11. Multimodale Therapie – Magenkarzinom

Hintergrund
Derzeit liegen zu dieser Thematik mehrere randomisierte Studien vor. Die erste Landmark-Studie hierzu ist die MAGIC-Studie [635].

Diese britische Phase-III-Studie zeigte eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 23 % auf 36 % [Hazard Ratio (HR) für Tod 0,75; 95 % Konfidenzintervall (KI) 0,60-0,93; P = 0,009] bei Patienten im resektablem Stadium II und III, die mit sechs Zyklen (drei prä- und drei postoperativ) Epirubicin-Cisplatin-5-FU (ECF) im Vergleich zur alleinigen Operation behandelt wurden.

Diese Daten wurden durch eine ähnlich konzipierte, aber kleinere französische Phase-III-Studie gestützt [636], in der ein Schema aus peri-operativem Cisplatin-5-FU untersucht wurde, was darauf hindeutet, dass für vergleichbare Ergebnisse keine Anthrazykline erforderlich sind [636].

Die perioperative Chemotherapie wurde daher in Europa und vielen westlichen Ländern als Standardbehandlung übernommen. Beide Chemotherape-Schemata sind heute nicht mehr die erste Wahl. 

Die Rolle der perioperativen Chemotherapie wurde beim lokalisierten Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs mit der Dreierkombination FLOT (FLOT4-Studie) in einer randomisierten Phase II/III-Studie als Standardverfahren klar bestätigt. Die Ergebnisse des Phase-II-Teils (n=300) wurden 2016 publiziert [638]. Die Ergebnisse des Phase-III-Teils in 2019 [638] publiziert. In der FLOT4-Studie wurden 716 Patienten mit lokalisierten Kategorien (>cT2 und/oder cN+) eines Magenkarzinoms (46 %) oder Adenokarzinoms des ÖGÜ (54 %) eingeschlossen und mit perioperativer Therapie bestehend aus entweder 3+3 Zyklen ECF (oder alternativ ECX) oder 4+4 Zyklen FLOT behandelt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Dieser wurde im Median von 35 Monaten mit ECF auf 50 Monate mit FLOT signifikant verbessert (HR 0,77 (0,63-0,94); p=0,012). FLOT verbesserte zudem signifikant die progressionsfreie Überlebenszeit von 18 Monaten mit ECF auf 30 Monate mit FLOT (HR 0,75 (0,62–0,91); p=0,004). Patienten, die FLOT erhielten, wiesen zudem eine signifikant höhere R0-Resektionsrate sowie im Vergleich zur ECF-Gruppe kleinere postoperative Stadien auf. Das Gesamtüberleben nach 2, 3 und (extrapoliert) 5 Jahren wurde durch FLOT jeweils um 9 % verbessert. Die perioperativen Morbiditäts- und Mortalitätsraten waren tendenziell geringer mit FLOT. Nur ca. 20 % der Patienten in der FLOT4-Studie hatten eine cT2-Kategorie. Diese Patientengruppe schien jedoch in der Subgruppenanalyse auch von FLOT zu profitieren.

Damit ist FLOT seit 2016 Standard in der perioperativen Therapie für Patienten, die keine entsprechenden Kontraindikationen aufweisen. Die Studie untermauert aber auch generell den Stellenwert der perioperativen Therapie.

Zum unterschiedlich starken Empfehlungsgrad zwischen lokal fortgeschrittenen (cT3- 4) und weniger ausgedehnten (cT2)-Tumoren kommt es aufgrund der Tatsache, dass die cT2-Kategorien in allen Studien nur eine relativ kleine Subgruppe darstellen. Für Patienten mit cT2 N0-klassifizierten Tumoren liegen keine alleinigen Studienergebnisse aus randomisierten Phase III-Studien vor. Die prätherapeutische Festlegung des Nodalstatus ist aus oben dargestellten Gründen (siehe Kapitel zum Staging) methodisch mit großen Unsicherheiten behaftet und kann in der Regel nicht als verlässliche Entscheidungsgrundlage betrachtet werden. Insgesamt ist bei Vorliegen einer T2-Kategorie in etwa 40 % der Fälle mit einem nodalen Tumorbefall zu rechnen. Etwa 60 % der T2-klassifizierten Karzinome weisen keine nodale Beteiligung auf und entsprechen damit dem klinischen Stadium IB. Im Stadium IB wurde eine neoadjuvante oder perioperative Chemotherapie bislang nicht geprüft, der mögliche Benefit oder mögliche Nachteile sind deshalb unklar. Aus diesem Grund wird die Empfehlung zur neoadjuvanten Chemotherapie bei Vorliegen einer Tumorkategorie cT2 mit entsprechender Zurückhaltung als „kann-Empfehlung“ ausgesprochen.

Die o.g. Empfehlungen werden auch deshalb ausgesprochen, weil alle voll publizierten Studien belegen, dass durch die neoadjuvante Chemotherapie die Rate der postoperativen Morbidität [635] und Letalität nicht erhöht wird (Cunningham [635], 5,6 % vs. 5,9 %; Al-Batran, 516 2 % vs. 3 % [638].

Hintergrund
Die Experten würdigen mit der Empfehlung für die perioperative Chemotherapie bzw. Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren die Tatsache, dass dieses Therapiekonzept in zahlreichen prospektiv randomisierten Studien und Meta-Analysen einen signifikanten Überlebensvorteil gezeigt hat.

In der Beurteilung bleibt aber, wie schon in der vorherigen Fassung der Leitlinie erwähnt, das Problem bestehen, dass in den Studien zumeist Patienten mit Adenokarzinomen des Ösophagus, des gastroösophagealen Übergangs (ÖGÜ) oder des Magens einschlossen wurden, bei denen der Anteil der einzelnen Lokalisationen oft unklar bleibt und die Ergebnisse für die einzelnen Lokalisationen oft nicht getrennt berichtet werden.

Zur neoadjuvanten Therapie liegen neben den Daten aus zahlreichen randomisierten Studien, die auch oder überwiegend Patienten mit Adenokarzinomen des ÖGÜ und unteren Ösophagus einschlossen hatten, [635], [637], [639], [640], [641], [649] auch mehrere z.T. aktuelle Meta-Analysen vor [626], [648], [673]. Teilweise wurde die Chemotherapie in den Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie auch postoperativ fortgesetzt, was aber nur bei etwa 50 % der Patienten im multimodalen Therapiearm möglich war.

Die aktuellen Meta-Analysen zeigen hierbei recht konsistent einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil. Für die neoadjuvante Chemotherapie bzw. Radiochemotherapie zeigt die Meta-Analyse von Ronellenfitsch [662] (14 Studien, 2.422 Patienten), die zu einem größeren Teil auch auf individuellen Patientendaten basiert, eine Hazard Ratio für das Gesamtüberleben von 0,81 (p<0,0001; 95% KI: 0,73-0,89) entsprechend 19 % relativem bzw. 9 % absolutem Überlebensvorteil nach 5 Jahren.

Die Meta-Analyse von Sjoquist [625] über die neoadjuvante Therapie bei Ösophaguskarzinomen (insges. 24 Studien mit 4.188 Pat.) gibt in der Subgruppe der Adenokarzinome des Ösophagus (3 Studien, 470 Patienten) für eine neoadjuvante Chemotherapie eine HR von 0,83 (p=0,01; 95% KI: 0,71–0,95) für die Gesamtmortalität an.

Die Meta-Analyse von Fu [663] kommt bei insgesamt 1.085 ausgewerteten Patienten aus 7 randomisierten Studien (davon 869 mit Adenokarzinomen) zur Radiochemotherapie von Karzinomen des Ösophagus, ÖGÜ und Magens zu einer Hazard Ratio von 0,74 (95% KI: 0,63-0,88) für das Gesamtüberleben.

Entsprechend den Ergebnissen der o.g. Untersuchungen beschreibt auch die Meta-Analyse von Pasquali [664] (6.072 Patienten in 33 Studien zur adjuvanten und neoadjuvanten Chemotherapie, Radiotherapie und kombinierten Radiochemotherapie vs. alleiniger OP bei Ösophagus-Karzinomen) einen signifikanten Überlebensvorteil für eine neoadjuvante Therapie (Chemotherapie oder Radiochemotherapie) mit einer HR von 0,83 (95% KI: 0,76-0,90), der allerdings in der Subgruppen-Analyse lediglich für die neoadjuvante Radiochemotherapie noch einen statistisch signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben mit einer Hazard ratio von 0,77 (95% KI: 0,68-0,87) zeigte.

Ähnlich wie bei den randomisierten Studien selbst sind auch in den Meta-Analysen die Ein- und Ausschluss-Kriterien für die ausgewählten Studien zwar nicht immer sehr gut nachzuvollziehen, die hohe Ergebnis-Konsistenz der einzelnen Analysen lässt jedoch insgesamt keinen Zweifel an der Validität der Ergebnisse zu.

Post hoc-Analysen aus den Studien des Medical Research Council zeigen, dass die Wirksamkeit der Chemotherapie bei Adenokarzinomen des Ösophagus, des Übergangs und Magens nicht unterschiedlich ist [645].

Im Gegensatz hierzu war der Effekt der neoadjuvanten Therapie in der Meta-Analyse von Ronellenfitsch [662] je nach Lage des Tumors deutlich unterschiedlich ausgeprägt. Die HR betrug bei Tumoren im Ösophagus 0,87 (95% KI: 0,73-1,05), für Tumoren des ÖGÜ 0,69 (95% KI: 0,73-0,89) und im Magen 0,94 (95% KI: 0,82-1,06).

Die Empfehlung für die präoperative Chemotherapie wird von onkologischer bzw. gastroenterologischer Seite auch deshalb ausgesprochen, weil die neoadjuvante Chemotherapie nicht die perioperative Morbidität und Letalität erhöht. Die Experten kommen zur starken Empfehlung für die präoperative Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, da dieses Therapiekonzept beim Magenkarzinom zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil geführt hat, allerdings die chirurgischen und pathologischen Qualitätskriterien im MAGIC-Trial [635] nicht klar definiert waren und in der französischen Studie [637] eine Inhomogenität des Patientenkollektivs mit Einschluss von Ösophaguskarzinomen vorlag. Im rein chirurgischen Arm gab es einen relevanten Unterschied zu den (besseren) Ergebnissen deutscher Schwerpunktkliniken [595]. Daher ist nicht klar, inwieweit das Ergebnis nach optimalem chirurgischem Standard durch neoadjuvante Therapie weiter verbessert werden kann. Die FLOT 4-Studie allerdings fand unter relevanter Beteiligung vieler deutscher Schwerpunktkliniken statt und zeigte trotz optimaler Chirurgie eine Verbesserung des Überlebens durch Taxan-haltige Chemotherapie.

Neoadjuvante Radiochemotherapie
Eine alleinige präoperative Radiotherapie stellt keinen etablierten Therapiestandard dar. In der definitiven Therapiesituation (ohne Resektion) ist die alleinige Radiotherapie einer Radiochemotherapie eindeutig hinsichtlich lokaler Tumorkontrolle und Gesamtüberleben unterlegen (Cochrane Meta-Analyse [665]). Dementsprechend konnte eine weitere Cochrane Meta-Analyse zur alleinigen präoperativen Radiotherapie [666]  bei 1.147 ausgewerteten Patienten auch nur eine statistisch nicht signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens nachweisen (Hazard Ratio 0,89; 95% KI: 0,78-1,01).

Zur neoadjuvanten Radiochemotherapie (RCT) vs. alleiniger Resektion beim Ösophaguskarzinom liegen inzwischen jedoch zahlreiche prospektiv randomisierte Studien vor, aus denen sich Daten für Adenokarzinome extrahieren lassen und die in entsprechenden Meta-Analysen aufgearbeitet wurden, so dass für diese Fragestellung ein hoher Evidenzlevel (LoE 2) erreicht wird [651], [653], [654], [655], [656], [657], [658], [672].

Frühere Studien, die überwiegend noch deutlich vor der Jahrtausendwende und daher mit heute obsoleten strahlentherapeutischen Behandlungsmethoden durchgeführt worden waren, hatten zwar teilweise Hinweise auf eine erhöhte perioperative Mortalität gezeigt, die sich jedoch in Meta-Analysen auf Patienten mit Plattenepithelkarzinomen beschränkte. Dennoch hatte es bereits damals deutliche Hinweise auf eine sehr hohe Rate von kompletten Remissionen und einen Überlebensvorteil durch eine neoadjuvante Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation gegeben [628], [650], [659], [660].

Die Meta-Analyse von Fu [663] gibt für den sekundären Endpunkt R0-Resektionsrate eine Odds Ratio von 2,35 zu Gunsten einer neoadjuvanten Therapie an (95% KI: 1,29-4,3), die bei den Studien, die eine Radiochemotherapie mit alleiniger OP vergleichen, noch deutlicher ausfällt (Odds ratio 3,55; 95% KI: 2,34-5,39). Für die Radiochemotherapie fand sich in dieser Meta-Analyse kein Unterschied in der perioperativen Mortalität im Vergleich zu einer alleinigen Resektion.

Die 2012 erstmals publizierte CROSS-Studie [667] war aus radioonkologischer Sicht ein Meilenstein für die neoadjuvante Radiochemotherapie. Von der Studie liegen inzwischen Langzeitdaten mit einem minimalen Follow-up von 60 Monaten [668] und detaillierte Analysen zu lokaler Kontrolle bzw. Rezidivmustern vor [669]. Von den 368 Patienten hatten 75 % ein Adenokarzinom und mehr als 80% der Tumoren lagen im distalen Ösophagus und gastroösophagealen Übergang, so dass sich die Ergebnisse der Studie sehr gut auf den Kontext der Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs übertragen lassen. In der Subgruppenanalyse zeigte sich für Adenokarzinome eine signifikante Verbesserung des medianen Überlebens von 27,1 auf 43,2 Monate mit einer Hazard ratio von 0,73 (95% KI: 0,55-0,98, p=0,038). Der Effekt war im Gesamtkollektiv und der Subgruppe der Plattenepithelkarzinome noch ausgeprägter. Signifikante Unterschiede in der peri- und postoperativen Mortalität fanden sich nicht. 23 % der Patienten mit Adenokarzinomen hatten eine pathologisch komplette Remission. Die Therapie war mit 7 % Grad 3-4 Toxizität (überwiegend Hämatotoxizität) gut durchführbar. 99 % der Patienten der Kontrollgruppe und 94 % der Radiochemotherapie-Patienten wurden operiert. Die Rate lokoregionärer Rezidive wurde bei Adenokarzinomen durch die neoadjuvante Radiochemotherapie halbiert (30 % vs. 14 %).

Der optimale kombinierte kurative Ansatz bei lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom des Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs (AEG) ist bislang offen. Eine Schlüsselfrage ist, ob die neoadjuvante multimodale Therapie, insbesondere CROSS (Carboplatin/Paclitaxel, 41,4Gy Strahlentherapie), den optimalen perioperativen Chemotherapieschemata einschließlich modifiziertem MAGIC (Epirubicin, Cisplatin (Oxaliplatin), 5-FU (Capecitabin)) und neuerdings FLOT (Docetaxel, 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin) überlegen ist. Neo-AEGIS wurde als erste randomisierte kontrollierte Studie konzipiert, um diese Frage zu untersuchen. Ziel war es eine 10 % Verbesserung im Gesamtüberleben mit dem CROSS Regime zu zeigen. Die NeoAegis Studie ist auch die derzeit einzige vollpublizierte Studie zu dieser Fragestellung [674]. 85 % der Patienten erhielten das MAGIC Regime, 15% FLOT nach Amendmend. Alle Patienten wurden initial mittels PET-CT gestaged. Die Rekrutierung wurde auf Grund einer Futilitätsanalyse vorzeitig im Dezember 2020 nach Einschluss von 362 Patienten geschlossen. Nach einem medianen Follow-up von 38.8 Monaten lag die 3-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit mit perioperativer Chemotherapie bei 55 % und mit CROSS bei 57 % (HR 1,02 (95 % KI: 0,74-1,42). Die sekundären Endpunkte waren alle signifikant zu Gunsten der Radiochemotherapie verbessert (pCR: 16 % vs. 5 %; major pathologic remission TRG 1+2: 32 % vs. 12 %; R0 Resektion: 95 % vs. 82 %; nodales Downstaging: 60 % vs. 45 %). Die postoperative Morbidität und Mortalität waren in beiden Armen vergleichbar. Damit definiert die Neo-AEGIS Studie keinen neuen Behandlungsstandard- beide Therapieoptionen, perioperative Chemotherapie und neoadjuvante Radiochemotherapie behalten weiterhin ihre Gültigkeit. Die sehr guten 3- Jahres Überlebenswahrscheinlichkeiten sprechen für ein selektioniertes Patientenkollektiv. Die Ergebnisse dreier weiterer Phase III Studien zu dieser Fragestellung (TOP-GEAR, ESOPEC und RACE) bleiben abzuwarten.

Abschließend sind neoadjuvante Chemotherapie und neoadjuvante Radiochemotherapie als zwei nachgewiesen effektive Verfahren mit dokumentierter Verbesserung des Gesamtüberlebens anzusehen. Die Reihenfolge Ihrer Nennung stellt ausdrücklich keine Wertung dar. Die Wahl des neoadjuvanten Therapieverfahrens sollte daher in interdisziplinärer Abstimmung unter Würdigung der onkologischen Situation, des Alters und der Komorbiditäten erfolgen.

Parallel vergleicht die als ASCO 2024 Vortrag und im NEJM vorliegende ESOPEC Studie als erste Head-to-Head Studie beide Standardtherapien für ösophageale und AEG-Adenokarzinome: perioperativer Chemotherapie mit FLOT versus neoadjuvanten RCT nach CROSS [675], [676].

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Eingeschlossen wurden Patienten mit cT1N+ oder cT2-4a, cN0/+, cM0. Mit einem medianen Follow-up von 55 Monaten zeigte die Studie einen signifikanten Vorteil im med. Gesamtüberleben von 66 Monaten mit FLOT gegenüber 37 Monaten mit CROSS (HR 0.70) und einer 3- Jahres OS Rate von 57,4 % vs. 50,7 % in der ITT Population. Dieser Vorteil war für alle Subgruppen vorhanden, allerdings mit besonderem Effekt bei T3-4 (HR 0.70) und N+ Tumoren (HR 0.68). Die 3- Jahres PFS Rate der ITT Population war ebenso signifikant für FLOT verbessert (51.6 % vs. 35 %; HR 0.66, p=0.001) Auch die Rate kompletter pathologischer Remissionen, definiert als ypT0, ypN0, war mit 16.8 % unter FLOT vs. 10 % mit CROSS verbessert. Ob eine Kombination beider Therapieformen einen zusätzlichen Nutzen bringt, ist die Fragestellung der AIO-RACE Studie. Verglichen wird her der aktuelle Standard einer perioperativen Chemotherapie mit FLOT mit einer Induktionschemotherapie mit 2 Zyklen FLOT gefolgt von Radiochemotherapie (5-FU/Oxaliplatin. Die Rekrutierung wurde kürzlich abgeschlossen. Anzumerken ist, allerdings dass weder die ESOPEC noch die RACE Studie den derzeitigen Therapiestandard einer adjuvanten Immuntherapie mit Nivolumab analog der Daten der CM 577 Studie für Patienten mit postoperativ residueller Tumorerkrankung im Studiendesign berücksichtigt haben [677]. Die Checkmate 577-Studie schloss 532 Patienten mit Karzinom des Ösophagus oder des gastroösphagealen Übergangs (71 % Adenokarzinome) im Stadium II oder III ein, die nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie und Resektion mit Nachweis vitaler Tumorzellen im Resektat nach Randomisation Nivolumab oder Placebo für maximal 1 Jahr erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 24,4 Monaten war die Studie für ihren primären Endpunkt DFS positiv (Nivolumab vs. Placebo: DFS Median 22,4 vs. 11,0 Monate, HR 0,69, 96,4%,KI 0,65 - 0,86, p<0,001). Grad 3/4-Toxizität wurde beobachtet bei 13 % im Nivolumab- und bei 6% im Kontrollarm. Nivolumab wurde für diese Indikation von der EMA zugelassen [677].

Hinweise für die Praxis
Die Chemotherapie während der kombinierten Radiochemotherapie ist platin-basiert und sollte aus einer Zweifach-Chemotherapie bestehen. Etablierte Kombinationspartner sind Cisplatin und 5-FU, Carboplatin und Paclitaxel oder Oxaliplatin und 5FU [678]. Bei der Bestrahlungsplanung ist ein besonderes Augenmerk auf eine geringe Lungenbelastung zu legen, weil dadurch wahrscheinlich das postoperative Risiko reduziert werden kann [661]. Patienten mit erhöhtem pulmonalem oder kardialem OP-Risiko erfordern die Behandlung in einem erfahrenen Team (Zentrum), um die postoperative Letalität niedrig zu halten.

Hintergrund

Trotz vorhandener Hinweise auf eine Wirksamkeit [679] erlauben die vorliegenden überwiegend sehr kleinen Fallserien [680] mit zumeist unter 50 Patienten aufgrund der unterschiedlich applizierten Radiochemotherapie-Schemata, der mangelnden Kontrollgruppen etc. keine validen Aussagen bezüglich des Einsatzes einer präoperativen Radiochemotherapie beim Magenkarzinom bzw. bei Tumoren distal des gastroösophagealen Übergangs. Insbesondere im Hinblick auf die beschriebenen Nebenwirkungen und Progressionsraten ist eine präoperative Radiochemotherapie außerhalb von Studien daher nicht indiziert [681], [682].

Stellenwert der Immuntherapie in der perioperativen Therapie

In zahlreichen Studien konnte eine klare Korrelation von histopathologischem Ansprechen (Becker 1a/1b) und einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) nachgewiesen werden. Eine Verbesserung der pCR-Rate ist daher in vielen Studien ein valider Endpunkt.

Die Hinzunahme von Immuncheckpoint-Inhibitoren zur perioperativen Systemtherapie wird in aktuellen Studien (DANTE, MATTERHORN, KEYNOTE-585) evaluiert. Kürzlich wurde die DANTE Phase II Studie vorgestellt [683], die in 295 Patient*innen den Nutzen einer PD-L1 Inhibition mit Atezolizumab (n=146, Arm A) in Kombination mit FLOT gegenüber FLOT allein (n=149, Arm B) bewertet. Es wurden höhere Raten an pCR in der Gesamtpopulation der resezierbaren Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (AEG) unter FLOT und Atezolizumab berichtet (pCR in 24% vs.15%). Dies war insbesondere in immunogenen Tumoren mit einem PD-L1 CPS ≥10 (pCR in 33 % vs. 12 %) und mikrosatelliteninstabilen Karzinomen (pCR in 63 % vs. 27%) der Fall. Insgesamt zeigten in der DANTE Phase II Studie 8,5 % der Tumore eine Mikrosatelliteninstabilität (n=25) und 15 % eine PD-L1 Expression mit einem CPS ≥ 10. Zudem konnte unter FLOT und Atezolizumab ein stärkeres Downstaging der Tumore (ypT0: 23 % vs. 15 %; ypN0: 68 % vs. 54 %) erreicht werden. Der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) steht noch aus. Das Sicherheitsprofil der beiden Gruppen war mit ähnlichen Morbiditäts- (45 % vs. 43 %) und Mortalitäts- (insgesamt 2,5 %) sowie R0-Resektionsraten (in beiden Gruppen 92%) vergleichbar. Aufgrund dieser vielversprechenden Daten wurde die Phase III DANTE Studie initiiert und rekrutiert derzeit Patienten.

Für die perioperative Kombination aus Chemotherapie und ICI lieferten die Phase III MATTERHORN und KEYNOTE-585 Studien erste Ergebnisse [684], [685]. Die KEYNOTE-585 verbesserte durch die Kombination aus perioperativer Chemotherapie und Pembrolizumab verglichen mit alleiniger Chemotherapie die pCR-Rate um 11% (12,9% vs. 2%), zeigte jedoch formal keinen statistisch signifikanten Vorteil im Ereignis-freien Überleben (EFS 44,4 vs. 25,3 Monate, HR 0,81, p = 0,0198, Signifikanzgrenze p=0,0178). Patienten wurden unabhängig von ihrer PD-L1 Expression eingeschlossen. Nur 20% erhielten den aktuellen Standard FLOT und die Mehrheit der Kohorte eine Chemodoublette (Cisplatin und 5-FU/Capecitabin) [684]
In der MATTERHORN Studie erzielte FLOT plus Durvalumab ebenfalls eine bessere pCR gegenüber FLOT allein (19% vs. 7%, p<0.00001). Auch hier wurden Patienten unabhängig vom PD-L1 Score eingeschlossen. In Subgruppen mit PD-L1 Überexpression schien der Nutzen der ICI größer zu sein. Überlebensdaten stehen aktuell noch aus [685].

Stellenwert von anti-Her2 gerichteten Antikörpern in der perioperativen Therapie

Neben der Immuntherapie sind zielgerichtete Therapien ein weiterer Ansatz, um die perioperative Therapie bei lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen zu verbessern. 20% der Magenkarzinome zeigen eine HER2-Überexpression. Bei metastasierten Erkrankungen sind anti-HER2 gerichtete Therapien bereits fester Bestandteil in der Therapie.

Für lokal fortgeschrittene HER2-positive AEG-Tumore und Magenkarzinome hat die Phase II HERFLOT Studie gezeigt, dass die Hinzunahme von Trastuzumab zur perioperativen Chemotherapie mit FLOT sicher und durchführbar ist und pCR-Raten erhöht (21,4 % gegenüber 16 % bei FLOT). Dabei wurde in keinem Karzinom mit diffusem Typen nach Laurén eine pCR beobachtet, in intestinale Typen nach Laurén hingegen in 33,3% [485].

Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde die Phase II PETRARCA Studie konzipiert, die FLOT mit einer dualen HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab kombiniert. In 81 Patient*innen zeigte FLOT/Pertuzumab/Trastuzumab eine signifikant verbesserte pCR-Rate (35% vs. 12%, p=0,02) und eine Erhöhung der Überlebensraten nach 24 Monaten (DFS 70% vs. 54% und OS 84% vs. 77%) im Vergleich zu FLOT allein. Dieser Vorteil ging allerdings mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen (Diarrhö und Leukopenie) einher und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen [486].

Insgesamt werden noch weitere Daten benötigt, um eine klare Empfehlung für eine HER2-gerichtete Therapie im Rahmen der perioperativen Therapie bei Magenkarzinomen auszusprechen und die Sicherheit der Therapie zu bewerten. Daher sollten HER2-gerichtete Therapien in der perioperativen Behandlung von Magenkarzinomen derzeit nur innerhalb klinischer Studien eingesetzt werden.

Die 3-armige multimodale Phase-II-Studie EORTC1203 INNOVATION (NCT NCT02205047) vergleicht die alleinige perioperative Chemotherapie mit der zusätzlichen Gabe von entweder Trastuzumab oder Trastuzumab und Pertuzumab und soll Aufschluss über diese Frage und die Art der HER2- gerichteten Therapie geben. Diese Studie zeigt vor allem bei der Kombination FLOT + Trastuzumab bei guter Machbarkeit des Regimes sehr vielversprechende komplette pathologische Ansprechraten, während FLOT + Trastuzumab + Pertuzumab sich aus Gründen vermehrter Toxizität nicht bewährt hat [686]. Die Daten bedürfen der Validierung in größeren und unabhängigen Kohorten.

Die aktuell initiierte Phase II PHERFLOT Studie (NCT05504720) kombiniert sowohl Immuntherapie (Pembrolizumab) als auch HER2-gerichtete Therapie (Trastuzumab) mit FLOT in der perioperativen Therapie. Der Einsatz zielgerichteter Substanzen ist daher außerhalb klinischer Studien zum jetzigen Zeitpunkt nicht indiziert.

Trotz dieser zahlreichen vielversprechenden ersten Phase II-III-Studien und guten neuen Konzepten müssen die Ergebnisse laufender randomisierter Studien abgewartet werden. Um Patienten mit nicht eindeutigem Tumorstadium- und Lymphknotenstatus die Chance auf wirksame Therapie-Kombinationen nicht zu verwehren, sind alle Medikamente gemäß den zugelassenen palliaitven Indikationen, wie z.B. Chemotherapie FLOT kombiniert mit Antikörper- und/oder Immuntherapie (s.u.) sinnvoll, vor allem um nach 3 Monaten diese Patienten in der interdisziplinären Tumorkonferenz erneut für weiterre Optionen zu evalueiren.

Bei Mikrosatelliten-instabilen lokalisierten Magenkarzinomen bestehen auf der Grundlage retrospektiver Datenanalysen Zweifel an der Wirksamkeit einer perioperativen Chemotherapie [687]. Aktuelle Daten aus der DANTE-Studie zeigen allerdings, dass mittels FLOT-Chemotherapie auch bei Magenkarzinomen vom MSI-Subtyp komplette und subtotale Tumorremissionen erreicht werden können [687], [686]. Somit bleibt nach aktuellem Stand auch für MSI-Magenkarzinome eine perioperative Chemotherapie mit dem FLOT-Schema indiziert, wenn eine Tumorresponse erreicht werden soll. Mehrere Studien zeigen aber, dass die Hinzunahme eines Immuncheckpoint-Inhibitors zur neoadjuvanten Therapie beim Status der defizienten DNA Mismatch Repair / Mikrosatelliteninstabilität zu dramatisch besseren Remissionsraten führt [683], [685]. Daneben erscheint – entsprechend explorativer Subgruppenanalysen - auch das Ereignis-freie und das Gesamtüberleben deutlich verbessert, wenn bei MSI-high Magenkarzinomen die perioperative Chemotherapie durch einen Immuncheckpoint-Inhibitor ergänzt wird [684].

Die FFCD-NEONIPIGA Phase-2 Studie zeigt eine hohe histopathologische Remissionsrate, nach 12 Wochen Therapie mit Nivolumab + Ipilimumab ohne Chemotherapie bei resektablen MSI-Karzinomen [115].

Die Daten bedürfen formal zwar der Validierung in größeren und unabhängigen Kohorten. Trotzdem ist schon heute die präoperative Immunchemotherapie oder Doppel-Immuncheckpoint-Blockade bei gesichertem MSI-high-Status unabhängig vom Zulassungsstatus der Medikamente zu erwägen oder Patienten in Studien einzuschließen, die eine Chance auf eine präoperative Immuntherapie eröffnen. 

Hintergrund
Die therapieinduzierte Abnahme vitalen Tumorgewebes ist ein langsamer Prozess und führt nur mit zeitlicher Verzögerung zu einer messbaren Verminderung von Tumordicke oder Tumorvolumen. Da die Möglichkeiten für die frühzeitige Erfassung einer Tumorresponse durch die Bildgebung begrenzt sind, wird ein programmiertes endoskopisches, endsonographisches oder bildgebendes Re-Staging während der präoperativen Chemotherapie zur Beurteilung der Response nicht empfohlen (Regressionsgrad siehe Tabelle, [10.3]. Auch wenn es keine Daten zum Magenkarzinom gibt, haben wir ausreichend gute Daten z. B. zur Detektion von Lebermetastasen, wie kolorektale Karzinommetastasen oder allgemeine CEUS-Studien zur Metastasendetektion (siehe auch bildgebende Primärdiagnostik im Kapitel Bildgebende Verfahren).

Zur Erfassung einer fehlenden Response auf die präoperative Therapie sollte während der präoperativen Therapie eine regelmäßige klinische Re-Evaluation mit Befragung des Patienten nach relevanten Symptomen wie Gewichtsverhalten, Erbrechen und Völlegefühl erfolgen. Bei klinischem Verdacht auf fehlendes Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie ist eine endoskopische und bildgebende Re-Evaluation sinnvoll, um Non-Respondern die Weiterführung der ineffektiven und potenziell toxischen Chemotherapie zu ersparen und eine frühzeitige operative Therapie ermöglichen. Der unmittelbar präoperative Ausschluss einer zwischenzeitlich eingetretenen Fernmetastasierung mittels Schnittbildgebung ist erforderlich, um gegebenenfalls eine unnötige Operation zu vermeiden.

In der prospektiven deutschen Studie an Patienten mit lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom unter präoperativer Chemotherapie korrelierte die endoskopisch evaluierte Response sowohl nach der Hälfte der vorgesehenen Therapie als auch nach deren Abschluss signifikant mit der Prognose. Dies galt ebenso für die CT-Response (> 50% Reduktion der Magenwanddicke) und die klinische Response (Kombination aus endoskopischer und CT-Response) [689]. In der prospektiven koreanischen Studie unter palliativer Chemotherapie erwies sich die Kombination aus endoskopischer und CT-Evaluation als besseres prognostisches Tool als das CT alleine [690]. Die Relevanz dieser Befunde wird aber durch geringe Fallzahlen und die Subjektivität endoskopischer Responsekriterien eingeschränkt.

Die Korrelation zwischen endosonographisch [691], [692], [693] oder computertomographisch [688], [689], [690], [692], [694], [695] ,[696] bestimmter klinischen cyTN-Kategorie und pathologischer pyTN-Kategorie nach neoadjuvanter/präoperativer Chemotherapie ist schwach bis moderat. Allerdings sind ein EUS-erfasstes T- und N-Downstaging sowie eine CT-detektierte Reduktion des Tumordurchmessers Indikatoren für eine bessere Prognose [691][697]. Die endosonographisch nach neoadjuvanter Radiochemotherapie bestimmte TN-Kategorie erwies sich bei Adenokarzinomen des Magens und des gastroösophagealen Übergangs (n=74) als ein besserer Prädiktor für die Prognose des Patienten nach in kurativer Intention durchgeführter Operation als die vor Einleitung der neoadjuvanten Therapie erhobene endosonographische TN-Kategorie [692], [698], [699].

Erste Daten sprechen für die Korrelation der CT-volumetrisch ermittelten Tumorvolumenreduktion mit der histopathologisch ermittelten Regression unter präoperativer Chemotherapie [695], [700]. Drei asiatische und eine prospektive deutsche Studie zeigten, dass auf der Japanese Gastric Cancer Association Klassifikation [701] basierende endoskopische Responsekriterien (komplette Tumorregression oder < 50 % bzw. < 75 % residualer intraluminaler Tumor) mit der Prognose von Patienten mit Magenkarzinom korrelieren [689], [690], [702], [703].
Daten zum Stellenwert einer funktionellen Bildgebung wie PET(-CT) [697], [704], [705], [706], [707], [708], [709], [710] und Perfusionsbildgebung mit CT [711], [712] kontrastverstärktem Ultraschall [713], [714] sind bisher präliminär und kontrovers.

Hintergrund
Prognostisch relevante Faktoren des Adenokarzinoms des Magens sind die Tumorlokalisation, die lokale Tiefeninfiltration und der Lymphknotenbefall. Zur Beurteilung des Nodalstatus gehören die Präparation aller Lymphknoten und die Bestimmung der Anzahl befallener Lymphknoten im Verhältnis zur Anzahl der untersuchten Lymphknoten. Die Resektionslinien des Resektates sollten untersucht und beschrieben werden (R0, R1, R2). Weiterhin sind prognostisch relevant: das Vorhandensein von Fernmetastasen, die Gefäßinvasion und die Tumorzelldissoziation an der Invasionsfront. Die Gefäßinvasion ist ein unabhängiger Prognosefaktor der Kardiakarzinome und der distalen Magenkarzinome [715]. Da Daten zur Wirksamkeit von molekular-gezielten Substanzen bei operablen Magenkarzinomen fehlen, können Genalterationen oder Rezeptor-Expressionsmuster derzeit nicht zur Therapieentscheidung beitragen [721]. Andere Gewebe-basierte Marker sind bislang ebenso nicht als prädiktive Marker etabliert [722], [719], [723], [724], [725].

Inzwischen belegt eine Reihe von Studien, dass der Tumorregressionsgrad nach neoadjuvanter Chemotherapie beim Magenkarzinom und Adenokarzinom des ÖGÜ eine prognostische Bedeutung hat. Patienten mit einer kompletten oder beinah kompletten (subtotalen) histopathologischen Regression haben ein längeres Überleben als Andere [716], [726], [727], [728], [729], [730], [731].

Nachdem heute die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit Ösophagus- oder Magenkarzinom präoperativ multimodal therapiert werden, müssen die therapieinduzierten Veränderungen des Tumors bei Klassifikationen einheitlich berücksichtigt werden [708].

Momentan werden regressive Veränderungen weder national noch international einheitlich bewertet und darüber hinaus unterschiedlich klassifiziert. Grundsätzlich gilt jedoch, dass ausschließlich vitale Tumorzellen für die Festlegung der pTNM-Kategorie berücksichtigt werden dürfen. Auch wird nur der Primärtumor hinsichtlich seiner Regression bewertet, nicht jedoch die Lymphknotenmetastasen [717].

Aus Praktikabilitätsgründen wird empfohlen, die möglichen therapieinduzierten Effekte als solche zu werten, da im Einzelfall die zweifelsfreie Unterscheidung zwischen spontanen regressiven Tumoreffekten und therapeutisch induzierten schwierig sein kann.

Grundsätzlich werden zwei unterschiedliche Klassifikationssysteme in Deutschland verwendet: das häufigere, sog. Becker-Regressionsgrading (auch „TU-München“ Grading genannt) und das Japanische Regressionsgrading nach JRSGC (Siehe Tabelle und Tabelle).

Generell werden als histologische therapieassoziierte Regressionszeichen Nekrosen, Schaumzellen, Gewebsödem, Fibrose, besonders in den oberflächlichen Teilen des ehemaligen Tumorbettes gewertet. Vaskuläre Veränderungen (Strahlenvaskulopathie) gelten insbesondere in der Tumorperipherie als therapieassoziiert. Azelluläre Schleimablagerungen, umschriebene Fibrosierungen und hyaline Ablagerungen in den Lymphknoten gelten als therapieassoziiert.

Obwohl erste Studien zeigen, dass ein vollständiger Verlust vitaler Tumorzellen (ypT0) bei bestimmten neoadjuvanten Therapien häufiger vorkommen soll, ist die prognostische Bedeutung bisher in unabhängiger Weise nicht gezeigt. Als eine Ursache könnte die fehlende Standardisierung der Anwendung des Regressionsgradings angesehen werden. Auch werden die beiden derzeitigen bei uns angewandten Regressionsgradings international als zu kompliziert angesehen. Aktuell wird ein vereinfachtes, dreistufiges Regressionsgrading nach Ryan et al. an gastrointestinalen Tumoren insbesondere im angloamerikanischen Sprachraum bevorzugt [732]. Hier wird der Anteil von Fibrose und Tumorzellen zueinander in Beziehung gesetzt und zwischen vollständiger Regression (keine oder wenige vitalen Tumorzellen) und mehr oder weniger Tumorzellen im Vergleich zu Fibrose/Desmoplasie unterschieden. Am etabliertesten ist das Regressionsgrading bei Rektumkarzinomen – hier konnte im Langzeitverlauf gezeigt werden, dass bei Vergleich aller Regressionsschemata zwar ein gewisser prognostischer Einfluss besteht, allerdings die „yp-Tumorkategorie“-prognostisch bedeutsamer ist [733].

Die stärksten Hinweise auf eine potentiell prognostische Bedeutung ist bei vollständigem Verlust vitaler Tumorzellen (vollständiger Tumorregression) zu erwarten.
Obwohl multivariate Analysen fehlen, liefert der Grad der Tumorregression einen wichtigen Hinweis auf das Ansprechen der neoadjuvanten Therapie und gibt Hinweise auf eine zu wählende adjuvante/additive Therapie.

Das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen nach neoadjuvanter Therapie („ypN+“) kann als negativer Prognosefaktor – gemeinsam mit Tumorhistologie und therapie-assoziierten Faktoren (R-Klassifikation) gelten.

Der positive Lymphknotenstatus nach neoadjuvanter Therapie ist ein negativer Prognosefaktor, der in mehreren, allerdings retrospektiven Fallserien zusammen mit weiteren Faktoren, wie z. B. Siegelringzell-Histologie, identifiziert wurde [718]. Hier fehlen größere, prospektive Studien, die Lymphknotenmetastasen einheitlich untersuchen, ihr Ansprechen mit einem einheitlichen Regressionsgrading beurteilen und im Hinblick auf Tumorhistologie sowie Differenzierungsgrad des Tumors beurteilen.

Hintergrund
In den vorliegenden Phase III-Studien wurde der Vorteil der perioperativen Therapie gegenüber einer alleinigen Operation belegt. Da in den Studien lediglich etwa 50 % der Patienten eine postoperative Chemotherapie erhalten konnten, ist allerdings derzeit unklar, welche Rolle die postoperative Therapie in der Verbesserung der Prognose spielt bzw. welche Patienten von der postoperativen Therapie profitieren [635]. In allen durchgeführten Phase III-Studien mit perioperativer Therapie war vorgesehen, bei allen Patienten, die nicht unter der Therapie progredient waren, die Chemotherapie postoperativ fortzusetzen. Somit erhielten in den Studien sowohl Patienten mit stabiler Erkrankung, als auch Patienten mit pathologisch kompletter Tumorremission eine postoperative Chemotherapiefortsetzung. Trotz der vorliegenden Unklarheit bezüglich der prognostischen Relevanz der postoperativen Therapie (siehe oben) wird daher empfohlen, analog der erhobenen Studiendaten bei allen Patienten, die keinen Progress unter Chemotherapie aufgewiesen haben, eine postoperative Chemotherapiefortsetzung anzustreben.

Fazit für die Praxis:
Die postoperative Therapie sollte insbesondere dann durchgeführt werden, wenn die Patienten auf die präoperative Therapie klinisch und/oder histopathologisch angesprochen haben und diese gut vertragen haben. Patienten mit Progression unter der präoperativen Therapie und/oder Patienten mit Unverträglichkeit bzw. chirurgischen Komplikationen sollten nicht weiter behandelt werden. Daten für einen Regimewechsel aus Gründen der Effektivität in der postoperativen Therapie liegen nicht vor, wenngleich sowohl in den Studien als auch in der klinischen Routine häufig eine Deeskalation (z. B. von FLOT auf FLO) zum Einsatz kommt. 

Hintergrund
In allen Referenzstudien (MAGIC, FFCD, FLOT4) wurde im Falle der Progression unter der präoperativen Therapie die postoperative Komponente nicht fortgesetzt. Daher ist eine Fortsetzung der Therapie bei Progress nicht begründet. Daten für einen Regimewechsel in der postoperativen Therapie liegen nicht vor.

Erste Hinweise, dass eine postoperative simultane Radiochemotherapie die Prognose verbessert, gingen aus der kleinen Studie von Moertel [734] hervor. Obwohl nur 66 Patienten randomisiert wurden, zeigte sich ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil zugunsten der Radiochemotherapie (nach 5 Jahren: 4 % vs. 23 %). Angaben über das Ausmaß der durchgeführten Lymphknotenresektion fehlen in dieser Studie

Basierend auf den Erfahrungen von Moertel [734], testete die South-West Oncology Group (SWOG) in einer wesentlich größeren Studie (n=556) den Stellenwert einer adjuvanten Radiochemotherapie bestehend aus 4 Zyklen 5-FU + Leukovorin in Kombination mit 45 Gy (5x 1,8 Gy pro Woche) Strahlentherapie appliziert zum 2.+3. Zyklus der Chemotherapie [735]. Eingeschlossen waren alle Tumorstadien außer Frühkarzinome (T1 N0), wobei es sich mehrheitlich um Hochrisikopatienten (70 % T3-T4, 85 % N+) und in etwa 80 % um Karzinome des Magenantrums und –corpus handelte. Zielvolumen war das Tumorbett sowie die regionären Lymphknoten (etwa entsprechend dem Kompartiment II) inklusive 2 cm Abstand zu den proximalen und distalen Anastomosen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren ergab sich ein absoluter Überlebensvorteil (p<0,005) von 15 % nach 5 Jahren und 11 % nach 10 Jahren zugunsten der adjuvanten Radiochemotherapie [736]. Der Überlebensvorteil resultierte aus einer geringeren lokoregionären Rückfallrate (17 % bzw. 14 % nach 5 und 10 Jahren), wohingegen keine Reduktion der distanten Metastasierung zu beobachten war. Die Toxizität des Regimes war insgesamt tolerabel, jedoch konnten nur 64 % aller Patienten die intendierte Therapie vollständig erhalten. Bei etwa der Hälfte der Patienten trat eine hämatologische Toxizität >CTC Grad 2 (meist Leukopenie), in einem Drittel eine gastrointestinale Toxizität >Grad 2 auf. In 17 % bedingte dies einen Therapieabbruch, 3 Patienten verstarben. Obwohl in der Studie eine D2-Lymphknotendissektion empfohlen wurde, erfolgte laut Angabe der Chirurgen nur bei 10 % tatsächlich eine D2-Resektion. Bei 36 % wurde eine D1-Resektion und bei 54 % der Patienten eine Lymphknotendissektion. In einer explorativen Subgruppenanalyse [737] konnte gezeigt werden, dass der Überlebensvorteil bei D1- und [736].

Ho et al. wertete die Daten der „Netherlands Cancer Registry“ (n=3.277, n=99 Radiochemotherapie) bezüglich des Effektes einer adjuvanten Radiochemotherapie nach Gastrekomie und Lymphknotenresektion aus und fand in der multivariate Analyse einen signifikanten Überlebensvorteil zugunsten der Radiochemotherapie [619]. Kim et al. gingen dieser Frage in einer nicht randomisierten prospektiven Beobachtungsstudie nach: 990 Patienten in den Stadien II-IV wurde nach kurativer D2-Resektion über die Datenlage aufgeklart und durften selber entscheiden, ob sie keine adjuvante Therapie erhalten wollten oder eine adjuvante Radiochemotherapie nach dem Macdonald-Schema [738]. 544 Patienten entschieden sich für eine adjuvante Radiochemotherapie. Im Vergleich zu den 446 nicht adjuvant behandelten Patienten verlängerte die adjuvante Radiochemotherapie das mediane Überleben von 63 Monaten auf 95 Monate (p<0,02).

Die Toxizität und Durchführbarkeit der adjuvanten Radiochemotherapie war besser als in der Macdonald-Studie. In beiden Studien [735], [738] wurden aus heutiger Sicht veraltete Bestrahlungstechniken eingesetzt. Aus neueren Studien [739] gibt es Hinweise, dass die Toxizität und Durchführbarkeit einer adjuvanten Radiochemotherapie durch den Einsatz moderner Bestrahlungstechniken verbessert wird, selbst wenn intensivierte Chemotherapieschemata zum Einsatz kommen.

In 6 randomisierten Studien mit insgesamt 1.171 Patienten wurde der Effekt einer adjuvanten Chemotherapie mit dem Effekt einer adjuvanten Radiochemotherapie nach kompletter Resektion beim Magenkarzinom verglichen. Fünf dieser Studien sind an asiatischen Patienten (3x Korea, 2x China) durchgeführt worden, da dort die adjuvante Chemotherapie als Standardtherapie angesehen wird. Die 6. Studie hat griechische Patienten eingeschlossen. Über 95 % der asiatischen Patienten hatten eine Gastrektomie mit einer D2-Lymphknotenresektion erhalten, wohingegen bei den griechischen Patienten in weniger als 50 % eine D2-Resektion erfolgt war. Die Meta-Analyse dieser Studien zeigte eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,73, 95% VB 0,63-0,97) und des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,80, 95% VB 0,65-0,98 [740]). Der Benefit zugunsten der Radiochemotherapie resultierte wiederum aus einer Senkung der lokoregionären Rückfallrate. Die Toxizität unterschied sich zwischen beiden Therapieverfahren nicht signifikant. Ergebnisse von Subgruppen sind nur von einer der koreanischen Studien verfügbar [741]. Demnach profitieren insbesondere Patienten mit intestinalem Tumortyp sowie mit Lymphknotenbefall von einer Radiochemotherapie.

Ob eine postoperative Radiochemotherapie auch nach präoperativer Chemotherapie besser ist als eine postoperative Weiterführung der Chemotherapie wurde in der europäischen CRITICS-Studie (n=788) untersucht [742]. Die präoperative Chemotherapie bestand aus 3 Kursen Epirubicin, Cisplatin, Oxaliplatin und Capecitabin gefolgt von Operation und weiteren 3 Kursen derselben Chemotherapie im Standardarm oder einer Radiochemotherapie des Tumorbetts und des regionären Lymphabflusses mit 45 Gy in 25 Fraktionen über 5 Wochen in Kombination mit 2x täglich 575 mg/m² Capecitabin an sämtlichen Bestrahlungstagen und 20 mg/m² Cisplatin 1x pro Woche während der Strahlentherapie. Das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben war in beiden Studienarmen fast identisch (p≥0,9). Die postoperative Radiochemotherapie hat im Vergleich zur Fortführung der perioperaiven Chemotherapie das Überleben nicht verbessert. Abgesehen von einer signifikant höheren Hämatotoxizität im Chemotherapiearm, die aber nicht zu einer erhöhten Rate schwerer Infektionen führte, waren die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschiedlich. In der Subgruppenanalyse profitierten Frauen mehr von einer Radiochemotherapie und Männer mehr von einer alleinigen Chemotherapie (p=0,0012). Diese Beobachtung steht im Gegensatz zu der Subgruppenanalyse der SWOG-Studie [736], in der eher Männer den größeren Vorteil von einer postoperativen Radiochemotherapie hatten. In dieser Studie war allerdings keine präoperative Chemotherapie erfolgt. Bevor hieraus geschlechtsspezifische Empfehlungen abgeleitet werden können, sind konfirmatorische Daten notwendig.

Ob eine adjuvante Radiochemotherapie auch nach D2-Lymphknotendissektion (ohne präoperative Chemotherapie) das Überleben verbessert, bleibt ungeklärt, wobei allerdings eine größere Beobachtungsstudie auch für dieses Kollektiv einen Vorteil nahelegt [619], [738]. Nach D2-Resektion und nicht erfolgter präoperativer Chemotherapie kann daher die Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie interdisziplinär gestellt werden. Dabei wurde diskutiert, dass insbesondere Patienten mit befallenen Lymphknoten und Patienten mit intestinalem Tumortyp hiervon profitieren. Wenn die Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie gestellt wird, sollten moderne Bestrahlungstechniken (3D oder IMRT) unter Berücksichtigung des EORTC-ROG Zielvolumenkonzeptes [743] mit 45 Gy (5x 1,8 Gy pro Woche) zum Einsatz kommen. Aus einer kleinen (n=65) Beobachtungsstudie [744] ergeben sich Hinweise, dass durch den Einsatz der IMRT nicht nur die Toxizität gesenkt werden kann, sondern sich auch bessere onkologische Ergebnisse erreichen lassen.

Als Chemotherapie wird anstelle der Bolus-Injektion von 5-FU heute das infusionale 5- FU-Schema von den meisten Experten als vorteilhaft angesehen [739], [745], [746]. Während der Strahlentherapie können 225mg/m²/24h Dauerinfusion empfohlen werden. In einer kleineren Serie [744] zeigte auch der Einsatz von 2x täglich 825 mg/m² Capecitabin eine gute Verträglichkeit. Kombinationen von Capecitabin mit Cisplatin und Oxalipaltin in Kombination mit Strahlentherapie sind von Seiten der Toxizität ebenfalls ohne Reduktion der Strahlendosis oder des Bestrahlungsvolumens möglich [742]. Ob die Kombinationsschemata in Kombination mit Strahlentherapie zu besseren onkologischen Ergebnissen führen, ist allerdings noch nicht gezeigt worden.

Vor und nach Radiotherapie können jeweils 2 Zyklen 5-FU 2000mg/m²/24h CI+Leucovorin 500mg/m² über 2h an den Tagen 1, 8, und 15, Wiederholung Tag 29 empfohlen werden. Diese Therapie lässt sich auch mit Cisplatin (und ggf. Paclitaxel) oder Irinotecan kombinieren [739]. Wenn Cisplatin vor oder nach der Strahlentherapie appliziert wird, sollten besondere Dosisrestriktionen bezüglich der Nieren bei der Bestrahlungsplanung eingehalten werden [747].