9. Endoskopische Therapie – Magenkarzinom
9.1 Resektion
Intraepitheliale Neoplasien (sogenannte Dysplasien) jeglicher Größe sowie Magenfrühkarzinome, die alle vier folgenden Kriterien erfüllen, sollen endoskopisch en-bloc reseziert werden:
a) 2 cm Durchmesser
b) nicht ulceriert
c) Mukosakarzinom
d) intestinaler Typ bzw. histologischer Differenzierungsgrad gut oder mäßig (G1/G2)
Empfehlungsgrad 0:
1. Magenfrühkarzinome mit maximal einem „erweitertem Kriterium“ können endoskopisch in kurativer Intention reseziert werden.
Empfehlungsgrad B:
2. Sofern vor der endoskopischen Resektion nicht mehr als ein erweitertes Kriterium vorliegt, sollte eine endoskopische Resektion in einem Zentrum mit Expertise in der ESD durchgeführt werden.
Empfehlungsgrad A:
3. Die Resektion soll als en bloc-Resektion erfolgen und die ESD eingesetzt werden.
4. Liegt nach der Resektion doch mehr als ein erweitertes Kriterium vor, soll eine onkologisch-chirurgische Nachresektion erfolgen.
Zur Resektion soll die ESD eingesetzt werden. Liegt mehr als ein erweitertes Kriterium vor, soll eine onkologisch-chirurgische Nachresektion erfolgen.
Die erweiterten Kriterien sind wie folgt definiert:
- Differenziertes Mukosakarzinom (G1/2) ohne Ulceration und jeglicher Größe
- Differenziertes Mukosakarzinom mit Ulceration und Größe ≤ 3 cm
- Gut differenzierte Karzinome mit Submukosainvasion < 500 µm und Größe < 3 cm
- Undifferenziertes Mukosakarzinom ≤ 2 cm Durchmesser (sofern bioptisch kein Nachweis von Tumorzellen im Abstand ≤ 1 cm besteht (Cave: Bitte Hintergrundtext beachten!)
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Konsens (100%)
- Literatur
- [495] [496] [497] [501] [502] [503] [504] [505] [506]
Änderungshinweis
Magenfrühkarzinome mit maximal einem „erweitertem Kriterium“ können endoskopisch kurativ reseziert werden. Zur Resektion soll die ESD eingesetzt werden. Liegt mehr als ein erweitertes Kriterium vor, soll eine onkologisch-chirurgische Nachresektion erfolgen. Die erweiterten Kriterien sind wie folgt definiert: a) differenziertes Mukosakarzinom (G1/2) ohne Ulceration und Größe > 2 cm b) Differenziertes Mukosakarzinom mit Ulceration und Größe <3cm c) Gut differenzierte Karzinome mit Submukosainvasion <500μm und Größe <3cm d) Undifferenziertes Mukosakarzinom <2cm Durchmesser (sofern bioptisch kein Nachweis von Tumorzellen im Abstand ≤1cm besteht (Cave: Bitte Hintergrundtext beachten!).Hintergrund
Da einige Kriterien (Grading, Submukosainvasion) erst nach genauer histopathologischer Diagnose vorliegen, kann die endoskopische Resektion zunächst unter diagnostischen Aspekten durchgeführt werden. Die ESD gilt hier mittlerweile als Standard und die EMR sollte nur mehr bei Läsionen > 1cm sowie Paris 0-IIa eingesetzt werden. [507]
Nach erfolgter endoskopischer Resektion sollen die Patienten nochmals in einem interdisziplinären Tumorboard besprochen werden.
Mit Einführung der ESD in die Therapie von Magenfrühkarzinomen zeigte sich, dass die „Leitlinienkriterien“ zu streng gefasst waren und zahlreiche Patienten unnötig operiert wurden [501]. In der Tat konnte Gotoda et al. zeigen, dass bei 5.265 Patienten mit Magenfrühkarzinomen, die alle gastrektomiert wurden, keine Lymphknotenmetastasen vorhanden waren, wenn die „erweiterten Kriterien“ - wie oben definiert - erfüllt waren [502]. So zeigten sie, dass unabhängig von der Größe beim gut differenzierten Mukosakarzinom ohne Ulkus in 929 Fällen keine Lymphknotenmetastasen vorhanden waren. Unter Berücksichtigung dieser Daten wurde das Risiko für Lymphknotenmetastasen für Läsionen kleiner bzw. größer 30 mm mit einem 95% KI auf 0 – 0,3 % bzw. 0 – 0,4 % kalkuliert. Gotoda fand für Läsionen ≤ 30 mm und einem Ulkus ein Risiko von 0 – 0,3 % für Lymphknotenmetastasen im Gegensatz zu 3,4 % für ulcerierte Läsionen > 30mm. Auch bei einer Submukosainvasion von weniger als 500 µm bei nicht-ulcerierten, gut differenzierten Karzinomen (< 30 mm) ist das Lymphknotenmetastasenrisiko vernachlässigbar. Etwas kontroverser wird der Punkt Differenzierungsgrad des Tumors diskutiert. Auch wenn Gotoda in seiner Serie an undifferenzierten Karzinomen (< 20 mm, nicht-ulceriert, Mukosakarzinom) keine Lymphknotenmetastasen nachweisen konnte und eine weitere Serie von 310 Patienten mit schlecht differenzierten Karzinomen die Resultate bestätigte [503], gibt es Studien, die in 5 % Lymphknotenmetastasen fanden [504], [505]. Auch die Meta-Analyse von Abdelfatah et al. weist daraufhin, dass undifferenzierte Karzinome und submukös invasive Karzinome mit einem höheren Risiko für Lymphknotenmetastasen einhergingen. Es sei jedoch einschränkend darauf hingewiesen, dass es sich hier ausschließlich um Patienten handelte, die gastrektomiert wurden, sodass ein gewisser Selektionsbias in dieser Meta-Analyse nicht auszuschließen ist [506] (siehe Tabellen im Anhang zu Kapitel 9 – Endoskopische Therapie).
Isomoto et al. fand bei Patienten mit Magenfrühkarzinomen, die die „Leitlinienkriterien“ bzw. die „erweiterten Kriterien“ erfüllten und mittels ESD behandelt wurden, keinen Unterschied im Überleben. Dennoch lag die en-bloc-Resektionsrate in der „Leitlinienkriterien“-Gruppe höher und das Perforationsrisiko war niedriger als in der „erweiterten Kriterien“-Gruppe [508]. Yamaguchi et al. fand ebenfalls keinen Unterschied hinsichtlich des Überlebens. Die En-bloc- und R0-Resektionsraten waren jedoch signifikant besser in der „Leitlinienkriterien“-Gruppe (98,6 % und 97,1 %) im Vergleich zur „erweiterten Kriterien“-Gruppe (93 % und 91,1 %) [509]. Auch die Studie von Hitomi et al. zeigte, dass die en-bloc Resektionsrate und die R0-Resektionsrate in der „Leitlinienkriterien“-Gruppe höher war als in der „erweiterten Kriterien“-Gruppe [510]. Weitere Studien bestätigten, dass da Outcome (Überleben) für guideline und expanded Kriterien vergleichbar sind [510], [511], [512].
Aus diesem Grund sind in den japanischen Leitlinien die „Leitlinienkriterien“ und die „erweiterten Kriterien“ als Indikationen für eine endoskopische Therapie mit der ESD als Methode der Wahl akzeptiert [513].
Mittlerweile existieren auch Daten aus dem Westen zur ESD zu „Leitlinienkriterien“ und „erweiterten Kriterien“ von Magenfrühkarzinomen. Analog zu den Daten in Japan konnte Probst et al. zeigen, dass kein Unterschied hinsichtlich Überleben in beiden Gruppen besteht, obwohl die en-bloc- und R0-Resektionsraten bei den „Leitlinienkriterien“ signifikant besser waren als bei den „erweiterten Kriterien“ (90,2 % vs. 73,6 %; p=<0,02) [495].
Die ESGE hat die japanische Leitlinie hinsichtlich Indikation zur endoskopischen Therapie von Magenfrühkarzinomen wie oben ausgeführt komplett übernommen [507].
In einer retrospektiven Kohortenstudie wurde die ESD mit der Gastrektomie bei Magenfrühkarzinomen verglichen und es zeigte sich, dass die Eingriffszeit für die OP länger (265 vs. 90 Min) war, ebenso war die Krankenhausverweildauer länger (10 Tage vs. 3 Tage) und die Komplikationsrate höher (33 % vs. 5 %) [514]. Weitere Studien, die die ESD und Operation vergleichen, bestätigen diese Ergebnisse und zeigen zusätzlich eine deutlich bessere Lebensqualität nach ESD im Vergleich zur Operation. Lediglich die Angst, wieder ein Rezidiv zu erleiden, überwiegt in der ESD-Gruppe [498], [515]. Eine koreanische Studie zeigte, dass die Lebensqualität nach kurativer ESD signifikant nach 6 Monaten verbessert war [516].
Letztlich sollte die Therapieentscheidung nach ER von Magenfrühkarzinomen immer in einer interdisziplinären Tumorkonferenz besprochen werden und zumindest bei Resektion außerhalb der zulässigen Resektionskriterien im anschließenden Gespräch (Endoskopiker, Viszeralchirurg, Onkologe und Patient) festgelegt werden.
Tabelle 12: Leitlinienkriterien und erweiterte Kriterien für Magenfrühkarzinome
| rechts Tiefe unten Histologie |
Mukosakarzinom | Submukosakarzinom | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| nicht ulzeriert | ulzeriert | SM 1 | SM 2 | |||
| ≤ 20 | > 20 | ≤ 30 | > 30 | ≤ 30 | beliebige Größe | |
| intestinal | ||||||
| diffus | ||||||
| Leitlinienkriterien für ER | ||||||
| Operation in Betracht ziehen | ||||||
| Erweiterte Kriterien | ||||||
| Magenresektion mit Lymphknotendissektion | ||||||
9.2 Rezidiv
Die endoskopische Resektion (ER) von Magenfrühkarzinomen soll als komplette en-bloc Resektion erfolgen, die eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder erlaubt.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Die ER und ESD von Magenfrühkarzinomen soll nur durch Endoskopiker mit Expertise in der endoskopischen Therapie von gastrointestinalen Frühkarzinomen durchgeführt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Bei Nachweis eines positiven horizontalen Randes oder im Falle einer piece-meal-Resektion ist das Lokalrezidivrisiko sehr hoch. Lokalrezidive nach ER eines Magenfrühkarzinoms können erneut endoskopisch behandelt werden, wenn ein mukosaler Befall (rT1a N0 M0) vorliegt. Alternativ soll ein chirurgisches Vorgehen gewählt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Die lokale Rezidivrate nach piece-meal-ER liegt bei 10 – 30 %, während sie bei erfolgter ESD bei < 1 % liegt [499], [500], [517], [518]. In der Mehrzahl der Fälle können diese Rezidive erneut endoskopisch behandelt werden, ohne dass eine Operation notwendig wäre [519], [520], [521], [522], [523]. Es muss jedoch klar zwischen lateralen und vertikalen positiven Rändern unterschieden werden. Nach piece-meal EMR eines mukosalen Karzinoms war bei positivem lateralem Rand in 7 % eine Operation erforderlich. Bei positivem vertikalem Rand war in 40 % ein Residualkarzinom und in 10 % positive Lymphknoten nachweisbar [524].
In zahlreichen Studien konnte gezeigt werden, dass die ESD eine höhere en bloc Resektionsrate aufweist im Vergleich zur EMR (92 % vs. 52 %; OR 9,69; 95 % KI 7,74-12,13), eine höhere komplette histologische komplette Resektionsrate (82 % vs. 42 %; OR 5,66; 95 % KI 2,92-10,96) und niedrige lokale Rezidivhäufigkeiten (1 % vs. 6 %; OR 0,10; 95 % KI 0,06-0,18) [499], [500], [518] und dies selbst für Läsionen die < 10 mm sind. Das bessere Outcome der ESD wird mit einer längeren Eingriffszeit (59,5 Min, 95 % KI 16,8-102) und höheren Perforationsraten (4 % vs. 1 %; OR 4,67; 95 % KI 2,77-7,87) erkauft.
Obwohl die Rezidivraten nach ESD geringer sind, fand Tanabe et al. keinen Unterschied im Überleben zwischen ESD und EMR [525]. Zu denselben Ergebnissen kommt eine Studie aus Europa: Hohe R0-Resektionsraten (91 % vs. 54 %; p<0,001) und niedrigere Rezidivraten (4 % vs. 15 %; p=0,02) ohne Unterschiede im Überleben [320]. Wobei jedoch anzumerken ist, dass diese Studien einen Selektionsbias haben, da die größeren und fortgeschritteneren Läsionen in der ESD-Gruppe waren.
Die Technik der ESD erfordert eine Lernkurve und ist in unerfahrenen Händen zeitaufwändig und komplikationsträchtig. Sie sollte deshalb nur in erfahrenen Zentren mit entsprechender Expertise durchgeführt werden In einer deutschlandweiten Registerstudie war die R0-Resektionsrate signifikant erhöht und das Komplikationsrisiko signifikant reduziert, wenn die ESD in einem Zentrum mit mehr als 50 ESDs/Jahr durchgeführt wurde. Das Komplikationsrisiko der ESD im Magen ist akzeptabel; im multizentrischen deutschen ESD-Register betrug die Rate verzögerter Blutungen 5,9 % (immer endoskopisch behandelbar) und die Perforationsrate 4,2 % (in 90 % endoskopisch behandelbar). In Zentren mit mehr als 50 ESDs/Jahr war keine Perforation zu beobachten. Außerdem war die kurative Resektionsrate in „High Volume Zentren“ (> 50 ESD/Jahr) größer als in „middle Volume Zentren (20 – 50 ESD/Jahr) bzw.“low Volume Zentren) (< 20 ESD/Jahr).
Yamamoto et al. zeigten, dass man als „Anfänger“ für ESD-Eingriffe nach ca. 30 Prozeduren bei Magenfrühkarzinomen („Leitlinien-Kriterien“) unter Supervision eine en-bloc-Resektionsrate von über 93 % und eine Komplikationsrate von unter 4,4 % (2,2 % Blutung bzw. 2,2 % Perforation) erreichen kann [526]. Probst et al. zeigten, dass neben einer Reduktion der Komplikationsrate auch die Geschwindigkeit der ESD-Prozedur mit steigender Fallzahl zunimmt [527].
Die Japanese Gastric Cancer Association hat in Ihrer Leitlinie neben den absoluten und erweiterten Indikation auch den Begriff der „relativen Indikation“ definiert. Hierunter fallen alle Frühkarzinome, die keine absolute oder erweiterte Indikation darstellen und im Prinzip einer Operation zugeführt werden sollen. Das Lymphknotenmetastasenrisiko liegt in dieser Gruppe zwischen 2,5 % für undifferenzierte, mukosale Karzinome, die größer als 2 cm sind und geht bis 10,6 % für undifferenzierte Karzinome mit sm1-Invasion [513].
Zusätzlich sollte der Endoskopiker die Grenzen seiner therapeutischen Maßnahmen einschätzen können. Gelingt eine R0-Resektion nach einer 2. endoskopischen Resektion nicht, ist ein chirurgisches Vorgehen indiziert, obwohl bekannt ist, dass nach operativer Nachresektion nur in 50 % aller Resektate ein Residualtumor nachweisbar ist [521]. Allerdings sind bei Submukosa-, Lymph- oder Blutgefäßinvasion in bis zu 25 – 30 % Lymphknoten-Metastasen nachweisbar, sodass hier die operative Resektion anzustreben ist [528], [529]. Zuvor sollte der Patient erneut im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden.
Unter den endoskopischen Therapieverfahren sind die resezierenden den destruktiven Verfahren vorzuziehen, da nur sie eine histologische Beurteilung erlauben. Mukosa-destruktive Verfahren sollten für die Behandlung von rückständigen Veränderungen nach ER vorbehalten bleiben, wenn resezierende Verfahren nicht möglich sind oder eine Operation ausscheidet. Sie sollten nicht zur initialen Therapie bei bestehender invasiver Erkrankung von Patienten angewendet werden.
9.3 Komplikationen
Blutung und Perforation treten unmittelbar während des operativen Eingriffs oder mit abnehmender Häufigkeit mit einer Latenz von bis zu 10 Tagen auf. Die Häufigkeitsangaben schwanken zwischen 2 % und 23 % für Blutung und 0,5 % bis 10 % für Perforation, wobei beide Komplikationen deutlich häufiger nach ESD als nach klassischer ER gesehen werden [496], [508], [511], [518], [530], [531], [532]. Es besteht ein Zusammenhang zwischen Komplikationshäufigkeit und der Größe, aber auch mit der proximalen Lokalisation der behandelten Läsionen, sowie der Expertise eines Zentrums [533].
Unmittelbar auftretende Komplikationen werden überwiegend sofort endoskopisch diagnostiziert und therapiert. Zur frühzeitigen Erkennung späterer Komplikationen sollten spezifische Nachsorgeanweisungen gegeben werden. Die notwendigen diagnostischen Maßnahmen bei V.a. eine Komplikation nach endoskopischer Resektion von Magenfrühkarzinomen unterscheiden sich nicht von anderen therapeutischen Eingriffen in der Endoskopie. Abgesehen von einer perioperativen Säuresuppression mit p.o. Protonenpumpen-Inhibitoren liegen über spezifische Maßnahmen zur Komplikationsvermeidung derzeit keine Erkenntnisse vor [534], [535], [536], [537]. Insbesondere scheint eine Perforation nach endoskopischer Resektion am Magen nicht mit einem Risiko für eine peritoneale Aussaat assoziiert zu sein [538].
Aufgrund von möglichen Komplikationen wie Blutungen oder Perforationen soll eine endoskopische Resektion ausschließlich in Zentren durchgeführt werden, die über eine 24-Stunden-Rufbereitschaft für Notfall-Endoskopie verfügen sowie einen unmittelbaren und uneingeschränkten Zugang zur Viszeralchirurgie haben und wo die onkologischen Besonderheiten der endoskopischen Therapie von Frühkarzinomen interdisziplinär berücksichtigt werden. Zudem soll eine endoskopische Resektion ausschließlich unter stationären Bedingungen durchgeführt werden.
9.4 Nachsorge
Patienten, die mit endoskopischer Resektion behandelt wurden, sollen eine endoskopische Überwachung erhalten. Bei Vorliegen erweiterter Kriterien sollten in der Nachsorge zusätzlich bildgebende Verfahren eingesetzt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Patienten mit einer R1-Resektion sollen nachreseziert werden. Nach einer Piece-Meal-Resektion ohne Indikation für eine Operation soll nach 3 Monaten endoskopisch-bioptisch kontrolliert werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Nach kurativer ER eines Magenfrühkarzinoms sind Verlaufsgastroskopien zum Ausschluss eines Lokalrezidivs und zur Früherkennung metachroner Läsionen erforderlich.
Nach R0 Resektion beträgt das Risiko eines Lokalrezidivs weniger als 1 %; das Risiko für metachrone Neoplasien im übrigen Magen liegt bei ca. 3,5 % jährlich [539].
Die japanischen Leitlinien empfehlen alle 6 – 12 Monate eine endoskopische Kontrolle vorzunehmen, um vor allem metachrone Läsionen zu detektieren. Bei Befunden, die „erweiterte Kriterien“ aufweisen, werden zusätzlich Ultraschall und CT zum Ausschluss von Metastasen empfohlen [540], [541], [513]
Eine Kontrolle früher als 3 Monate scheint nicht hilfreich, da zu diesem Zeitpunkt eine Unterscheidung von regenerativen Schleimhautveränderungen und Rezidiv schwierig ist [542]. Aus diesem Grund schlagen wir die erste Kontrolle nach ESD und R0-Resektion nach 3 – 6 Monaten vor und danach jährlich.
War die Resektion inkomplett (z. B. bei piece-Meal EMR) sollte schon nach 3 Monaten endoskopiert und biopsiert werden, danach ist eine weitere Kontrolle innerhalb des 1. Jahres erforderlich, da in einigen Studien gezeigt wurde, dass das Rezidiv meist innerhalb des 1. Jahres auftritt [519], [521], [320], [542], [543], [544].
Eine Testung auf H. pylori sollte erfolgen. Bei positivem Nachweis von H. pylori sollte eine Eradikationstherapie durchgeführt werden, da so die Anzahl der metachronen Tumoren reduziert werden kann [148]. In einer japanischen Studie betrug die Rate metachroner Neoplasien nach einem Median von 3 Jahren 8,5% nach erfolgreicher Eradikation gegenüber 14,3% bei persistierender Helicobacter-Infektion [147].
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