10. Chirurgische Therapie – Magenkarzinom

Hintergrund

Neben einer Reihe von retrospektiven Studien sind in den vergangenen Jahren 6 prospektiv randomisierte Phase-III-Studien [414], [549], [550], [551], [552], [553], ein Cochrane-Review [545] und 7 Meta-Analysen [554], [555], [556], [557], [558], [559], [560] publiziert worden, welche laparoskopische und konventionell-offene Resektionen bei Magenfrühkarzinomen verglichen haben.

Zusammenfassend lassen die Ergebnisse der Studien und Meta-Analysen die Schlussfolgerungen zu, dass laparoskopische Resektionen bei Magenfrühkarzinom technisch sicher durchgeführt werden können. Patienten nach laparoskopischer Resektion erholen sich im Vergleich mit konventionell-offen operierten Patienten in der frühpostoperativen Phase schneller und weisen jeweils signifikant eine frühere orale Toleranz der Nahrungsaufnahme, eine verkürzte postoperative Atonie, eine raschere Mobilisation und einen kürzeren stationären Krankenhausaufenthalt auf [414], [546], [551], [552], [553], [558], [559], [560]. Die Gesamt-Morbidität nach laparoskopischer Chirurgie ist in den RCT‘s signifikant geringer (laparoskopisch vs. offen: 2,0 – 28,6 % vs 2,0 – 57,1 %, p<0,05) [555], [560]. Die 30-d-Letalität ist im laparoskopischen Arm äquivalent zur offenen Resektion und wird zwischen 0 – 1,3 % angegeben [547], [557], [558]. Für laparoskopische Resektionen muss eine durchschnittlich 45 – 65 Minuten längere OP-Zeit kalkuliert werden. Inzwischen wurde auch nachgewiesen, dass eine LAD mit jeweils mehr als 25 entfernten LK sowie eine D2-LAD laparoskopisch ohne Erhöhung der Morbidität durchführbar ist [559].

Es liegen ausreichend Daten vor, welche belastbare Aussagen zum onkologischen Outcome nach laparoskopischer Resektion von Magenfrühkarzinomen zulassen.  Im koreanischen COACT 0301-Trial wurde bei jeweils 82 eingeschlossenen Patienten mit Frühkarzinom dabei ein 5-Jahres DFS von 98,8 % in der laparoskopischen Gruppe und 97,6 % in der offenen Gruppe registriert. Das 5-Jahres OS war mit 97,6 % im laparoskopischen Arm und 96,3 % im offenen Arm auch nicht different [561].  Lee et al. konnten in einer weiteren Vergleichsstudie über 211 Patienten ein gleichwertiges 5 Jahres OS von 95,9 % in der laparoskopischen Gruppe und 94,9 % in der offen operierten Gruppe nachweisen [562]. Bei Takiguchi et al. überlebten alle Patienten (N=40) unabhängig von der Resektionstechnik rezidivfrei die ersten 5 Jahre [553].

Im Gegensatz zur minimal-invasiven Magenchirurgie bei Frühkarzinomen befinden sich laparoskopische Resektionsverfahren bei fortgeschrittenen Tumoren (> T2) aktuell in der Evaluierung. Tendenziell scheinen sich vergleichbare Effekte wie bei der Behandlung von Frühkarzinomen abzuzeichnen [548], [563], [564]. Eine abschließende Bewertung und Empfehlung ist derzeit jedoch noch nicht möglich.

Hintergrund
Bei proximalen Tumoren bedarf es in der Regel einer Gastrektomie. Bei einem Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges (Kardiakarzinom, AEG Typ II und III) wird zusätzlich zur Gastrektomie eine distale Ösophagusresektion notwendig. Gegebenenfalls ist aufgrund der luminalen Tumorausdehnung auch eine subtotale Ösophagektomie mit proximaler Magenresektion bzw. eine Ösophagogastrektomie zum Erreichen einer R0-Resektion erforderlich. Bei distalen Tumoren kann ohne Verschlechterung der Prognose der proximale Magen erhalten werden. Ein ausreichender Resektionsabstand von 5 cm (intestinaler Typ n. Lauren) bzw. 8 cm (diffuser Typ n. Laurén) ist dabei anzustreben. Wenn möglich sollten an dem Tumor adhärente Strukturen (z.B. Zwerchfell, Milz) en-bloc mit dem Tumor entfernt werden. Eine Routine-Splenektomie soll vermieden werden [570], [571], [572], [573], [574], [575], [576].

Laparoskopische Verfahren können zur kurativen Chirurgie des Magenkarzinoms derzeit nicht generell empfohlen werden, auch wenn erste Arbeiten die Möglichkeit der laparoskopischen Magenresektion zeigen [554], [565].

Das Ziel der kurativen Chirurgie sollte bei allen funktionell operablen Patienten mit T1-T4-Tumoren [566] angestrebt werden. Patienten mit T4b-Tumoren, die nicht-resektable Strukturen betreffen und solche mit Fernmetastasen, sollten keiner radikalen Chirurgie unterzogen werden.

Es liegen derzeit keine ausreichenden Daten darüber vor, ob und wie häufig nach neoadjuvanter Therapie mit Tumorregression ein primär inoperabler Tumor (z. B. mit Peritonealmetastasen) sekundär kurativ operiert werden kann. Im Einzelfall kann eine kurative Resektion angestrebt werden. Ebenso liegen keine ausreichenden Daten darüber vor, ob im Falle einer R1-Resektion eine Nachresektion in einer weiteren Operation kurativ ist. In Abhängigkeit von der Lokalisation der vorausgegangenen R1-Resektion und der funktionellen Operabilität, sollte der Versuch einer Nachoperation mit dem Ziel der R0-Resektion unternommen werden.

Hintergrund
Die Angaben zu den proximalen Sicherheitsabständen basieren auf Arbeiten von Hermanek et al. [567], [568] aus den 80er und 90er Jahren. Sie beruhen auf der Beobachtung, dass diffuse Magenkarzinome gelegentlich eine diskontinuierliche Ausbreitung in der Magenwand nach proximal zeigen können. Es wurde nachgewiesen, dass bei einem Sicherheitsabstand zum proximalen Resektionsrand von 5 – 8 cm in situ (entsprechend > 5 cm am frischen Präparat ohne Zug und Spannung) mit sehr geringer Wahrscheinlichkeit ein Tumornachweis am Resektionsrand erfolgt. Für die intestinalen Magenkarzinome wurde eine derartige diskontinuierliche Ausbreitung nicht nachgewiesen, deswegen wurde ein Sicherheitsabstand nach proximal von 4 – 5 cm (entsprechend 2 – 3 cm am frischen Präparat ohne Zug und Spannung) als ausreichend empfunden. Die Beachtung dieser nach proximal einzuhaltenden Sicherheitsabstände bedeutet für Patienten mit diffusen Karzinomen, dass nur bei Karzinomen des unteren Magendrittels eine subtotale distale Magenresektion in Frage kommt. Bei Karzinomen des oberen und mittleren Drittels wird in der Regel eine Gastrektomie vorzunehmen sein, da sonst die Sicherheitsabstände nicht eingehalten werden können. Bei Patienten mit Karzinomen des intestinalen Typs kann neben dem unteren Drittel auch eine subtotale distale Magenresektion bei Karzinomen des mittleren Drittels möglich sein. Die Richtigkeit dieser Angaben bezüglich des notwendigen Abstands nach proximal wurde in keiner weiteren Studie überprüft. Daher werden zunehmend in der internationalen Literatur kürzere Sicherheitsabstände insbesondere für intestinale Karzinome diskutiert [577][578]. Zwei Studien der „US Gastric Cancer Collaborative“ befassten sich mit den proximalen Sicherheitsabständen bei der Magenresektion.

Alle Resektate (inkl. Gastrektomien) wurden vom proximal gelegenen Tumor aus nach oral in 0,5 cm Schritten zugeschnitten, eingebettet und befundet. Pri­märe Endpunkte waren Lokalrezidive und Gesamtüberleben. Alle 162 Pati­enten waren distal R0 reseziert, 151 (93,2 %) hatten auch proximal freie Re­sektionsränder mit einer mittleren Länge von 2,6 cm (median 1,7 cm; 0,1-15). Ein größerer proximaler Sicherheitsabstand war nicht mit einer niedrigeren Rezidivrate oder einem besseren Gesamtüberleben verknüpft. Eine proximale R1-Resektion ging signifikant mit einem höheren Lymphknoten-Stadium (N3: 73 % vs. 26 %; p=0,007) sowie einer höheren Lokalrezidiv-Rate einher – je­doch nicht mit einem geringeren Gesamtüberleben (multivariat) [569].

Der proximale Resektionsrand aller Präparate der 465 Patienten, die eine distale Magenresektion erhalten hatten, wurde histopathologisch auf­be­reitet wie oben beschrieben. 435 waren R0-reseziert, 30 hatten einen positiven Resektionsrand (R1). Bei 143 Patienten lag ein Stadium I, bei 322 ein Stadium 2 – 3 vor. Das mediane Follow-up lag bei 44 Monaten; der durch­schnittliche Abstand betrug 4,8 cm. Das mediane Gesamtüberleben der Patienten mit einem Abstand von 3,1 – 5 cm (N=110) war gegenüber den Patienten mit einem Abstand ≤ 3 cm (N=176) signifikant besser (48,1 vs. 29,3 Monate; p=0,01), während ein Abstand > 5 cm keinen weiteren Überlebens­vorteil brachte. Der Einfluss des Abstands war stadienspezifisch: im Stadium I blieb in der multivariaten Analyse der Abstand von 3,1 – 5 cm positiv mit dem Gesamt­über­leben korreliert (HR 0,16; P = 0,01), in den Stadien 2 und 3 nicht mehr [570].

Die „US Gastric Cancer Collaborative“, untersuchte in einer Studie [571] die Auswirkungen der intra­operativen Schnellschnittuntersuchung (SS) des proximalen Resektionsrandes bei der Magenresektion auf die Lokalrezidiv-Rate. Sekundäre Endpunkte waren rezidivfreies- und Gesamtüberleben. Bei 520 von 860 Patienten wurden SS durchgeführt, von diesen waren 67 tumorbefallen. Bei 48 dieser 67 Patienten wurde durch Nachresektion eine R0-Resektion ermöglicht. Insgesamt konnte also bei 447 Patienten (86 %) eine R0-Resektion erreicht werden, eine R0-Resektion durch Nachresektion nach initial „positivem“ SS bei 48 (9 %) und eine R1-Situation trotz SS verblieb bei 25 Patienten (5 %).

Das mediane Follow-up lag bei 44 Monaten. Die Lokalrezidivrate war in der zu R0 konvertierten Gruppe signifikant niedriger als in der R1-Gruppe (10 % versus 32 %; p=0,001), das mediane rezidivfreie Überleben war jedoch in beiden Gruppen vergleichbar (25 versus 20 Monate; p=0,49). Noch besser war dies nach primärer R0-Resektion (37 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war in beiden SS-Gruppen (SS R1 zu R0 und SS R1: 36 versus 26 Monate; p=0,14) kürzer als nach primärer R0-Resektion (50 Monate). In der Multi­variaten Analyse hatten nur T- und N-Stadium einen signifikanten Einfluss auf das rezidivfreie- und das Gesamtüberleben, die intraoperative Konversion von R1 zu R0 nicht.

In der Arbeit aus Südkorea [572] wurde ein großes Kollektiv von Patienten mit Magenkarzinomen (N=1.888) nachuntersucht, die zwischen 1992 und 2010 in kurativer Intention magenreseziert und in einer Datenbank erfasst waren. Unter anderem wurde der Einfluss des Abstandes vom proximalen Resektionsrand zum Tumor auf das Überleben analysiert.
Ergebnis: Die 5-Jahres-Überlebensrate bei tumorpositivem Resektionsrand lag bei 5,9 %. Für alle tumornegativen (R0) Gruppen wurde in der multivariaten Analyse nachgewiesen, dass unterschiedliche Abstände des Resektionsrandes zum Tumor keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben hatten. Die Autoren schlussfolgerten, dass es bei histologisch gesichertem, tumornegativen Resektionsrand nicht notwendig sei, den Abstand zu vergrößern.
Unabdingbare Voraussetzung für kürzere Sicherheitsabstände bei der onkologischen Magenresektion ist eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung des proximalen Resektionsrandes.

Für Karzinome im oberen Drittel des Magens und Karzinome des gastroösophagealen Überganges vom Typ III sollte das Resektionsausmaß eine erweiterte Gastrektomie mit distaler Ösophagusresektion umfassen [573].

Bisherige Studien hatten einen proximalen Sicherheitsabstand beim AEG Typ II und III von 5 bis 12 cm gefordert – vor allem wegen Tumor Skip-Läsionen bis 4 cm proximal der sichtbaren Tumorgrenze. Diese Vorgabe wurde nun in einer Arbeit aus Tokio noch einmal untersucht [574]. 120 Patienten hatten wegen eines T2 bis 4 N0 bis N3-Karzinoms eine totale Gastrektomie erhalten. Bei 2 Patienten lag proximal eine R1-Resektion vor (1,4 %) und weitere 2 entwickelten ein Anastomosen-Rezidiv. Von den 100 Patienten, die eine transhiatal erweiterte Gastrektomie erhalten hatten, wiesen die mit einem proximalen Tumorabstand >20 mm ein signifikant besseres Überleben auf, als die mit einem geringen Abstand (p=0,027). In der multivariaten Analyse war ein proximaler Sicherheitsabstand von 20 mm oder weniger ein unabhängiger Risikofaktor (HR 3,56; p=0,008), ebenso wie der pN-Status (HR 1,76; p=0,024).  Die Grenze von 20 mm wurde am fixierten Präparat ermittelt, durch Schrumpfung des Präparates im Rahmen der Fixierung entspräche dies einer Länge von 28 mm in vivo. Die zwei in der Arbeit berichteten Anastomosen-Rezidive traten bei deutlich geringeren Abständen auf (11 bzw. 15 mm), sodass ein proximaler Sicherheitsabstand von 30 mm in vivo anzustreben ist, wobei ein intraoperativer Schnellschnitt obligat ist.

Hintergrund

Einige Studien konnten einen Zusammenhang zwischen Patientenoutcome (30-Tage Letalität) und dem Fallzahlvolumen des Chirurgen bzw. der behandelnden Einrichtungen für Magenkarzinomresektionen nachweisen. Die französische FREGAT-Gruppe untersuchte, ob auch Patienten mit niedrigem Operationsrisiko von einer Zentralisierung profitieren würden [580]. Analysiert wurde das Ergebnis aller Patienten, bei denen zwischen 2010 und 2012 in Frankreich eine Ösophagus- oder Magenresektionen durchgeführt war (N=11.196). Erfasst wurde die postoperative 30-Tages-Mortalität, die Anzahl der Operationen/Krankenhaus und der Charson-Score als Ausdruck der Komorbidität. Definiert war: < 20 Fälle/Jahr als „low-volume“, 20 – 39 Fälle als „intermediate", 40 – 59 als „high“ und > 60 als „very high“. Unterschiede zwischen der 30-Tage- und 90-Tage-Mortalität bei Ösophaguskarzinomen (N=3.286) und Magenkarzinomen (N=7.910) wurden ebenfalls erfasst.

In „low-volume“-Institutionen wurden 64,2 % der Patienten behandelt. Mit zu­nehmender Anzahl der Fälle/Jahr fand sich ein lineares Absinken der 30-Tage und 90-Tage-Mortalität (p<0,001): 5,7 % bzw. 10,2 % „low-volume“; 4,3 % bzw. 7,9 % („intermediate“); 3,3 % bzw. 6,7 % („high“); 1 % bzw. 3,6 % („very high“). Beim Vergleich der „low“ mit den „very high“-Zentren lag die 30-Tage postoperative Mortalität bei 4 % vs. 1,1 % bei niedrigem Operationsrisiko (Charlson 0; p=0,001), bei 7,5 % vs. 3,4 % bei intermediärem Risiko (Charlson 1-2; p<0,001) und bei 14,7 % vs. 3,7 % bei hohem Risiko (Charlson >3; p<0,001). Die negative, lineare Korrelation zwischen Anzahl der Operationen/Jahr und der postoperativen Mortalität bestand sowohl für das Ösophagus- als auch das Magenkarzinom. Die Risikoreduktion postoperativ zu versterben, betrug in einem „very high“-Zentrum für jedes Operationsrisiko und für jede Tumorlokalisation 70 % gegenüber einem „low-volume“-Zentrum.

Obgleich dieser Vorteil für Zentren mit hoher Fallzahl im Zusammenhang mit der Magenchirurgie weniger deutlich ist als nach Ösophaguschirurgie, sollte dennoch auf der Grundlage dieser Studien die Durchführung der Magenkarzinomchirurgie in Einrichtungen mit hoher Fallzahl und von erfahrenen Chirurgen empfohlen werden [581], [582], [583]. Die zusätzliche Profilierung an der Magenchirurgie beteiligter assoziierter Fachabteilungen ist tendenziell mit einer geringeren postoperativen Letalität verbunden. Allerdings lässt sich für diese Beziehung kein statistisch relevantes Niveau nachweisen [432], [584], [585].

Nach Diskussion wurde aufgrund der Bedeutung diese Empfehlung mit mehrheitlicher Zustimmung in die Leitlinie aufgenommen.

Hintergrund

Weltweit wird zur Passagewiederherstellung im oberen Gastrointestinaltrakt die ausgeschaltete ROUX-Schlinge bevorzugt verwendet. Grundsätzlich kann das Rekonstruktionsverfahren individuell nach der Erfahrung des Operateurs gewählt werden.

Die Rekonstruktion nach subtotaler distaler Magenresektion und nach transhiatal erweiterter Gastrektomie sollte durch eine ausgeschaltete Jejunumschlinge nach Roux-Y erfolgen.

Die Verwendung eines Pouches geht nach Literaturangaben mit einer möglicherweise früheren und höheren Gewichtszunahme und einer Verbesserung der frühpostoperativen Lebensqualität einher [586]. Nach einer aktuellen Metaanalyse prospektiver randomisierter und nicht randomisierter Studien [587] spricht viel dafür, dass eine Pouch-Rekonstruktion sowohl frühpostoperativ als auch nach 12 – 24 Monaten zu weniger Dumping, weniger Störungen bei der Nahrungsaufnahme und höheren Albuminwerten als Parameter für einen besseren Ernährungsstatus führt. Die weitaus am häufigsten angewendete Pouch-Rekonstruktion war der jejunale J-Pouch.

Nachstehend werden zwei Arbeiten zum Vergleich Pouch- vs. Roux-Y-Rekonstruktion vorgestellt und kommentiert.

Retrospektiv wurden die Patientendaten dreier chinesischer großer Krankenhäuser ausgewertet, in denen zwischen 2010 und 2015 insgesamt 60 Patienten gastrektomiert und entweder mit Pouch (N = 32) oder nach Roux-Y (N = 28) rekonstruiert waren [588]. Die demographischen Daten beider Gruppen waren vergleichbar, ausgewertet wurden perioperative Ergebnisse sowie die Lebensqualität (Spitzer QLI und Visick-Grad). Zwar dauerte die Pouch-Rekonstruktion signifikant länger (ca. 23 Min; P = 0,01) war jedoch mit einer besseren Lebensqualität (weniger Dumping) korreliert.

Die wichtigste Studie zu dieser Thematik ist eine Metaanalyse, die 17 randomisierte kontrollierte Studien, 5 retrospektive, 1 gematchte sowie 2 prospektive Kohortenstudien auswertete [587]. In Subgruppen-Analysen wurden unterschiedliche Pouch-Rekonstruktionen getrennt ausgewertet, wobei der jejunale J-Pouch (19 Studien) die häufigste Rekonstruktionsform darstellte. Auch in dieser Studie dauerte die Pouch-Rekonstruktion 23,5 min länger, führte jedoch nicht zu einem längeren Krankenhausaufenthalt. Es fanden sich keine Unterschiede in Bezug auf die postoperativen Komplikationsraten, insbesondere nicht bei den Anastomoseninsuffizienzen, den intraabdominellen Abszessen oder den Letalitätsraten. Durch die Pouch-Rekonstruktion reduzierte sich das Risiko, ein Dumping-Syndrom zu entwickeln nach 3 – 6 Monaten (8,1 % vs. 32,4 %) und nach 12 – 24 Monaten (2,8 % vs. 23,6 %) signifikant. Alle funktionellen Vorteile der Pouch-Rekonstruktion wie: geringere Ösophagitis, weniger Sodbrennen (relative Risikoreduktion 63 %), Dumping-Syndrom (73 % seltener) sowie Störungen bei der Nahrungsaufnahme (50 % seltener) bestanden auch 1 – 2 Jahre postoperativ. Ebenso lagen nach 1 – 2 Jahren die Albuminwerte sowie der BMI in der Pouch-Gruppe signifikant höher.

Hintergrund
Karzinome des gastroösophagealen Übergangs werden nach der 1987 von Siewert und Hölscher inaugurierten topografisch-anatomischen Klassifikation in 3 Typen eingeteilt (AEG I-III). Diese Tumoren werden nach der 2016 publizierten TNM-Klassifikation wie Ösophaguskarzinome klassifiziert, solange ihr Epizentrum maxiumal 2 cm distal der Z-Linie liegt, was der in Japan weit verbreiteten Nishi-Klassifikation entspricht. Die Klassifikation nach Siewert [589] ist nach wie vor für die Therapieentscheidung von zentraler Bedeutung. Für AEG Typ I wurde die Empfehlung aus der S3-Leitlinie Ösophagus-Karzinom übernommen. Im distalen (incl. AEG Typ I) und mittleren thorakalen Ösophagus sollte eine transthorakale subtotale Ösophagektomie durchgeführt werden [2].

Für die sogenannten Kardiakarzinome (AEG Typ II) stehen die transthorakale Ösophagektomie und die transhiatal erweiterte Gastrektomie. Nachteil des transhiatalen Verfahrens ist eine eingeschränkte mediastinale LAD und ein verminderter proximaler Resektionsabstand im Vergleich zur transthorakalen Ösophagektomie. Daher ist häufig eine transthorakale Ösophagektomie indiziert, um einen ausreichenden proximalen Resektionsabstand zu gewährleisten. Im Falle eines transhiatalen Verfahrens sollte zu Beginn der Operation der proximale Resektionsrand durch einen Schnellschnitt auf Tumorfreiheit überprüft werden. Ist eine sichere R0-Resektion von abdominal nicht zu erreichen, so ist ein Verfahrenswechsel auf eine subtotale Ösophagektomie mit proximaler Magenresektion und Magenschlauchbildung als Rekonstruktionsverfahren indiziert. Eine randomisierte Studie aus Japan mit AEG Typ II und III konnte keinen Überlebensvorteil des transthorakalen gegenüber dem transhiatalen Verfahren feststellen. Aufgrund der erhöhten Morbidität des transthorakalen Verfahrens votierten die Autoren gegen eine transthorakale Chirurgie bei Typ II und III-Karzinomen [590]. Eine Studie zum Vergleich der Lebensqualität von Patienten nach transhiatalem gegenüber transthorakalem Verfahren ergab eine bessere Lebensqualität beim transhiatalen Verfahren mit geringerer Reflux- und Dyspnö-Symptomatik [591]. Zusammenfassend kann man also für Typ II-Karzinome keine eindeutige Empfehlung für ein entweder transthorakales oder transhiatales Verfahren aussprechen. Mit den zunehmend eingesetzten minimalinvasiven Verfahren konnte allerdings die Morbidität der transthorakalen Ösophagektomie deutlich vermindert werden [592], sodass aktuell viele Zentren bei AEG Typ II eher eine Ösophagektomie als eine transhiatal erweiterte Gastrektomie durchführen.

Bei AEG Typ III, die Magenkarzinomen entsprechen und wie diese klassifiziert werden, konnte in der japanischen Studie ein Prognosevorteil der transhiatal erweiterten Gastrektomie gegenüber der transthorakalen Ösophagektomie aufgezeigt werden [590]. Die transhiatal erweiterte Gastrektomie ist für Typ III AEG das Verfahren der ersten Wahl.

Bei AEG mit ausgedehnter Infiltration sowohl des Ösophagus als auch des Magens kann eine totale Ösophagogastrektomie notwendig sein, die durch eine Koloninterposition rekonstruiert wird [2].

Hintergrund
Das Konzept der therapeutischen Lymphadenektomie (LAD) beruht auf der Annahme, dass die regionären Lymphknoten (LK) als Filterstation für Tumorzellen wirken und eine systemische Tumorzellausbreitung für eine gewisse Zeit verhindern können. Die Befunde an den regionären LK stellen daher einen entscheidenden Faktor für die Prognose dar und sind somit unerlässlich für die Analyse der Therapieergebnisse [432], [575], [593], [594].

Die Bedeutung der Lymphadenektomie für das exakte postoperative Tumorstaging ist allgemein unumstritten. Dieses gilt insbesondere für den pN-Status, wobei für das Magenkarzinom eine Mindestanzahl von 15 untersuchten Lymphknoten für eine zuverlässige Beurteilung des pN-Status gefordert wird. Der therapeutische Effekt der Lymphadenektomie bezieht sich zum einen auf eine Verbesserung der Langzeitprognose und zum anderen auf eine Verminderung der lokoregionalen Rezidive [575], [593], [594].

In verschiedenen nicht randomisierten Studien konnten bei niedriger Morbidität und Letalität 5-Jahresüberlebensraten für die D2-LAD zwischen 43 und 64 % erreicht werden. Im Vergleich zur D1-LAD zeigte die Mehrzahl der nicht-randomisierten Studien bei ebenfalls geringer Morbidität und Letalität einen Prognosevorteil der radikalen D2-LAD gegenüber der D1-LAD. In der Deutschen Magenkarzinomstudie konnte insbesondere für die UICC-Stadien II und IIIa ein Prognosevorteil der D2-LAD festgestellt werden [595], [596]. Zwei weitere prospektive Beobachtungsstudien bestätigten die Ergebnisse aus nicht-randomisierten Studien der 90er Jahre [597], [598]. Die randomisierten Studien aus den Niederlanden und aus Großbritannien bestätigten die in früheren Arbeiten gefundene geringere Rate an lokoregionären Rezidiven nach D2-LAD [599]. In beiden randomisierten Studien mit einem hohen Anteil von Splenektomien/Pankreaslinksresektionen im D2-LAD-Studienarm konnte kein Prognosegewinn nach D2-LAD nachgewiesen werden [599][600]. In beiden Studien war die kombinierte Splenektomie/Pankreaslinksresektion mit einer deutlichen Erhöhung der Morbidität und der Letalität verbunden. Ursächlich hierfür wurden die nach Resektion des Pankreasschwanzes in 20 – 25 % der Fälle aufgetretenen septischen Komplikationen angeführt (Pankreasfisteln und -abszesse). In der multivariaten Analyse konnte die kombinierte Splenektomie/Pankreaslinksresektion als unabhängiger negativer Prognosefaktor evaluiert werden. Aufgrund dieser Ergebnisse wird von einer Pankreaslinksresektion, wenn immer möglich, abgeraten und die Indikation zur Splenektomie sehr zurückhaltend gestellt. Die Publikation der 10-Jahresergebnisse sowie der 15-Jahresergebnisse der niederländischen Magenkarzinomstudie [601], [602], [603] zeigte demgegenüber eine reduzierte Magenkarzinom bezogene Sterblichkeit nach D2-LAD sowie eine geringere Rate an lokoregionären Rezidiven.

Eine Cochrane-Übersichtsarbeit [604] bestätigt diese Ergebnisse, lässt jedoch eine abschließende Bewertung der Lymphadenektomie beim Magenkarzinom nicht zu. Insgesamt unterstreichen die vorliegenden Arbeiten sowie drei randomisierte Studien zum Vergleich einer D2- versus D2+-LAD, dass eine D2-LAD ohne Splenektomie und Pankreaslinksresektion in Zentren mit entsprechender Erfahrung nicht zu einer Erhöhung der Letalität führt [603]. Für diese Fälle ist auch ein Prognosegewinn gegenüber der eingeschränkten LAD zu erwarten. Da die Patientengruppe, die von der erweiterten LAD profitieren wird, bislang weder präoperativ noch intraoperativ identifiziert werden kann, bleibt die D2-LAD das Standardverfahren bei lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen. Ein aktueller systematischer Review bestätigt die D2-LAD als Standardverfahren [605].

Eine Ausweitung der LAD z.B. auf die paraaortalen Lymphknoten führt nicht zu einer weiteren Prognoseverbesserung [603]. Aufgrund der Ergebnisse von zwei randomisierten Studien wird daher eine D2+-, D3- oder D4-LAD beim Magenkarzinom nicht empfohlen.
Eine D1-Lymphadenektomie umfasst die regionären LK direkt am Magen (Kompartiment I mit den LK-Stationen 1-6 (siehe Abbildung 2).

Eine D2-Lymphadenektomie umfasst zusätzlich zu den LK von Kompartiment I (D1) die LK im Kompartiment II mit den Stationen 7-11 (siehe Abbildung 2). Bei verdächtigen Lymphknoten im Milzhilus sollte eine LAD der Hiluslymphknoten bzw. eine Splenektomie unter Pankreaserhalt erfolgen.

In einer anatomischen Studie wurden im Kompartiment I und II (D2- Lymphadenektomie) im Mittel 27 (Bereich: 17-44) Lymphknoten gefunden. Aufgrund dieser Arbeit sowie den Ergebnissen der Deutschen Magenkarzinomstudie wurde als Richtzahl für eine adäquate D2-Lymphadenektomie die Entfernung und histopathologische Untersuchung von 25 LK festgelegt [596]. Der Richtwert von 25 Lymphknoten ist jedoch nicht bei allen Patienten erzielbar. Dieses gilt insbesondere nach einer neoadjuvanten Chemotherapie oder Radiochemotherapie.

Hintergrund
Derzeit existiert keine Evidenz für einen Vorteil einer palliativen Resektion des Primärtumors bei asymptomatischen Patienten in der fernmetastasierten nicht kurablen Situation. Innerhalb der einzigen prospektiven randomisierten Phase III-Studie (Regatta-Studie) wurden 175 Patienten mit nicht kurativ therapierbarem Magenkarzinom entweder nur chemotherapiert oder reseziert und danach chemotherapiert. Die Metastasen wurde nicht mitreseziert. Es zeigte sich kein Überlebensvorteil nach Magenresektion. Somit sollte beim nicht kurativ therapierbaren metastasiertem Magenkarzinom keine palliative Resektion des Primärtumors durchgeführt werden [606].

Zwei Meta-Analysen [607], [608] zeigten, dass durch eine palliative Gastrektomie eventuell das Überleben der Patienten verbessert werden könnte. Allerdings ist keine der eingeschlossenen Studien randomisiert, alle sind retrospektiv, es gibt Unterschiede in den Einschlusskriterien, im Metastasierungsmuster, Metastasierungsgrad, kombinierter Resektion von Primärtumor und Metastasen sowie Gabe einer Chemotherapie im Behandlungsverlauf. Ebenso wird die Lebensqualität nicht berücksichtigt. Es kann somit ein Selektionsbias nicht ausgeschlossen werden und die beiden Meta-Analysen sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

Die Ausnahme-Indikation zur palliativen Chirurgie ist vom Ausmaß der funktionellen Beeinträchtigung, vom Ernährungszustand, dem Alter, den zur Verfügung stehenden therapeutischen Optionen und der Lebenserwartung abhängig. Während eine limitierte en-bloc-Resektion mit Omentektomie einen Vorteil erbringen könnte, erbringt eine ausgedehnte Lymphadenektomie wohl keinen Vorteil. Die Letalität der palliativen Gastrektomie liegt bei 5 % in der Literatur im letzten Jahrzehnt und wird von asiatischen Studien bestimmt [607]. Die FLOT III-Studie [609] erhärtet den Verdacht, dass eine selektierte Subgruppe allerdings von limitiert metastasierten Magenkarzinomen von einer Resektion profitieren könnte (vgl. [610]). Deshalb wird diese Fragestellung aktuell in einer randomisierten AIO/CAOGI-Studie (FLOT5/RENAISSANCE) überprüft [611].

Hintergrund
In der Literatur existieren nur wenige retrospektive Studien zu dieser Fragestellung [613], [614], [615]. Es ist wichtig, dass unterschieden wird, wo die R1-Situation vorliegt. Singulär orale oder aborale positive Schnittränder könnten theoretisch nachreseziert werden [578], [614]. Positive Schnittränder in der Tiefe in der 3. Dimension oder die Kombination von mehreren positiven Schnitträndern sollten chirurgisch nicht nachreseziert werden [615], da sie meist Ausdruck einer onkologisch weit fortgeschrittenen Tumorerkrankung und chirurgisch nicht verbesserbar sind.

Die operative Strategie sollte generell so gewählt werden, dass zu Operationsbeginn die kritischen Resektionsränder geklärt werden, um das definitive Operationsverfahren festzulegen. Positive Schnittränder oral und aboral sollten intraoperativ durch einen Schnellschnitt möglichst vermieden werden [615], [616]. Bei einem positiven intraoperativen Schnellschnitt sollte möglichst nachreseziert werden oder das OP-Verfahren gewechselt werden, wobei das Risiko der Eingriffserweiterung mit dem onkologischen Vorteil abgewogen werden sollte [578], [615], [617]. Die Literatur beschreibt zum Teil keinen Prognosevorteil bei intraoperativer Konversion von positivem zu negativem Schnittrand bei fortgeschrittenen Tumoren [571], weil andere Faktoren wie fortgeschrittene N-oder T-Kategorie, Tumorgröße oder Lymphangiose die Prognose des Patienten bestimmen [571], [613], [617].

Nachresektionen nach einer singulären oralen oder aboralen R1-Situation in der endgültigen Histologie sind oft technisch schwierig, erfordern große Eingriffe mit daraus resultierenden Komplikationen, die die Lebensqualität einschränken und die Lebensdauer verringern können. Daher sollten möglicher onkologischer Vorteil und chirurgisches Risiko durch ein interdisziplinäres Tumorboard besprochen und sorgfältig abgewogen werden. Patienten mit dieser Problematik sollten an Kliniken mit großer Fallzahl und Erfahrung mit dieser Thematik überwiesen werden. Nachresektionen sollten nur dann erfolgen, wenn eine Kuration möglich ist [578] und kommen vor allem bei frühen Stadien in Frage [614], [617], da dann der positive Schnittrand noch prognostisch relevant zu sein scheint. So sollten Patienten mit mehr als 3 positiven Lymphknoten entsprechend eines systematischen Reviews nicht mehr nachreseziert werden [614].

Die R1-Situation ist oft Ausdruck eines weit fortgeschrittenen Tumorstadiums und einer ungünstigen Tumorbiologie [613], [616], [617]. Meist erleiden Patienten mit R1-Situation einen systemischen Progress mit Fernmetastasen und kein Lokalrezidiv [613][616], was ebenfalls die genaue Indikationsstellung zur Nachresektion untermauert. Eine Reihe von retrospektiven Fallsammlungen weisen unabhängig voneinander darauf hin, dass für Patienten mit R1-Situation eine postoperative Radiochemotherapie nicht nur die lokale Rückfallrate senkt, sondern auch das Überleben verbessert [612], [613], [618], [619].

Hintergrund

In einer Phase II-Studie untersuchten Henning et al. ein Kollektiv von 60 Patienten mit Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs mit primär nicht resezierbaren Tumoren, lokalen Rückfällen oder makroskopischen Resttumoren nach inkompletter Resektion [620]. Die Patienten erhielten eine externe Strahlentherapie mit Dosen zwischen 36 und 50,4 Gy in konventioneller Fraktionierung in Kombination mit einer 5-FU-Chemotherapie. Ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich eine intraoperative Strahlentherapie mit Einzeit-Dosen zwischen 10 und 20 Gy. Das 4-Jahres-Überleben dieser Kollektive betrug 20 %. Die lokoregionale Tumorfreiheit nach 4 Jahren lag bei 36 % bei den nur extern bestrahlten Patienten und bei 70 % bei den extern und intraoperativ bestrahlten Patienten. Die Daten weisen darauf hin, dass auch bei makroskopischem Tumor(rest) durch die Kombination von Strahlen- und Chemotherapie für einen kleinen Teil der Patienten ein kurativer Therapieansatz mittels Radiochemotherapie (+/- intraoperativer Strahlentherapie) möglich ist. Sind weder Nachresektion noch Radiochemotherapie durchführbar, gelten die Empfehlungen für die palliative Therapie.

Hintergrund
Die meisten Publikationen betreffen Rezidive nach Lokaltherapie früher Karzinome bei asiatischen Patienten oder Karzinomrezidive im Restmagen nach Magenteilresektion. Die Behandlung des Lokalrezidivs soll für jeden Patienten individuell (auch abhängig von der Primärtherapie) in der interdisziplinären Diskussion (Tumorkonferenz) festgelegt werden. Die aktuellste Arbeit zur Rescue Operation nach nichtkurativer, endoskopischer Resektion früher Karzinome kommt aus Seoul [621]. Retrospektiv wurden die Daten von 247 Patienten ausgewertet, von denen 194 operiert und 80 beobachtet wurden. Laterale Rezidive waren aus der Analyse ausgeschlossen, da diese erneut endoskopisch therapiert werden können. Bei 5,2 % der operierten Patienten fanden sich intragastrale Tumorrezidive, bei 5,7 % Lymphknotenmetastasen. Die operierten Patienten wiesen ein signifikant besseres 5-Jahres-Überleben auf. In der multivariaten Analyse war die operative Resektion die einzige unabhängige Variable für das bessere Gesamtüberleben.

In der Literatur liegen mehrere Fallserien vor, in denen ein erneutes operatives Vorgehen nach Rezidiven des Magens oder der Kardia gewählt wurde, die initial auch operativ behandelt worden waren [528], [622], [623], [624]. In diesen Serien konnten 10 % bis 25 % der Rezidive erneut reseziert werden. Diese Patienten lebten median 18 – 26 Monate rezidivfrei und damit signifikant länger als Patienten, bei denen keine Resektion erfolgte.

Hintergrund

Zur alleinigen definitiven Radiochemotherapie liegen isoliert für Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs keine aussagekräftigen Daten aus randomisierten Studien vor. Die Indikation zur definitiven Therapie erfolgt daher in Analogie zur Behandlung von Adenokarzinomen des Ösophagus. Mehrere Meta-Analysen zeigten in der neoadjuvanten Therapie keinen relevanten Unterschied der Effektivität einer Radiochemotherapie bei Adenokarzinomen im Vergleich mit Plattenepithelkarzinomen [625], [626]. Ferner zeigte eine retrospektive Analyse bei Patienten, die im neoadjuvanten Therapieansatz mit einer Radiochemotherapie (und damit niedrigerer Enddosis) behandelt wurden, und meist aufgrund frühzeitiger Fernmetastasierung nicht operiert wurden, ein höheres medianes Überleben als vergleichbare Patienten mit alleiniger Chemotherapie (10,1 Mon. zu 6 – 8,7 Mon.) [627]. Auch eine Subgruppenanalyse aus einer randomisierten chinesischen Studie zur neoadjuvanten Strahlentherapie versus alleinigen Operation zeigt bei nicht durchgeführter Operation einen Überlebensvorteil für die zusätzlich bestrahlten Patienten (7 Mon. vs. 4 Mon., p=0,008) [628].

Liu et al. [629] verabreichten 50,4 Gy mit 1,8 Gy Einzeldosis in Kombination mit Docetaxel, Cisplatin und 5-FU bei 36 Patienten mit Magenkarzinomen, die entweder eine Operation abgelehnt hatten (n=7), zu gravierende Komorbiditäten für eine OP aufwiesen (n=22) oder nicht resektable Befunde (n=8) hatten (alle M0) mit vertretbarer Toxizität. Die Ansprechraten waren in allen Subgruppen hoch (75 – 83 %). Das mediane Überleben lag bei den Patienten, die medizinisch nicht fit genug für eine OP waren und denen, die eine OP abgelehnt hatten, immerhin bei 37 bzw. 38,8 Monaten (2 Jahres-Überleben 52 % bzw. 67 %). Bei irresektabler Erkrankung wurde ein medianes Überleben von 17,7 Monaten (2-Jahres-Überleben 20 %) berichtet. Der Allgemeinzustand und entsprechende Funktionsparameter der Patienten müssen für eine kombinierte Radiochemotherapie noch geeignet sein. Die Chemotherapie parallel zur Bestrahlung ist zumeist platinbasiert und orientiert sich an den etablierten Standard-Protokollen der S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophaguskarzinom in der jeweils aktuell gültigen Version, derzeit Version 4.0 – Dezember 2023 AWMF-Register-Nummer: 021/023OL [630], [627]. Aufgrund der sehr komplexen anatomischen Verhältnisse und der Lagevariabilität der Organe sind moderne Bestrahlungsverfahren wie intensitätsmodulierte Radiotherapie IMRT und Nachfolgetechniken (VMAT, volumenmodulierte Arc-Therapie) in Kombination mit einer bildgeführten Bestrahlung (IGRT, image guided radiotherapy) und eine Bestrahlungsplanung in 4D-Technik zu bevorzugen, da sie eine bessere Schonung benachbarter Organe und eine sicherere Erfassung der zu behandelnden Region ermöglichen [627], [631], [632], [633], [634]. Die Dosierung der Strahlentherapie erfolgt ebenfalls analog zur definitiven Radiochemotherapie des Ösophaguskarzinoms.