 and BRCA2 mutations Koskenuvo 2014 (retrospective cohort) 136 BRCA1/2 mutation carriers; median FU 52 months (range 1-133 months) 52 had RRM; 33/52 also had RRSO 45 months postsurgery: 1/52 metastatic axillary lymph nodes |
ROBIS Risk of bias in the review: low
Domain Concerns regarding specification of study eligibility criteria: unclear risk
Concerns regarding methods used to identify and/or select studies: low risk
Concerns regarding methods used to collect data and appraise studies: low risk
Concerns regarding the synthesis and findings: low risk Concerns: Additional concerns about quality: only English language papers included
Risk of Bias in included studies: varied among studies; Most common source of potential bias: selection bias (30/61 studies); unclear performance bias because of data sources or age of collected data; Detection bias varied among 61 studies Sources of funding: n.a.
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Abbreviations: BRRM = Bilateral Risk-Reducing Mastectomy RRM = Risk-Reducing Mastectomy BC = Breast Cancer CRRM = Contralateral Risk-Reducing Mastectomy CBC = Contralateral Breast Cancer BRRSO = Bilateral Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy n.a. = not Available, not Applicable FU = Follow-Up HR = Hazard Ratio 95% CI = 95% Confidence Interval y = Years
Grey Text: Further Outcomes not related to recommendation
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Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Heemskerk-Gerritsen et al. 2019)
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Source: Bernadette A. M. Heemskerk‑Gerritsen, Agnes Jager: Survival after bilateral risk‑reducing mastectomy in healthy BRCA1and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Research and Treatment (2019) 177:723–733, https://doi.org/10.1007/s10549-019-05345-2 |
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Aim |
Design and participants |
Surveillance program; groups |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Does bilateral risk-reducing mastectomy lead to survival benefit?
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Design: Prospective nationwide cohort study (surveillance)
Setting: Hereditary Breast and Ovarian Cancer Netherlands (HEBON) study members of breast and/ or ovarian cancer families were identified through the departments of Clinical Genetics/Family Cancer Clinics at 8 Dutch academic centers and the Netherlands Cancer Institute
Enrollment: started Jan 1999
Number of included patients: 2,857 healthy BRCA1/2 mutation carriers (1,712 BRCA1 and 1,145 BRCA2); had both breasts and both ovaries in situ at the date of DNA test result
Mean age: n.r.
Inclusion criteria: Women without history of cancer
Exclusion: n.r.
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BC surveillance for BRCA1/2 mutation carriers: Annual imaging by MRI between 25 and 60 years (since 1998)
Annual imaging by mammography from 30-60y
Biennial (annual since 2012) mammography from age 60 - 75
Annual clinical breast examination from 25y onward BRRM groups vs non-BRRM group (surveillance group) |
Breast cancer occurrence, Overall mortality, Breast cancer specific mortality |
1,712 BRCA1 mutation carriers: 722 opted for BRRM; 1,145 BRCA2 mutation carriers: 406 opted for BRRM
Women opting for BRRM underwent DNA testing at a younger age (than women that stayed under surveillance until end of FU)
Women in the BRRM group opted more often for risk-reducing salpingo-oophorectomy at a younger age
Mean follow-up: 10.3y
Observation period, median y (IQR) BRCA1 mutation carriers: BRRM: 10.6 (7.9-15.4) Surveillance: 9.3 (6.7-13.3)
BRCA2 mutation carriers: BRRM: 9.9 (7.1-12.5) Surveillance: 8.6 (6.5-11.7) Observation period after BRRM, median years (IQR) BRCA1: 8.5 (5.5-12.9) BRCA2: 7.2 (4.8-10.8)
Breast cancer occurrence Lower in the BRRM group than in the surveillance group BRCA1: 1% [n=8] vs 27% [n=268] BRCA 2: 0% [n=0] vs 19% [n=144] BRCA2-associated BCs were diagnosed with more favorable characteristics than BRCA2 mutation carriers Consequently, BRCA2 less often treated with chemotherapy and more often with endocrine therapy
Overall mortality Lower for women opting for BRRM than women under surveillance: BRCA1: HR 0.40, 95% CI 0.20-0.80 (multivar. Cox model) Unadjusted survival curves: Probability of being alive at 65y: BRRM: 93% Surveillance group: 83%
BRCA2: HR 0.45, 95% CI 0.15-1.36 (multivar. Cox model) Probability of being alive at 65y: BRRM: 93% Surveillance group: 90%
Breast cancer-specific mortality Lower for women opting for BRRM than women under surveillance: BRRM: 1 BRCA1 and no BRCA2 mutation carrier died due to BC Surveillance group: 20 BRCA1 (2.0%) and 7 BRCA2 (0.9%) mutation carriers died due to BC
BRCA1: HR 0.06, 95% CI 0.01-0.46 (in favor for BRRM) Probability not having died due to BC at 65y: BRRM: 99.7% Surveillance group: 93%
BRCA2: no HR could be estimated (no BRCA2 mutation carrier died due to BC) |
Quality of study Assessed with SIGN checklist for cohort studies: Acceptable
Limitations by authors: Self-reported data regarding BC screening modality and frequency (unknown in ~50% in surveillance group; family history not available for all participants; possible bias toward BRRM being offered more often to healthier women (in BRCA2 mutation carriers women in surveillance group showed more other cancers – but not in BRCA1 group); median age at diagnosis of cancer other than BC/ovarian cancer was higher in the surveillance group; no data about health-related issues available (weight, smoking)
Sources of funding: Grant from the Dutch Pink Ribbon foundation (Grant No. 2016-209)
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Abbreviations: HEBON = Hereditary Breast and Ovarian Cancer Netherlands BRRM = Bilateral Risk-Reducing Mastectomy BC = Breast Cancer FU = Follow-Up y = years IQR = Interquartile Range HR = Hazard Ratio 95 % CI = 95% Confidence Interval n.r. = not reported
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Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Eleje et al. 2018)
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Source: GU, Eleje, Eke AC, Ezebialu IU, Ikechebelu JI, Ugwu EO, and Okonkwo OO. "Risk-Reducing Bilateral Salpingo-Oophorectomy in Women with Brca1 or Brca2 Mutations." [In eng]. The Cochrane database of systematic reviews 8, no. 8 (2018-8-24 2018): CD012464. https://doi.org/doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30141832/. |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: To assess the benefits and harms of RRSO in women with BRCA1 or BRCA2 mutations.
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Design: Systematic Review and Meta-Analysis
Search date: up to July 2017
Searched databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE Ovid, Embase Ovid + Trial registers for ongoing trials + Handsearch
Included study designs: Non-randomised studies (NRS), prospective and retrospective cohort studies, and case series (all with concurrent comparison groups) Number of included studies: 10 studies in narrative synthesis; 9 studies in meta-analysis
Number of included patients: 8087 (10 cohort studies) 7927 (9 studies in meta-analysis)
Mean/median age:
Inclusion criteria: women without a previous or coexisting breast, ovarian or fallopian tube malignancy, and women with or without concomitant hysterectomy
Exclusion: women with a previous or coexisting breast malignancy and women with unilateral oophorectomy or salpingectomy or salpingo-oophorectomy (both). In addition, we excluded women with prophylactic salpingectomy with delayed oophorectomy or ovarian conservation
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Intervention Risk-reducing bilateral salpingo-ooporectomy (RRSO)
Control No RRSO |
Primary Outcome: Overall survival, HGSC (fallopian tube, ovarian and primary peritoneal cancer) mortality, breast cancer mortality
Secondary Outcome: High-grade serous cancer incidence BC incidence Bone fracture incidence DSF Morbidity Recovery and readmission Quality of life Severe adverse events |
1. Risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) versus no RRSO in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers
Primary Outcomes: Overall survival: survival until death from all causes BRCA1 or BRCA2 mutation carriers who had RRSO compared to women with no RRSO (after adjustment for important prognostic factors including age and BRCA mutation status): HR 0.32, 95% CI: 0.19 to 0.54; P < 0.001; I2 0% (3 studies, 2548 patients)
High-grade serous cancer mortality Favour of RRSO versus no RRSO in HGSC (fallopian tube, ovarian and primary peritoneal cancer) mortality, after adjustment for important prognostic factors including age and BRCA mutation status (HR 0.06, 95% CI 0.02 to 0.17; P < 0.0001; I2 69% (3 studies, 2534 participants)
Breast cancer mortality favour of RRSO versus no RRSO in breast cancer mortality, aJer adjustment for important prognostic factors including age and BRCA mutation status (HR 0.58, 95% CI 0.39 to 0.88; P = 0.009; I2 65%) (7 studies, 7198 participants)
Secondary Outcome: High-grade serous cancer incidence total of 14/1269 (1%) participants with RRSO versus 194/2059 (9%) participants with no RRSO developed HGSC (RR 0.17, 95% CI 0.04 to 0.75; P = 0.02; I2 84%) (4 studies, 1269 participants RRSO groups and 2059 participants control group)
Breast cancer incidence A total of 230/2285 (10%) participants who had had RRSO versus 429/3310 (13%) participants with no RRSO developed breast cancer. (RR 0.64, 95% CI 0.43 to 0.96; P = 0.03; I2 75%) (7 studies, 2285 participants RRSO groups and 3310 participants control group)
Bone fracture incidence None of the studies reported this outcome
Disease-free survival None of the studies reported this outcome
Morbidity: direct surgical morbidity and surgically related systemic morbidity None of the studies reported this outcome
Recovery and readmission None of the studies reported this outcome
2. Risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) versus no RRSO according to BRCA mutation status: subgroup analyses
Primary outcomes
Overall survival: survival until death from all causes lower risk of death among women with BRCA1 mutations who had had RRSO than in women who had not had RRSO (HR 0.30, 95% CI 0.17 to 0.52; P < 0001; I2 23% (3 studies)
lower risk of death among women who were BRCA2 mutation carriers who received RRSO than in women with no RRSO (HR 0.44, 95% CI 0.23 to 0.85; P = 0.01; I2 0% (2 studies)
subgroup differences showed no significant difference in effect between studies assessing RRSO versus no RRSO on overall survival according to the mutation status: BRCA1 and BRCA2 (P = 0.38)
High-grade serous cancer mortality difference in favour of RRSO than no RRSO for HGSC deaths among women who were BRCA1 mutation carriers (HR 0.10, 95% CI 0.02 to 0.41; P = 0.001; I2 54% (2 studies)
Breast cancer mortality difference in favour of RRSO compared with no RRSO for breast cancer mortality among women who were BRCA1 only mutation carriers (HR 0.45, 95% CI 0.30 to 0.67; P < 0.0001; I2 0% (4 studies)
no difference in favour of RRSO compared with no RRSO for breast cancer mortality among women who were BRCA2 mutation carriers (HR 0.88, 95% CI 0.42 to 1.87; P = 0.75; I2 63% (3 studies)
no difference in eHect between studies assessing RRSO versus no RRSO on breast cancer mortality according to the mutation status: BRCA1 and BRCA2 (P = 0.12)
3. BRCA1 or BRCA2 mutation carriers according to type of risk-reducing surgery: subgroup analyses
Primary Outcomes Overall survival: survival until death from all causes RRSO alone versus RRSO and risk-reducing mastectomy (RRM) None of the studies reported overall survival among participants who were BRCA1 or BRCA2 mutation carriers who received RRSO alone versus RRSO and RRM.
RRSO and RRM versus no RRSO increase in overall survival among women who were BRCA1 or BRCA2 mutation carriers who received RRSO and RRM compared to women with no RRSO (HR 0.14, 95% CI 0.02 to 0.98; P = 0.0001) (1 study)
Breast cancer mortality No difference between bilateral salpingo-oophorectomy plus bilateral mastectomy and no RRSO for breast cancer mortality among women who received bilateral salpingo-oophorectomy plus bilateral mastectomy (HR 0.78, 95% CI 0.51 to 1.19; P = 0.25) (1 study)
No data for secondary outcomes
4. Risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) versus no RRSO for BRCA1 mutation carriers according to age at time of RRSO: subgroup analyses
Primary outcomes Breast cancer mortality No difference between RRSO and no RRSO for breast cancer mortality among women who were BRCA1 mutation carriers who received RRSO at 50 years of age or less (HR 0.78, 95% CI 0.55 to 1.09; P = 0.15 I2 42%) (3 studies)
no difference between RRSO and no RRSO for breast cancer mortality among women who were BRCA1 mutation carriers who received RRSO at more than 50 years of age (HR 1.27, 95% CI 0.67 to 2.38; P = 0.46; I2 0% (3 studies)
no difference in studies that reported breast cancer mortality according to age at surgery: 50 years of age or less and more than 50 years of age (P = 0.18; I2 = 43.8%)
No data for secondary outcomes
5. Risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) versus no RRSO for BRCA2 mutation carriers according to age at time of RRSO: subgroup analyses
Primary outcomes Overall survival: survival until death from all causes
Breast cancer mortality no difference between RRSO and no RRSO for breast cancer mortality among women who were BRCA2 mutation carriers who received RRSO at 50 years of age or less (HR 0.49, 95% CI 0.08 to 2.90; P = 0.43; I2 85% (2 studies)
no difference between RRSO and no RRSO for breast cancer mortality among women who were BRCA2 mutation carriers who received RRSO at more than 50 years of age (HR 1.36, 95% CI 0.68 to 2.75; P = 0.39; I2 0% (2 studies)
no difference in studies that reported breast cancer mortality among participants who were BRCA2 mutation carriers according to age at surgery: 50 years of age or less and more than 50 years of age (P = 0.29; I2 = 8.9%).
No data for secondary outcomes
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ROBIS Risk of bias in the review: low Domain Concerns regarding specification of study eligibility criteria: low risk
Concerns regarding methods used to identify and/or select studies: low risk
Concerns regarding methods used to collect data and appraise studies: low risk
Concerns regarding the synthesis and findings: low risk Additional concerns about quality: none
Certainty of Evidence (GRADE): very low for all outcomes
Sources of funding: National Institute for Health Research, via Cochrane Infrastructure funding to the Cochrane Gynaecological, Neuro-oncology and Orphan Cancer Group, UK.
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Abbreviations: RRSO = Risk-reducing bilateral salpingo-ooporectomy
NRS = Non-randomised studies HGSC = High-grade serous cancer BC = Breast Cancer DSF = Disease-Free Survival RR = Risk Ratio HR = Hazard Ratio 95% CI = 95% Confidence Interval UK = United Kingdom
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Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Xiao et al. 2019)
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Source: YL, Xiao, Wang K, Liu Q, Li J, Zhang X, and Li HY. "Risk Reduction and Survival Benefit of Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy in Hereditary Breast Cancer: Meta-Analysis and Systematic Review." [In eng]. Clinical breast cancer 19, no. 1 (2019-2 2019): e48-e65. https://doi.org/doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30470623/. |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: explore the relationships between a history of BC and type of mutation with, respectively, the incidence and mortality of BC
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Design: Systematic review and meta-analysis
Search date: until 26.11.2017
Searched databases: Medline, Embase
Included study designs: Prospective cohort studies (9), retrospective studies (9), case-control study (1)
Number of included studies: 19
Number of included patients: n.a. Sample size ranged from 36 to 3722
Mean/median age: n.a. Inclusion criteria: (1) Both the case and control subjects were women who had BRCA1 or BRCA2 mutations, regardless of history of BC before surgery. (2) The case subjects were treated with prophylactic surgeries, including oophorectomy and salpingooophorectomy. (3) The control subjects were women who did not undergo these surgeries. (4) BC risk or mortality due to prophylactic surgeries for women with and without a history of BC, and hazard ratio (HR) values were provided. (5) Study type was a cohort study or a case-control study.
Exclusion:
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Intervention RRSO
Control No RRSO |
Primary Outcome: Breast cancer risk; all-cause mortality
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Breast cancer risk No history of BC HR=0.58; 95% CI: 0.37-0.78; I² 69.2% (8 studies)
Subgroup-Analysis Breast cancer risk in patients with previous BC before RRSO BRCA1/2 HR=0.50; 95% CI: 0.31-0.69; I² 4.4% (5 studies, 2200 patients)
BRCA1 HR=0.51; 95% CI: 0.20-0.83; I² 44.8% (4 studies, 1215 patients)
BRCA2 HR=0.24; 95% CI -0.05-0.52; I² 0.0% (4 studies, 808 patients)
All-Cause mortality in patients with previous BC BRCA1/2 HR 0.33; 95% CI: 0.28-0.38; I² 0.0% (6 studies, 5481 patients)
BRCA1 HR 0.31; 95% CI: 0.24-0.38; I² 0% (3 studies, n.a. patients)
BRCA2 HR 0.36; 95% CI: 0.22-0.50; I² 0% (3 studies, n.a. patients)
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ROBIS Risk of bias in the review: unclear Domain Concerns regarding specification of study eligibility criteria: unclear risk
Concerns regarding methods used to identify and/or select studies: low risk
Concerns regarding methods used to collect data and appraise studies: low risk
Concerns regarding the synthesis and findings: unclear risk Additional concerns about quality: no protocol for conducting the systematic review, search restricted to English, no information about assessment of risk of bias
Sources of funding: n.a.
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Abbreviations: BC = Breast Cancer RRSO = Risk-reducing bilateral salpingo-ooporectomy n.a. = not Available, not Applicable HR = Hazard Ratio
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Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Gaba et al. 2023)
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Source: Gaba F, Blyuss O, Tan A, et al. Breast Cancer Risk and Breast-Cancer-Specific Mortality following Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy in BRCA Carriers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2023;15(5):1625. Published 2023 Mar 6. doi:10.3390/cancers15051625 |
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Aim |
Design and participants |
Intervention |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Breast cancer risk and mortality in BRCA1/2 carriers after Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy (RRSO)
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Design: Systematic Review and Meta-Analysis
Search date: time of inception of database to 14 June 2022 Searched databases: Pubmed, Medline, Embase, CINAHL, PsycINFO, PROSEPRO and Cochrane
Included study designs: Observational studies (23 cohort, 5 case control, 1 cross-sectional)
Number of included studies: 29
Number of included patients: n.a. Size of studies varied from 98 to 8977 participants
Mean/median age: n.a.
Inclusion criteria: female BRCA1 and BRCA2 mutation carriers undergoing RRSO
Exclusion: participants who had a personal history of ovarian cancer (OC) or had undergone prophylactic Risk-Reducing Mastectomy (RRM) prior to RRSO
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Intervention Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy
Control No Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy |
Outcomes (1) primary breast cancer (PBC), defined as the risk of invasive BC occurring in a previously unaffected individual; (2) contralateral breast cancer (CBC), defined as the risk of a second case of primary invasive BC occurring in a previously unaffected contralateral breast; and (3) BC-specific mortality (BCSM), defined as cause of death due to BC
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Primary breast cancer N=16 studies RRSO was not associated with a significant reduction in the overall PBC risk in the analyses incorporating both BRCA1 and BRCA2 carriers combined RRSO was associated with a significant reduction in PBC risk in BRCA2 carriers alone, although there did not appear to be a reduction in PBC risk in BRCA1 carriers alone Details: Relative Risks and 95% CI PBC risk in BRCA1 and BRCA2 combined N=4 studies RR 0.84, 95% CI 0.59 to 1.21, I²=86% (4 studies)
PBC risk in BRCA1 carriers RR 0.89, 95% CI 0.68 to 1.17, I²=61% (5 studies)
PBC risk in BRCA2 carriers RR 0.63, 95% CI 0.41 to 0.97, I²=55% (4 studies)
Min NNT: 57.05, 95% CI 35.88 to 607.28 Mean NNT: 20.55, 95% CI 12.93 to 218.75 Max NNT: 11.47, 95% CI 7.22 to 122.1
PBC risk in pre-menopausal BRCA1 and BRCA2 carriers combined RR 0.84, 95% CI 0.62 to 1.12, I²=0% (2 studies) PBC risk in post-menopausal BRCA1 and BRCA2 carriers combined RR 0.65, 95% CI 0.18 to 2.42, I²=79% (2 studies)
Contralateral breast cancer N=6 studies RRSO was not associated with a significant reduction in CBC risk in the analyses incorporating both BRCA1 and BRCA2 carriers combined, nor is CBC risk significantly reduced when analysed separately by the type of BRCA mutation Details:
CBC risk in BRCA1 and BRCA2 carriers combined RR 0.95, 95% CI 0.65 to 1.39, I²=77% (4 studies)
CBC risk in BRCA1 carriers RR 0.85, 95% CI 0.59 to 1.24, I²=0% (2 studies)
CBC risk in BRCA2 carriers RR 0.35, 95% CI 0.07 to 1.74, I²=69% (2 studies)
Breast cancer specific mortality N=7 studies Mortality in BC-affected BRCA1 and BRCA2 carriers combined RR 0.26, 95% CI 0.18 to 0.39, I²=41% (3 studies)
Min NNT: 11.79, 95% CI 10.58 to 14.18 Mean NNT: 5.58, 95% CI 5 to 6.71 Max NNT: 4.2, 95% CI 3.77 to 5.05
Mortality in BC affected BRCA1 carriers RR 0.46, 95% CI 0.30 to 0.70, I²=4% (2 studies)
Min NNT: 30.29, 95% CI 23.44 to 54.81 Mean NNT: 14.51, 95% CI 11.23 to 26.26 Max NNT: 9.54, 95% CI 7.38 to 17.27 |
ROBIS Risk of bias in the review: low Domain Concerns regarding specification of study eligibility criteria: low risk
Concerns regarding methods used to identify and/or select studies: low risk
Concerns regarding methods used to collect data and appraise studies: low risk
Concerns regarding the synthesis and findings: unclear risk
Additional concerns about quality: Deviations between study protocol (PROSPERO CRD42018077613) and publication regarding outcomes assessed; no sensitivity analysis performed
Quality of included studies: Assessed by review authors with Newcastle-Ottawa-Scale
Certainty of Evidence: GRADE Outcomes: Primary BC: Low Contralateral BC: Low BC-specific mortality: moderate
Sources of funding: Rosetrees Trust, grant number CF1n100001, and Barts Charity, grant number ECMG1C3R |
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Abbreviations: RRSO = Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy OC = Ovarian Cancer RRM = Risk-Reducing Mastectomy BC = Breast Cancer PBC = Primary Breast Cancer CBC = Contralateral Breast Cancer BCSM = Breast Cancer Specific Mortality RR = Relative Risk 95% CI = 95% Confidence Interval NNT = Number Needed to Treat
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Kapitel 3.3 Familiäres Mammakarzinom (Akdeniz et al. 2019)
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Source: D, Akdeniz, Schmidt MK, Seynaeve CM, McCool D, Giardiello D, van den Broek AJ, Hauptmann M, Steyerberg EW, and Hooning MJ. "Risk Factors for Metachronous Contralateral Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis." [In eng]. Breast (Edinburgh, Scotland) 44 (2019-4 2019): 1-14. https://doi.org/doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30580169/. |
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Aim |
Design and participants |
Exposure / Comparator |
Outcomes |
Results |
Quality and comment |
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Aim: quantify the association of various patient, pathological, and treatment-related characteristics with metachronous contralateral breast cancer (CBC) risk
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Design: Systematic Review & Meta-Analysis
Search date: between 01/1990 and 04/07/2016
Searched databases: PubMed
Included study designs: cohort studies, case-control studies, RCT
Number of included studies: 68
Number of included patients: n.a. Between 247 and 205316 primary BC patients (PBC) and 21 and 6924 second BCs per study
Mean/median age: n.a.
Inclusion criteria: experimental and observational studies published in English, CBC risk in women with no history of other invasive malignancies
Exclusion: Number of second BC events < 20; not providing HR, RR, or OR for CBC risk; only consults for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers
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Exposure / Comparator
patient, pathological and treatement-related characteristics and their influence on CBC risk
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Primary Outcome: Risk factors for CBC
Secondary Outcome: n.a. |
Primary Outcome: Results cohort studies Patient characteristics: 30 papers included Positive family history of BC RR= 1.72; 95% CI: 1.15-2.57; I2 93.1%
Additional analysis without outlier study Hemminki 2007: RR=1.43; 95% CI: 1.22-1.68; I241.6%
Risk in first degree relatives RR=1.54; 95% CI: 1.25-1.90; I2 60.1%
Second degree relatives RR=1.17; 95% CI: 0.90-1.52; I2 0%
Age at PBC diagnosis 7% decrease in CBC risk per decade RR=0.93; 95% CI: 0.88-0.98, I2 86.9%
BMI ≥ 25kg/m2 compared to normal weight (BMI <25kg/m2) RR=1.26; 95% CI: 1.10-1.44; I2 44.4%
BMI ≥ 30kg/m2 compared to normal weight (BMI <25kg/m2) RR=1.54; 95% CI: 1.26-1.87; I2 0%
No association for: Mammographic breast density and menopausal status
Pathological characteristics 15 papers included
PBC tumor size >2cm vs ≤ 2cm RR=1.17; 95% CI: 1.03-1.34; I2 21.6%
Negative ER hormone receptor status RR=1.53; 95% CI: 1.04-2.26; I2 67.3% Additional analysis excluding Filleron 2012 RR=1.32; 95% CI: 0.99-1.76; I2 38.5%
PR hormone receptor status RR: 1.23; 95% CI: 1.02-1.48; I2 0%
Lobular morphology vs. ductal/non-lobular morphology RR=1.43; 95% CI: 1.13-1.82; I2 42.5%
No association for: nodal status, tumor grade
Treatment-related characteristics Adjuvant chemotherapy 9 papers included RR=0.70; 95% CI: 0.62-0.79; I2 21.3%
Adjuvant endocrine therapy 15 papers included RR=0.61; 95% CI: 0.53-0.72 (I2 73.6%) Analysis only patients with ER+ RR=0.57; 95% CI: 0.49-0.66; I2 19.4%
Radiotherapy (vs non radiotherapy) 8 papers included Diagnosed at least 5 years after PBC RR=1.10; 95% CI: 1.05-1.15; I2 0%
Patients aged below 40 years at PBC diagnosis CBCs occurring any time after PBC RR=1.37; 95% CI: 1.13-1.66; I2 0% CBC occurring >5 years after PBC RR=1.34; 95% CI: 1.07-1.67; I2 0%
Mutation carriers vs. patients from mutation-negative BC families Analysed in 5 papers Carriership of a BRCA1, BRCA2 or CHEK2c.1100delC mutation vs. non-carriership BRCA1: RR=3.68; 95% CI: 2.76-4.89; I2 12.4% BRCA2 RR=2.75; 95% CI: 1.77-4.27; I2 20.8% CHEK2c.1100delC RR=2.68, 95% CI: 1.96-3.65; I2 0%
Risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 mutation carriers 2 studies Crude RR=0.56; 95% CI: 0.32-0.99; I2 46.8% |
ROBIS Risk of bias in the review: unclear Domain Concerns regarding specification of study eligibility criteria: unclear risk
Concerns regarding methods used to identify and/or select studies: high risk
Concerns regarding methods used to collect data and appraise studies: low risk
Concerns regarding the synthesis and findings: low risk
Concerns: limited number of searched databases (only PubMed)
Additional concerns about quality: No information about screening process of included studies
Quality of included studies: 46 out of 68 papers high quality (used for sensitivity analysis) Sources of funding: Dutch Cancer Society/Alpe d’HuZes [A6C/6253]
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Abbreviations: BC = Breast Cancer CBC = Contralateral Breast Cancer PCB = Primary Breast Cancer RCT = Randomised Controlled Trial HR = Hazard Ratio RR = Relative Risk OR = Odds Ratio n.a. = not Available, not Applicable
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Literaturhinweise
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