5. Das rezidivierte oder metastasierte Mammakarzinom – Mammakarzinom

Als lokale, regionäre und lokoregionäre Rezidive (Lokalrezidive) werden das Wiederauftreten des Mammakarzinoms in der ipsilateralen Brust, an der ipsilateralen Thoraxwand inklusive der darüberliegenden Haut (lokal), der regionären Lymphknoten der Axilla, der Supra- und Infraklavikularregion und entlang der Mammaria-interna-Gefäße und der Kombination aus beiden Lokalisationen (lokoregionär) bezeichnet.
Das Lokalrezidiv kann isoliert oder in Kombination mit Fernmetastasen in anderen Organsystemen vorliegen.

Die Früherkennung dieser Lokalrezidive in einem Stadium der möglichen Resektion im Gesunden hat einen positiven Einfluss auf das Überleben. Damit ist die regelmäßige Überprüfung der lokalen und axillären Tumorfreiheit eine bedeutsame Aufgabe der Nachsorge.

Lokalrezidive nach brusterhaltender Operation und Bestrahlung (BET) treten mit einer Häufigkeit von 5–10% (nach 10 Jahren) auf. Rezidive an der Thoraxwand nach Mastektomie werden in 4 (2–20)% und Rezidive in der Axilla in 1 (0,1–8)% beobachtet.

Der Verlauf und das biologische Verhalten des In-Brust-Rezidivs nach BET und des Lokalrezidivs nach Mastektomie unterscheiden sich nicht wesentlich Für beide Konstellationen finden sich die gleichen prognostischen Faktoren für den klinischen Verlauf. Beim Auftreten eines lokalen Rezidivs gelten die primären Prognosefaktoren weiter, Unterschiede bestehen zwischen „frühen“ (< 2 Jahre) und „späten“ (> 2 Jahre) Lokalrezidiven. Die „frühen“ Rezidive haben eine höhere Zweitrezidiv- und Fernmetastasierungsrate [1114][1115][1116][1117][1118].

Ein Lokalrezidiv (lokal, regionär, lokoregionär) wird zunächst lokal therapiert. Bei operablen Fällen ist eine komplette Exzision des Rezidivtumors anzustreben. Eine postoperative Radiotherapie nach Exstirpation kann die lokale Tumorkontrolle verbessern [1119]. Wird hiermit eine lokale Tumorkontrolle bewirkt, ist ein Langzeit-Überleben bzw. die Kuration möglich [1120].

Aufgrund des hohen Risikos für eine nachfolgende systemische Progression kann neben der lokalen Therapie des Rezidivs (Operation und/oder Radiotherapie) eine systemische Therapie zusätzlich erwogen werden [1115]. Der Effekt einer systemischen Chemotherapie ist hierbei allerdings bisher nicht durch prospektive randomisierte Studien belegt [1115].

Prognostische Faktoren für den Krankheitsverlauf (Re-Rezidiv) nach Auftreten eines lokalen/lokoregionalen Rezidivs nach Mastektomie oder BET:

• Resektionsstatus des Lokalrezidivs (R0, R1, R2) 
• Multikokalität
• Tumorgröße des Lokalrezidivs
• Lokalisation (Narben vs. Narben-fern)
• Fokalität
• Grading
• Hormonrezeptorstatus und der HER2-Status
• Länge des krankheitsfreien Intervalls
• primärer Lymphknotenstatus
• Vortherapie (Verzicht auf Radiotherapie beim ersten Rezidiv; unzureichende Systemtherapie beim ersten Rezidiv)

Bei Inoperabilität ist je nach strahlentherapeutischer Vortherapie die Radiotherapie das Therapieverfahren der Wahl [1119]. Zudem erfolgt bei inoperablem Rezidiv die medikamentöse Therapie analog zur metastasierten Situation.

Hintergrund

Die Ziele der Nachsorge sind im Kapitel 6 genannt. Dazu gehört die Diagnostik des kurablem Lokalrezidive und lokoregionären Rezidivs. 

Da es unterschiedliche Definitionen zum Rezidiv gab, wurde eine internationale Konsensusgruppe gebildet, die die unterschiedlichen Lokalisationen des Rezidivs definiert hat [1125]: 

• Lokalrezidiv: Jedes epitheliale invasive wiederaufgetretene Mammakarzinom und jedes DCIS in der ipsilateralen Brust oder in der Haut oder dem subkutanen Gewebe im ipsilateralen Thorax

• Regionales Rezidiv: Auftreten des Rezidivs in den ipsilateralen Lymphknoten der Axilla und um die Klavikula 

• Das lokoregionäre Rezidiv fasst das Lokalrezidiv und das regionale Rezidiv zusammen.

In Deutschland werden entsprechend der vorangegangenen S3-Leitlinien zur Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms folgende Konstellationen als lokale bzw. lokoregionale Rezidive bezeichnet:

Das Wiederauftreten des Mammakarzinoms in der ipsilateralen Brust, an der ipsilateralen Thoraxwand inklusive der darüberliegenden Haut, der regionalen Lymphknoten der Axilla, der Supra- und Infraklavikularregion und/oder entlang der Mammaria-interna-Gefäße.

Beim lokalen und beim lokoregionären Rezidiv ohne Fernmetastasierung besteht in der Regel ein kuratives Therapieziel. Faktoren für eine gute Prognose der Patientinnen bzw. Patienten mit einem lokalen und lokoregionären Rezidiv sind das Alter unter 70 Jahre, ein möglichst kleiner Befund bei Diagnose des Rezidivs, ein längeres erkrankungsfreies Intervall (> 2-3 Jahre) und die vollständige Entfernung des Rezidives [1126][1127][1128]. 

Deshalb ist eine frühe Erkennung dieser Rezidive wichtig. Patientinnen und Patienten in der Nachsorge nach abgeschlossener lokoregionaler Primärtherapie werden deshalb regelmäßige Untersuchungen zur möglichst frühzeitigen Detektion eines intramammären bzw. lokoregionalen Rezidivs angeboten. Zugleich müssen die Patientin bzw. Patienten über die typischen klinischen Zeichen eines lokalen und lokoregionären Rezidivs aufgeklärt werden [264][20][951].

Nach einer Mastektomie soll mindestens jährlich eine klinische und sonographische Untersuchung zur Überwachung der ipsilateralen Thoraxwand und der regionalen Lymphknotenstationen erfolgen. Für die gesunde kontralaterale Brust soll jährlich zusätzliche eine Mammographie angeboten werden.

Nach brusterhaltender Therapie wird zusätzlich zur klinischen Untersuchung die regelmäßige Durchführung einer Mammographie mit ergänzender Mammasonographie empfohlen [264][1121][1129][1130].

Die apparative Diagnostik (Mammographie, Sonographie) zur Beurteilung der ipsilateralen und kontralateralen Brust/Thoraxwand und Axilla sollte in den ersten fünf Jahren mindestens einmal pro Jahr und folgend bis zum 10. Jahr jährlich erfolgen.

Obwohl grundsätzlich eine Stratifizierung der Nachsorge bezüglich der eingesetzten bildgebenden Verfahren und der Untersuchungsfrequenz nach individueller Risikokonstellation sinnvoll erscheint, liegen hierzu in der Literatur keine ausreichenden Daten vor [1131]. Empfehlungen zur Indikation und Durchführung der verschiedenen diagnostischen und interventionellen Verfahren für die Primärdiagnostik des Mammakarzinoms (siehe Kapitel 4.1) lassen sich weitgehend auf die Nachsorgesituation übertragen. Unterschiede bestehen jedoch dadurch, dass Veränderungen der Brust nach Operation und Strahlentherapie zu einer eingeschränkten Beurteilbarkeit in der Mammographie und Sonographie führen können. Ist bei Verdacht auf ein Rezidiv nach BET in der Mammographie und Sonographie die Differenzierung zwischen einer narbigen und einer karzinomatösen Läsion nicht zu treffen, sollte eine kernspintomographische Untersuchung (MRT) der Mamma durchgeführt werden. Auf einen ausreichenden zeitlichen Abstand zur Operation sollte geachtet werden. Wie bei der Primärdiagnostik eines Mammakarzinoms sollte vor Festlegung der Therapie auch beim Rezidiv die histologische Sicherung – sofern technisch durchführbar mittels perkutaner minimalinvasiver Biopsieverfahren – immer angestrebt werden.

Ist das Rezidiv histologisch gesichert, sollten eine Mammographie und Sonographie auch der kontralateralen Mamma sowie ein Re-Staging durchgeführt werden [264][1121]. Dieses Re-Staging umfasst eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie von Thorax und Abdomen [315] und kann durch ein PET-CT ergänzt werden, wenn der Verdacht auf eine Fernmetastasierung mit anderen diagnostischen Methoden nicht bestätigt oder widerlegt werden kann [315]. Diese Durchführung des Re-Staging ist dadurch begründet, dass vor Therapiebeginn beurteilt werden muss, ob ein kuratives oder ein palliatives Therapieziel besteht [1132][1133], da sich hier die therapeutischen Ansätze deutlich unterscheiden, und ein Rezidiv aufgrund der relativen schlechten Prognose (21-65% 5-Jahres-Überlebensrate) immer eine Hoch-Risiko-Situation darstellt.

Hintergrundtext

Der HER2-Antikörper Trastuzumab verbessert sowohl das progressionsfreie (PFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) beim metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom [1190]. Eine signifikante Verbesserung der Effektivität bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom konnte durch Hinzunahme von Pertuzumab, einem monoklonalen Antikörper, der die Dimerisierung von HER2 mit HER3 und anderen Mitgliedern der HER-Familie und damit die Signaltransduktion blockiert, beim metastasierten Mammakarzinom erzielt werden [1191]. In der CLEOPATRA-Studie konnte eine substantielle Verlängerung des medianen OS der HER2-positiven Patientinnen auf 57,1 Monate durch die duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab als Erstlinientherapie erzielt werden [1192].

Als Zweitlinientherapie beim HER2-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinom hat sich das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) etabliert. T-DXd, ein ADC der 3. Generation, besteht aus Trastuzumab, an das über eine spaltbare Verbindung (Linker) ein Topoisomerase-I-Hemmer als Nutzlast (Payload) gekoppelt ist. Nach Endozytose von T-DXd erfolgt die Spaltung intrazellulär durch die Proteasen Cathepsin B + L. Dadurch wird sehr rasch eine hohe intrazelluläre Konzentration erreicht, was zur Zerstörung der HER2-positiven Tumorzelle führt. Dadurch, dass die Nutzlast, der Topoisomerase-I-Hemmer, membranpermeabel ist, können auch Tumorzellen in der unmittelbaren Nachbarschaft erreicht werden (sog. Bystander-Effekt), die HER-2 geringer exprimieren. T-DXd konnte in einer Phase-II-Studie bereits seine hohe Effektivität bei HER2-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinomen, die intensiv vorbehandelt waren, zeigen [1193]. Die mediane Dauer des PFS betrug trotz im Median 6 Vorbehandlungen 16,4 Monate. Bei 13,6% der Patienten wurde T-DXd mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in Verbindung gebracht. Darauf aufbauend wurde die randomisierte Phase-III-Studie DESTINY-Breast03 bei Patientinnen mit fortgeschrittenen und bereits vorbehandelnden HER2-positiven Mammakarzinomen durchgeführt, die T-DM1 mit T-DXd verglich [1194]. Von den 524 nach dem Zufallsprinzip zugewiesenen Patientinnen betrug der Prozentsatz derjenigen, die nach 12 Monaten ohne Fortschreiten der Krankheit noch lebten, 75,8% mit T-DXd und 34,1% mit T-DM1 (Hazard Ratio [HR] 0,28; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,22 bis 0,37; P<0,001). Das mediane PFS lag bei 29,0 gegenüber 7,2 Monaten (HR 0,30; 95% KI 0,24-0,38), die 36-Monats-PFS-Rate bei 45,7% gegenüber 12,4% und das mediane OS bei 52,6 gegenüber 42,7 Monaten (HR 0,73; 95% KI 0,56-0,94) für T-DXd gegenüber T-DM. Die Inzidenz arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse jeglichen Grades betrug 99,6% bei T-DXd und 95,4% bei T-DM1. Eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis trat bei 16,7% der Patienten in der T-DXd-Gruppe und bei 3,4% der Patienten in der T-DM1-Gruppe auf.

In der prospektiven DESTINY-Breast12, einer single-arm Phase 3b/4-Studie, wurden Patientinnen ohne und mit Hirnmetastasen (aktiv und stabil) mit T-DXd behandelt. In der Hirnmetastasen-Kohorte lag das 12-Monats-PFS bei 61,6 % (95 % KI 54,9-67,6) und das 12-Monats-PFS im ZNS bei 58,9 % (95 % KI 51,9-65,3). T-DXd zeigt damit eine substanzielle und dauerhafte Gesamt- und intrakranielle Aktivität, was dessen Einsatz bei vorbehandelten Patientinnen mit HER2+ mBC unabhängig von stabilen/aktiven Hirnmetastasen unterstützt [1195].

Tucatinib ist ein oraler selektiver HER2-Tyrosinkinasehemmer. In der HER2CLIMB-Studie wurde bei mit zwei Therapielinien vorbehandelten HER2-positiven metastasierten Mammakarzinompatientinnen Trastuzumab und Capecitabin mit und ohne zusätzliche Gabe von Tucatinib untersucht [1186]. Bei 612 Patientinnen konnte gezeigt werden, dass Tucatinib signifikant sowohl das mediane PFS um 2,2 Monate (HR 0,54; 95% KI 0,42-0,71; P<0,001) als auch das mediane OS um 4,5 Monate (HR 0,66; 95% KI 0,50-0,88) verlängerte. Bei Patientinnen mit Hirnmetastasen betrug das PFS nach 1 Jahr 24,9% in der Tucatinib-Kombinationsgruppe und 0% in der Placebo-Kombinationsgruppe (HR 0,48; 95% KI 0,34-0,69, P<0,001). Das mediane PFS betrug 7,6 Monate bzw. 5,4 Monate. Häufige unerwünschte Ereignisse in der Tucatinib-Gruppe waren Diarrhö, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Übelkeit, Müdigkeit und Erbrechen. Durchfall und erhöhte Aminotransferase-Werte von Grad 3 oder höher waren in der Tucatinib-Kombinationsgruppe häufiger als in der Placebo-Kombinationsgruppe. Dennoch wurde die Therapie in weniger als 6% abgebrochen. In einer weiteren Auswertung der HER2CLIMB-Studie beschrieben Lin et al. 2020 in einer explorativen Analyse die intrakraniellen Wirksamkeit und das Überleben bei Patientinnen mit Hirnmetastasen [1196]. Achtzig Patientinnen (40,4 %) in der Tucatinib-Gruppe und 37 (39,8 %) in der Kontrollgruppe hatten zu Beginn der Studie stabile Hirnmetastasen. Aktive Hirnmetastasen (einschließlich unbehandelter und behandelter fortschreitender Hirnmetastasen), bei denen keine sofortige erneute lokale Behandlung indiziert war, wurden bei 118 (59,6 %) bzw. 56 Patienten (60,2 %) festgestellt [1196]. Lin et al. konnten bei Patientinnen mit Hirnmetastasen zeigen, dass Tucatinib die objektive intrazerebrale Ansprechrate (ORR-IC) verdoppelte, das Risiko einer intrakraniellen Progression um zwei Drittel reduzierte (HR 0.32; 95% KI 0,22-0,48) und das Risiko des Versterbens um fast die Hälfte verringerte (HR 0,58; 95% KI 0,40-0,85 , P<0,001).

Trastuzumab Emtansin (T-DM1) besteht aus dem humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab, der kovalent an das zytotoxische Emtansin (DM1) gebunden ist [1197]. T-DM1 verlängerte in der EMILIA-Studie sowohl das PFS um 3,1 Monate als auch das OS um 5,8 Monate mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu dem HER2 Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Lapatinib in Kombination mit Capecitabin. Das Prinzip der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate konnte in den vergangenen Jahren weiterentwickelt werden [1198].

Hintergrund

Eine endokrine Therapie kombiniert mit einer zielgerichteten Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor ist weniger toxisch als eine Chemotherapie und sollte daher grundsätzlich als Erstlinientherapie bei Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus und negativem HER2-Status eingesetzt werden [1203][1204].

Die Hinzunahme von Inhibitoren der zyklinabhängigen Kinasen 4/6 (CDK4/6) hat zu einem verlängerten PFS in der metastasierten Situation geführt [1205] und in klinischen Phase-2 Studien im Vergleich zu Chemotherapie führte eine Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren zumeist zu einem verbesserten PFS [1203]. Auch Patientinnen mit einer endokrin-sensitiven Erkrankung, die zur kleinen Gruppe von Patientinnen gehören, bei denen ein sehr rascher Wirkeintritt von Nöten ist (z.B. bei Luftnot bei diffuser Lungenmetastasierung oder drohendem Leberversagen bei Lebermetastasierung oder möglichem Ileus bei Peritonealkarzinose), profitieren von einer endokrin-basierten Erstlinientherapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor, wie in der randomisierten Phase II-Studie RIGHT Choice für die Kombination von nicht-steroidalen Aromatasehemmern mit Ribociclib im Vergleich zu einer frei wählbaren Chemotherapie (Docetaxel plus Capecitabin oder Paclitaxel plus Gemcitabin oder Capecitabin plus Vinorelbin) gezeigt werden konnte. Das mediane PFS betrug 21,8 versus 12,8 Monate (HR 0,61; 95% KI 0,43-0,87; P = 0,003); die Ansprechraten und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 66,1% und 61,8% und 4,9 bzw. 3,2 Monate (HR 0,76 95% KI 0,55-1,06) [1206].

Spricht eine Patientin auf eine endokrine Therapie an, wird diese bis zur Progression oder dem Auftreten intolerabler Nebenwirkungen durchgeführt. Bei Progression ist der Einsatz alternativer endokriner Substanzen indiziert und gerechtfertigt. Erst nach Ausschöpfung aller endokrinen Behandlungsmaßnahmen oder bei Nichtansprechen auf die endokrine Therapie sollte auf eine zytostatische Therapie umgestellt werden. Bei negativem Hormonrezeptorstatus sollte keine endokrine Therapie erfolgen.

Bei Vorliegen einer HER2-Überexpression ist mit einem schlechteren Therapieansprechen einer endokrinen Therapie zu rechnen. Studien zur Kombination endokriner Therapien mit HER2-gerichteter Therapien konnten keinen Überlebensvorteil durch die zusätzliche HER2-gerichtete Therapie zeigen [1207]. 

Hintergrund

Zur Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren zusätzlich zu einer endokrinen Therapie bei prä- oder perimenopausalen Patientinnen liegen Daten aus Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG)- Nutzenbewertungen zu insgesamt drei randomisierten kontrollierten Studien (MONARCH-2 [1208], PALOMA-3 [1209] und MONALEESA-7 [1210]) zu drei Substanzen (Abemaciclib, Palbociclib und Ribociclib) vor. Bei diesen Studien handelt es sich um randomisierte, kontrollierte und verblindete klinische Studien. In PALOMA-3 und MONARCH-2 wurden dabei Patientinnen mit Versagen einer vorherigen Therapielinie unabhängig vom Menopausalstatus eingeschlossen, während MONALEESA-7 lediglich prä- und perimenopausale Patientinnen betraf. 

Gesamtüberleben

Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigten sich keine konsistenten Vorteile der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren für die Gruppe der prä- oder perimenopausalen Patientinnen. Unter der Behandlung mit Abemaciclib oder Palbociclib bestand kein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Placebo (Abemaciclib HR 0,69; 95% KI 0,38 - 1,25), Palbociclib HR 1,07; 95% KI 0,61 - 1,86) [1208], [1209]. Unter der Behandlung mit Ribociclib ergab sich ein signifikanter Überlebensvorteil für prä- oder perimenopausale Patientinnen (HR 0,71; 95% KI 0,54 - 0,95) [1211].

Progressionsfreies Überleben

In allen drei Studien zeigte sich ein deutlicher Vorteil unter der Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren vs. Placebo hinsichtlich des PFS: HR 0,41; 95% KI 0,25 - 0,70 unter Abemaciclib (Zweit- und Folgelinie) [1212], HR 0,44; 95% KI 0,23 - 0,83 unter Palbociclib (Zweit- und Folgelinie) [1213] und HR 0,52; 95% KI 0,38 - 0,70 unter Ribociclib in der Erstlinie bzw. HR 0,62; 95% KI 0,44; 0,89 in der Zweit- und Folgelinie [1214]. 

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Eine generalisierende Aussage zum Effekt der CDK4/6-Inhibitoren auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde für alle Studien anhand des Fragebogens „European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire“ (EORTC QLQ-C30) und der Skala „globaler Gesundheitszustand“ getroffen. Dazu wurde eine minimale klinisch relevante Differenz von 10 Punkten angenommen [1215], [1216]. Aufgrund der heterogenen Ergebnisse für die bewerteten CDK4/6-Inhibitoren lassen sich für diese keine belastbaren Hinweise auf eine Verbesserung der Lebensqualität ableiten.

Unerwünschte Ereignisse

Die Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren war grundsätzlich mit einer signifikant höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse assoziiert. Die CDK 4/6 Hemmer unterscheiden sich im Nebenwirkungsspektrum, im Einnahmeintervall und der Einnahmehäufigkeit.

Insgesamt spricht die Evidenz insbesondere für einen Vorteil der Behandlung prä- und perimenopausaler Patientinnen mit CDK4/6-Inhibitoren in Form von signifikanten Effekten für das progressionsfreie Überleben. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit der CDK4/6-Inhibitoren deuten hinsichtlich der UE mit CTCAE-Grad ≥3 auf signifikant höhere Ereignisraten gegenüber der Vergleichstherapie hin. Die CDK4/6-Inhibitoren unterscheiden sich jedoch individuell hinsichtlich ihres Nebenwirkungsprofils. Speziell bei Palbociclib war die Rate an symptomatischen Nebenwirkungen aller Grade sowie routinemäßigen Monitoringanforderungen gemäß der Fachinformationen geringer ([1217]; Abemaciclib Fachinformation; Palbociclib Fachinformation, Ribociclib Fachinformation). Unerwünschte Ereignisse können durch ein sorgfältiges Therapiemanagement auf ein Minimum reduziert werden [1218].

Hintergrund

Fazit prä- und perimenopausale Patientinnen

Sofern CDK4/6 Inhibitoren nicht gegeben werden, ist der initiale Therapieschritt die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRH-Aanaloga, Ovarektomie oder Radiomenolyse) in Kombination mit Tamoxifen. Bei Progression des Tumorgeschehens oder Kontraindikation von Tamoxifen kann ein Aromatasehemmer der dritten Generation plus GnRH-Agonist eingesetzt werden und auch Fulvestrant plus GnRH-Agonist kommt infrage. Trotz spärlicher Daten sollte die Therapie unter Beibehaltung der ovariellen Suppression weitgehend in Analogie zu der Behandlung postmenopausaler Patientinnen durchgeführt werden [1221][581]. 

Hintergrund

Erstlinientherapie postmenopausaler Patientinnen mit CDK4/6-Inhibitoren

Für postmenopausale Patientinnen liegen zur Erstlinientherapie mit CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einer endokrinen Therapie Daten aus insgesamt fünf randomisierten kontrollierten Studien zu drei Substanzen vor (Abemaciclib: MONARCH-3; Palbociclib: PALOMA-1 und PALOMA-2; Ribociclib: MONALEESA-2 und MONALEESA-3). Bei MONARCH-3, PALOMA-2, MONALEESA-2 und MONALEESA-3 handelt es sich um randomisierte, kontrollierte und verblindete klinische Studien, während PALOMA-1 als open label-Studie durchgeführt wurde und damit einem höheren Verzerrungspotenzial unterliegt.

Gesamtüberleben

Hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigten sich bislang bis auf eine Therapie mit Ribociclib [1224][1225] keine signifikanten Vorteile für die postmenopausalen Patientinnen in der Erstlinientherapie (siehe Evidenztabellen im Leitlinenreport) [1226][1227]. Daten aus der Versorgungsforschung weisen auf keinen signifikanten Unterschied zwischen den CDK4/6-Inhibitoren hin [1228][1229]. 

Progressionsfreies Überleben

Dagegen zeigten sich in allen Studien deutliche Vorteile der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gegenüber Placebo. Unter Abemaciclib (HR 0,54; KI 0,42 - 0,70), unter Palbociclib (HR 0,49; KI 0,32 - 0,75) (PALOMA-1) bzw. (HR 0,58; 95% KI 0,46 - 0,72) (PALOMA-2) und unter Ribociclib (HR 0,57; 95% KI 0,43 - 0,74) (MONALEESA-2) bzw. (HR 0,58; 95% KI 0,42 - 0,80) (MONALEESA-3) [1230], [1231], [1232], [1233].

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Es gibt keine Anhaltspunkte für einen Effekt der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität postmenopausaler Patientinnen in Form eines klinisch relevanten Unterschieds der Punktzahl auf dem EORTC QLQ-C30- oder FACT-B-Fragebogen (siehe Leitlinenreport).

Unerwünschte Ereignisse

Die Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren war auch für postmenopausale Patientinnen grundsätzlich mit einer signifikant höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse assoziiert: Unter Abemaciclib betrug der Effekt für UE mit CTCAE-Grad ≥3 HR 3,14; 95% KI 2,25 - 4,39 (MONARCH-3), unter Palbociclib (HR 5,47; 95% KI 3,15 - 9,51) (PALOMA-1) bzw. (HR 5,50; 95% KI 4,14 - 7,31) (PALOMA-2) und unter Ribociclib (HR 4,21; 95% 3,40 - 5,21). Patienten brachen die Behandlung unter der Behandlung mit Abemaciclib und Ribociclib signifikant öfter ab als unter Placebo. Die CDK4/6 Hemmer unterscheiden sich im Nebenwirkungsspektrum und in den routinemäßigen Monitoringanforderungen. 

Fazit postmenopausale Patientinnen in der Erstlinientherapie

Insgesamt zeigt die Evidenz bei postmenopausalen Patientinnen in der Erstlinientherapie mit CDK4/6-Inhibitoren einen Behandlungsvorteil gegenüber der Vergleichstherapie für den Endpunkt progressionsfreies Überleben und für Ribociclib für den Endpunkt Gesamtüberleben. Die Ergebnisse zur Verträglichkeit der CDK4/6-Inhibitoren waren für alle analysierten Patientenkollektive vergleichbar und deuteten auf signifikant höhere Ereignisraten gegenüber der Vergleichstherapie hin. Die CDK4/6-Inhibitoren unterscheiden sich jedoch individuell hinsichtlich ihres Nebenwirkungsprofils. Speziell bei Palbociclib war die Rate an symptomatischen Nebenwirkungen aller Grade sowie routinemäßigen Monitoringanforderungen gemäß der Fachinformationen geringer ([1217] Abemaciclib Fachinformation; Palbociclib Fachinformation, Ribociclib Fachinformation). Kommentare zu den Nutzenbewertungen durch das IQWiG und den Beschlüssen des G-BA sind dem Leitlinienreport zu entnehmen. Eine tabellarische Übersicht in Form von Evidenztabellen über die aufgeführten Effektschätzer befindet sich im Evidenzbericht zu dieser Leitlinie.

Hintergrund

Siehe Hintergrundtext zur Empfehlung 5.29.

Hintergrund T-DXd bei HER2-low

Die multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 wurde bei Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs mit niedriger HER2-Expression (HER2-low) durchgeführt, die zuvor eine oder zwei Chemotherapien in der metastasierten Situation erhalten hatten [1264]. Die Patientinnen erhielten im Verhältnis 2:1 nach dem Zufallsprinzip T-DXd oder eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes. In der Gesamtpopulation war das mediane PFS 9,9 Monate in der T-DXd Gruppe und 5,1 Monate in der Gruppe, die nach Wahl des Arztes behandelt wurde (HR 0,50; 95% KI 0,40-0,63; P<0,001), das Gesamtüberleben betrug 23,4 Monate bzw. 16,8 Monate (HR 0,64; 95% KI 0,49-0,84; P = 0,001). Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten bei 52,6 % der Patientinnen auf, die T-DXd erhielten, und bei 67,4 % der Patientinnen, die eine Chemotherapie nach Wahl des Arztes erhielten. Die Autoren schlossen daraus, dass bei Patientinnen mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs T-DXd zu einem signifikant längeren progressionsfreien und Gesamtüberleben als die Chemotherapie nach Wahl des Arztes führt.

In der DESTINY-Breast04 Studie zeigte, wie oben bereits erwähnt, einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Therapie nach Wahl des Arztes bei HER2-low lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom [1264]. Zwar war die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen HR-positiv / HER2-negativ (n=494), eine kleine Subgruppe war allerdings HR-negativ / HER2-negativ (n=58). Diese Patientinnen hatten durch T-DXd ebenfalls ein signifikant verbessertes PFS (HR 0,46; 95 % KI 0,24 – 0,89) und OS (HR 0,48; 95 % KI 0.24-0.95), so dass T-DXd auch eine Option bei fortgeschrittenem und vorbehandeltem HER2-low TNBC ist.

Hintergrund

In der multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DESTINY-Breast06 wurden Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem metastasierendem Brustkrebs mit niedriger HER2-Expression (ein Score von 1+ oder 2+ bei der immunhistochemischen [IHC] Analyse und negative Ergebnisse bei der In-situ-Hybridisierung oder ultralow HER2-Expression (IHC 0 mit Membranfärbung), die eine oder mehrere endokrin-basierte Therapielinien und keine vorherige Chemotherapie gegen metastasierenden Brustkrebs erhalten hatten, zu T-DXd oder einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes randomisiert. Von den 866 randomisierten Patienten wiesen 713 eine HER2-low Erkrankung und 153 eine HER2-ultralow Erkrankung auf. Bei den Patientinnen mit HER2-low Erkrankung betrug das mediane progressionsfreie Überleben 13,2 Monate (95 % KI 11,4 - 15,2) in der T-DXd -Gruppe und 8,1 Monate (95 % KI 7, 0 - 9,0) in der Chemotherapiegruppe (HR 0,62; 95 % KI 0,52 - 0,75; P<0,001); die Ergebnisse waren in der explorativen HER2-ultralow-Population konsistent. Unerwünschte Ereignisse des Schweregrads III oder höher traten bei 52,8 % der Patientinnen in der T-DXd -Gruppe und bei 44,4 % der Patientinnen in der Chemotherapie-Gruppe auf. Eine bestätigte interstitielle Lungenerkrankung trat in 11,3% auf. Bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-low oder HER2-ultralow metastasierendem Brustkrebs, die eine oder mehrere endokrinbasierte Therapielinien erhalten hatten, führte die Behandlung mit T-DXd zu einem längeren progressionsfreien Überleben als eine Chemotherapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert [1265].

Hintergrund

Therapeutische Ziele sind attraktiv, die einen Einsatz bei möglichst vielen Patientinnen ermöglichen. Das humane Trophoblasten-Zelloberflächen-Antigen-2 (Trop-2) ist ein Membran-Glykoprotein, welches an der Zellproliferation und -motilität beteiligt ist und häufig in epithelialen Tumoren überexprimiert wird. Sacituzumab Govitecan  ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) der dritten Generation, bestehend aus einem monoklonalen Anti-Trop-2-Antikörper (hRS7), einem hydrolysierbaren Linker und einem Zytostatikum (SN38), das die Topoisomerase 1 hemmt [1267]. Nach ermutigenden Ergebnissen beim TNBC verglichen Rugo et al. in einer Phase-III-Studie Sacituzumab Govitecan mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Eribulin, Vinorelbin, Capecitabin oder Gemcitabin) bei endokrin-resistentem und chemotherapeutisch vorbehandeltem fortgeschrittenem HR+/HER2- Mammakarzinom [1268][1266]. Die randomisierte Phase-III-Studie TROPiCS-02 bestätigte die klinische Wirksamkeit von Sacituzumab Govitecan bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inkurablem HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom. Die Patientinnen  wurden in einem 1:1 Verhältnis entweder in den experimentellen Arm (Sacituzumab Govitecan) oder in den Standardarm nach Wahl des Behandlers (Eribulin oder Capecitabin oder Vinorelbin oder Gemcitabin) randomisiert [1268]. Insgesamt wurden 543 Patienten nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit Sacituzumab Govitecan (272 Patienten) oder einer Chemotherapie (271 Patienten) zugeteilt. Alle Patienten hatten zuvor Taxane, zumindest eine endokrine Therapielinie sowie CDK4/6i erhalten [1268]. Im Median waren drei Chemotherapielinien bei fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt worden. Der primäre Endpunkt wurde mit einer 34%igen Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes erreicht (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI 0,53-0,83; P = 0,0003). Das mediane PFS betrug 5,5 Monate mit SG und 4,0 Monate mit Chemotherapie. Die wichtigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse von Grad ≥ 3 (Sacituzumab Govitecan vs. Chemotherapie) waren Neutropenie (51% vs. 38%) und Durchfall (9% vs. 1%). Die Autoren schlossen aus ihren Ergebnissen, dass Sacituzumab Govitecan einen statistisch signifikanten PFS-Vorteil mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit stark vorbehandeltem, endokrin-resistentem HR+/HER2-fortgeschrittenem Brustkrebs und begrenzten Behandlungsmöglichkeiten hat. In einer aktuell publizierten Auswertung der TROPiCS-02-Studie zeigte sich, dass das OS durch Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur Chemotherapie signifikant verbessert wurde (14,4 Monate vs. 11,2 Monate; HR 0,79; 95% KI 0,65-0,96; P = 0,020) [1266]. Dieser Überlebensvorteil war in allen Untergruppen mit Trop-2-Expressionsniveau konsistent. Die Gesamtansprechrate (ORR) wurde durch Sacituzumab Govitecan im Vergleich zur Chemotherapie signifikant verbessert (Odds Ratio 1,63; 95 % KI 1,03-2,56; P = 0,035), ebenso wie die Zeit bis zur Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands und der Lebensqualität (4,3 Monate vs. 3,0 Monate; HR 0-75; 95 % KI 0,61-0,92; P = 0,0059) und der Müdigkeit (2,2 Monate vs. 1,4 Monate; HR 0,73; 95 % KI 0,60-0,89]; P = 0,0021)

Hintergrund

Die globale, offene, randomisierte Phase-3-Studie TROPION-Breast01 untersuchte das gegen Trop-2 gerichtete ADC Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) mit einer vom Prüfer gewählten Chemotherapie bei HR-positivem / HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom [1269]. Patientinnen mit inoperablem/metastasiertem HR-positivem / HER2-negativem Brustkrebs, bei denen unter endokriner Therapie eine Progression der Erkrankung auftrat und die zuvor ein bis zwei Chemotherapien im inoperablen/metastasierten Stadium erhalten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert Dato-DXd (6 mg/kg alle 3 Wochen) oder Therapie nach Wahl des Arztes(Eribulin/Vinorelbin/Capecitabin/Gemcitabin) zugewiesen. Die beiden primären Endpunkte waren PFS nach einer verblindeten unabhängigen zentralen Überprüfung und das OS. Die Patientinnen wurden randomisiert Dato-DXd (n = 365) oder Therapie nach Wahl des Arztes (n = 367) zugewiesen. Dato-DXd reduzierte das Risiko für Progression oder Tod signifikant (HR 0,63; 95 % KI 0,52 bis 0,76; P < 0,0001). Ein konsistenter PFS-Vorteil wurde in allen Untergruppen beobachtet. Obwohl die OS-Daten noch nicht ausgereift waren, wurde ein Trend zugunsten von Dato-DXd beobachtet (HR 0,84; 95 % KI 0,62 bis 1,14). Die Rate der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse Grad ≥3 war unter Dato-DXd niedriger als unter Therapie nach Wahl des Arztes (20,8 % gegenüber 44,7 %). Die häufigsten therapieassoziierten unerwünschten Ereignisse (alle Grade; Grad ≥ 3) waren Übelkeit (51,1 %; 1,4 %) und Stomatitis (50 %; 6,4 %) unter Dato-DXd und Neutropenie (42,5 %; 30,8 %) unter Therapie nach Wahl des Arztes. Die Autoren schlussfolgerten, dass Patienten, die Dato-DXd erhielten, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS und ein günstiges und beherrschbares Sicherheitsprofil hatten.

Hintergrund

Neben den Hormonrezeptoren (HR) und HER2 hat sich eine defekte DNA-Reparatur als aussichtreiches Ziel für eine individualisierte Behandlung etabliert. In diesem Kontext sind Malignome mit einer Mutation im Breast Cancer-1 (BRCA-1) oder BRCA-2 Gen besonders relevant [1275]. Diese Keimbahnmutationen treten bei in ca. 5% aller Mammakarzinome auf und sind die am häufigsten vorkommenden Mutationen, die mit einem erblichen Mammakarzinom assoziiert sind [1276]. Darüber hinaus lassen sich in ca. 5-10% der Fälle auch somatische Mutationen in beiden Genen nachweisen. Phänotypisch führen diese Mutationen gehäuft zu triple-negativen Mammakarzinomen (TNBC), die negativ für den Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und HER2 sind.

Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) spielt eine wesentliche Rolle bei der Reparatur von DNA Einzelstrangbrüchen durch eine Basen-Exzisionsreparatur. PARP-Inhibitoren (PARPi) wie Olaparib oder Talazoparib hemmen diesen Reparaturmechanismus und führen zu einer Akkumulation von DNA Einzelstrangbrüchen und dadurch zu DNA Doppelstrangbrüchen an der Replikationsgabel [1277][1278]. Bei Tumoren, die einen Defekt in der homologen Rekombination, die zur fehlerfreien Reparatur von DNA- Doppelstrangbrüchen dient, aufweisen, führt dies zur sogenannten synthetischen Letalität [1279]. Durch die Blockade dieser beiden Reparaturmechanismen können die Tumorzellen DNA Schäden nicht mehr effizient reparieren. Diese „Achillesferse“ ist besonders bei Defekten in der homologen Rekombination durch eine Mutation im BRCA-1 oder -2 Gen relevant. Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom mit einer pathogenen Mutation in BRCA-1/2 kann der PARPi Olaparib eingesetzt werden und führt zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS) und bei Patientinnen ohne eine vorherige Chemotherapie in der Metastasierung zu einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) sowie länger erhaltener QoL [1270][1280][1271]. Robson und Mitarbeiter behandelten in einer prospektiven randomisierten Phase 3 OlympiAD Studie 302 Patientinnen mit fortgeschrittenem BRCA mutiertem und HER2 negativem Mammakarzinom, die zuvor maximal 2 Systemtherapien für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten [1270]. Die Hälfte der Patientinnen war hormonrezeptorpositiv, die übrigen triple-negativ. Die Patientinnen wurden zwischen Olaparib (300 mg Tabletten zweimal täglich) und einer Chemotherapie (entweder Capecitabine oder Eribulin oder Vinorelbine) randomisiert. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war bei den Patientinnen, die mit Olaparib behandelt wurden signifikant verlängert (8,0 vs. 4,2 Monate). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,58 mit einem 95% Konfidenzintervall (95% KI) 0,43 - 0,80 und p<0,001. Der Effekt von Olaparib war bei triple-negativen Patientinnen stärker ausgeprägt als bei hormonrezeptorpositiven. Die objektive Ansprechrate war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen ebenfalls signifikant höher (59,9% vs. 28,8%) während die mediane Zeit zum Ansprechen vergleichbar war (47 vs. 45 Tage). Die Rate an höhergradigen (≥Grad 3) Nebenwirkungen wiederum war unter Olaparib geringer (36,6% vs. 50,5%) als bei der Standardtherapie, die Rate an toxizitätsbedingten Therapieabbrüchen ebenso (4,9% vs. 7,7%). Demzufolge war auch die Zeit bis zu einem relevanten Abfall der Lebensqualität (QoL) unter Olaparib signifikant verlängert (HR 0,44; 95% KI 0,25 – 0,77; p=0,004).

Der PARPi Talazoparib wurde in einer Phase-III Studie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom untersucht [1272]. In dieser Studie wurden ausschließlich Patientinnen mit einer Keimbahnmutation von BRCA-1/-2 untersucht. Insgesamt 431 Patientinnen wurden zwischen Talazoparib (1 mg täglich) und einer palliativen Chemotherapie (entweder Capecitabine oder Eribulin oder Gemcitabine oder Vinorelbin) randomisiert. Talazoparib führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS (8,6 vs. 5,6 Monate; HR 0.54; 95% KI 0-41 - 0,71; P<0,001). Bezüglich des Gesamtüberlebens fand sich bei 57% der projizierten Ereignisse ein Trend zugunsten von Talazoparib (HR 0,76; 95% KI 0,55 – 1,06; P=0.11. Die Ansprechraten waren im Vergleich zur Standardtherapie durch Talazoparib signifikant erhöht (62,6% vs. 27,2%). Bezüglich des Nebenwirkungsprofils fanden sich höhergradige (≥Grad 3) hämatologische Toxizitäten vermehrt bei Talazoparib (55% vs. 38%) während höhergradige nichthämatologische Nebenwirkungen vergleichbar waren (32% vs. 38%). Des Weiteren konnte ein verzögerter Abfall der QoL bei Gabe des PARPi verglichen mit der Standardtherapie beobachtet werden [1272].

Rugo und Mitarbeiter berichteten in einer Analyse klinisch relevanter und präspezifizierter Subgruppen sowohl bei triple-negativen (HR 0.60; 95% KI 0,41-0,87) als auch bei hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen (HR 0,47; 95% KI 0,32-0,71) Mammakarzinompatientinnen eine vergleichbare Überlegenheit von Talazoparib gegenüber der Vergleichstherapie bezüglich des progressionsfreien Überlebens [1281].

Hintergrund

In den letzten Jahren ist die Bedeutung des Immunsystems auch beim Mammakarzinom immer mehr in den Fokus des Interesses gerückt. Speziell beim TNBC werden deutlich mehr somatische Mutationen und Neoantigene nachgewiesen als bei anderen molekularen Subtypen, welches für eine erhöhte Immunogenität spricht [1286]. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass sowohl Transkripte von Immunzellen als auch tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) ihren stärksten prognostischen und prädiktiven Einfluss bei TNBC haben [1287][1288][1289][1290][1291].

Die Rolle des Immunsystems beim Mammakarzinom ist janusköpfig. Neben einer tumorhemmenden, von Typ1-T-Helferzellen (TH1) orchestrierten, akuten Inflammation durch CD8 Lymphozyten, B Zellen oder M1 Makrophagen kann es auch zu einer tumorfördernden, TH2 gesteuerten, chronischen Inflammation durch M2 Makrophagen, regulatorische T-Zellen oder Immuncheckpoints wie dem Programmed Death 1 (PD-1) oder dessen Liganden (PD-L1) kommen. Durch die dynamische Interaktion zwischen Immunsystem und Tumor kommt es zu unterschiedlichen Stadien der Tumorevolution (Elimination – Äquilibrium – Ausbruch) [1292]. Um eine Zerstörung von Krebszellen durch das Immunsystem zu erreichen, müssen verschiedene Stadien schrittweise durchlaufen werden, die zusammengefasst als Krebs-Immunzell-Zyklus bezeichnet werden [1293].

Eine wichtige therapeutische Zielstruktur innerhalb des Krebs-Immunzell-Zyklus stellen sogenannte “Immune Checkpoints” dar. Immun-Checkpoint Inhibitoren blockieren die Interaktion von bestimmten Zelloberflächenproteinen, die als „Bremse“ von Immunreaktionen dienen. Der derzeit beim Mammakarzinom relevanteste immunologische Kontrollpunkt ist PD-1/PD-L1 [1294]. Durch die Reaktion von PD-1 auf T-Zellen mit PD-L1, das sowohl auf T-Zellen als auch auf Tumorzellen exprimiert werden kann, kommt es zur Hemmung der T-Zell vermittelten Immunität gegen den Tumor. Durch den Einsatz von monoklonalen Antikörpern, sogenannten Immun-Checkpoint Inhibitoren (ICPi), die PD-1 (z.B. Pembrolizumab) oder PD-L1 (z.B. Atezolizumab) blockieren, kommt es zum „Lösen der Bremse“ des Immunsystems und dadurch zu gesteigerter Aktivität des Immunsystems gegen den Tumor. Die Monoaktivität von ICPi wie Atezolizumab war in Phase-I-Studien beim fortgeschrittenen und ausgedehnt vorbehandelten triple-negativen Mammakarzinom überschaubar [1291][1292]. Die Effektivität kann allerdings durch Hinzunahme einer Chemotherapie oder bei Patientinnen mit weniger Vortherapien deutlich gesteigert werden. Tatsächlich hat der ICPi Atezolizumab kombiniert mit nanopartikel-albumin-bound(nab)-Paclitaxel in der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen und PD-L1-positiven TNBC das Überleben statistisch signifikant und klinisch relevant verlängert [590].

Die randomisierte, doppelt-verblindete Phase-III Studie (IMpassion130) bestätigte die klinische Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel als Erstlinientherapie in einer Kohorte von insgesamt 902 Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem triple-negativem Mammakarzinom. Die Patientinnen wurden in einem 1:1 Verhältnis entweder in den experimentellen Arm (Atezolizumab kombiniert mit nab-Paclitaxel) oder in den Placeboarm (nab-Paclitaxel + Placebo) randomisiert. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse zeigten ein signifikant verlängertes PFS, sowohl in der ITT Gruppe (intention to treat) als auch in der Subgruppe der PD-L1 positiven TNBC Patientinnen: das PFS war 7,2 Monate im experimentellen Arm im Vergleich zu 5,5 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,80; 95% KI 0,69-0,92; P=0,002). In der Subgruppe der PD-L1 positiven TNBC Patientinnen lag das PFS bei 7,5 Monaten im Vergleich zu 5 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,62; 95% KI 0,49-0,78; P<0,001). Atezolizumab verlängerte in Kombination mit nab-Paclitaxel das OS in PD-L1 positiven Patientinnen (25,0 versus 15,5 Monaten, HR 0,62; 95% KI 0,45-0,86).

Die randomisierte, doppelt-verblindete Phase-III Studie KEYNOTE-355 bestätigte die klinische Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie als Erstlinientherapie in einer Kohorte von insgesamt 847 Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem triple-negativem Mammakarzinom. Die Patientinnen wurden in einem 2:1 Verhältnis entweder in den experimentellen Arm (Pembrolizumab kombiniert mit Chemotherapie) oder in den Placeboarm (Chemotherapie + Placebo) randomisiert. Als Chemotherapien wurden entweder nab-Paclitaxel oder Paclitaxel oder Carboplatin/ Gemcitabin verwendet. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse zeigten bei PD-L1 CPS ≥10% ein signifikant verlängertes PFS durch die Hinzunahme von Pembrolizumab zur Chemotherapie: das PFS lag bei 9,7 Monaten im experimentellen Arm im Vergleich zu 5,6 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,65; 95% KI 0,49–0,86; P=0,0012). Die Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse ≥ Grad 3 betrugen 68% in der Pembrolizumab-Chemotherapie-Gruppe und 67 % in der Placebo-Chemotherapie-Gruppe [589]. In einer aktuellen Asuswertung konnte von Rugo et al. gezeigt werden, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie bei CPS ≥10 auch das mediane 2-Jahres OS signifikant von 16,1 auf 23,0 Monate verlängerte (HR 0,73; 95% KI 0,55-0,95; P= 00093) [1282].

Hintergrund

Speziell das metastasierte triple-negative Mammakarzinom, das negativ für den Östrogenrezeptor (ER) und, den Progesteronrezeptor (PR) ist und keine Überexpression von HER2 aufweist, hat eine ungünstige Prognose mit einer medianen objektive Ansprechrate (ORR) von 23%, einem progressionsfreien Überleben von 5,4 Monate und einem Gesamtüberleben von 17,5 Monaten, wenn es mit einer Chemotherapie behandelt wird [1297]. Das TNBC führt daher zu einer relevanten wirtschaftlichen und humanitären Belastung der betroffenen Frauen, deren sozialen Umfelds und auch des Gesundheitswesens, da meist jüngere Frauen erkrankt sind [1298].

Bei fortgeschrittenem TNBC konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens erst in den letzten Jahren durch gezielte Therapien wie Olaparib als Inhibitor der Poly (ADP-Ribose) Polymerase bei Patientinnen mit Keimbahnmutationen im Breast Cancer-1 (BRCA-1) oder BRCA-2 Gen [1271] oder Immun-Checkpoint Inhibitoren wie Atezolizumab oder Pembrolizumab bei Tumoren mit Expression von PD-1 oder dessen Liganden PD-L1 erreicht werden [590][589]. Diese Therapieoptionen sind zielgerichtete Therapien, die demzufolge nicht bei allen Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC eingesetzt werden können. Daher sind therapeutische Ziele attraktiv, die einen Einsatz bei möglichst vielen Patientinnen ermöglichen. Das humane Trophoblasten-Zelloberflächen-Antigen-2 (Trop-2) ist ein Membran-Glykoprotein, welches an der Zellproliferation und -motilität beteiligt ist und häufig in epithelialen Tumoren überexprimiert wird. Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der dritten Generation, bestehend aus einem monoklonalen Anti-Trop-2-Antikörper (hRS7), einem hydrolysierbaren Linker und einem Zytostatikum (SN38), das die Topoisomerase 1 hemmt [1267]. SG hatte in frühen Studien bei mehrfach vorbehandelten, metastasierten TNBC Patientinnen beeindruckende Ergebnisse mit Ansprechraten von 33,3% und einem medianen PFS von 5,5 Monaten sowie einem OS von 13,0 Monaten erreicht [1295]. Darauf aufbauend wurde in der Phase-III ASCENT-Studie bei vorbehandeltem TNBC SG mit einer Therapie nach Wahl des Therapeuten (Capecitabin oder Vinorelbin oder Eribulin oder Gemcitabin) verglichen [1299]. In dieser randomisierten Phase-III Studie war SG der Vergleichstherapie nach Wahl des Behandlers statistisch signifikant und klinisch relevant in allen Endpunkten überlegen. Die randomisierte Phase-III Studie ASCENT bestätigte die klinische Wirksamkeit von Sacituzumab Govitecan bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inkurablem triple-negativem Mammakarzinom. Die Patientinnen wurden in einem 1:1 Verhältnis entweder in den experimentellen Arm (Sacituzumab Govitecan) oder in den Standardarm nach Wahl des Behandlers (Eribulin oder Capecitabin oder Vinorelbin oder Gemcitabin) randomisiert. . Insgesamt wurden 468 Patienten ohne aktive Hirnmetastasen nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit Sacituzumab Govitecan (235 Patienten) oder einer Chemotherapie (233 Patienten) zugeteilt. Alle Patienten hatten zuvor Taxane erhalten. Das mediane PFS betrug 5,6 Monate mit SG und 1,7 Monate mit Chemotherapie nach Wahl des Behandlers (HR 0,41; 95% KI 0,32 - 0,52; P<0,001). Das mediane Gesamtüberleben betrug 12,1 Monate mit SG verglichen mit 6,7 Monate mit Chemotherapie nach Wahl des Behandlers (HR 0,48; 95% KI 0,38 - 0,59; P<0,001). Der Prozentsatz der Patienten mit objektivem Ansprechen lag bei 35% mit SG und 5% mit Chemotherapie nach Wahl des Behandlers. Die Inzidenz der wichtigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen Grad ≥ 3 waren (jeweils SG vs. Chemotherapie nach Wahl des Behandlers)) Neutropenie (51 % vs. 33 %), Leukopenie (10 % vs. 5 %), Diarrhöe (10 % vs. <1%), Anämie (8% vs. 5%) und febrile Neutropenie (6% vs. 2 %).

Hintergrund

Bei stärkeren Beschwerden und raschem Wachstum bzw. aggressivem Tumorverhalten, d.h. bei hohem Remissionsdruck, kann eine Therapie mit einem ADC, eine Therapie mit ET + CDK4/6-Inhibitor, ggf. eine Polychemotherapie oder eine Chemotherapie + Bevacizumab durchgeführt werden. Aufgrund der Heterogenität der Metastasen und der individuellen Krankheitsverläufe kann keine einheitliche Therapiestrategie vorgegeben werden. Die Monotherapie weist zwar niedrigere Remissionsraten als Polychemotherapien auf, die Überlebenszeit wird hiervon jedoch nicht signifikant negativ beeinflusst. Monotherapien sind besser verträglich, sodass – wann immer möglich – eine Monotherapie durchgeführt werden sollte. Lediglich bei starken Beschwerden, raschem Tumorwachstum und aggressivem Tumorverhalten kann eine Polychemotherapie indiziert sein. Dies wird unterstützt durch eine 2013 publizierte Cochrane-Metaanalyse, welche ergab, dass sich durch eine Kombinationstherapie im Vergleich zu einer sequentiellen Monochemotherapie keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben zwischen Kombinationstherapie und einer sequentiellen Monochemotherapie ergaben (OS HR 1,04; 95% KI 0,93-1,16; P=0,45 / PFS HR 1,11; 95% KI 0,99-1,25; P=0,08). Das Ansprechen war durch die Kombinationschemotherapie im Vergleich signifikant höher, allerdings zeigte sich auch eine höhere Toxizität hinsichtlich der Rate an febrilen Neutropenien. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse dieser Metaanalyse die Empfehlungen zu einer sequentiellen Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationschemotherapie unterstützen bis auf die Fälle mit schneller Tumorprogression und hohem Remissionsdruck [1300].

Hat die Patientin in der (neo)adjuvanten Therapie noch keine Anthrazykline/Taxane erhalten, so können diese primär eingesetzt werden. Ansonsten kommen Anthrazykline in liposomaler Form, nab-Paclitaxel, Alkylanzien, Capecitabine, Eribulin, Platinkomplexe und Vinorelbin zum Einsatz [1308][1309]. 

Vor Durchführung und während einer Chemotherapie müssen der Allgemeinzustand der Patientin sowie die Nebenwirkungen der Therapie regelmäßig beurteilt werden. Eine Evaluation des Therapieeffektes mittels Bildgebung sollte alle 6-12 Wochen (Intervall je nach Krankheitsausbreitung, Krankheitsdynamik und klinischer Situation) erfolgen. Im Verlauf können bei Remission und guter klinischer und laborchemischer Beurteilbarkeit des Erkrankungsstatus die bildgebenden Intervalle verlängert werden. Bei Progress oder ausgeprägter Toxizität sollte die Therapie beendet werden. Der therapeutische Index (individueller Patientenvorteil versus therapiebedingte Nebenwirkungen) sollte in der Gesamtbeurteilung der Therapie positiv ausfallen.

Die Dosierung sowie die angestrebten Zeitintervalle der Therapie sollten allgemeinen Richtlinien der Therapie, d.h. anerkannten publizierten Protokollen, angepasst sein.

Eine Metaanalyse von Ghersi et al. zeigte, dass taxanhaltige Chemotherapien mit einem verbesserten progressionsfreien und Gesamtüberleben sowie einem erhöhten Tumoransprechen assoziiert waren.  Allerdings führten sie auch zu erhöhtem Risiko von Neuropathie bei jedoch geringerem Risiko von Übelkeit und Erbrechen im Vergleich zu nicht-Taxan-haltigen Regimen [1310].  

Die bessere Wirksamkeit einer Erstlinien-Behandlung mit Paclitaxel plus Bevacizumab (P/Bev) im Vergleich zu einer Paclitaxel-Monotherapie wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie belegt: In der E2100-Studie verdoppelte der kombinierte Einsatz von P/Bev die objektive Ansprechrate (36.9% vs. 21.2%; p<0.001), was in einer nachfolgenden unabhängigen Auswertung bestätigt wurde (48,9% vs. 22,2%; p<0,0001). Dieses Ergebnis wurde unabhängig vom Hormonrezeptor-Status der Tumore erzielt. Mit P/Bev wurde eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Zeit (PFS) von 11.4 vs. 5.8 Monaten (HR 0,42; 95% KI, 0,34 – 0,52; P<0.001) im Vergleich zur Monotherapie erzielt, die ebenfalls in der Kontrollauswertung bestätigt wurde (11.3 vs. 5.8 Monate; HR 0,48; 95% KI 0.385 - 0.607; P < 0,0001) [1302], [1303]. Ein Vorteil hinsichtlich des medianen Gesamtüberlebens (OS) konnte hingegen nicht belegt werden (26.7 vs. 25.2 Monate; HR 0.88; P=0.16). Blutdruckerhöhungen > Grad 3 (14.8% vs. 0.0%, P < 0.001), Proteinurie (3.6% vs. 0.0%, P < 0.001), Kopfschmerzen (2.2% vs. 0.0%, P = 0.008) und cerebrovasculäre Ischämien (1.9% vs. 0.0%, P = 0.02) traten dabei deutlich häufiger beim Einsatz von P/Bev im Vergleich zur Monotherapie mit Paclitaxel auf [1302].

Die Effektivität einer Erstlinien-Kombinationstherapie von Capecitabin mit Bevacizumab (Cap/Bev) wurde ebenfalls in mehreren Phase III Studien belegt. Hier zeigte sich ein medianes PFS für diese Taxan-freie Kombination von 9,2 (RIBBON-1), 8,8 (CARIN) und 8,1 Monaten (TURANDOT) [1304], [1305], [1306]. 

Zusammenfassend zeigten sich in den Phase-III-Studien mit der Hinzunahme von Bevacizumab erhöhte Remissionsraten und eine Verbesserung des PFS, sodass trotz fehlendem Überlebensvorteil eine Kombinationstherapie insbesondere bei höherem „Remissionsdruck“ und bei fehlender Risikokonstellation betreffend Nebenwirkungen (kein unkontrollierter arterieller Hypertonus, keine cerebrovaskulären Ischämien und keine tiefen Venenthrombosen in der Vorgeschichte) geeignet erscheint.

Hintergrund

Im Individualfall können Patientinnen mit einer Oligometastasierung (Staging), gutem Performancestatus und langem zeitlichen Intervall zur Ersttherapie von einer lokalen Therapie profitieren [1311]. Die prognostische Relevanz gegenüber einer adäquaten Systemtherapie ist allerdings unklar, da zu dieser Fragestellung nur retrospektive Studien mit streng vorselektionierten Patientinnen vorliegen.

Im folgenden Kapitel werden an mehreren Stellen Empfehlungen der S3-Leitlinie Supportive Therapie von onkologischen PatientInnen AWMF-Registernummer 032-054OL  aufgeführt. Die Leitliniengruppe ist der Ansicht, dass diese Empfehlungen direkt auf die Patientin mit Mammakarzinom übertragen werden können. 

Achtung: Bei Änderung dieser Empfehlung in der S3-Leitlinie Supportive Therapie von onkologischen PatientInnen (aktuelle Version unter http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html), beispielweise im Rahmen einer Aktualisierung, verlieren diese Empfehlungen an dieser Stelle ebenfalls ihre Gültigkeit.

Zur Diagnostik und Therapie von Skelettmetastasen wird auf die S3-Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen verwiesen (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html). 

Ossäre Metastasen treten bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom sehr häufig auf (> 50%). Damit einhergehende skelettale Komplikationen / Skeletal related events (SREs) wie pathologische Frakturen, Schmerzen mit erhöhtem Analgetikaverbrauch, spinale Kompressionssyndrome oder Hyperkalzämie erfordern eine effektive und oftmals auch interdisziplinäre Therapie. Zur Diagnose ist bei symptomatischen Tumorpatientinnen eine Knochenszintigraphie zur Beurteilung der Ausbreitung des ossären Befalls geeignet. Bei V.a. Frakturgefährdung soll ein röntgenbasiertes Verfahren (Nativ-Röntgen / CT) erfolgen. Bei V.a. Weichteilbeteiligung oder bei neurologischen Ausfällen mit V.a. Myelokompression sollte eine MRT durchgeführt werden. Bei Nachweis einer neu aufgetretenen ossären Manifestation ist eine erneute Ausbreitungsdiagnostik notwendig. Diese verschiedenen bildgebenden Verfahren haben unterschiedliche Sensitivitäten und Spezifitäten bei der Diagnose von Knochenmetastasen [1312]. 

Der Vorschlag einer Therapie soll in Abhängigkeit von der Dringlichkeit und vom Therapieziel interdisziplinär durch Operateur, Radioonkologen, Nuklearmediziner, internistischen Onkologen, onkologisch tätige Fachärzte, Schmerztherapeuten und ggf. Vertreter weiterer Fachdisziplinen festgelegt werden. 

Bei Patientinnen mit ossären Manifestationen stehen folgende Therapieoptionen zu Verfügung:

• Medikamentöse Schmerztherapie
• Lokale Bestrahlung
• Operative Intervention
• Systemische Tumortherapie
• Zytostatika, Hormontherapie, zielgerichtete Substanzen, immunmodulierende Therapie u.a.
• Radionuklide
• Bisphosphonate bzw. RANK-Ligand-Antikörper

Bei schmerzhaften Knochenmetastasen steht an erster Stelle eine konsequente medikamentöse Analgesie in Kombination mit einer Radiotherapie. Bei stabilen ossären Manifestationen inklusive stabilen Wirbelkörpermanifestationen ohne Nachweis einer Myelonkompression ist die konservative Therapie (z.B. systemische Tumortherapie, Radiotherapie, Radionuklidtherapie, Bisphosphonate/RANK-Ligand-Antikörper) indiziert. Bei Patientinnen mit Myelonkompression und neurologischen Symptomen stehen die Operation gefolgt von Radiotherapie oder eine alleinige Radiotherapie zur Verfügung. Die Therapieempfehlung soll interdisziplinär unter besonderer Berücksichtigung der Grunderkrankung, der Operabilität und der Chancen der neurologischen Erholung erfolgen. Bei der kombinierten Therapie (Chirurgie + Radiotherapie) soll zunächst der chirurgische Eingriff durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit Stabilitätsgefährdung bei ossärer Manifestation (mit oder ohne bereits eingetretene Fraktur) stehen die Operation und Radiotherapie zur Verfügung. Die Operation ist zu bevorzugen, wenn sie durchführbar ist und ein positiver Effekt auf die Lebensqualität und/ oder Lebenszeit zu erwarten ist.

Hintergrund

Das Mammakarzinom ist die zweithäufigste Ursache von ZNS-Metastasen (nach den Lungenkarzinomen). Angaben zur tatsächlichen Inzidenz schwanken in der Literatur zwischen 15-20%; in Autopsie-Kollektiven bis zu 40% [1332], [1333]. In den letzten Jahren zeigt sich eine steigende Inzidenz der Hirnmetastasierung bei Patientinnen mit Mammakarzinom. Die steigende Inzidenz wird auf das längere Überleben aufgrund besserer Kontrolle der Grunderkrankung und der extrakraniellen Metastasen sowie verbesserte diagnostische Maßnahmen (MRT) und deren größere Nutzung zurückgeführt. Als Risikofaktoren wurden im Rahmen von Subgruppenanalysen Patientinnen mit triple-negativer Histologie und HER2-positivem Status identifiziert [1334]. Als singulär bezeichnet man eine einzige Metastase im Gehirn bei gleichzeitig nachweisbaren Metastasen in anderen Organen, als solitär kennzeichnet man die singuläre zerebrale Metastase als einzige (nachgewiesene) Metastase im Organismus. 

Die Gesamtprognose ist mit einer medianen Überlebenszeit von 2 bis 25 Monaten limitiert. Einzelne Patientinnen überleben allerdings mehrere Jahre rezidivfrei. Insbesondere bei spät im Verlauf der Erkrankung isoliert auftretenden Hirnmetastasen erscheint daher eine intensivierte Therapie gerechtfertigt. Mittels einer rekursiven Partitionsanalyse der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) an einem Kollektiv mit Hirnmetastasen (überwiegend vom Lungenkarzinom) der USA wurden nach einfachen prognostischen Kriterien (Alter < 65, Karnofsky-Index > 70, systemische Erkrankung kontrolliert) 3 Prognoseklassen (RPA Class I – III) auf der Basis einer Ganzhirnbestrahlung als Therapiemaßnahme definiert. Mithilfe dieser drei Klassen kann das mediane Überleben zwischen weniger als 2 oder länger als 7 Monaten geschätzt werden [1335]. Aufgrund neuerer Daten wurde 2012 ein neuer Score, der sog. Graded Prognostic Assessment (GPA), vorgeschlagen [1336], erneut auf der Basis einer Ganzhirnbestrahlung, der durch Primärtumor-spezifische Indices dezidiert für das Mammakarzinom ergänzt wurde. Unter Verwendung des Mammakarzinom-spezifischen Scores (Vergabe von Punkten für Karnofsky-Index, histologischer Subtyp, Alter) ergeben sich mediane Überlebenszeiten für GPA 0-1: 3,4 Monate, für GPA 1,5-2: 7,7 Monate, für GPA 3: 15 Monate und für GPA 3,5-4: 25,3 Monate.

Die Therapiestrategie richtet sich neben den o. g. Prognosefaktoren nach Anzahl, Lage und Größe der Hirnmetastasen. Die wesentlichen Therapiemodalitäten umfassen Resektion, Radiochirurgie, fraktionierte Strahlentherapie, z.B. als stereotaktisch geführte, lokale Strahlentherapie oder als Ganzhirnbestrahlung, und medikamentöse Tumortherapie. Bei der Beurteilung des Effekts lokaler Therapien in klinischen Studien ist zu beachten, dass die mediane Überlebenszeit nicht nur durch die Wirksamkeit der Behandlung der Hirnmetastasen beeinflusst wird, sondern auch an den Folgen der systemischen Tumorprogression. 

Operation: Die Operation hat einen sicheren Stellenwert in der Therapie von Hirnmetastasen [1322]. Das mediane Überleben verbessert sich bei Resektion singulärer Metastasen und nachfolgender Ganzhirnbestrahlung um 6-9 Monate gegenüber alleiniger Ganzhirnbestrahlung. Bei symptomatischen großen Metastasen ist die palliative Wirkung der Resektion von Bedeutung. Zwei von 3 randomisierten Studien kamen zu dem Schluss, dass die Resektion singulärer oder solitärer Metastasen, gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung, der alleinigen Ganzhirnbestrahlung überlegen ist [1323], [1324], [1325]. Eine dritte Studie belegte den Wert der Operation nicht [1337]. Diese Diskrepanz ist aber durch spätere Operationen im Strahlentherapiearm und ein insgesamt prognostisch ungünstiges Patientenkollektiv zu erklären. Zahlreiche retrospektive Analysen sprechen ebenfalls für die Resektion singulärer oder solitärer Metastasen [1338]. Allerdings sind die lokalen Rezidivraten nach alleiniger Resektion mit 60% relativ hoch [1330]. Lokale wie auch distante Rezidive werden reduziert, wenn an die Operation die Ganzhirnbestrahlung angeschlossen wird [1325], [1330]. Ob die Ganzhirnbestrahlung durch eine hypofraktionierte, umschriebene Nachbestrahlung des postoperativen Tumorbettes ersetzt werden kann, um die negativen Auswirkungen einer Ganzhirnbestrahlung zu vermeiden, ist Gegenstand von laufenden Studien. Bei allen zitierten Studien stellte die Gruppe der Mammakarzinompatientinnen eine relevante Subgruppe dar, Daten ausschließlich zur Therapie von Hirnmetastasen bei Mammakarzinom existieren nicht. 

Es liegen zwei randomisiert-kontrollierte Studien zur stereotaktischen Einzeit-Radiotherapie der Resektionshöhle vor, die einerseits gegen den historischen Standard der Ganzhirnbestrahlung und andererseits gegen eine Nachbeobachung verglichen. Gegenüber einer Nachbeobachtung nach Hirnmetastasenresektion demonstrierte die stereotaktische Einzeit-Radiotherapie eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle im Bereich der Resektionshöhle von 43% auf 72% [1339]. Im Vergleich zur Ganzhirnbestrahlung fand sich nach 6 Monaten eine signifikante Senkung des Anteils von Patient:innen mit kognitiver Verschlechterung von 85% auf 52% [1340]. Allerdings war die lokale Kontrolle nach 6 Monaten im Bereich der Resektionshöhle mit Ganzhirnradiotherapie signifikant besser als mit stereotaktischer Einzeit-Radiotherapie (87% vs. 80%), weiterhin war die Zeit bis zur intrakraniellen Progression mit der stereotaktischen Einzeit-Radiotherapie signifikant geringer (6,4 Monate vs. 27,5 Monate).

In beiden Studien fand sich kein Anhalt für vermehrte Toxizität durch die stereotaktische Einzeit-Radiotherapie oder einen Unterschied im Gesamtüberleben.

Das Volumen der Resektionshöhle bzw. die Metastasengröße vor OP war in beiden Studien ein Risikofaktor für Lokalrezidive, am ehesten aufgrund enger Sicherheitssäume bei der Bestrahlung und einer Dosisreduktion bei zunehmendem Volumen aufgrund des steigenden Radionekroserisikos. In einer großen multizentrischen Analyse mit 558 Patient:innen zur hypofraktionierten stereotaktischen Radiotherapie (mediane Dosis 30 Gy in 5 Fraktionen) zeigte eine lokale Tumorkontrolle von 84% nach 12 Monaten [1341]. In diesem Kollektiv entwickelten ca. 12% nach Operation und stereotaktischer Radiotherapie der Resektionshöhle im Verlauf eine Meningeosis carcinomatosa.

Ist eine stereotaktische Einzeit- oder hypofraktionierte stereotaktische Radiotherapie nicht möglich, kann auch eine lokale fraktionierte Bestrahlung der Resektionshöhle, z.B. mit 10-12x3 Gy erfolgen.

Laufende Studien untersuchen die Fragestellung, ob durch eine präoperative Radiotherapie vor Hirnmetastasenresektion die Rate an meningealen Rezidiven reduziert werden kann.

Radiochirurgie: Die perkutane stereotaktische Applikation einzelner hoher Strahlendosen (Radiochirurgie) ist eine Standardtherapie bei der Behandlung von Hirnmetastasen. Die hohe Strahlendosis führt häufig zu einer guten Tumorkontrolle, während das umgebende gesunde Gewebe durch den steilen Dosisabfall zur Peripherie geschont wird. Die Radiochirurgie stellt somit eine Alternative zur neurochirurgischen Resektion dar. Die Radiochirurgie wird derzeit meist als primäre Behandlung einzelner oder mehrerer Läsionen mit einem Durchmesser bis zu 30 mm (bzw. 15 ml) oder als Rezidivbehandlung bei Patientinnen eingesetzt, die ein Rezidiv in einer zuvor konventionell bestrahlten Region zeigen. Die lokalen Kontrollraten liegen in einem Bereich von 73-94%. Retrospektive Kohortenstudien weisen auf eine Gleichwertigkeit von Radiochirurgie und neurochirurgischer Resektion hin. Vergleichsstudien wurden bisher nicht publiziert. Allerdings muss hervorgehoben werden, dass die lokale Kontrolle nach Radiochirurgie besser zu sein scheint. In der EORTC-Studie 22952-26001 betrug die kumulative Inzidenz der lokalen Progression 59% nach Resektion im Vergleich zu 31% nach Radiochirurgie [1330].

Die Entscheidung hängt von klinischen Gegebenheiten ab (pro OP: histologische Sicherung, Masseneffekt, pro Radiochirurgie: Einsetzbarkeit in jeder Lokalisation, auch bei funktionell nicht resektablen Läsionen wie Hirnstamm).  

Strahlentherapie bei limitierter (1-4 Hirnmetastasen) und multipler Metastasierung, Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung: Zur Frage der Kombination aus Radiochirurgie alleine bzw. mit zusätzlicher Ganzhirnbestrahlung existieren mittlerweile Daten von 6 randomisierten Studien [1326], [1327], [1328], [1329], [1330], [1331]. Auch hier lag die Größenordnung der randomisierten Mammakarzinompatientinnen bei annähernd 20% neben den Patienten mit Lungenkarzinom als größte Gruppe. Die ersten beiden Studien ergaben unisono eine erhöhte lokale Metastasenkontrolle und „in-brain-control“ (Verhindern neuer intrakranieller Metastasen) bei Kombination aus Radiochirurgie und Ganzhirnbestrahlung [1326], [1327]. Auch in den drei nachfolgenden Studien [1328], [1329], [1330] zeigten sich höhere Kontrollraten aufgrund der resultierenden Dosiseskalation durch die Kombination aus Radiochirurgie und Ganzhirnbestrahlung, allerdings ging dies nicht mit einem Überlebensvorteil des Gesamtkollektivs einher und die neurokognitiven Endpunkte zeigten eine substanzielle Verschlechterung durch die Hinzunahme der Ganzhirnbestrahlung. In zwei weiteren Studien wurden neurokognitive Endpunkte in den Vordergrund der Evaluation gestellt [1329][1331]. Aufgrund der Verschlechterung der Neurokognition bei gleichzeitig fehlendem Überlebensvorteil wird die Ganzhirnbestrahlung mittlerweile bei 1-4 Hirnmetastasen, die für eine stereotaktische Radiotherapie geeignet sind, nicht mehr eingesetzt. Da mittlerweile moderne radiochirurgische Techniken zur Verfügung stehen, dies auch bei multiplen Hirnmetastasen (bis zu 10) durchzuführen, wird aufgrund der Nebenwirkungen der Ganzhirnbestrahlung diese zunehmend auch bei multipler Metastasierung eingesetzt [1342]. Daten aus randomisiert-kontrollierten Studien stehen jedoch noch aus. Insofern kann auch bei mehr als 4 Läsionen einer initialen Radiochirurgie der Vorzug gegeben werden (unter Berücksichtigung von Befallsmuster und Lokalisation), um die negativen Auswirkungen einer Ganzhirnbestrahlung auf die Neurokognition zu vermeiden bzw. die Ganzhirnbestrahlung als Salvage-Option vorzuhalten.

Ganzhirnbestrahlung: Die alleinige fraktionierte Ganzhirnbestrahlung (üblicherweise mit 10 x 3 Gy fraktioniert) bleibt für Patientinnen mit multipler Hirnmetastasierung, limitierter Prognosegruppe und reduziertem Allgemeinzustand die Therapie der Wahl, neben der Alternative des Verzichts auf Therapie (best supportive care). Die Ganzhirnbestrahlung verbessert in dieser klinischen Konstellation die mediane Überlebenszeit von 2 Monaten bei rein supportiver Therapie auf 3-6 Monate. Sie führt zu einer Verbesserung der tumorbedingten neurologischen Symptomatik und der Lebensqualität. Moderne Bestrahlungstechniken (intensitätsmodulierte Radiotherapie, IMRT) ermöglichen eine beidseitige Schonung des Hippocampus („hippocampal sparing“), ohne die zerebrale Tumorkontrolle zu kompromittieren. Hierdurch ist eine Verbesserung der Neurokognition möglich [1343].

Hintergrund

Medikamentöse Therapie parenchymatöser Hirnmetastasen: Bei ausgewählten Patientinnen mit HER2-positiven Mammakarzinom und aktiver (d.h. asymptomatisch unbehandelter oder nach erfolgter Behandlung progredienter) ZNS-Metastasierung kann auch eine alleinige Systemtherapie, z.B. mit dem HER2CLIMB-Regimen Tucatinib plus Capecitabin plus Trastuzumab, erwogen werden [1344][1196]. Die randomisierte HER2CLIMB-Studie schloss Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom ein, von denen 291 Hirnmetastasen aufwiesen (174 mit aktiven, 117 mit stabilen Hirnmetastasen). Die Therapie mit Tucatinib/Trastuzumab/Capecitabin verlängerte bei Patientinnen mit Hirnmetastasen das mediane OS um 9,1 Monate im Vergleich zu Plazebo/Trastuzumab/Capecitabin (21,6 vs, 12,5 Monate), das mediane ZNS-PFS wurde mehr als verdoppelt (9,9 Monate vs. 4,2 Monate) [1345]. Die lokale Behandlung asymptomatischer unbehandelter Metastasen kann dann bis zum Progress der Hirnmetastasierung verzögert werden.

Auch für T-DXd gibt es Hinweise auf eine Wirksamkeit bei parenchymatösen ZNS-Metastasen: In der Subgruppenanalyse von Patienten mit stabilen Hirnmetastasen der DESTINY-Breast-03-Studie ([1346]; kleine Fallzahlen) zeigte die T-DXd-Therapie im Vergleich zur T-DM1-Therapie für den PFS-Endpunkt eine längere mediane progressionsfreie Überlebenszeit (15 Mo. vs. 3 Mo.) und höhere Ansprechrate (65,7% vs. 34,3%). In der sehr kleinen einarmigen TUXEDO-1-Studie, die 15 Patienten mit progredienten Hirnmetastasen aufnahm, ergab sich mit T-DXd eine Ansprechrate von 73,3% [1347]. Aus der DEBBRAH-Studie ergeben sich erste Hinweise dass T-DXd auch bei HER2-low Hirnmetastasen wirksam ist [1348]. In der DESTINY-Breast-12 Studie konnte durch die Therapie mit T-DXd bei Patientinnen mit einem metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom und einer aktiven oder stabilen zerebralen Metastasierung eine hohe Ansprechrate (71,7 %) und einem 12-Monate ZNS-PFS von 58,9 % erzielen, das mit dem gesamt-12-Monats-PFS von 61,6 % vergleichbar war [1195].

Nur wenige Studien haben den Effekt der Systemtherapie auf ZNS-Metastasen bei HER2-negativen, luminalen oder triple-negativen Mammakarzinomen untersucht. Abemaciclib zeigte einen Clinical Benefit (komplettes oder partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung über ≥6 Monate)-Rate von 25% in intensiv vorbehandelten hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen Mammakarzinompatientinnen mit Hirnmetastasierung [1349][1350]. Die Daten zu Sacituzumab-Govitecan sind noch inkonklusiv, für Talazoparib deutet sich in der EMBRACA-Studie [1272] bei stabilen Hirnmetastasen eine Verlängerung des mPFS im Vergleich zum Standardarm an (5.7 Mo vs. 1.6 Mo)

Meningeosis neoplastica: Bei Meningeosis neoplastica liegt ein Befall der Leptomeningen und/oder des Subarachnoidalraums mit Tumorzellen vor. Neue neurologische Symptome bei Patientinnen mit Mammakrazinom, die nicht über bekannte Hirn/Rückenmarks/Wirbelsäulenmetastasen erklärbar sind, sind verdächtig für eine Meningeosis neoplastica. Zur Diagnostik bei Verdacht auf Meningeosis neoplastica gehört eine zerebrale und holospinale kontrastmittelgestützte MRT und eine Liquorpunktion incl. Zytologie. Die Überlebenszeit mit einer Meningeosis neoplastica liegt zwar im Median nur bei wenigen Monaten, bei Mammakarzinom ist allerdings zu berücksichtigen, dass etwa 20% der Patientinnen mehr als 1 Jahr überleben [1351][1352]. Daher sollte eine Meningeosis-gerichtete Diagnostik und Therapie bei therapiefähigen Patientinnen und klinischem oder bildgebendem Verdacht auf Meningeosis interdisziplinär möglichst in einem Zertifizierten Neuroonkologischen Zentrums abgestimmt werden. Details der Diagnostik und Therapie einer Meningeosis neoplastica können der Leitlinie „Hirnmetastasen“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) entnommen werden.

Die Datenlage für die intravenöse/orale medikamentöse Tumortherapie ist angesichts sehr weniger prospektiv erhobener Daten wenig belastbar. Tucatinib penetriert vergleichsweise gut in den Liquor cerebrospinalis [1353]. Mit Abemaciclib [1354], Tucatinib/Trastuzumab/Capecitabin [1355] oder T-DXd [1356][1357][1358] wurden mediane Überlebenszeiten zwischen 8 und 13,3 Monaten berichtet.

Eine intrathekale Therapie mit Injektion von Methotrexat in den Liquorraum, vorzugsweise über einen mit einem subgalealen Reservoir verbundenen intraventrikulären Katheter, stellt eine Möglichkeit dar, bei Tumorzellnachweis im Liquor (nichtadhärente Meningeosis) diese Medikamente in hoher Konzentration in den Liquor einzubringen. Die Datenlage zur Wirksamkeit intrathekaler Therapie ist geprägt von retrospektiven Fallserien; in der neuesten und größten derartigen Fallserie (41% Mammakarzinome) war bei nichtadhärenter Meningeosis die Gabe von intrathekaler Chemotherapie mit einem längeren Überleben assoziiert [1352]. Bei HER2-positiven (incl. HER2-low) Tumoren gibt es zunehmend Daten aus nichtrandomisierten Fallserien [1359][1360][1361], die nach intrathekaler Therapie mit Trastuzumab über klinisches Ansprechen (69%), Ansprechen von Liquorparametern (69%) und eine mediane Überlebenszeit von 13.5 Monaten berichten.

In einer älteren kleinen randomisierten Studie (nur bei Mammakarzinom) [1362] wurde der Einfluss von intrathekaler MTX-Chemotherapie zusätzlich zu systemischer Therapie und Radiotherapie untersucht und kein Zusatzeffekt der intrathekalen Chemotherapie gefunden [1362]. In einer neueren Studie ([1363] nur bei Mammakarzinom), in der statt MTX liposomales AraC (derzeit nicht verfügbar) gegeben wurde, wurde mit intrathekaler Behandlung zusätzlich zur systemischen Chemotherapie eine längere Überlebenszeit beobachtet.

Hintergrund 

Wenn eine begrenzte Zahl, insbesondere isolierte Lebermetastasen in der Leber auftreten, kann eine Metastasenresektion erfolgen. Alternativ kann auch eine Radiofrequenzablation, eine transarterielle Chemoembolisation (TACE) [1375] oder eine stereotaktische Bestrahlung (SBRT) erwogen werden, auch wenn hierzu noch weniger Daten vorliegen. Faktoren, die die Entscheidung zur Resektion positiv beeinflussen, sind: Zeitintervall nach Primärbehandlung > 12 Monate, gutes Ansprechen auf die systemische Therapie und Östrogen-Rezeptor-positive Erkrankung. Nach der operativen Therapie sollte eine systemische Therapie angeschlossen werden. Voraussetzung für die lokale Lebermetastasen-Therapie ist in der Regel der Ausschluss extrahepatischer Metastasen sowie eines lokal-/lokoregionalen Rezidivs und von Zweitkarzinomen. Als lokoregionäres Therapieverfahren kann die Yttrium-90-Radioembolisation (SIRT) [1376] bei einer hepatischen Metastasierung erwogen werden, die die Möglichkeiten der lokalen Verfahren in Bezug auf Anzahl und Größe übersteigen. Insgesamt stehen bei der SIRT notwendige Daten aus, um einen patientenrelevanten Nutzen zu belegen. Als nicht-invasives Verfahren steht die stereotaktische Radiotherapie zur Verfügung, in einer Metaanalyse [1372] wurde bei Patientinnen mit Mammakarzinommetastasen eine lokale Kontrollrate von 97% mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 19 Monaten demonstriert. Bei 300 analysierten Patientinnen trat keine einzige Toxizität von Grad 3-5 auf. In einer prospektiven Phase II-Studie [1377] mit Mammakarzinompatientinnen mit Lungen- oder Lebermetastasen, die mit einer stereotaktischen Radiotherapie behandelt wurden, wurde nach zwei Jahren eine lokale Kontrolle der bestrahlten Metastasen von 91% erreicht. Auch in dieser Studie war die Verträglichkeit sehr gut, schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Im Einzelfall kann im Rahmen des onkologischen Gesamtkonzepts auch bei mehreren oder bilateralen Lebermetastasen oder auch bei limitiertem, jedoch stabilem extrahepatischem Tumor eine Leberresektion oder interventionelle Lebertherapie indiziert sein [1378], [1379], [1380], [1381]. Auch wenn mit den erwähnten Verfahren nicht immer ein kurativer Ansatz verfolgt werden kann, kann doch u.U. eine progressionsfreie Zeit erreicht werden.

Zur symptomatischen Therapie von Oberbauchschmerzen, Übelkeit u. a. Beschwerden der Patientin bis zum Einsetzen der erwarteten Wirkung einer metastasenspezifischen Therapie, bei Ausbleiben dieser Wirkung oder wenn die Patientin eine Tumortherapie ablehnt, wird auf die S3-Leitlinie „Palliativmedizin für Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung" (AWMF-Registernummer 128/001OL) verwiesen.

Hintergrund

Eine Metastasenresektion ist nur angezeigt bei Vorliegen einer sehr begrenzten, insbesondere solitären Lungenmetastasierung nach Ausschluss extrapulmonaler Metastasen. Faktoren, die die Entscheidung zur Resektion positiv beeinflussen, sind: längeres Zeitintervall nach Primärbehandlung > 24-36 Monate, gutes Ansprechen auf die systemische Therapie, solitäre Metastasierung und Östrogen-Rezeptor-positive Erkrankung. Nach der operativen Therapie sollte eine systemische Therapie angeschlossen werden. Voraussetzung für eine Lungenmetastasen-Resektion ist der Ausschluss eines lokal-/lokoregionalen Rezidivs, von Zweitkarzinomen, und, in der Regel, einer extrapulmonalen Metastasierung. Für die kurative Resektion von Lungenmetastasen wird eine 5-Jahres-Überlebensrate von 40 bis zu 80% angegeben. Als nicht-invasives Verfahren steht die stereotaktische Radiotherapie zur Verfügung, in einer Metaanalyse [1372] wurde bei Patientinnen mit Mammakarzinommetastasen eine lokale Kontrollrate von 97% mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 19 Monaten demonstriert. Bei 300 analysierten Patientinnen trat keine einzige Toxizität von Grad 3-5 auf. In einer prospektiven Phase II-Studie [1377] mit Mammakarzinompatientinnen mit Lungen- oder Lebermetastasen, die mit einer stereotaktischen Radiotherapie behandelt wurden, wurde nach zwei Jahren eine lokale Kontrolle der bestrahlten Metastasen von 91% erreicht. Auch in dieser Studie war die Verträglichkeit sehr gut, schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.

Hintergrund

Umschriebene Hautmetastasen und Metastasen des Weichteilgewebes können im Gesunden exzidiert oder lokal perkutan bestrahlt werden. Bei wenig ausgebreiteten Befunden können topische Verfahren diskutiert werden [1383], [1384], [1385]. Ggf. kann  auch eine Elektrochemotherapie eingesetzt werden [1386], [1387], [1388].

Exulzerierendes Tumorwachstum / Cancer en Cuirasse:

Das Mammakarzinom ist der maligne Tumor, der am häufigsten Hautmetastasen entwickelt, die bereits in kurablen Erkrankungsstadien zu erheblicher Symptomlast mit Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patientinnen führen [1389]. Cancer en Cuirasse ist eine ausgeprägte, aggressive, knotig-plattenartige, z.T. exulzerierte Manifestation mit konsekutivem Lymphödem. Häufig gehen Schmerzen, Juckreiz, Blutungen und fötider Geruch damit einher. Durch die dicke fibrotische Ausprägung mit verminderter Vaskularisation der panzerartigen Hautmetastasen sind die kausalen Therapieoptionen gering. In der Regel liegt bei exulzerierenden Hautmetastasen oder Cancer en Cuirasse ein nicht-kuratives Stadium der Erkrankung vor. Die Patientinnen sind durch die körperliche Entstellung, die Bewegungseinschränkung, die Schmerzen, das Nässen der Wunde und den z.T. sehr unangenehmen Geruch stark beeinträchtigt. Die palliative Versorgung zielt darauf ab, alle diese Symptome zu lindern. Hierzu sind komplexe Interventionen (Wundversorgung plus psychosoziale Begleitung) erforderlich [1385], [1389], [1390], [1391], [1392].