9. Rezidivtherapie – Maligne Ovarialtumoren
9.1 Rezidivpopulationen
Eine alleinige Definition der Rezidivpopulationen ausschließlich über das platin-freie Therapieintervall ist unzureichend. Die Art der Rezidivbehandlung wird von verschiedenen Faktoren bestimmt. Neben Patientinnenpräferenz, Alter und Belastbarkeit spielen auch genetische Faktoren, wie BRCA-Mutationsstatus, zurückliegende Gabe von antiangiogenetischen Substanzen oder PARP-Inhibitoren und tumorbiologische Aspekte neben dem therapiefreien Intervall eine Rolle. Die alte kalendarische Einteilung mit einem fixen cut-off von 6 Monaten und ausschließlicher Berücksichtigung des Platin-freien Intervalls ist für zukünftige Therapieentscheidungen nicht mehr ausreichend und dient vor allem noch der retrospektiven Vergleichbarkeit von Daten.
Alte Kalendarische Einteilung der Rezidive
Platinsensitives Ovarialkarzinom: Erkrankung spricht primär auf eine platinhaltige First-line-Chemotherapie an und zeigt ein Rezidiv frühestens 6 Monate nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie. Darin enthalten ist die Subgruppe der partiell platinsensitiven Ovarialkarzinomrezidive. Hier spricht die Erkrankung auch primär auf eine platinhaltige First-line-Chemotherapie an, zeigt aber ein Rezidiv zwischen 6 und 12 Monate nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie.
Platinresistentes Ovarialkarzinom: Erkrankung zeigt ein Rezidiv innerhalb der ersten 6 Monate nach Abschluss der initialen platinhaltigen Chemotherapie.
Darin enthalten ist die Subgruppe mit platinrefraktärem Ovarialkarzinomrezidiv. Hierbei spricht die Erkrankung nicht auf eine platinhaltige Chemotherapie an oder ist innerhalb von 4 Wochen nach Ende der Therapie progredient.
Die Rezidiv- bzw. Progressionsdiagnose kann anhand klinischer, sonographischer, histologischer, zytologischer oder radiologischer Befunde gestellt werden [539], [553]. Unter Berücksichtigung der oben aufgezählten Faktoren, muss entschieden werden, ob eine erneute platinhaltige Therapie sinnvoll erscheint (Platingeeignetes Rezidiv) oder eine nicht-platinhaltige Therapie zu bevorzugen ist (Nicht-platingeeignetes Rezidiv).
Da diese Überlegungen international noch nicht umgesetzt wurden, wird im Weiteren immer noch die ältere Form der Rezidivdefinition verwendet.
Patientinnen, welche nicht im Rahmen der Primärtherapie mit Platin behandelt wurden, gelten stets als platinsensitiv. Sowohl die Art der Therapie als auch die Therapieziele sind abhängig von der Platinsensitivität des Tumors. Während beim platinsensitiven Rezidiv die Therapieziele auf eine Verlängerung des progressionsfreien bzw. auch Gesamtüberlebens fokussieren, verschieben sich diese beim platinresistenten Rezidiv hin zur Symptomkontrolle und Erhalt der Lebensqualität. Ein alleiniger Anstieg des Tumormarkers bei asymptomatischer Patientin ohne weitere Anzeichen für eine Tumorprogression ist keine Indikation für die Durchführung einer Rezidivtherapie [54], [554].
9.2 Systemische Rezidivtherapie
9.2.1 Rezidivtherapie, wenn eine Platin-haltige-Therapie keine Option ist (platin-resistentes Rezidiv)
Patientinnen mit platinresistentem und/oder -refraktärem Ovarialkarzinomrezidiv sollen, wenn eine Indikation zur Chemotherapie besteht, eine nicht platinhaltige Monotherapie erhalten. Folgende Zytostatika können in Betracht gezogen werden:
- Gemcitabine
- Paclitaxel wöchentlich
- Pegyliertes liposomales Doxorubicin
- Topotecan
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [418] [544] [545] [547] [555] [545] [556] [557] [558] [559] [560] [561] [562]
Änderungshinweis
Zytostatika nun in alphabetischer ReihenfolgeBevacizumab kann in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit platinresistentem Rezidiv angewendet werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 1+
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [563]
Patientinnen mit einem Platin-resistenten Rezidiv1 eines Folat-Rezeptor-alpha2 positivem, high-grade serösen Ovarial-, Tuben oder primärem Peritonealkarzinom sollten eine Monotherapie mit Mirvetuximab-Soravtansin erhalten.
1 1 bis 3 Vortherapie möglich
2 Nachweis von ≥ 75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mäßiger (2+) und/oder starker (3+) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie (IHC) mit einem geeignetem Testverfahren
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- ⊕⊕⊕⊝ bis ⊕⊝⊝⊝
siehe Evidenzbericht oder zusammenfassend das Evidenzkurzprofil
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [564]
Evidenztabellen (1)
Evidenzkurzprofil zu Mirvetuximab SoravtansinHintergrund zu [9.2], [9.3], [9.4], [9.5]
Beim platinresistenten Rezidiv (Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Primärtherapie) eines Ovarialkarzinoms wird die Durchführung einer nicht platinhaltigen Monochemotherapie empfohlen. Eine gegenüber anderen Therapien überlegene Aktivität wurde für Topotecan und pegyliertes liposomales Doxorubicin in randomisierten Studien gezeigt [565]. Bei taxannaiven Patientinnen zeigen Topotecan und Paclitaxel ähnliche Wirksamkeit [566], [567]. Gemcitabin wurde in 2 Studien im Vergleich zu pegyliertem liposomalem Doxorubicin untersucht. Beide Studien waren als Überlegenheits-Studien gegenüber pegyliertem liposomalem Doxorubcin geplant und verfehlten ihren primären Endpunkt, beide Substanzen scheinen jedoch ähnlich aktiv zu sein [568], [569]. Eine Alkylantientherapie mit Treosulfan oder Canfosfamide war einer Therapie mit Topotecan bzw. pegyliertem liposomalem Doxorubicin unterlegen [570], [571]. Bisher konnte kein Effektivitätsvorteil für eine Kombinationschemotherapie bei platinresistentem Rezidiv aufgezeigt werden [572]. Chemotherapien sind effektiver als endokrine Therapien. Dies gilt z. B. für die Vergleiche von Treosulfan mit Leuprorelin, sowie Tamoxifen mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder Paclitaxel [573], [566], [565], [570], [567], [574], [568], [569], [575], [572], [576] [577]. Es gibt Hinweise auf eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls durch die Addition von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin, Topotecan oder Paclitaxel [578]. Die Kombination sollte nur bei Patientinnen zum Einsatz kommen, die zuvor keine VEGF-gerichtete Therapie erhalten haben. Gerade der Effekt auf das Sistieren der Ascitesbildung kann jedoch einen wiederholten Einsatz sinnvoll machen, was jedoch einem off-label entsprechen würde. Dem Therapieziel „Optimierung der Lebensqualität“ kommt in der platinresistenten Situation besondere Bedeutung zu [579].
Eine randomisierte plazebokontrollierte Phase II Studie an 174 Patientinnen mit platin-resistentem Ovarialkarzinom zeigte für die Kombination Topotecan plus Sorafenib einen signifikanten Vorteil im PFS (Hazard Ratio 0,60; 95% KI 0,43-0,83; p=0,0018). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 6,7 Monaten (95% KI 5,8-7,6) mit Sorafenib im Vergleich zu 4,4 Monaten (3,7-5,0) mit Plazebo. Zu betonen ist aber, dass die Kombination nicht beim Ovarialkarzinom zugelassen ist und auch nicht weiter entwickelt wurde [580].
Hintergrund zu [9.6]
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind eine neue Behandlungsmethode für Krebspatienten. Sie wurden von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von Brust-, Magen-, Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs (OC) sowie Lymphomen und multiplem Myelom zugelassen. Ende 2024 wurde der erste ADC für die Indikation des rezidiviertem Ovarialkarzinoms in Deutschland zugelassen.
Basis dafür war zunächst eine Phase-III-Studie, in der zunächst die Kriterien, die für ein Ansprechen prädiktiv sind, definiert wurden [581].
In der zulassungsrelevanten Studie [564] wurden Patientinnen eingeschlossen, die folgende Kriterien entsprachen:
Erwachsene mit platin-resistentem Rezidiv eines high-grade serösen Ovarialkarzinoms mit folgenden Charakteristika:
- 1-3 Vortherapien
- Fortschreiten der Erkrankung
- Hohe Expression des Folat-Rezeptor alpha (2+≥75% oder 3+)
Die Patientinnen erhielten entweder eine Therapie mit Mirvetuximab Soravtansine-gynx (MIRV) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Therapeuten.
Es zeigte sich für das progressionsfreie Überleben (primärer Endpunkt)) ein stat. sign. Vorteil gegenüber Kontrolle: median 5.62 Monate, 95% Konfidenz Intervall [CI], 4.34 bis 5.95) mit MIRV und 3.98 Monate (95% CI, 2.86 bis 4.47) mit Chemotherapie (P<0.001). Das relative Risiko für Progression und Tod war damit im Interventionsarm um 35 % geringer als um Kontrollarm (HR 0,65 (95 %-CI: 0,52-0,81; p < 0,0001)).
Für das Gesamtüberleben zeigte sich ebenfalls ein stat. sign. Vorteil gegenüber Kontrolle: median, 16.46 Monate vs. 12.75 Monate, hazard ratio 0.67; 95% CI, 0.50 bis 0.89; P=0.005.
Die Ansprechrate betrug 42.3% mit MIRV vs 15.9% mit Chemotherapie; (Odds Ratio 3.81; 95% CI, 2.44 bis 5.94; P<0.001).
Hauptnebenwirkungen in der MIRV-Gruppe traten bei 122 Teilnehmern (56,0 %) okuläre Nebenwirkungen auf; bei 17 Teilnehmern (7,8 %) traten okuläre Nebenwirkungen dritten Grades in Form von verschwommenem Sehen auf, bei 20 (9,2 %) trat Keratopathie auf und bei 7 (3,2 %) traten trockene Augen auf.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten okulärer Nebenwirkungen betrug 5,4 Wochen (Bereich: 0,1 bis 68,6). Fast alle okulären Nebenwirkungen bildeten sich auf Grad 0 oder 1 zurück. Insgesamt 4 Teilnehmer (1,8 %) setzten MIRV aufgrund okulärer Nebenwirkungen ab.
9.2.2 Rezidivtherapie basierend auf einer erneuten platin-haltigen Therapie (platin-sensitives Rezidiv)
Nach Vorlagen der OS Daten der Desktop III Studie liegen nunmehr prospektive Daten vor, die den Nutzen einer Operation in einem definierten Kollektiv belegen. Daher soll vor dem Einleiten einer Rezidivtherapie zunächst die Möglichkeit einer operativen Komplettresektion geprüft werden.
Vor Einleiten einer Systemtherapie im ersten Rezidiv soll die Möglichkeit einer operativen vollständigen Rezidivresektion in einem Gynäko-Onkologischen Zentrum geprüft werden.
- Konsens
- Starker Konsens
Patientinnen, bei denen eine Indikation für eine platinhaltige Rezidivtherapie besteht, sollen eine der folgenden Kombinationstherapien (± Bevacizumab) * erhalten:
- Carboplatin/Gemcitabin
- Carboplatin/Paclitaxel
- Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin**
*bei Patientinnen mit erstem Rezidiv und ohne vorherige VEGF gerichtete Therapie
*Off-Label in Kombination mit Bevacizumab
- Konsens
- Starker Konsens
Des Weiteren konnte ein Vorteil im progressionsfreien und Gesamtüberleben bei Patientinnen, die mit der Kombination aus Trabectedin und pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelt wurden, im Vergleich zu einer Monotherapie aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin beobachtet werden; wobei dieser Effekt nur in der Subgruppe der partiell platinsensitiven Rezidive beobachtet wurde [582]. In dieser Subgruppe konnte bisher allerdings keine Überlegenheit einer Nicht-Platinhaltigen Therapie (pegyliertes liposomales Doxorubicin) im Vergleich zu einer platinhaltigen Therapie aufgezeigt werden [583]. Somit ist auch in dieser Subpopulation der Standard eine platinbasierte Therapie.
Patientinnen mit einem high-grade Ovarialkarzinomrezidiv, die auf eine platinhaltige Chemotherapie angesprochen haben, sollte der Einsatz einer Erhaltungstherapie geprüft werden.
Zum Einsatz können kommen: Bevacizumab oder die PARP-Inhibitoren: Niraparib, Olaparib.
Hierbei ist allerdings zu ergänzen, dass Patientinnen, die direkt unter einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-inhibitor progredient sind, nur eine überschaubaren Benefit einer erneuten PARPi Erhaltungstherapie aufzeigen, so dass dies individuell besprochen werden sollte (OREO-Studie) [592].
Als Erhaltungstherapie sollen folgende Substanzen eingesetzt werden:
- Bevacizumab
- Niraparib, Olaparib, Rucaparib
Die Entscheidung zwischen den Medikamenten sollte nach Erwägung des Nebenwirkungsprofils und der Patientinnenpräferenz erfolgen, da direkt vergleichende Studien zur Wirksamkeit und dem Nebenwirkungsprofil fehlen.
Bevacizumab
Durch die Addition von Bevacizumab zu einer Chemotherapie bestehend aus Carboplatin/Gemcitabin oder Carboplatin/Paclitaxel konnte das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate gegenüber der alleinigen Chemotherapie deutlich verbessert werden [593], [594]. Daten zur Lebensqualität liegen in diesen Studien jedoch nicht vor (Stand 8/18: Addition von Bevacizumab nur zugelassen bei Patientinnen mit erstem Rezidiv und ohne vorherige VEGF gerichtete Therapie). Die 3 im Nachfolgenden genannten Chemotherapiekombinationen hatten allesamt im Rahmen von prospektiv randomisierten Phase-III-Studien im Vergleich zum jeweils gültigen Standardregime einen positiven Effekt gezeigt. Bei der Therapie des platinsensitiven Ovarialkarzinoms konnten die Kombinationen aus Carboplatin/Paclitaxel [595] und Carboplatin/Gemcitabin [596] einen Vorteil im progressionsfreien Überleben, bzw. Carboplatin/Paclitaxel auch im Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Platinmonotherapie bzw. Kombination aus Platin/Doxorubicin/Cyclophosphamid nachweisen. Carboplatin/pegyliertes liposomales Doxorubicin zeigte einen Vorteil im progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Carboplatin/Paclitaxel [597].
Aktuell liegen Daten zu einer weiteren Kombinationstherapie vor. Die Kombination von Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab konnte in der GOG 213 gegenüber der Standardchemotherapie eine Verbesserung auch des Gesamtüberlebens (gemäß Sensitivitätsanalyse) belegen [598].
Eine weitere randomisierte Phase III Studie von Carboplatin in Kombination mit Topotecan im Vergleich zu anderen platinbasierten Kombinationstherapien (ohne Bevacizumab) konnte keine Überlegenheit bezüglich des primären Endpunktes 12 Monats-PFS zeigen [599]
Niraparib
Die Effektivität von Niraparib wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-AGO-OVAR-2.22/ENGOT-OV16/NOVA-Studie (NCT01847274) als Erhaltungstherapie nach erfolgreicher (mindestens Partialremission) platinbasierter Chemotherapie untersucht [589], [600], [601]. Die Patientinnen wurden in zwei Gruppen unterteilt (positiv oder negativ für eine BRCA-Keimbahnmutation: gBRCA bzw. non-gBRCA) und danach 2:1 randomisiert und erhielten bis zum Erkrankungsprogress entweder Niraparib (300mg einmal täglich) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war das PFS bei Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom mit sowohl BRCA-Mutation als auch nicht BRCA-mutierten die mindestens zwei platinhaltigen Therapien erhalten hatten. Der primäre Endpunkt zeigte einen signifikanten Vorteil zugunsten der Niraparib Erhaltungstherapie in beiden Gruppen (PFS Median gBRCA-positiv: 21,0 Monate vs. 5,5 Monate; HR 0,27, 95%CI, 0,17-0,41; gBRCA-negativ: 9,3 Monate vs. 3,9 Monate, HR 0,45, 95% KI 0,35-0,61). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (> Grad 3) unter Niraparib waren Thrombozytopenie (33,8 % vs. 0,6 %) und Anämie (25 % vs. 0%) [589].
Olaparib
Die Effektivität von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde in der Studie 19 überprüft [584], [585], [586], [602]. Hier wurden Patientinnen mit einen high-grade serösen Rezidiv in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie eingeschlossen, die zwei oder mehr platinhaltige Vortherapien erhalten hatten und eine Partial- oder Komplett-Remission nach der letzten platinhaltigen Therapie erreicht hatten. Die Patientinnen wurden 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Erkrankungsprogress entweder Olaparib (Kapseln, insgesamt 400mg zweimal täglich) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches bei Patientinnen unter Olaparib-Therapie im Vergleich zu Patientinnen im Placeboarm signifikant länger war (PFS median 8,4 Monate vs. 4,8 Monate; HR 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P<0,001) [584]. Bei 51,3 % der Patientinnen zeigte sich eine deletären BRCA 1/2 Mutation in der Keimbahn und/ oder im Tumor. Für die retrospektiv definierte Subgruppe mit einer BRCA1/2 Mutation zeigte sich ein noch größerer Nutzen durch eine Erhaltungstherapie (PFS median 11,2 Monate vs. 4,3 Monate; HR 0,18; 95% CI 0,11-0,31; P<0,00001). Darüberhinaus war in der retrospektiv definierte Subgruppe nicht-BRCA mutierten Patientinnen einen PFS-Vorteil gezeigt worden (PFS median 7,4 Monate vs. 5,5 Monate; HR=0,54; CI 0,34-0,85). Schwere Nebenwirkungen traten unter Olaparib bei 18 % der Patienten (vs. 9 % unter Plazebo) auf. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen (> Grad 3) unter Olaparib waren Fatigue (7 % vs. 3 %) und Anämie (5 % vs. <1 %) [584]. Für das Gesamtüberleben zeigte sich kein signifikanter Unterschied [586].
Aufgrund der retrospektiv durchgeführten Subgruppenanalyse wurde die Studie 19 für die Population der Frauen mit BRCA1/2 Mutation mit einem LoE von 2+ bewertet. Wegen der fehlenden Belege für einen Überlebensvorteil, wurde eine abgeschwächte Empfehlung (Empfehlungsgrad B) abgegeben.
Die Daten der Phase-3-Studie SOLO2 (NCT01874353) mit Olaparib 600mg täglich als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit high-grade serösen und endometrioidem platinsensiblen Ovarialkarzinom bei mindestens partiellen Ansprechen auf die aktuelle platinhaltige Therapie und einer BRCA1/2 Mutation bestätigten die Effektivität des Medikaments (PFS median 19,1 Monate vs. 5,5 Monate, HR 0,30, 95% CI 0,22-0,41) [590], [603]. In der Studie wurde bei ähnlichen Nebenwirkungsprofil die Darreichung in Tabletten-Form (2x2 Tabletten, insgesamt 600mg) geändert. Somit soll diese Form präferiert werden.
Olaparib ist aufgrund einer nicht randomisierten Studie an 298 Patientinnen mit BRCA-Mutationen für die vierte und fünfte Therapielinie als Monotherapie in den USA zugelassen, eine Zulassung für Europa liegt aktuell nicht vor.
Da bei keiner der Patientinnen in dieser Studie eine zusätzliche Gabe von Bevacizumab erfolgte, gibt es keine Daten zu einer gleichzeitigen Erhaltungstherapie mit Olaparib und Bevacizumab [584], [585], [587].
Rucaparib
Rucaparib ist seit dem 15. November 2023 als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell), zugelassen. Die Grundlage dieser Indikationserweiterung ist die doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie ATHENA (NCT03522246), die die Wirksamkeit der Rucaparib-Monotherapie als Erstlinien-Erhaltungstherapie bestätigt und für Rucaparib einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs mit und ohne HRD aufzeigt [458].
Empfehlung ausgesetzt
Bei Patientinnen mit platin-sensitivem Rezidiv eines BRCA-mutierten high-grade Ovarialkarzinoms mit 2 oder mehr platinhaltige Vortherapien, die nicht mehr für eine platinhaltige Rezidivtherapie geeignet sind, kann eine Mono-Therapie mit einem PARP-Inhibitor* angeboten werden.
*Zugelassen ist Rucaparib (Stand 9/2018)
9.3 Operative Rezidivtherapie
Bei Patientinnen mit einem Rezidiv des Ovarialkarzinoms führt die chirurgische komplette Entfernung gefolgt von einer Chemotherapie zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens*
*Patientinnen mit erstem Rezidiv des Ovarialkarzinoms, Platin-freiem Intervall von mindestens 6 Monaten und positivem AGO Score
- Evidenzlevel
- -
Desktop III Studie
⊕⊕⊕⊕Gesamtüberleben (signifikanter Vorteil zugunsten der Intervention)
-SOC 1
⊕⊕⊕⊝Gesamtüberleben (keine signifikanten Unterschiede)
⊕⊕⊕⊝PFS (signifikanter Vorteil zugunsten der Intervention)
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [604] [605] [606] [607] [608] [609] [610] [338]
Ziel der Rezidivoperation soll eine makroskopische Komplettresektion sein.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- -
Desktop III Studie
⊕⊕⊕⊕Gesamtüberleben zugunsten der Intervention
-SOC 1
⊕⊕⊕⊝Gesamtüberleben (keine signifikanten Unterschiede)
⊕⊕⊕⊝signifikanter Vorteil zugunsten der Intervention
- Konsens
- Starker Konsens
- Literatur
- [604] [605] [606] [607] [608] [609] [610] [611] [338]
Der Stellenwert der Rezidivoperation wurde prospektiv in der randomisierten AGO-OVAR OP.4 (DESKTOP 3)-Studie untersucht [338]. Hier wurden mit dem AGO Score selektionierte Patientinnen mit dem ersten Rezidiv mindestens 6 Monate nach abgeschlossener platinbasierter Chemotherapie eingeschlossen. Der AGO Score gilt als positiv, wenn die folgenden Voraussetzungen alle vorliegen: Guter Allgemeinzustand, keiner oder nur minimal Aszites (<500 ml) und Komplettresektion bei Primär-OP. Es zeigte sich hier ein signifikanter Unterschied im OS zugunsten der Rezidivoperation gefolgt von einer Systemtherapie versus einer alleinigen Systemtherapie (53,7 vs 46,0 Monate, 95% KI, 0,59 - 0,96; p = 0.02). Der Effekt war am höchsten in der Gruppe der makroskopischen Komplettresektion.
Es gibt keine Daten, die eine Prognoseverbesserung durch eine Rezidivoperation bei platinresistentem Ovarialkarzinomrezidiv aufzeigen.
9.4 Strahlentherapie in der Behandlung von Rezidiven
In ausgewählten Fällen kann bei Patientinnen mit Rezidiv nach interdisziplinärer Indikationsstellung eine lokalisierte Strahlentherapie zur Symptomkontrolle der betroffenen Region eingesetzt werden.
Da bei den meisten Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine fortgeschrittene Erkrankung vorliegt, spielt die Strahlentherapie wegen des hohen Risikos eines disseminierten Rezidivs an peritonealen und extraperitonealen Stellen keine wesentliche Rolle bei der Behandlung. Obwohl Ovarialkarzinome strahlenempfindlich sind, konnte sich eine Ganzabdomenbestrahlung aufgrund ihres Toxizitätsprofils und des disseminierten Ausbreitungsmusters der Krankheit nicht als Teil der Behandlung etablieren. Es gibt Hinweise dafür, dass die Strahlentherapie zur Symptomkontrolle verwendet werden kann und mit einer lokalisierten Bestrahlung eventuell auch längere krankheitsfreie Intervalle erreicht werden können [233], [234],[147]. Einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Effektivität der Strahlentherapie hat die Etablierung der IMRT und der Stereotaktischen Bestrahlung (STX) geleistet. Diese Techniken ermöglichen es, die benötigten Dosen (50-60 Gy EQd2) nebenwirkungsarm auch in strahlenempfindlichen Regionen zu verabreichen. Die meisten zu diesem Thema publizierten Daten betrachten kleine Patientinnenkollektive, da die Indikation zur Strahlentherapie zu meist individuell in der Rezidivsituation gestellt wird. Das Indikationsspektrum reicht von Beckenbestrahlung bei loko-regionärem Rezidiv bis hin zur lokalen Brachytherapie bei Vaginalrezidiven. Die Herausforderung zukünftiger Behandlungsstrategien besteht darin, die Patientinnen zu ermitteln, die von einer gezielten Strahlentherapie von Rezidiven profitieren können. In allen Fällen muss der potenzielle Nutzen einer Behandlung sorgfältig gegen die Risiken, insbesondere für Patientinnen nach multiplen Chemotherapien, abgewogen werden und die Entscheidung im Rahmen einer interdisziplinären Konferenz getroffen werden.
Studien aus den 90igern konnten einen Effekt der Ganzabdomenbestrahlung (WART) nachweisen. Aufgrund der Toxizität, die eine Kombination von WART und Chemotherapie damals zeigten, trat die Strahlentherapie in den Hintergrund. Durch die Einführung der Intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) ist es möglich eine Ganzabdomenbestrahlung mit geringer Toxizität durchzuführen [224].
Ob sich die Ganzabdomenbestrahlung wieder in den modernen Therapieregimen etablieren kann, werden zukünftige Studien zeigen müssen. Eine WART soll nur in Rahmen von Studien durchgeführt werden.
Es gibt jedoch Hinweise dafür, dass die Strahlentherapie verwendet werden kann, um eine Symptomkontrolle bei isoliertem Befall zu erreichen. Die Herausforderung besteht darin, die wenigen Patientinnen zu ermitteln, die von der Strahlentherapie profitieren können. In allen Fällen muss der potenzielle Nutzen einer Behandlung sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden, insbesondere für Patienten nach multiplen Chemotherapien. Bei Patienten mit ausbehandeltem Ovarialkarzinom kann die Strahlentherapie auch als Mittel zur Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität sehr effektiv sein. Zur Vermeidung von Toxizitäten können komplexe Strahlentechniken wie IMRT oder Stereotaxie zur Anwendung kommen.
Evidenztabellen
Evidenzkurzprofil zu Mirvetuximab Soravtansin
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Zusammenfassung |
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Population |
Erwachsene Patientinnen mit einem platin-resistenten Rezidiv eines high-grade serösen Ovarialkarzinoms |
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Intervention |
Mirvetuximab Soravtansin (MIRV) |
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Komparator |
Chemotherapie |
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Evidenzgrundlage |
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Primäre Datenquelle |
Nutzenbewertungsverfahren zu Mirvetuximab Soravtansin (2025); Stand: 01.04.2025 |
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Endpunkte |
Ergebnisse (Metaanalyse der Studie MIRASOL und Teilpopulation der Studie FORWARD 1) |
GRADE-Bewertung |
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OS |
Stat. signifikanter Vorteil gegenüber Kontrolle: HR 0.67 [95%-KI 0.55; 0.82] |
⊕⊕⊕⊖ |
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PFS |
Stat. sign. Vorteil gegenüber Kontrolle: HR 0.69 [95%-KI 0.56; 0.86] |
⊕⊕⊕⊖ |
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Patientenberichtete Symptomatik / QoL |
Keine Daten |
- |
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UE (aggregiert) |
Stat. sign. Vorteile
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⊕⊕⊕⊖ ⊕⊕⊕⊖ ⊕⊕⊖⊖ |
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Spezifische UE |
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⊕⊕⊕⊖ - ⊕⊖⊖⊖ |
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Quelle: Das Kurzprofil fasst die Ergebnisse der umfassenderen Evidenzaufarbeitung zu Mirvetuximab Soravtansine Mirvetuximab Soravtansine zusammen.
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DESKTOP III
| A Randomized Multicenter Study to Compare the Efficacy of Additional Tumor Debulking Surgery vs Chemotherapy Alone in Recurrent Platinum-Sensitive Ovarian Cancer (NCT01166737) | |||||||
| Short Name | Design | Population | Intervention | Comparator | Outcomes | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DESKTOP III AGO-OVAR OP.4 DESKTOP III |
Randomized, Factorial Assignment, Not Applicable Open Label study | Patients with platinum-sensitive recurrent ovarian, peritoneal or fallopian tube cancer and a positive AGO-score (ECOG 0, ascites of less than 500 ml, complete resection at initial surgery) | Cytoreductive Surgery followed by chemotherapy (N=206)1 | No Surgery - Chemotherapy only (N=201)2 |
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| Levels of Evidence | |||||||
| GRADE | ⊕⊕⊕⊖a | We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. | |||||
| 1: Maximum effort cytoreductive surgery; 2: no surgery for recurrence | |||||||
| a: Open Label Study | |||||||
| Randomized Trial of Cytoreductive Surgery for Relapsed Ovarian Cancer.: Harter, P 2021. Randomized Trial of Cytoreductive Surgery for Relapsed Ovarian Cancer.. ; 385 (23); 2123-2131* | |||||||
| Outcome | Cytoreductive Surgery followed by chemotherapy N=206 | No Surgery - Chemotherapy only N=201 | Effect Estimate | GRADE | |||
| Main Analysis: Cytoreductive Surgery vs. No Surgery - Chemotherapy only | |||||||
| Dichotomous Outcomes | |||||||
| OS - Time To Event | N=206 | 53.7 [46.8; 61.6] | N=201 | 46.0 [39.5; 52.6] | HR 0.75 [0.59; 0.96]; p=0.02 | ⊕⊕⊕⊕ | |
| Age | |||||||
| <65 | N=132 | N=124 | HR 0.84 [0.62; 1.16] | ||||
| ≥65 | N=74 | N=77 | HR 0.62 [0.41; 0.94] | ||||
| FIGO stage at first diagnosis | |||||||
| I or II | N=44 | N=45 | HR 0.87 [0.49; 1.53] | ||||
| III or IV | N=161 | N=156 | HR 0.72 [0.54; 0.96] | ||||
| Platinum-free interval | |||||||
| >12 mo | N=155 | N=151 | HR 0.83 [0.62; 1.11] | ||||
| 6-12 mo | N=48 | N=47 | HR 0.59 [0.37; 0.94] | ||||
| Previous antiangiogenic therapy | |||||||
| No | N=173 | N=170 | HR 0.74 [0.56; 0.97] | ||||
| Yes | N=33 | N=31 | HR 0.75 [0.39; 1.43] | ||||
| Tumor histologic type | |||||||
| High-grade serous | N=173 | N=155 | HR 0.74 [0.56; 0.97] | ||||
| Other | N=33 | N=46 | HR 0.8 [0.43; 1.5] | ||||
| PFS - Time To Event | N=206 | 18.4 [15.7; 20.8] | N=201 | 14.0 [12.7; 15.4] | HR 0.66 [0.54; 0.82] | ⊕⊕⊕⊖a | |
| Continuous Outcomes | |||||||
| EORTC QLQ-C30 (Constipation)1 | N=206 | N=201 | ⊕⊕⊖⊖b | ||||
| FACT (OCS)1,2 | N=206 | N=201 | ⊕⊕⊖⊖b | ||||
| EORTC QLQ-C30 (Global Health Status)1 | N=206 | N=201 | ⊕⊕⊖⊖b | ||||
| FACT (FACT-G)1,3,4 | N=206 | N=201 | ⊕⊕⊖⊖b | ||||
| Additional Analysis: Role of Complete Resection as a Prognostic Factor for Ovarian Cancer | |||||||
| Outcome | Cytoreductive Surgery - Complete resection N=145 | Cytoreductive Surgery - Not complete resection N=47 | Effect Estimate | GRADE | |||
| Dichotomous Outcomes | |||||||
| OS - Time To Event | N=145 | 61.9 [55.3; 78.9] | N=47 | 27.7 [23.5; 38.7] | ⊕⊕⊕⊖b | ||
| *Database cutoff: not reported | |||||||
| a: Missing individual analysis of combined endpoint componenets (progression); b: Proportional hazards requirement not met, hence no effect estimate reported | |||||||
| 1: Results did not show any between-group differences; 2: Score range 0-44; 3: Score range 0-108; 4: SWB+EWB+PWB+FWB | |||||||
| EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy; FACT-G: General; OCS: Ovarian Cancer Subscale; OS: Overall Survival; PFS: Progression-Free Survival | |||||||
SOC-1
| Evaluation of Secondary Cytoreductive Surgery in Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer: A Phase III, Multicenter, Randomized Trial(NCT01611766) | |||||
| Short Name | Design | Population | Intervention | Comparator | Outcomes |
|---|---|---|---|---|---|
| SOC-1 SGOG OV 2, SGOG OV2 |
Randomized, Parallel Assignment, Phase 3 Open Label study | Pretreated Female Asian with Stage 1-4 and ECOG 0-2 Ovarian Epithelial Cancer Recurrent for 2nd Line treatment | 1. secondary cytoreductive surgery (N=182)1 | 1. Salvage Chemotherapy (N=175)2 |
|
| Levels of Evidence | |||||
| GRADE | ⊕⊕⊕⊖a | We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different. | |||
| 1: Secondary Cytoreductive Surgery followed by chemotherapy; 2: platinum-based chemotherapy | |||||
| a: Open Label Study | |||||
| Outcome | secondary cytoreductive surgery N=182 | Salvage Chemotherapy N=175 | Effect Estimate | GRADE | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.: Shi, T 2021. Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.. ; 22 (4); 439-449* | |||||||
| Dichotomous Outcomes | |||||||
| OS - Time To Event | N=182 | 58.1 [; ] | N=175 | 53.9 [42.2; 65.5] | HR 0.82 [0.57; 1.19] | ⊕⊕⊕⊖a | |
| PFS - Time To Event | N=182 | 17.4 [15; 19.8] | N=175 | 11.9 [10; 13.8] | HR 0.58 [0.45; 0.74]; p<0.0001 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| Age at randomisation, years | |||||||
| <54 | N=80 | [; ] | N=90 | [; ] | HR 0.61 [0.43; 0.87] | ||
| ≥54 | N=102 | [; ] | N=85 | [; ] | HR 0.57 [0.4; 0.83] | ||
| ECOG performance status | |||||||
| 0 | N=134 | [; ] | N=144 | [; ] | HR 0.57 [0.43; 0.76] | ||
| 1-2 | N=48 | [; ] | N=31 | [; ] | HR 0.66 [0.39; 1.13] | ||
| Extra-abdominal lesions | |||||||
| No | N=136 | [; ] | N=139 | [; ] | HR 0.57 [0.43; 0.77] | ||
| Yes | N=46 | [; ] | N=36 | [; ] | HR 0.55 [0.32; 0.94] | ||
| FIGO stage | |||||||
| I-II | N=34 | [; ] | N=29 | [; ] | HR 0.61 [0.33; 1.14] | ||
| III | N=128 | [; ] | N=121 | [; ] | HR 0.62 [0.46; 0.84] | ||
| IV | N=20 | [; ] | N=25 | [; ] | HR 0.33 [0.15; 0.74] | ||
| Histology | |||||||
| Others | N=24 | [; ] | N=30 | [; ] | HR 0.84 [0.45; 1.57] | ||
| Serous grade 2-3 | N=158 | [; ] | N=145 | [; ] | HR 0.53 [0.4; 0.7] | ||
| iMODEL score | |||||||
| <4.7 | N=123 | [; ] | N=110 | [; ] | HR 0.62 [0.45; 0.86] | ||
| >4.7 | N=20 | [; ] | N=29 | [; ] | HR 0.71 [0.37; 1.37] | ||
| 4.7 | N=39 | [; ] | N=36 | [; ] | HR 0.39 [0.23; 0.66] | ||
| Neoadjuvant chemotherapy | |||||||
| No | N=158 | [; ] | N=134 | [; ] | HR 0.48 [0.36; 0.63] | ||
| Yes | N=24 | [; ] | N=41 | [; ] | HR 1.2 [0.63; 2.28] | ||
| Number of recurrent lesions | |||||||
| ≥20 | N=80 | [; ] | N=71 | [; ] | HR 0.57 [0.4; 0.83] | ||
| 1-3 | N=59 | [; ] | N=47 | [; ] | HR 0.59 [0.36; 0.97] | ||
| 4-19 | N=43 | [; ] | N=57 | [; ] | HR 0.52 [0.31; 0.86] | ||
| Patient's prefernce before randomisation | |||||||
| No specific preference | N=45 | [; ] | N=52 | [; ] | HR 1.01 [0.6; 1.68] | ||
| No Surgery | N=31 | [; ] | N=30 | [; ] | HR 0.68 [0.37; 1.25] | ||
| Surgery | N=83 | [; ] | N=72 | [; ] | HR 0.44 [0.3; 0.64] | ||
| Residual disease at primary surgery | |||||||
| Gross residual disease | N=99 | [; ] | N=98 | [; ] | HR 0.49 [0.35; 0.69] | ||
| No gross residual disease | N=83 | [; ] | N=77 | [; ] | HR 0.69 [0.47; 1.02] | ||
| Site | |||||||
| Fundan University Cancer Hospital | N=38 | [; ] | N=26 | [; ] | HR 0.27 [0.15; 0.47] | ||
| Sun Yat-sen University Cancer Hospital | N=13 | [; ] | N=12 | [; ] | HR 0.99 [0.39; 2.53] | ||
| Zhejiang Cancer Hospital | N=48 | [; ] | N=49 | [; ] | HR 0.78 [0.49; 1.26] | ||
| Zhongshan Hospital Fundan University | N=83 | [; ] | N=88 | [; ] | HR 0.6 [0.41; 0.89] | ||
| ROP | N=182 | 113 (62.09%) | N=175 | 130 (74.29%) | RR 0.84 [0.724; 0.964]; p=0.0140 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TFST - TTE | N=182 | 18.1 [15.5; 20.8] | N=175 | 13.6 [12.3; 14.9] | HR 0.59 [0.46; 0.76] | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TSST - TTE | N=182 | 33.5 [29.2; 37.7] | N=175 | 28.1 [23.5; 32.8] | HR 0.69 [0.51; 0.94] | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (CTCAE ≥3)1 | N=166 | 0 (0%) | N=156 | 1 (0.64%) | RR 0.31 [0.013; 7.636]; p=0.4763 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (CTCAE ≥3)2 | N=166 | 10 (6.02%) | N=156 | 9 (5.77%) | RR 1.04 [0.436; 2.501]; p=0.9227 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (CTCAE ≥3)3 | N=166 | 5 (3.01%) | N=156 | 5 (3.21%) | RR 0.94 [0.277; 3.184]; p=0.9205 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (CTCAE ≥3)4 | N=166 | 29 (17.47%) | N=156 | 19 (12.18%) | RR 1.43 [0.84; 2.451]; p=0.1868 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (CTCAE ≥3)5 | N=166 | 14 (8.43%) | N=156 | 8 (5.13%) | RR 1.64 [0.709; 3.812]; p=0.2461 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (Any)2 | N=166 | 74 (44.58%) | N=156 | 89 (57.05%) | RR 0.78 [0.629; 0.971]; p=0.0262 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (Any)3 | N=166 | 32 (19.28%) | N=156 | 73 (46.79%) | RR 0.41 [0.289; 0.587]; p=0.0000 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (Any)4 | N=166 | 40 (24.1%) | N=156 | 50 (32.05%) | RR 0.75 [0.528; 1.071]; p=0.1139 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (Any)5 | N=166 | 60 (36.14%) | N=156 | 62 (39.74%) | RR 0.91 [0.688; 1.203]; p=0.5059 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE (Any)1 | N=166 | 15 (9.04%) | N=156 | 28 (17.95%) | RR 0.5 [0.28; 0.906]; p=0.0221 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| AE-Disc (Any) | N=166 | 2 (1.2%) | N=156 | (0%) | RR 4.7 [0.227; 97.152]; p=0.3165 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| SAE (Any) | N=166 | 4 (2.41%) | N=156 | 0 (0%) | RR 8.46 [0.459; 155.888]; p=0.1509 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| TAE-D (Any) | N=166 | 0 (0%) | N=156 | 0 (0%) | RR 0.94 [0.019; 47.096]; p=0.9753 | ⊕⊕⊕⊖ | |
| Outcome | secondary cytoreductive surgery N=182 | Salvage Chemotherapy N=175 | Effect Estimate | GRADE | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.: Shi, T 2021. Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial.. ; 22 (4); 439-449* | |||||||
| Continuous Outcomes | |||||||
| TFSa - None | N=182 | 46.8 [41.7; 51.8] | N=175 | 42.4 [36.7; 48] | MD 4.4 [-3.2; 12] | ⊕⊕⊖⊖a | |
| FACT (FACT-O TOI) | N=182 | () | N=175 | () | [; ]; p=0.44 | ⊕⊕⊖⊖b | |
| EORTC QLQ-C30 (Global Health Status) | N=182 | () | N=175 | () | (); p=0.52 | ⊕⊕⊖⊖b | |
| *Database cutoff: 13.12.2019 | |||||||
| a: Unklare Endpunktdefinition; b: Keine Effektschätzer berichtet | |||||||
| EORTC QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30; FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy; FACT-O TOI: Ovarian Trial Outcome Index; Global Health Status: Global Health Status; TFSa: Accumulating treatment-free survival | |||||||
Literaturhinweise
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