5. Risikogruppen – hereditäres/familiäres kolorektales Karzinom – Kolorektales Karzinom
5.1 Definition der Risikogruppen
Personen, die aufgrund einer besonderen Prädisposition ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms im Vergleich mit der Normalbevölkerung aufweisen, gehören in der Regel zu einer von vier definierten Risikogruppen.
Tabelle 8: Risikogruppen mit Prädisposition für ein kolorektales Karzinom mit Definition
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Risikogruppe mit Definition |
Präventive Maßnahmen |
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Risikogruppe 1: Gesicherte Anlageträger für eine monogen erbliche Tumorprädisposition mit erhöhtem Risiko für KRK (Lynch-Syndrom; gastrointestinale/kolorektale Polyposis) |
syndromspezifisch |
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Risikogruppe 2: Personen mit klinischem oder molekularpathologischem Verdacht auf eine monogen erbliche Tumorprädisposition oder mit klinisch gesicherter Polyposis, jedoch ohne Nachweis einer ursächlichen Keimbahn-Variante |
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a) Patienten mit KRK, die eines der unten genannten Kriterien erfüllen (revidierte Bethesda-Kriterien) und deren erstgradig Verwandte: |
Koloskopien ab 10 J. vor jüngstem KRK, spätestens ab 40 J.; alle 3 – 5 J.# |
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b) Patienten mit MSI/dMMR-KRK ohne Nachweis einer auf den Tumor beschränkten (somatischen) Ursache: |
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c) Patienten mit klinischem Verdacht oder klinisch gesicherter Polyposis: |
Individuelle Früherkennung und präventive Chirurgie abhängig vom klinischen Befund |
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Risikogruppe 3: Personen mit einer positiven Familien-Anamnese hinsichtlich Polypen/ KRK ohne klinischen Verdacht auf eine monogen erbliche Tumorprädisposition |
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a) Erstgradig Verwandte** von KRK-Patienten, die nicht in Risikogruppe 2 fallen |
Koloskopie ab 10 J. vor jüngstem KRK, spätestens ab 40 J.#; alle 10 J. |
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b) Erstgradig Verwandte** von Patienten mit einzelnen Adenomen unter 40 Jahren |
Koloskopie ab 10 J. vor jüngstem Adenom#; alle 10 J. |
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Risikogruppe 4: Personen mit einer anderen zu KRK prädisponierenden Grunderkrankung |
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a) Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung |
siehe entsprechende S3-Leitlinie Colitis Ulcerosa bzw. S3-Leitlinie Morbus Crohn |
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b) Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) |
Koloskopie ab 40 J. |
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*Kolon/Rektum, Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang und Gehirn (meist Glioblastom) sowie Talgdrüsen-Neoplasien (Adenome, Epitheliome, Karzinome) und Keratoakanthome **Umfasst Eltern, Geschwister und Kinder #Dies ist selten vor dem 18. Lebensjahr notwendig. Bei sehr frühem Erkrankungsalter des |
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5.2 Allgemeine Empfehlungen für alle Risikogruppen
5.2.1 Erhebung der Familienanamnese
Bei jedem Patienten mit Darmkrebs soll die Eigen- und Familienanamnese bezüglich onkologischer Erkrankungen erhoben werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98%)
Änderungshinweis
Win erhöhtes familiäres Darmkrebsrisiko wird durch die ärztliche Anamnese erfasst. Jedoch besteht keine verpflichtende Erfassung der Familienanamnese und ggf. deren Wiederholung im Intervall. Die Verwendung von standardisierten Fragebögen kann geeignet sein, die Erfassung von Personen mit erhöhtem Risiko zu verbessern.Hintergrund
Ein wichtiges Instrument zur Erfassung eines hereditären und/oder familiär bedingt erhöhten Darmkrebsrisikos ist die Eigen- und Familien-Anamnese- (ärztliches Anamnesegespräch). Hierzu sollte eine breite, nicht organzentrierte onkologische Eigen- und Familien-Anamnese erhoben werden.
Eine Möglichkeit zur Integration der Risikofeststellung in die medizinische Betreuung bestünde in der Verwendung eines standardisierten Fragebogens in der hausärztlichen Praxis im Alter von 35 Jahren im Rahmen der zu diesem Zeitpunkt angebotenen Check-up-Untersuchung.
Durch eine Integration in die Praxis-Software als Memo kann diese Befragung nachgeholt werden, sofern der Patient zu dem o.g. Zeitpunkt nicht in der Praxis vorstellig wird. Ein entsprechendes Konzept wird gegenwärtig im Gemeinsamen Bundesausschuss geprüft.
Weitere sinnvolle Stellen sind gynäkologische Praxen, da hier regelmäßige Vorstellungen im Rahmen der gynäkologischen Krebsfrüherkennung empfohlen werden, sowie Vorstellungen in gastroenterologischen Praxen.
Darüber hinaus steht eine Reihe von Fragebögen, die teilweise im Internet frei zugänglich sind, zur Verfügung:
- http://www.onkozert.de/hinweise_zertifizierung_genetische_beratung.htm
- http://www.netzwerk-gegen-darmkrebs.de/index.php?id=103
- http://www.felix-burda-stiftung.de/darmkrebs/frageboegen/index.php?f=2
- http://www.lebensblicke.de/darmkrebs/
- https://www.ilco.de/darmkrebs/familiaerer-darmkrebs
Von den genannten Fragebögen ist der vom "Netzwerk gegen Darmkrebs" verwendete Fragebogen evaluiert worden [141]. Zu den anderen verwendeten Fragebögen liegen bisher keine Daten vor.
Während bei Patienten mit einer Polyposis-Erkrankung der Verdacht in der Regel aufgrund des spezifischen gastrointestinalen Phänotyps besteht, wird der Verdacht auf ein Lynch-Syndrom klinisch meist aufgrund des in der Familie aufgetretenen Tumorspektrums sowie des meist jungen Erkrankungsalters geäußert (siehe Tabelle "LS-Tumor-Indizien"). Die hierfür etablierten Kriterien (insbesondere die revidierten Bethesda-Kriterien) sind jedoch im klinischen Alltag nicht immer einfach zu erfragen und erfassen zudem etwa 25 % der Lynch-Syndrom-Patienten nicht.
Zunehmend häufiger wird die Verdachts- oder Differentialdiagnose Lynch-Syndrom aufgrund typischer Hinweise im Tumorgewebe gestellt. Eine diesbezügliche Untersuchung (immunhistochemische Untersuchung der MMR-Proteine, Mikrosatelliten-Analyse, siehe Kapitel "Pathologie") an allen neu diagnostizierten KRK (universelles Screening auf Lynch-Syndrom), wie sie in anderen europäischen Ländern bereits etabliert ist, steigert die diagnostische Erfassung der Lynch-Syndrom-Patienten deutlich [142], [143], [144], [145].
5.2.2 Diagnostische Abklärung bei Verdacht auf monogen erbliche Tumorprädisposition
Bei Verdacht auf eine monogen erbliche Tumorprädisposition (Risikogruppe 2, vgl. Tabelle "Risikogruppen mit Prädisposition für ein kolorektales Karzinom mit Definition") soll eine diagnostische Abklärung (molekularpathologische Untersuchung und/oder genetische Keimbahnuntersuchung) angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Die für Lynch-Syndrom-assoziierte Tumoren typische Störung der DNA-Reparatur (Mismatch-Reparatur, MMR) führt dazu, dass insbesondere Längenänderungen in repetitiven DNA-Abschnitten (Mikrosatelliten) auftreten, was als Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) bezeichnet wird. Die krankheitsverursachenden Varianten in den MMR-Genen führen dazu, dass das jeweilige Protein nicht mehr gebildet und entsprechend immunhistochemisch nicht angefärbt werden kann. Bei einem Ausfall von MLH1 wird das im Proteinkomplex gebundene PMS2-Protein abgebaut, da es keine anderen Bindungspartner hat, und ist ebenfalls immunhistochemisch nicht nachweisbar. Bei einem Ausfall von MSH2 verhält es sich mit MSH6 ebenso. Das Ausfallsmuster gibt somit bereits einen Hinweis auf das jeweils am wahrscheinlichsten betroffene Gen, was bei der Auswahl des Gen-Panels in der molekulargenetischen Diagnostik berücksichtigt wird.
Ein Ausfall von MSH2 und/oder MSH6 sowie ein isolierter Ausfall von PMS2 ist per se immer verdächtig auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms und sollte durch eine molekulargenetische Diagnostik weiter abgeklärt werden. Ein kombinierter Ausfall von MLH1 und PMS2 hingegen findet sich auch in 10 – 15 % aller sporadischen KRK und ist meist durch eine Methylierung des MLH1-Promotors im Tumorgewebe und somit funktionelle Abschaltung des Gens bedingt. Die Methylierung wird durch die häufige somatische BRAF-Variante V600E begünstigt. Der Nachweis dieser BRAF-Variante und/oder einer MLH1-Promotor-Metylierung im KRK spricht somit für das Vorliegen eines nicht-erblichen Tumors, beweist dies jedoch nicht. Insbesondere bei jungen KRK-Patienten (Diagnose < 50 Jahren) kann auch bei Nachweis einer BRAF-Variante ein Lynch-Syndrom vorliegen, sodass in diesen Fällen dennoch eine genetische Diagnostik gerechtfertigt ist analog zur Empfehlung [5.5], [146]. Einen Überblick über den Algorithmus zur diagnostischen Abklärung am KRK und bei klinischem Verdacht auf eine gastrointestinale bzw. kolorektale Polyposis gibt diese Abbildung.
Eine molekulargenetische Diagnostik bei erkrankten Patienten dient der Diagnosesicherung und ermöglicht die prädiktive Testung von Familienangehörigen. Eine entsprechende Suche nach Keimbahnmutationen in Leukozyten-DNA (Blut-/ oder Speichelprobe) soll nach den Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen der Bundesärztekammer und dem Gendiagnostikgesetz (GenDG) erfolgen [147]. Aufgrund des meist autosomal-dominanten Erbgangs haben erstgradig Verwandte von Betroffenen eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, diese genetische Disposition ebenfalls geerbt zu haben. Eine prädiktive genetische Testung bei diesen gesunden Risikopersonen muss dem GenDG entsprechend an eine genetische Beratung gebunden sein und kann in der Regel nur erfolgen, wenn eine pathogene Keimbahnmutation (Pathogenitätsklassen 4 oder 5) bei einem erkrankten Familienmitglied nachgewiesen wurde [147]. Eine Beratung und prädiktive Testung kann durch eine fachärztliche Person für Humangenetik und/oder durch eine fachärztliche Person mit entsprechender Zusatzqualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung erfolgen.
Der erste Schritt in der diagnostischen Abklärung bei Verdacht auf ein Lynch-Syndrom ist die molekularpathologische Untersuchung des Tumorgewebes hinsichtlich Lynch-Syndrom-typischer Auffälligkeiten, sofern diese noch nicht erfolgt ist. Siehe hierzu die Empfehlungen im Kapitel Pathologie.
- Konsens
- Starker Konsens
Allen Patienten mit MSI/dMMR-KRK ohne Hinweise für eine sporadische Tumorerkrankung (bei MLH1-Ausfall: keine MLH1-Promotor-Methylierung, keine BRAF-Mutation p.Val600Glu) soll eine genetische Keimbahn-Diagnostik auf ein Lynch-Syndrom angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (98,3%)
- Literatur
- [145]
Hintergrund
Ein IHC-Ausfall (dMMR) oder eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) ist ein Hinweis auf ein Lynch Syndrom (LS), insbesondere bei erfüllten klinischen Verdachtskriterien. Bei KRK mit einem MLH1- bzw. MLH1/PMS2-Ausfall in der IHC (oder einer MSI-H bei nicht durchgeführter IHC) sollte zusätzlich eine Methylierungs-Analyse des MLH1-Promoters oder eine BRAF-Analyse erfolgen (bei Nachweis des BRAF-Wildtyps ggf. ergänzende Methylierungsanalyse des MLH1-Promoters), um nicht erbliche KRK zu identifizieren (siehe Kapitel Pathologie).
In einer großen prospektiven Kohortenstudie [145] mit 3602 unselektierten KRK < 70 Jahren ließ sich bei 10 % ein dMMR/MSI-Status nachweisen. Bei den KRK-Patienten mit dMMR- und/oder MSI-H-Befund (und ausgeschlossener MLH1-Promoter-Methylierung bei MLH1/PMS2-Ausfall) fand sich eine pathogene MMR-Keimbahnvariante (Mutationsdetektionsrate, PPV) in 55 % (86 % bei KRK <40 Jahren, 57 % bei KRK 40 – 64 Jahren und 30 % bei KRK 65 – 69 Jahren). Die größte absolute Anzahl identifizierter LS-Patienten fand sich hierbei in der Altersgruppe 60-64 Jahre [145]. Der auffällige molekularpathologische Befund des Tumorgewebes hat somit einen hohen PPV für den Nachweis eines LS-assoziierten KRK.
Die Initiierung einer Keimbahndiagnostik bei einer bereits erkrankten Person (diagnostische genetische Untersuchung) erfolgt nach entsprechender Aufklärung und Einwilligung des Patienten durch den betreuenden Arzt/Ärztin entsprechend den Vorgaben des Gendiagnostikgesetzes (GenDG). Diese Aufklärung darf jeder approbierte Arzt vornehmen.
Patienten mit einem frühmanifesten KRK (< 50. Lebensjahr) sollte unabhängig vom molekularpathologischen Befund eine genetische Keimbahn-Diagnostik hinsichtlich einer monogen erblichen Tumorprädisposition angeboten werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (98,2%)
- Literatur
- [148]
Hintergrund
Bis zu 50 % der Patienten mit einem monogen erblichen KRK erfüllen nicht die etablierten klinischen Verdachtskriterien eines Lynch-Syndroms oder einer gastrointestinalen Polyposis und können deshalb nicht über eine genetische Diagnostik auf der Basis restriktiver klinischer Kriterien identifiziert werden [149], [150], [142], [143]. Die Identifizierung von Patienten mit einem hereditären KRK hat allerdings große Bedeutung für die Patientenbetreuung, insbesondere durch Empfehlung risikoadaptierter präventiver Maßnahmen zur Vermeidung weiterer metachroner Tumore sowie der Option zielgerichteter Therapien. Darüber hinaus kann die prädiktive Testung der Familienangehörigen (Risikopersonen) im Sinne eines Kaskaden-Screenings weitere (asymptomatische) Anlageträger identifizieren und diesen ebenfalls vorbeugende Maßnahmen empfehlen, wodurch das präventive Potential der Diagnose eines hereditären KRK weiter erhöht wird [143].
Inzwischen wurden zahlreiche Studien mit unterschiedlich großen und unterschiedlich selektierten europäischen oder US-amerikanischen KRK-Kohorten publiziert, bei denen die Häufigkeit pathogener Keimbahn-Varianten in unterschiedlich großen Paneln tumordisponierender Gene untersucht wurden. Zahlreiche zwischen 2015 und 2022 publizierte Studien (6 mit Evidenzlevel 1b und 7 mit Evidenzlevel 2b) analysierten die Prävalenz pathogener oder wahrscheinlich pathogener Keimbahn-Mutationen (Pathogenitätsklasen 4 und 5) bei Patienten mit frühmanifestem KRK (early-onset CRC, Diagnose <50 Jahren). Der Anteil hereditärer KRK betrug bei Verwendung unterschiedlich großer Gen-Panel und nach Ausschluss von Patienten mit lediglich heterozygoten pathogenen MUTYH-Varianten insgesamt 13 % (Spanne 9-26 %) [148], 14 % (Spanne 10-16 %) [149], 22 % [150], 18 % [144], 20 % [151], 12 % [152] und 8 % [153]. Die Prävalenz des Lynch-Syndroms in Kohorten westlicher Länder betrug 5-13 % und von Polyposis-Syndromen 2 – 3 %. Eine Keimbahn-Diagnostik in MMR-Genen nur bei Patienten mit auffälligem molekularpathologischem Tumorbefund übersah etwa 6 % bzw. je nach Methode (IHC, MSA) 4 – 11 % der Lynch-Syndrom-Patienten [154].
In der kürzlich publizierten Leitlinie (Clinical Practice Guidelines) einer internationalen Expertengruppe wird deshalb stark empfohlen, bei allen Patienten mit frühmanifestem KRK (Diagnose < 50 Jahre) unabhängig von der Familienanamnese, der molekularpathologischen Untersuchung hinsichtlich Lynch-Syndrom-typischer Auffälligkeiten und dem Ergebnis von Programmen zur Risikoeinschätzung eines Lynch-Syndroms wie PREdicition Model for gene Mutations (PREMM), eine genetische Keimbahn-Diagnostik mittels eines Multigen-Panels durchzuführen (LE 1B, GR A; [148]). Eine Panel-Keimbahndiagnostik sollte mindestens die folgenden Gene einschließen: APC, BMPR1A, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, MUTYH, POLD1, POLE, PMS2, PTEN, SMAD4, STK11, TP53 [155], [156].
Allen Patienten mit Verdacht auf eine monogen erbliche Polyposis (Tabelle "Algorithmus: Genetische Diagnostik und Vorsorge") soll eine genetische Keimbahn-Diagnostik angeboten werden (Multigen-Panel-Analysen). Da hinsichtlich Polypenzahl und -Histologie breite Überlappungen zwsichen den einzelnen, klinisch definierten Subtypen bestehen, wird der Einschluss aller Gene empfohlen, die für den kolorektalen Phänotyp und die relevanten Differentialdiagnosen in Betracht zu ziehen sind.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Durch den Nachweis einer ursächlichen Keimbahnmutation (Pathogenitätsklasse 4 oder 5) in einem etablierten Gen für eine monogen erbliche Tumorprädisposition kann die Diagnose eines hereditären KRK (Lynch-Syndrom, Polyposis) gestellt und den Risikopersonen der Familie eine (prädiktive) genetische Testung angeboten werden.
Wenn die bekannte familiäre Keimbahnmutation bei einer Risikoperson der Familie ausgeschlossen wurde, gelten für diese Person die allgemeinen Krebsvorsorge- bzw. -früherkennungs-Empfehlungen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Risikopersonen aus Familien mit genetisch gesicherter monogener Tumorprädisposition (Lynch-Syndrom, Polyposis) soll mit Erreichen der Einwilligungsfähigkeit (in der Regel ab dem 18. Lebensjahr), jedoch spätestens vor Beginn der Früherkennungs-Untersuchungen eine humangenetische Beratung empfohlen werden und auf die Möglichkeit einer prädiktiven Testung hingewiesen werden. Der Patient soll darauf hingewiesen werden, seine Familienangehörigen hierüber zu informieren.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 2
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [157]
Änderungshinweis
Risikopersonen für HNPCC ist mit Erreichen der Einwilligungsfähigkeit (in der Regel ab dem 18. Lebensjahr), jedoch vor dem 25. Lebensjahr eine genetische Beratung zu empfehlen. Sobald die krankheitsverursachende Mutation in der betreffenden Familie bekannt ist, sollten Risikopersonen auf die Möglichkeit einer prädiktiven Testung hingewiesen werden.Bereits erkrankte Personen sowie gesunde Anlageträger und Risikopersonen für eine monogen erbliche Tumorprädisposition sollen auf Möglichkeit und Nutzen einer psychosozialen Beratung und Betreuung hingewiesen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Bereits erkrankte Personen, Anlageträger und Risikopersonen für monogen erbliche Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für kolorektale Karzinome sollen auf Möglichkeit und Nutzen einer psychosozialen Beratung und Betreuung hingewiesen werden.Hintergrund
Die Diagnose eines manifesten erblichen Tumorsyndroms, das Wissen um ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko oder der definitive Nachweis der Anlageträgerschaft können bei den Betroffenen und ihren Angehörigen mit einer Vielzahl psychosozialer Stressfaktoren einhergehen. Entsprechende Untersuchungen wurden insbesondere bei der FAP durchgeführt und schlossen neben Erwachsenen und Jugendlichen auch Kinder und deren Eltern ein [158], [159], [160]. Zu den relevanten Stressoren gehören eine veränderte Körperwahrnehmung, Ängste in Bezug auf chirurgische Eingriffe, erforderliche unangenehme Früherkennungs-Untersuchungen und das Wissen um ein erhöhtes Krebsrisiko, befürchtete berufliche Einschränkungen, das Kommunizieren des Krankheitsbildes im sozialen Umfeld, Unsicherheit in Bezug auf reproduktive Entscheidungen sowie das Verarbeiten früher Krebs-bedingter Todesfälle in der Familie und damit zusammenhängender inner-familiärer Konflikte.
Die prädiktive Testung Minderjähriger geht zusätzlich mit spezifischen Herausforderungen wie fehlender eigener Entscheidungsfähigkeit und eingeschränktem Verständnis von Sinn und Konsequenzen der Testung einher. Ergänzend zur klinischen und humangenetischen Beratung kann die psychosoziale Beratung die Patienten und Risikopersonen im Prozess der Entscheidungsfindung für bzw. gegen eine prädiktive genetische Diagnostik unterstützen und für die Verarbeitung von Testergebnissen hilfreich sein.
5.2.3 Expertenzentren
Patienten mit klinischem Verdacht auf eine monogen erbliche Tumorprädisposition (Risikogruppen 2a und 2c) und ihren erstgradig verwandten Angehörigen soll unabhängig vom Befund der molekularpathologischen und molekulargenetischen Untersuchung die Vorstellung in einer humangenetischen Sprechstunde bzw. in einem Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Allen Anlageträger aus Familien mit einer monogen erblichen Form des KRK soll die langfristige Betreuung an einem interdisziplinären Zentrum mit ausgewiesener Expertise auf dem Gebiet des erblichen KRK empfohlen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98,2%)
Änderungshinweis
Wenn Grund zu der Annahme besteht, dass bei einem Patienten eine erbliche Form des Darmkrebses vorliegt oder, dass eine gesunde Person ein hohes Risiko für eine erbliche Form von Darmkrebs hat, sollte der Patient in einem interdisziplinären Zentrum mit ausgewiesener Expertise auf dem Gebiet des erblichen Darmkrebses vorgestellt werden.Hintergrund
Monogen erbliche kolorektale Karzinome sind selten (weniger als 5 – 10 % aller kolorektalen Karzinome). Der diagnostische Algorithmus ist komplex und die Interpretation der Befunde und ihre Konsequenzen setzt große Erfahrung voraus. Die Diagnose hat erhebliche Konsequenzen für die Patienten und ihre Verwandten. Im Verdachtsfall sollte deshalb ein erfahrenes Zentrum für familiären/erblichen Darmkrebs oder ein äquivalentes Angebot mit entsprechender Expertise kontaktiert werden.
5.3 Primärprävention
Eine gesonderte Empfehlung zur Primärprävention (diätetische Maßnahmen, Chemoprävention) im Vergleich zur Normalbevölkerung kann aufgrund der widersprüchlichen Daten für die genannten Risikogruppen außer für das Lynch-Syndrom nicht gegeben werden.
Änderungshinweis
Eine gesonderte Empfehlung zur Primärprävention (diätetische Maßnahmen, Chemoprävention) im Vergleich zur Normalbevölkerung kann aufgrund der widersprüchlichen Daten für die genannten Risikogruppen nicht gegeben werden.Hintergrund
Hinsichtlich der Primärprävention können die für die Allgemeinbevölkerung genannten Empfehlungen (siehe Kapitel "Prävention asymptomatische Bevölkerung") auch für die Angehörigen der Risikogruppen übernommen werden; für spezielle Maßnahmen fehlen gesicherte Daten [167], [168], [163], [169].
5.4 Früherkennungs-Empfehlungen für die einzelnen Risikogruppen:
5.4.1 Risikogruppe 1: Gesicherte Anlageträger für eine monogen erbliche Tumorprädisposition mit erhöhtem Risiko für KRK (Lynch-Syndrom; gastrointestinale/kolorektale Polyposis)
Lynch-Syndrom
Hintergrund:
Das Lynch-Syndrom (früher HNPCC für Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom) stellt die häufigste Form der erblichen KRK-Prädisposition dar. Nach aktuellen Schätzungen trägt etwa eine von 300 Personen in der Bevölkerung eine hierfür ursächliche genetische Variante und somit ein erhöhtes Tumorrisiko. Neben dem erhöhten Darmkrebsrisiko besteht bei den Betroffenen auch ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhtes Risiko für weitere Tumorerkrankungen, insbesondere im Gastrointestinaltrakt (Magen, Dünndarm, Pankreas, Gallengänge) sowie im Urogenitaltrakt (Endometrium, Ovar, Ureter/Nierenbecken). Ursächlich für das Lynch-Syndrom (LS) sind krankheitsverursachende Keimbahn-Varianten in den vier an der DNA-Reparatur (Mismatch-Repair/MMR) beteiligten Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 sowie Bruchstückverluste im hinteren Bereich des EPCAM-Gens, welches dem MSH2-Gen benachbart liegt. Die Tumorprädisposition wird autosomal-dominant vererbt, sodass bereits eine Veränderung einer der beiden Genkopien ausreicht, um das erhöhte Tumorrisiko auszulösen, und Kinder und Geschwistern von Anlageträgern die ursächliche Variante zu 50 % ebenfalls tragen.
In den letzten Jahren haben Auswertungen der internationalen Prospektiven Lynch-Syndrom-Datenbank (www.PLSD.eu) gezeigt, dass sich das Tumorrisiko und Erkrankungsalter zwischen Anlageträgern der einzelnen Gene deutlich unterscheiden, sodass eine Anpassung der Früherkennungs-Untersuchungen an das individuelle Risiko sinnvoll ist. Insgesamt weisen Träger einer krankheitsverursachenden Variante in MLH1 oder MSH2 ein deutlich höheres KRK-Risiko und jüngeres Erkrankungsalter auf als Träger einer pathogenen MSH-6 oder PMS2-Variante [170], [157], [171].
Bei Anlageträgern für ein Lynch-Syndrom sollte die koloskopische Vorsorge in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden pathogenen Keimbahn-Variante empfohlen werden.
Bei MLH1/MSH2 sollte zwischen dem 20. – 25. Lebensjahr, bei MSH6/PMS2 zwischen dem 30. – 35. Lebensjahr begonnen werden.
Die Koloskopie sollte alle 24 Monate wiederholt werden, bei Risikofaktoren wie vorherigem KRK oder Hochrisiko-Gen (MLH1/MSH2) kann das Intervall verkürzt werden auf minimal 12 Monate.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens (96,5%)
- Literatur
- [172] [173] [174] [175] [176] [177] [178] [179]
Änderungshinweis
HNPCC-Patienten und Risikopersonen sollen in der Regel ab dem 25. Lebensjahr jährlich koloskopiert werden.Hintergrund
Bei Anlageträgern ist eine hoch-qualitative Koloskopie notwendig. Dies beinhaltet den Gebrauch von HD-TV-fähigen Endoskopen, eine adäquate Visualisierung der kolonischen Mukosa und ein Erreichen des Coecums [177]. Die Koloskopie ist möglicherweise nicht in der Lage, alle kolorektalen Karzinome bei Personen mit LS zu verhindern [178]. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass dies darauf zurückzuführen sein könnte, dass sich ein kleiner Anteil der Kolonkarzinome aus dMMR-Krypten entwickelt und somit die Adenom-Karzinom-Sequenz nicht befolgt [180]. Für MLH1-Anlageträger konnte dies auch gezeigt werden durch einen anderen molekularpathologischen Entstehungsweg [181]. Allerdings zeigen die verfügbaren Daten, dass die Koloskopie eine Früherkennung eines KRK im kurativen Setting ermöglicht [176], [182], [183].
Für die Frage des Vorsorgeintervalls zeigen Daten der 3-Länder-Studie, dass ein jährliches Koloskopieintervall im Vergleich zu einem Intervall von 2 oder 3 Jahren keinen Unterschied macht, sowohl in der Kolonkarzinom-Inzidenz als auch im Tumorstadium bei manifesten Karzinomerkrankungen [172]. Somit wird ein Koloskopieintervall von 2 Jahren empfohlen. Bei Risikofaktoren wie männliches Geschlecht, Alter > 40 Jahre, pathogene Keimbahnvariante in MLH1 oder MSH2, oder vorheriges KRK kann eine Verkürzung auf minimal 12 Monate erwogen werden [173], [172].
Der Beginn der koloskopischen Vorsorge sollte Gen-stratifiziert erfolgen. Da Anlageträger einer pathogenen Variante in MLH1oder MSH2/EPCAM ein früheres Erkrankungsrisiko haben, wird der Beginn der Vorsorge zwischen dem 20. – 25. Lebensjahr empfohlen. Daten des niederländischen Lynch-Syndrom-Registers zeigten, dass das Risiko für ein KRK vor dem 20 Lebensjahr sehr gering ist. Dazu ist das generelle KRK-Risiko sehr Gen-spezifisch. So zeigte die prospektive Lynch-Syndrom Datenbank (PSLD) eine kumulative KRK-Inzidenz (unter Früherkennung) bis zum 70. Lebensjahr von 46 % bei MLH1, 35 % bei MSH2, 20 % bei MSH6 [182]. Aufgrund der begrenzten Datenlage können keine zuverlässigen KRK-Inzidenzzahlen für PMS2 angegeben werden. Es wird jedoch angenommen, dass das Risiko bei PMS2 niedriger ist als bei MSH6. Somit kann, trotz der wenigen Daten, ein späterer Beginn der Vorsorge bei MSH6 und PMS2 empfohlen werden.
In der Vergangenheit wurde der Gebrauch einer klassischen Chromoendoskopie (entweder mit Indigokarmin oder Methylenblau) bei Patienten mit Lynch-Syndrom empfohlen [184], [185]+. Allerdings zeigen neuere Studien wie auch eine Metaanalyse der Rohdaten keine Überlegenheit der Chromoendoskopie im Vergleich zur hochqualitativen Weisslicht-Endoskopie [186], [187], [188]. Der Effekt von künstlicher Intelligenz auf die Adenomdetektion bei Patienten mit Lynch-Syndrom wurde bisher in zwei Studien untersucht. So zeigte sich in einer Pilotstudie mit begrenzter Fallzahl eine nicht signifikante Steigerung der Adenomdetektionsrate [(26,1 % [95% CI 14,3-41,1] vs. 36,0 % [22,9-50,8]; p = 0,379); [189]]. In einer großen europäischen Studie zeigte sich kein Effekt der künstlichen Intelligenz auf die mittlere Anzahl der detektierten Adenome [0,64 im KI-Arm, 0,64 im Weisslicht-Arm; [190]].
Bei Anlageträgern für ein Lynch-Syndrom (MLH1, MSH2, MSH6) sollte ab dem 30. Lebensjahr zusätzlich alle 1 – 4 Jahre eine ÖGD empfohlen werden.
Bei Anlageträgern mit einer pathogenen Variante in PMS2 kann die Untersuchung angeboten werden.
Änderungshinweis
Bei HNPCC-Patienten und Risikopersonen mit HNPCC sollte ab dem 35. Lebensjahr zusätzlich regelmäßig eine ÖGD durchgeführt werden.Hintergrund
Das Lynch-Syndrom (LS) ist mit einem erhöhten Risiko für Karzinomerkrankungen des oberen Gastrointestinal-Trakts, insbesondere Magen- und Dünndarmkarzinome, verbunden (siehe Tabelle "LS-Tumor-Inzidenzen"). Die Inzidenzraten variieren jedoch in Abhängigkeit von dem betroffenen Gen. Zu den Risikofaktoren für Magenkarzinome gehören männliches Geschlecht, höheres Alter und eine (wahrscheinlich) pathogene Variante in den Genen MLH1 (mit einem lebenslangen Risiko von bis zu 5 – 7 % bis zum Alter von 80 Jahren) oder MSH2 (mit einem Risiko von bis zu 9 %) [174], [175], [179]. Weitere Risikofaktoren sind ein an Magenkrebs erkrankter Verwandter ersten Grades, asiatische Herkunft oder Wohnsitz bzw. Migration aus Ländern mit hoher Magenkrebsinzidenz, chronische Autoimmungastritis, intestinale Metaplasie und Magenadenome [191]. Das Risiko, vor dem 80. Lebensjahr an einem Adenokarzinom des Dünndarms zu erkranken, ist bei Trägern von MLH1- und MSH2/EPCAM-Varianten erhöht (0,4 –11 %) und bei Trägern einer MSH6-Variante leicht erhöht (< 1 – 4 %) [192]. Es zeigt sich kein erhöhtes Risiko für Dünnkarzinome (0,1 %) für PMS2 [193].
Studien zeigen, dass die endoskopische Überwachung des oberen Verdauungstrakts bei Menschen mit LS zur Erkennung von Karzinomen im Frühstadium beitragen kann [194], [195]. Es bleibt unklar, ob diese Überwachung die Mortalität bei Karzinomerkrankungen des oberen Verdauungstrakts bei LS verringert. Für Personen mit MLH1-, MSH2-, MSH6- oder EPCAM-Varianten wird eine Überwachung mittels Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) ab einem Alter von 30 Jahren und danach alle 1 bis 4 Jahre empfohlen, idealerweise in Kombination mit einer Koloskopie. Ein früherer Beginn vor dem 30. Lebensjahr und/oder kürzere Intervalle als 2 Jahre können aufgrund von Krebserkrankungen des oberen Verdauungstraktes in der Familie oder aufgrund von Risikobefunden bei der Endoskopie erwogen werden. Bei der Erstuntersuchung sollte mindestens eine Biopsie des proximalen und distalen Magens durchgeführt werden, um H. pylori (Behandlung bei Nachweis), Autoimmungastritis und intestinale Metaplasie zu beurteilen. Personen, die nicht endoskopisch überwacht werden, sollten bei der Diagnose von LS einmalig auf H. pylori getestet und bei Nachweis entsprechend behandelt werden. Der Nutzen der Eradikation zur Prävention von Magenkarzinomen beim LS ist unbekannt. Für das LS mit zugrundeliegender pathogener PMS2-Variante liegen begrenzte Daten zum Risiko für Karzinome im oberen Verdauungstrakt vor, und eine Überwachung, wie sie für MLH1, MSH2, MSH6 und EPCAM beschrieben wurde, kann bei Trägern einer PMS2-Variante nach Ermessen des Arztes in Betracht gezogen werden.
Mit Anlageträgern für ein Lynch-Syndrom soll darüber hinaus die Möglichkeit präventiver Maßnahmen für weitere extraintestinale Malignome besprochen werden, insbesondere hinsichtlich Endometrium, Ovarialkarzinomen und Pankreaskarzinom (siehe S3-Leitlinie Endometriumkarzinom, S3-Leitlinie Ovarialkarzinom, S3-Leitlinie Pankreaskarzinom).
- Konsens
- Starker Konsens (96,7%)
Hintergrund
Nach der aktuellen S3-Leitlinie Endometriumkarzinom soll weiblichen Anlageträgerinnen insbesondere eine Beratung über die Vor- und Nachteile einer prophylaktischen Hysterektomie nach Abschluss der Familienplanung angeboten werden sowie ggf. zusätzlich hinsichtlich einer prophylaktischen Adnexektomie. Hinsichtlich einer Früherkennung des Endometriumkarzinoms spricht die Leitlinie aktuell keine konkreten Empfehlungen aus, da bisher für keine Screening-Methode eine Lebensverlängerung nachgewiesen wurde und sich aus den begrenzten Daten aktuell keine Empfehlungen ableiten lassen. Für die ausführliche Erläuterung verweisen wir auf die S3-Leitlinie Endometriumkarzinom [196].
Nach der aktuellen S3-Leitlinie Pankreaskarzinom sollen Früherkennungs-Untersuchungen den Personen angeboten werden, die die Kriterien für ein familiäres Pankreaskarzinom erfüllen. Hierzu gehören Anlageträger einer (wahrscheinlich) pathogenen Keimbahn-Variante in den Lynch-Genen mit mindestens einem am Pankreaskarzinom erkrankten erstgradig verwandten Angehörigen. Für die ausführliche Erläuterung wird auf die S3-Leitlinie exokrines Pankreaskarzinom verwiesen [197], [198].
Eine medikamentöse KRK-Prävention mit Acetylsalicylsäure (ASS) kann unter Abwägung möglicher Risikofaktoren bei Anlageträgern für das Lynch-Syndrom (nur MLH1/MSH2/MSH6 < 70 Lebensjahre) erwogen werden.
- Empfehlungsgrad
- 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
- Evidenzlevel
- 2b
- Konsens
- Starker Konsens (96,1%)
- Literatur
- [199] [165]
Änderungshinweis
Eine medikamentöse Prävention bei HNPCC sollte nicht durchgeführt werden.Hintergrund
An der randomisierten CAPP2-Studie nahmen 861 Personen mit Lynch-Syndrom (LS) teil, die entweder täglich Acetylsalicylsäure (600 mg) oder Placebo über einen Zeitraum von mindestens 2 bis zu 4 Jahren einnahmen [165]. Das primäre Ziel war die Entwicklung eines KRK. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren zeigte sich bei den Teilnehmern, die mindestens 2 Jahre lang täglich Acetylsalicylsäure (ASS) eingenommen hatten, eine relative Reduktion der KRK-Inzidenz um 35 % (Hazard Ratio [HR], 0,65; 95% Konfidenzintervall [KI], 0,43-0,97; p = 0,035). Die unerwünschten Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich.
In einer Beobachtungsstudie mit 1858 Patienten aus dem Colon Cancer Family Registry mit LS war die Einnahme von ASS mit einem reduzierten Risiko für KRK assoziiert, sowohl bei Patienten, die ASS 5 Jahre oder länger eingenommen hatten (HR, 0,25; 95% CI, 0,10-0,62; P = 0,003) als auch bei Patienten, die ASS zwischen 1 Monat und 4,9 Jahren einnahmen (HR, 0,49; 95% KI, 0,27-0,90; P = 0,02), im Vergleich zu Patienten, die ASS weniger als 1 Monat einnahmen [200].
Somit kann derzeit ASS, um das zukünftige KRK-Risiko bei Patienten mit LS zu senken, erwogen werden. Allerdings muss noch die optimale Dosis und Behandlungsdauer individuell festgelegt werden. Die randomisierte, doppelblinde CAPP3-Studie untersucht derzeit die Auswirkungen niedriger, mittlerer und hoher Tagesdosen von ASS auf die Inzidenz von LS-assoziierten Krebserkrankungen (NCT02497820), die Ergebnisse stehen jedoch noch aus. Eine Diskussion über individuelle Risiken, Nutzen, Nebenwirkungen und Schwangerschaftspläne sollten geführt werden. Bei bestehender Möglichkeit des Eintritts einer Schwangerschaft sollte bei derzeit unklarer minimal wirksamer Dosis sicherheitshalber bei nicht anderweitig bestehender Indikation auf die ASS verzichtet werden.
Bei Kolonkarzinomen bei Anlageträgern für das Lynch-Syndrom mit Mutation in einem Hochrisiko-Gen (MLH1/MSH2/EPCAM) sollte die Option einer lokalisationsbezogenen onkologischen Resektion versus einer erweiterten onkologischen Resektion (subtotale Kolektomie) besprochen werden.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 3
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [201]
Änderungshinweis
Eine prophylaktische Kolektomie bzw. Proktokolektomie bei HNPCC-Mutationsträgern soll nicht durchgeführt werden. Eine subtotale Kolektomie bei Karzinom sollte nicht generell durchgeführt, aber individuell mit dem Patienten besprochen werden.Hintergrund
Da durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen Karzinome bei fast allen Patienten im Stadium UICC I/II oder sogar als prämaligne Adenome entdeckt werden [202], [203] und die Penetranz unvollständig ist, wird nicht generell eine prophylaktische Kolektomie bzw. Proktokolektomie empfohlen. Individuelle Konstellationen wie endoskopisch nicht abtragbare Adenome, regelhaft schwierige Koloskopien, nicht ausreichende Kolonvorbereitung trotz adäquater Abführmaßnahmen und fehlende Compliance können eine Empfehlung zu einer prophylaktischen Kolektomie rechtfertigen. Bei Nachweis eines Karzinoms werden die Patienten nach tumorchirurgischen Gesichtspunkten im Sinne einer onkologischen Resektion operiert (siehe auch Kapitel 8 "Pathologie").
Da allerdings das Risiko für das Auftreten für ein metachrones KRK deutlich erhöht ist, kann bei der Erstdiagnose eines KRK bei Anlageträgern einer (wahrscheinlich) pathogenen MLH1 oder MSH2/EPCAM-Variante eine erweiterte Operation unter Abwägung der Vor- und Nachteile erwogen werden. Bei Anlageträgern einer (wahrscheinlich) pathogenen MSH6 oder PMS2-Variante soll eine prophylaktisch erweiterte Resektion bei Diagnose eines KRK wegen der deutlich niedrigeren Penetranz der Mutation nicht regelhaft erfolgen. Dies liegt an den Daten aus dem niederländischen Register begründet, wo 527 Patienten mit Lynch-Syndrom und einem primären KRK untersucht wurden. Es erfolgte eine Gruppierung anhand des KRK-Risikos in high-risk (MLH1/MSH2) und low-risk (MSH6/PMS2) und in Patienten, die eine erweiterte chirurgische Resektion (Kolektomie) oder partielle Resektion erhielten. Es zeigt sich, dass Patienten mit partieller Resektion bei einer low-risk-Situation das gleiche Risiko für ein metachrones KRK hatten, wie Betroffene mit Kolektomie und high-risk [204].
Zusätzlich zeigte sich in der Subgruppe an Patienten einer high-risk Situation mit der Diagnose des primären KRKs nach dem Jahr 2000 kein Unterschied mehr im Auftreten eines metachronen KRKs in Abhängigkeit des Ausmaßes der Voroperation. Die Autoren postulieren, dass dies an der verbesserten endoskopischen Vorsorge/Therapie liegt.
Hierbei ist aber anzumerken, dass bei der Erstdiagnose eines Rektumkarzinoms eine Operation nicht angeboten werden sollte, da hier eine primäre Therapie mittels Immuncheckpoint-Blockade erfolgen kann [205].
5.4.1.1 Adenomatöse Polyposis – FAP
Hintergrund
Patienten mit einer Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) weisen in der Regel multiple (>10 synchrone) tubuläre und tubulovillöse Adenome im Dickdarm auf und tragen entsprechend ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung stark erhöhtes KRK-Risiko. Die Erkrankung wird ausgelöst durch pathogene Keimbahn-Varianten im APC-Gen, welche autosomal-dominant vererbt werden. Neben den kolorektalen Adenomen weisen die Betroffenen häufig Adenome im Duodenum und seltener im Magen auf, welche ebenfalls entarten können. Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für extrakolonische Tumore, insbesondere für Desmoidtumore, Osteome, Schilddrüsenkarzinome und in geringerem Maße für Pankreaskarzinome sowie im Kindesalter für Hepatoblastome und Medulloblastome. Weitere früher diagnostisch wichtige Symptome wie kongenitale Hypertrophien des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) und Drüsenkörperzysten sind nicht spezifisch und heute eher in den Hintergrund getreten. Aufgrund des deutlich erhöhten Tumorrisikos werden den Patienten engmaschige Früherkennungs-Untersuchungen und ggf. eine prophylaktische Kolektomie empfohlen.
Der Beginn der kolorektalen Überwachung bei asymptomatischen Trägern einer pathogenen APC-Keimbahn-Mutation soll ab dem 12. – 14. Lebensjahr mittels Koloskopie empfohlen werden. Bei Familien mit einem attenuierten kolorektalen Phänotyp soll dies ab dem 18. – 20. Lebensjahr empfohlen werden.
Bei symptomatischen Patienten mit einer pathogenen Keimbahn-Mutation im APC-Gen oder bei Patienten mit erstgradig Verwandten mit einer FAP soll die koloskopische Überwachung ab klinischer Diagnose erfolgen.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (98,3%)
- Literatur
- [147] [206] [207]
Änderungshinweis
Verwandte eines FAP-Patienten, die aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs als Mutationsträger in Betracht kommen, werden als Risikopersonen bezeichnet. Bei diesen sollte ab dem 10. Lebensjahr im Anschluss an eine humangenetische Beratung der Familie eine prädiktive genetische Diagnostik empfohlen werden, soweit die zugrunde liegende APC-Keimbahnmutation in der Familie identifiziert werden konnte.Hintergrund
In den aktuellen internationalen Leitlinien wird empfohlen, mit der Koloskopie-Überwachung oder dem Screening im Alter von 12-14 Jahren zu beginnen, bei dem molekulargenetischen Nachweis einer (wahrscheinlich) pathogenen APC-Variante [208]. Das Risiko eines kolorektalen Karzinoms unter 20 Jahren ist sehr gering und unter 15 Jahren extrem selten [209]. Bei Anlageträgern mit FAP-bezogenen Symptomen wie rektalen Blutungen, chronischem Durchfall oder schleimigem Ausfluss sollte in jedem Alter eine Koloskopie durchgeführt werden. Die koloskopische Überwachung führt nachweislich zu einem verringerten Auftreten des kolorektalen Karzinoms und der damit verbundenen Sterblichkeit. Daten zu den Ergebnissen von Polyposisregistern haben gezeigt, dass bei symptomatischen Patienten die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms 50 – 70 % betrug, verglichen mit 3 – 10 % bei Patienten, die durch eine vom Register initiierte Überwachung identifiziert wurden. Durch Überwachung und prophylaktische Maßnahmen konnte die KRK-assoziierte Sterblichkeit gesenkt werden. Die koloskopische Überwachung ermöglicht eine Bewertung der Adenomlast und -verteilung, die als Richtschnur für den Zeitpunkt und die Art der erforderlichen prophylaktischen Operation dienen kann.
Eine Koloskopie soll bei FAP-Patienten in Abhängigkeit des kolorektalen Phänotyps erneut durchgeführt werden. Bei 0 – 20 Polypen (< 5 mm Größe) sollte eine Koloskopie nach 2 Jahren, und bei 20 – 200 Polypen (alle < 1 cm Größe) nach einem Jahr durchgeführt werden.
Bei mehr als 200 Polypen soll das Intervall je nach Größe und möglicher Operationsindikation gewählt werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Literatur
- [206] [208] [209] [210] [211]
Änderungshinweis
Wurde die in der Familie identifizierte Mutation bei Risikopersonen (Kinder, Geschwister oder Eltern eines FAP-Patienten) ausgeschlossen, ist eine gesonderte Vorsorge nicht mehr notwendig.Hintergrund
Es existieren zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine suffizienten Daten zum klaren endoskopischen Management. Allerdings gibt es ein empfohlenes Staging-System der International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors (InSIGHT), mit daraus resultierenden Überwachungsintervallen [210]. Als mögliche Kriterien für ein Überwachungsintervall von zwei Jahren werden das Vorhandensein von 0 – 20 Polypen mit einer max. Größe von 5 mm und fehlenden Symptomen angesehen. Bei 20 – 200 Polypen mit einer max. Größe von 9 mm kann eine erneute endoskopische Untersuchung nach 12 Monaten erfolgen. Bei mehr als 200 Polypen sollte das Untersuchungsintervall nach Größe und möglicher Operationsindikation angepasst werden.
Bei Patienten mit einer FAP besteht eine relative Indikation zur Risiko-reduzierenden Operation bei mehreren Polypen > 1 cm im Durchmesser, Adenomen mit hochgradigen Dysplasien (HGIEN) und einem signifikanten Anstieg der Polypenlast im Verlauf der Koloskopien. Bei einem endoskopisch nicht kontrollierbaren Befund sollte eine Risiko-reduzierende Operation in einem multidisziplinären Setting an einem Expertenzentrum empfohlen werden.
Als Operationsoptionen bestehen die Kolektomie mit ileorektaler Anastomose (IRA), Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Anastomose (IPAA) oder die Proktokolektomie mit endständigem Ileostoma. Das Rektum kann erhalten werden bei weniger als 20 Adenomen im Rektum, wenn die meisten davon < 5 mm sind, bzw. die größeren endoskopisch entfernt werden können.
- Empfehlungsgrad
- B: Empfehlung für oder gegen eine Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = sollte/sollte nicht
- Evidenzlevel
- 4
- Konsens
- Starker Konsens (96,2%)
- Literatur
- [211] [212] [213] [214] [215] [216] [217] [218] [219]
Änderungshinweis
Risikopersonen, bei denen die Mutation bestätigt oder nicht ausgeschlossen werden konnte, sollen ab dem 10. Lebensjahr jährlich rekto-sigmoidoskopiert werden. Bei Nachweis von Adenomen soll eine komplette Koloskopie erfolgen und bis zur Proktokolektomie jährlich wiederholt werden (s.u.).Hintergrund
Die beiden wichtigsten Optionen für die Risikoreduzierende Operation des Kolons sind die Kolektomie mit ileorektaler Anastomose (IRA) und die Proktokolektomie mit analer Pouch-Anastomose (IPAA). Bei der IRA bleibt das Rektum erhalten, während bei der IPAA eine Rektumresektion durchgeführt wird. Die Rekonstruktion erfolgt unter Kontinenzerhalt mit einem Reservoir aus dem terminalen Ileum (ileoanaler Pouch).
In einer internationalen, multizentrischen Kohortenstudie wurde das langfristige Risiko für die Entwicklung eines KRK nach IRA oder IPAA untersucht. Von 685 Patienten, die zwischen 1990 und 2023 operiert wurden, entwickelten 2,2 % nach IRA und 0,9 % nach IPAA ein Karzinom. Die kumulierte 10- und 20-Jahres-Inzidenz für KRKs betrug nach IRA 1,6 % bzw. 2,5 % und nach IPAA 0,4 % bzw. 0,9 %. Das geringe Karzinomrisiko kann sowohl durch eine optimierte Auswahl der Operationsmethode als auch durch eine enge endoskopische Überwachung, einschließlich prophylaktischer Polypektomien, bedingt sein [220].
Das Risiko einer erforderlichen sekundären Proktektomie nach IRA bei Patienten mit weniger als 5 Rektumadenomen und weniger als 1.000 Kolonadenomen ist sehr gering [221]. Bei Patienten mit 5 bis 20 Rektumadenomen vor der Operation liegt die Proktektomierate bei 13 %, bei 20 oder mehr Rektumadenomen steigt die Proktektomierate auf 54 %. Das Risiko für ein Karzinom im Pouch ist gering, während Neopasien in einer Rektummanschette vor allem bei der Technik einer Doublestaple-Anastomose zunehmend häufiger werden durch die Länge der Beobachtungsjahre und dem steigenden Alter der Patienten. Das Karzinomrisiko im analen Übergangsbereich ist sehr gering. Karzinome werden häufiger in der Rektummanschette/anale Transitionszone (ATZ) als im Pouch selbst entdeckt [212]. Eine höhere Inzidenz von Adenomen in der ATZ (und in der Rektummanschette) ist bei Patienten mit verbliebenem Rektumepithel dokumentiert. Es wird empfohlen, die Rektummanschette bei der Durchführung einer IPAA nicht zu belassen oder zumindest so kurz wie möglich zu halten.
Im Falle einer Resektionsindikation wegen einer malignen Entartung an der Pouchanalen Anastomose oder bei Malignomentstehung im Pouch oder bei zunehmender Inkontinenz kann die Option eines kontinenten Ileostomas (Kock-Pouch) angeboten werden. Hierzu sollte auf erfahrende Kock-Pouch-Zentren verwiesen werden. Allerdings zeigt eine aktuelle Arbeit, dass gerade beim Kock-Pouch die Rate an Adhäsionen als auch Desmoiden deutlich erhöht ist. Hierüber sollte der Patient informiert werden [213].
Die endoskopische Überwachung nach erfolgter risikoreduzierender Operation sollte stratifiziert werden nach Ausmaß der Voroperation als auch nach dem jeweils erhobenen endoskopischen Befund. Bei Patienten nach erfolgter Kolektomie mit IRA sollte eine Sigmoidoskopie alle 1-2 Jahre erfolgen mit der endoskopischen Entfernung aller Polypen > 5 mm.
Eine Pouchoskopie nach erfolgter Proktokolektomie mit IPAA sollte alle 1-2 Jahre erfolgen mit einer besonderen Inspektion der residuellen rektalen Mukosa bzw. der analen Transitionszone. Eine Verkürzung des Intervalls kann je nach Polypenlast (Anzahl und Größe) und Histologie erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Patienten mit klassischer FAP sollten prophylaktisch und unabhängig vom Ergebnis der molekulargenetischen Testung – wann immer möglich kontinenzerhaltend – proktokolektomiert werden, wenn vertretbar erst nach Abschluss der Pubertät.Hintergrund
Die Daten zur Überwachung nach IRA sind aufgrund einer gemischten Patientenpopulation (Diagnose basierend auf Phänotyp vs. Mutation und Überwachung für Primärkrebs vs. metachron), unterschiedlicher Überwachungsprotokolle und Empfehlungen uneinheitlich. Einige Empfehlungen sehen die Entfernung aller Polypen unabhängig von ihrer Anzahl vor, andere empfehlen eine jährliche Endoskopie mit Polypektomie aller Polypen > 5 mm [214], [215]. Dies liegt daran, dass die Adenom-Karzinom-Sequenz bei der FAP analog zum sporadischen KRK zu sehen ist. Das kumulative Risiko eines Rektumkarzinoms nach IRA schwankt zwischen 6 % und 33 % [214], [215], [216], während das kumulative Risiko, an einem Rektumkarzinom zu sterben, zwischen 9 % und 12,5 % liegt. Polypen im Rektumrest können zunächst endoskopisch behandelt werden. Wenn dies nicht endoskopisch möglich ist, oder die Kriterien für eine Proktokolektomie erfüllt sind, sollte ein chirurgisches Vorgehen mit sekundärer Proktomie und IPAA erwogen und mit dem Patienten besprochen werden.
Nach einer Proktokolektomie mit ileoanaler Pouch-Operation schwankt die Inzidenz von Adenomen im Pouch zwischen 6,7 % und 78 % [217], [218], [219]. Die Inzidenz steigt mit der Zeit nach der Operation und scheint eher mit dem Alter des Pouches als mit dem Alter der Patienten zusammenzuhängen [222], [223].
Die Überwachung des oberen Gastrointestinaltraktes sollte zwischen dem 18. und 25. Lebensjahr begonnen werden. Hierbei sollte die Inspektion der Papille gewährleistet sein durch den Gebrauch eines Duodenoskops oder einer transparenten Aufsatzkappe auf dem Gastroskop.
Das Überwachungsintervall ist abhängig vom endoskopischen Befund des Magens und Duodenums. Der Bereich mit dem am weitesten fortgeschrittenen Stadium sollte das Überwachungsintervall (6 Monate – 3 Jahre) bestimmen. Zur duodenalen Risikostratifizierung wird die Spigelman-Klassifikation benutzt.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Nach einer Proktokolektomie soll regelmäßig eine Pouchoskopie erfolgen. Bei Patienten mit erhaltenem Rektumstumpf soll regelmäßig eine Rektoskopie durchgeführt werden. Das Intervall hängt vom Untersuchungsergebnis (Anzahl, Größe und Histologie nachgewiesener Neoplasien) ab und sollte 12 Monate nicht überschreiten.Hintergrund
Es wurden mehrere Risikofaktoren für die Entwicklung von Adenokarzinomen des Duodenums und der Papille untersucht, von denen einige für beide relevant sind. Zu den Risikofaktoren für das duodenale Adenokarzinom gehören Spigelman-Stadium IV (OR 8,8, KI 95% 2,1-36,6), hochgradige Dysplasie bei duodenalen Adenomen (OR 9,2, KI 95% 1,7-49,9), duodenale Adenome mit einer Größe von mehr als 10 mm (OR 6,2, KI 95% 1,7-23,1), villöse Histologie und hochgradige Dysplasie der Papille [224], [224], [225], [226]. Das Gesamtrisiko für die Entwicklung eines Adenokarzinoms der Papille ist geringer als für ein Duodenalkarzinom [227]. Zu den Risikofaktoren für ein Adenokarzinom der Papille gehören (ohne spezifische Altersschwelle) eine villöse Histologie oder eine hochgradige Dysplasie in Papillenbiopsien, eine Ampullengröße von mehr als 1 cm und das Vorliegen eines Adenoms der Papille [228], [227]. Der Spigelman-Score allein sagt das Risiko für ein Papillenkarzinom jedoch nur schlecht voraus.
Das Lebenszeitrisiko für Duodenalkarzinome bei FAP beträgt 18 % (KI 95 % 8-28 %) und steigt mit zunehmendem Alter stetig an (3,2 % im Alter von 40 Jahren, 7,6 % im Alter von 60 Jahren, 34,0 % im Alter von 73 Jahren) [229], [230]. Das mittlere Alter, in dem eine hochgradige Dysplasie diagnostiziert wird, liegt bei 73 Jahren, aber das Risiko variiert ebenfalls mit dem Alter (5,7 % im Alter von 40 Jahren, 15,2 % im Alter von 50 Jahren, 23,2 % im Alter von 60 Jahren) [231], [232]. Das kumulative Lebenszeitrisiko, eine Spigelman-Polyposis im Stadium IV zu entwickeln, liegt bei 35 % mit einer altersabhängigen Betroffenheit (10 % im Alter von 50 Jahren, 20 % im Alter von 57 Jahren, 30 % im Alter von 70 Jahren) [233]. Darüber hinaus entwickeln 88 % der FAP-Patienten eine Duodenalpolyposis (KI 95 % 84-93 %), wobei die Inzidenz von Duodenalpolypen mit dem Alter zunimmt (20 % im Alter von 37 Jahren, 40 % im Alter von 45 Jahren, 60 % im Alter von 55 Jahren, 80 % im Alter von 65 Jahren). Obwohl die meisten Studien empfehlen, mit dem Screening zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr zu beginnen, ist es wichtig zu wissen, dass die Prävalenz der Duodenalpolyposis in diesem Alter oft über 30 % liegt, wobei bis zu 10 % bereits fortgeschritten sind und seltene Fälle bei der ersten Endoskopie ein Karzinom aufweisen (< 2 %) [234], [233], [235], [236], [237], [238]. Daher kann die erste endoskopische Untersuchung nach dem 18. Lebensjahr erfolgen.
Die endoskopische Polypektomie aller nicht-ampullären duodenalen Polypen > 10 mm sollte erfolgen. Polypen mit einer Größe von 5 – 10 mm können endoskopisch überwacht oder entfernt werden.
Papillenadenome mit einer Größe > 10 mm und/oder villöser Histologie und/oder hochgradiger Dysplasie sollten endoskopisch reseziert werden. Bei dem Nachweis eines Karzinoms oder dem endoskopisch hochgradigen Verdacht auf ein Karzinom sollte eine chirurgische Resektion erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Eine ÖGD und Duodenoskopie (Seitblickoptik) mit besonderer Inspektion der Papillenregion sollte spätestens ab dem 25-30. Lebensjahr durchgeführt werden. Bei unauffälligem Befund wird ein 3-Jahres-Intervall empfohlen. Das Intervall sollte in Abhängigkeit vom Schweregrad vorhandener Adenome (Spigelman-Klassifikation) auf bis zu einem Jahr verkürzt werden. Bei Nachweis von Duodenal-/Papillenadenomen ist die Indikation zur endoskopischen Polypektomie zu überprüfen. Bei schwergradiger Duodenalpolyposis (Spigelman IV) und invasivem nicht-fernmetastasiertem Karzinom besteht eine Indikation zur operativen Resektion.Hintergrund
Patienten mit fortgeschrittener duodenaler Polyposis (Spigelman Stadium III oder IV) oder fortgeschrittenen ampullären Läsionen (> 10 mm oder mit hochgradiger Dysplasie) sollten einem endoskopischen Downstaging unterzogen werden. Duodenale Polypen, die größer als 10 mm sind, sollten entfernt werden, da Läsionen unter 10 mm selten hochgradige Dysplasie oder invasives Karzinom enthalten [239]. Das Überleben von Patienten mit behandelten Adenomen größer als 10 mm und Patienten unter Beobachtung mit Adenomen kleiner als 10 mm unterschied sich nicht signifikant (7,13 vs. 9,72 Jahre, p=0,08). Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,5 Jahren musste keines der Duodenaladenome unter Beobachtung behandelt werden [239].
Bei einer Stadium IV duodenalen Polyposis wurde traditionell eine Risiko-reduzierende Operation empfohlen, aber ein endoskopisches Downstaging kann die Karzinom-freie Beobachtungszeit verlängern (74 % nach 89 Monaten) [230], [240]. Die chirurgische Risikoreduktion (Operation nach Whipple oder Pankreas-erhaltende Duodenektomie) ist jedoch mit einer erheblichen kurzfristigen Mortalität (etwa 5 %) und Morbidität (30 – 63 %) verbunden und sollte daher nur sorgfältig ausgewählten Patienten angeboten werden [241], [242], [243], [244].
Das Risiko für Magenkarzinome bei Patienten mit einer FAP ist erhöht. Die endoskopische Inspektion des Magens mit einem besonderen Fokus auf gastrische Adenome und dysplastische Drüsenkörperzysten sollte empfohlen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Bei vorliegender Therapieindikation (Symptomatik, Progredienz) sollten Desmoide bei FAP in erster Linie mit einer Kombinationstherapie aus Sulindac und Tamoxifen behandelt werden. Das Vorgehen bei progredienten Desmoiden unter dieser medikamentösen Therapie soll interdisziplinär abgestimmt werden. Als Optionen kommen Chemotherapie, Chirurgie und Radiatio in Betracht.Hintergrund
Eine gastrische Polyposis im Sinne von Drüsenkörperzysten im Fundus und Corpus ist ein häufiger Befund im Magen von FAP-Patienten mit einer Prävalenz zwischen 26 % bis 88 % [245], [246]. Neuere Daten weisen auf eine steigende Inzidenz von Magenkarzinomen bei FAP-Patienten hin [247][Leone, PJ et al. 2019]. In der bisher längsten (5,9 +/- 3,4 Jahre Follow-up) und größten Studie zur Langzeitbeobachtung von Funduspolypen bei FAP-Patienten (35 FAP-Patienten mit 118 Beobachtungs-Polypektomien) wurde ein neuartiges Beobachtungsprotokoll für die endoskopische Polypektomie vorgeschlagen [248]. Darin wurde die endoskopische Entfernung mehrerer Drüsenkörperzysten mit einer Standard-Kaltschlingenpolypektomie vorgeschlagen. Die longitudinale Sammlung großer pathologischer Proben deutet darauf hin, dass sich diese Läsionen zu Dysplasien und Karzinomen entwickeln können.
Magenadenome treten bei FAP-Patienten häufig vor dem Hintergrund einer Polyposis im Corpus/Fundus auf, was die Erkennung und Identifizierung von Magenadenomen manchmal schwierig macht [247][Leone, PJ et al. 2019], [249], [250]. Infolgedessen ist die Prognose von Magenkarzinomen bei FAP-Patienten nach wie vor schlecht, was hauptsächlich auf das fortgeschrittene Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose zurückzuführen ist [247][Leone, PJ et al. 2019], [251]. Die Prävalenz von Magenadenomen bei FAP liegt bei 14 % mit einem Durchschnittsalter von 47 Jahren zum Zeitpunkt der Adenomdiagnose [252]. Etwa 95 % der Adenome entwickeln eine niedriggradige Dysplasie, wie die größte verfügbare Studie zeigt, in der bei 98 von 104 Adenomen eine niedriggradige Dysplasie festgestellt wurde. Außerdem hat etwa ein Drittel aller Patienten (37/104) mehrere Adenome. Während Adenome in der Regel einen gutartigen Verlauf nehmen, berichtet die bisher umfassendste Studie, dass 5 % der FAP-assoziierten Adenome eine HGD entwickeln. Darüber hinaus steigt das Risiko für eine HGD proportional mit der Größe des Adenoms (P = 0,04) [252]. So wiesen 33 % der Adenome mit einer Größe von mehr als 20 mm eine HGD auf. Es ist daher zu erwarten, dass die Entfernung der Magenadenome die Progression zum Adenokarzinom verhindert. Während der Nachbeobachtung nach Polypektomie entwickelten weniger als 5 % der FAP-Patienten mit Magenadenomen in der Anamnese (3/104) ein metastasierendes Magenadenokarzinom mit einem mittleren Alter von 60 Jahren (Spanne 50 – 73 Jahre) und einer mittleren Zeit von 66 Monaten von der Adenomdiagnose bis zum Karzinom. Von den Patienten mit einem Adenom hatten 83 % auch eine Funduspolyposis.
Die Indikation zur risikoreduzierenden Operation der duodenalen Polyposis (Operation nach Whipple oder Pankreas-erhaltende Duodenektomie) sollte unabhängig von der Spigelman-Klassifikation an einem Expertenzentrum gestellt werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Eine jährliche Sonographie der Schilddrüse kann ab dem 15. Lebensjahr bei weiblichen FAP-Patienten durchgeführt werden.Hintergrund
Duodenale und ampulläre Adenome stellen ein erhebliches Risiko für die Entwicklung eines invasiven Karzinoms dar. Patienten mit fortgeschrittener duodenaler Polyposis (Spigelman-Stadium III oder IV) oder fortgeschrittenen ampullären Läsionen (> 10 mm oder mit HGD) sollten entweder chirurgisch oder endoskopisch reseziert werden [256]. Bei gutartigen Läsionen sollte die endoskopische Behandlung die Methode der Wahl sein. Das endoskopische Downstaging der duodenalen Polyposis unterbricht die Adenom-Karzinom-Sequenz und verlängert das krebsfreie Überleben signifikant [238], [240], [257]. Nach endoskopischem Downstaging im Spigelman-Stadium IV erreicht die duodenale Polyposis im Median 37 Monate lang nicht mehr das Stadium IV, obwohl das Karzinomrisiko auch nach dem Downstaging bestehen bleibt. Das karzinomfreie Überleben nach endoskopischer Behandlung eines fortgeschrittenen Adenoms ist ähnlich wie bei Personen ohne fortgeschrittenes Adenom (7,13 Jahre, Spanne 4,59-8,57 vs. 9,72 Jahre, Spanne 4,64-16,83, p = 0,08) [237]. Schließlich bietet die endoskopische Behandlung von duodenalen und ampullären Adenomen ein chirurgisches und karzinomfreies Überleben von 74 % nach 89 Monaten und von 71 % nach 71 Monaten (für die duodenale bzw. ampulläre Therapie) [240]. Papillenadenome bei FAP können ebenfalls sicher endoskopisch behandelt werden. Die Größe ist nicht per se eine Kontraindikation für die endoskopische Behandlung, jedoch ist eine hohe endoskopische Expertise erforderlich. Die Rezidivrate von 20 % nach erfolgter Papillektomie ist zu beachten, vor allem aber, dass es auch zu sehr späten Rezidiven bei FAP-Patienten kommen kann [258].
Dies zeigt, dass die Indikation zur Risikoreduzierenden Operation mehrere Faktoren berücksichtigen muss, die nur mit einer entsprechenden Expertise beurteilt werden können.
Als operatives Verfahren wird mittlerweile die Pankreatico-Duodenektomie empfohlen. Dies liegt daran, dass es keinen Unterschied gibt in Bezug auf das Auftreten eines pankreopriven Diabetes oder einer exokrinen Pankreasinsuffizienz zwischen den Operationsoptionen einer Pankreas-erhaltenen Duodenektomie oder einer Pankreatico-Duodenektomie [259], [260]. Schließlich scheint das Risiko einer jejunalen Polyposis nach einer pankreassparenden Duodenektomie höher zu sein als nach einer Pankreatico-Duodenektomie (HR 4,0, 95 % KI 1,6-10,0) und erreicht nach 71 Monaten Follow-up bis zu 31 % [261], [262]. Daher gibt es keine ausreichenden Belege für einen klinischen Vorteil der pankreassparenden Duodenektomie gegenüber der Pankreatico-Duodenektomie.
Nach risikoreduzierender Operation sollten das Neo-Duodenum und Jejunum endoskopisch überwacht werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Eine medikamentöse Behandlung von Adenomen im unteren und oberen Gastrointestinaltrakt sollte nicht generell empfohlen werden.Hintergrund
Nach einer Risikoreduzierenden Duodenalresektion (Ausmaß der Operation 5.25) können sich Adenome sowohl im Bulbus duodeni (10,9 % Inzidenz) als auch im übrigen Jejunum (51-59,4 % Inzidenz) entwickeln [261], [262], [263]. Die mediane Zeit bis zur Entdeckung von Jejunum-Polypen nach der Operation beträgt 22-84 Monate. Solche Polypen sind in der Regel klein und adenomatös, können sich aber zu Karzinomen entwickeln (2,4 %) [263]. Das Risiko einer jejunalen Polyposis scheint nach einer pankreasschonenden Duodenektomie höher zu sein als nach einer Pankreas-Duodenektomie (HR 4,0, 95 % c.i. 1,6-10,0) und einer segmentalen Duodenektomie (P = 0,048) [261], [262].
Patienten mit einer FAP haben mögliche extraintestinale Manifestationen. Das Risiko für die Entwicklung von Desmoiden ist erhöht. Eine diagnostische Bildgebung kann bei asymptomatischen, abdominell voroperatierten FAP-Patienten erfolgen, wenn eine weitere Operation geplant ist.
Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für ein papilläres Schilddrüsenkarzinom. Ein Screening mittels Ultraschalls kann alle 1 – 4 Jahre bei FAP-Patienten ab dem 15. Lebensjahr erfolgen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Patienten mit einer FAP haben ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten von Desmoiden. Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Studien zu Screeningverfahren, auch ist der natürliche Verlauf von Desmoiden sehr variabel. Erschwerend sind auch die limitierten Therapieverfahren.
Als Risikofaktoren für das Auftreten von Desmoiden wird ein weibliches Geschlecht, aber auch bereits erfolgte abdominelle Operationen angesehen. Hier ist insbesondere das Risiko nach erfolgter IPAA erhöht [264]. Somit wird bei bereits voroperierten Patienten eine abdominelle Bildgebung vor einer erneuten Operation empfohlen [213]. Zur Einschätzung und Therapie sollte die Vorstellung an einem FAP- oder Desmoidzentrum erfolgen.
Die berichtete Prävalenz von Schilddrüsenkrebs bei FAP-Patienten liegt zwischen 1,5 % und 12 % [265], [266]. In einer Übersichtsarbeit wurde die gepoolte Prävalenz von Schilddrüsenkrebs auf 2,6 % (95 % CI 1,3-4,8) geschätzt [267]. Die Autoren stellten jedoch fest, dass Studien, die ein Ultraschall-Screening-Programm einführten, und Studien, die nach 2002 veröffentlicht wurden, eine höhere Prävalenz von Schilddrüsenkrebs berichteten. Das Alter, in dem Schilddrüsenkrebs bei FAP-Patienten diagnostiziert wird, variiert von Studie zu Studie und liegt je nach untersuchter Population zwischen 26 und 42 Jahren [265], [268], [269], [270]. Jüngeres Alter und weibliches Geschlecht sind bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung von papillärem Schilddrüsenkrebs. Bei jungen Patienten mit negativem Schilddrüsenultraschall ist es unwahrscheinlich, dass sie in den nächsten 4-5 Jahren an Schilddrüsenkrebs erkranken [270].
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)
Hintergrund
Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) stellt eine wichtige Differentialdiagnose zur FAP dar. Anders als bei der FAP weisen die Betroffenen allerdings typischerweise eine Mischung aus tubulären/tubulovillösen Adnenomen und sessil-serratierten Läsionen/hyperplastischen Polypen im Dickdarm auf. In der Regel ist die Zahl der Polypen geringer als bei der FAP, die Betroffenen erkranken zudem in etwas höherem Alter. Aufgrund der Darmpolypen besteht auch bei der MAP ein erhöhtes Risiko für KRK, sodass engmaschige Früherkennungs-Untersuchungen indiziert sind. Diese berücksichtigt auch den oberen Gastrointestinaltrakt, da auch hier ein erhöhtes Risiko für Adenome und Karzinome besteht. Bei etwa 20 % der Patienten besteht eine Duodenalpolyposis, das Lebenszeitrisiko für ein Duodenalkarzinom beträgt etwa 4 %. Zudem sind weitere extraintestinale Tumoren mit der MAP assoziiert, insbesondere Ovarial- und Blasenkarzinome, ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinome und Mammakarzinome wird diskutiert. Die Tumorprädisposition wird autosomal-rezessiv vererbt, sodass die Polyposis nur dann auftritt, wenn beide Kopien des MUTYH-Gens eine krankheitsverursachende Variante tragen.
Bei Patienten mit einer MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP) sollte die koloskopische Überwachung ab dem 18. Lebensjahr mit einem anschließenden jährlichen Überwachungsintervall empfohlen werden. Bei einem endoskopisch nicht kontrollierbaren Befund (siehe Kriterien wie bei FAP) sollte eine Risiko-reduzierende Operation in einem multidisziplinären Setting diskutiert werden. Das Ausmaß der Operation richtet sich nach der rektalen Polyposis (siehe FAP).
Eine Überwachung des oberen Gastrointestinaltrakts sollte ab dem 35. Lebensjahr empfohlen werden. Das Intervall richtet sich nach dem erhobenen Befund, sollte aber nicht einen Zeitraum von 3 Jahren überschreiten.
- Konsens
- Starker Konsens (98,1%)
Seltenere adenomatöse Polyposis-Syndrome
Hintergrund
In den letzten Jahren wurden weitere adenomatöse Polyposis-Syndrome beschrieben, die mit einem erhöhten Risiko für KRK und ggf. weitere assoziierte Tumorerkrankungen einhergehen. Hierzu gehören beispielsweise die NTHL1-assoziierte Polyposis, die Polymerase-Proofreading-assoziierte Polyposis (POLD/POLD1) sowie die MSH3- und die MBD4-assoziierte Polyposis. Eine Diagnosestellung anhand der klinischen Befunde ist in der Regel nicht möglich, diese erfolgt meistens durch eine molekulargenetische Panel-Diagnostik der infrage kommenden Gene. Da einige der Syndrome mit einem breiten extraintestinalen Tumorspektrum einhergehen, spricht man auch vom NTHL1- oder MBD4-assozierten Tumorsyndrom.
Seltenere adenomatöse Polyposis-Formen (z.B. NTHL1, POLE, POLD1) gehen mit einem möglicherweise erweiterten Tumorspektrum einher. Diesen Betroffenen sollte eine dauerhafte Betreuung in spezialisierten Zentren empfohlen werden. Aus Ermangelung an Syndrom-spezifischer Evidenz orientiert sich die gastrointestinale bzw. kolorektale Früherkennung/Vorsorge an den Empfehlungen für die (attenuierte) FAP bzw. MAP (Tabelle "Algorithmus: Genetische Diagnostik und Vorsorge").
- Konsens
- Starker Konsens (98,1%)
Serratiertes Polyposis-Syndrom (SPS)
Hintergrund
Die serratierte Polyposis ist die häufigste Form der gastrointestinalen Polyposis, die Diagnose wird bei bis zu 0,4 % aller Vorsorgekoloskopien gestellt [273]. Es besteht bei den Betroffenen und auch den engen Verwandten ein erhöhtes KRK-Risiko. Die Ursachen der Erkrankung sind bislang weitgehend unbekannt. Eine mulitifaktorielle Genese, bei der genetische und nicht-genetische Risikofaktoren eine Rolle spielen, ist anzunehmen. Nur in 1 – 3 % der Fälle wird mit dem Nachweis einer pathogenen Keimbahn-Variante im RNF43-Gen eine autosomal-dominante Form diagnostiziert [274]. Die Diagnose wird deshalb in der Regel klinisch gestellt anhand der WHO-Kriterien für die serratierte Polyposis. Hiernach ist die Diagnose zu stellen, wenn mindestens 5 große (≥ 5 mm, zwei ≥ 10 mm) serratierte Läsionen proximal des Rektums vorliegen oder über 20 serratierte Läsionen über den Dickdarm verteilt (≥ 5 proximal des Rektums). Allerdings erfüllen viele, insbesondere junge Patienten diese Kriterien erst im weiteren Verlauf der Erkrankung, sodass bereits bei Verdacht auf eine serratierte Polyposis engmaschige Früherkennungs-Untersuchungen indiziert sind.
Bei einem serratierten Polyposis-Syndrom (SPS) sollten endoskopisch alle Polypen ≥ 5 mm und alle Polypen mit dem makroskopischen Verdacht auf eine Dysplasie entfernt werden.
Beim Nachweis eines fortgeschrittenen Polypen (sessil serratierte Läsion mit ≥ 10 mm im Durchmesser und/oder Dysplasie oder fortgeschrittenes Adenom) oder ≥ 5 nicht fortgeschrittene Polypen (Adenome oder SSLs ≥ 5 mm) sollte das Überwachungsintervall ein Jahr betragen.
Bei Patienten ohne Nachweis eines fortgeschrittenen Polypen oder < 5 nicht fortgeschrittenen Polypen sollte das Intervall zwei Jahre betragen.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hintergrund
Das endoskopische Management von Patienten mit einem serratierten Polyposis-Syndrom beinhaltet mehrere Aspekte. Das Therapieziel ist es, alle Polypen ≥ 5 mm und alle Polypen mit dem makroskopischen Verdacht auf eine Dysplasie endoskopisch abzutragen. Dies kann aufgrund der zum Teil hohen Polypenlast oft nur in mehreren Therapiesitzungen erreicht werden, da eine große Anzahl von Polypektomien in einer oder mehreren Sitzungen durchgeführt werden muss. Entsprechend sollten diese Patienten in spezialisierten Zentren mit erfahrenen Endoskopikern betreut werden, um unnötige chirurgische Eingriffe zu vermeiden.
Das Risiko, während der endoskopischen Überwachung nach der Diagnose und dem Clearing der anfänglichen Polypenlast an einem KRK zu erkranken, scheint gering zu sein. In einer aktuellen Studie wurden 271 SPS-Patienten prospektiv über einen mittleren Zeitraum von 3,6 Jahren mittels eines personalisierten Überwachungsprotokolls beobachtet. Die Patienten wurden je nach ihrer letzten Polypenlast und dem Risiko für metachrone fortgeschrittene Neoplasien in Abständen von entweder 1 oder 2 Jahren überwacht. Ein Überwachungsintervall von einem Jahr wurde empfohlen, wenn eine oder mehrere fortgeschrittene sessil serratierte Läsionen oder Adenome entfernt worden waren; wenn kumulativ fünf oder mehr relevante Polypen (sessil serratierte Läsionen [unabhängig von der Größe], Adenome [unabhängig von der Größe] und/oder hyperplastische Polypen > 5 mm) entfernt worden waren; oder wenn während der letzten Überwachungs-/Clearing-Phase eine Operation erforderlich war. In allen anderen Fällen wurde ein Überwachungsintervall von zwei Jahren empfohlen. Die kumulative Inzidenz von KRK und fortgeschrittener Neoplasie nach fünf Jahren betrug 1,3 % bzw. 44 %. Bei der Mehrheit der Patienten wurde ein Zwei-Jahres-Intervall empfohlen. Bei Anwendung des Zwei-Jahres-Protokolls lag die Inzidenz fortgeschrittener Neoplasien bei der nächsten Koloskopie bei 16 %, verglichen mit 24 % bei dem verkürzten Ein-Jahres-Intervall (Odds Ratio 0,57, 95% CI 0,31–1,07). Diese Daten deuten darauf hin, dass die Überwachung sicher und weniger belastend als die Clearing-Phase ist und dass das Überwachungsintervall bei einem Großteil der Patienten auf zwei Jahre verlängert werden kann [275], [273], [276], [277].
Bei erstgradig Verwandten von Patienten mit einem serratierten Polyposis-Syndrom sollten die Vorsorgekoloskopien ab dem 40. Lebensjahr bzw. 10 Jahre vor dem Alter der Diagnose bei dem Betroffenen angeboten werden.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Hamartomatöse Polyposis-Syndrome
Hintergrund
Bei den hamartomatösen Polyposis-Syndromen besteht ebenfalls eine Neigung zu Darmpolypen und KRK. Neben den namensgebenden hamartomatösen Polypen finden sich bei den Betroffenen häufig auch weitere Polypenhistologien, insbesondere tubuläre/tubulovillöse Adenome. Nur beim Peutz-Jegehrs-Syndrom treten histologisch Syndrom-spezifische Polypen (Peutz-Jeghers-Polypen) auf. Das KRK-Risiko steht hierbei nicht immer im Vordergrund, da die Patienten auch ein erhöhtes Risiko für ein häufig breites Spektrum weiterer Tumoren und Symptome tragen. Beispielsweise sind das Peutz-Jeghers-Syndrom und das PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom mit einem erhöhten Mammakarzinom-Risiko assoziiert.
Valide Vorsorgeempfehlungen können wegen der spärlichen Datenlage nicht gegeben werden. Für die häufigeren Syndrome wurden von einzelnen Experten spezifische Früherkennungsprogramme vorgeschlagen. Eine publizierte Leitlinie zum Peutz-Jeghers-Syndrom hat methodische Defizite und weist für die meisten Empfehlungen nur geringe Evidenzen auf [279]. Die Patienten und Risikopersonen sollten deshalb in enger Abstimmung mit erfahrenen Zentren betreut werden. Für einige Syndrome wurden von Experten spezifische altersabhängige Früherkennungsprogramme vorgeschlagen (Übersicht in [280]), die Empfehlungen weichen allerdings zum Teil deutlich voneinander ab und die Wirksamkeit ist bei den sehr seltenen Syndromen aufgrund geringer Fallzahlen nur schwer zu validieren.
Hamartomatöse Polyposis-Formen (Peutz-Jeghers-Syndrom, juvenile Polyposis, PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom) gehen mit einem erweiterten Tumorspektrum und oft sehr variablen Krankheitsverläufen einher. Es handelt sich um sehr seltene Entitäten, bei denen die Betreuung individuell festgelegt werden muss. Den Betroffenen und ihren Familien sollte deshalb grundsätzlich die Betreuung an spezialisierten Zentren empfohlen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98,2%)
Änderungshinweis
Geschwister eines MAP-Patienten haben aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs ein Erkrankungsrisiko von 25 % und werden als Risikopersonen bezeichnet. Diesen sollte ab dem 18.-20. Lebensjahr im Anschluss an eine humangenetische Beratung eine prädiktive genetische Diagnostik empfohlen werden.5.4.2 Risikogruppe 2: Personen mit klinischem oder molekularpathologischem Verdacht auf eine monogen erbliche Tumorprädisposition oder mit klinisch gesicherter Polyposis, jedoch ohne Nachweis einer ursächlichen Keimbahn-Mutation
Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine monogen erbliche Tumorprädisposition (frühmanifestes KRK, auffällige Familienanamnese/familiärer Darmkrebs, Verdacht auf Polyposis) und deren erstgradig verwandten Angehörigen besteht in Abhängigkeit vom Erkrankungsalter sowie Zahl und Typ der Polypen sowie den Verwandtschaftsbeziehungen der Betroffenen auch ohne Nachweis einer ursächlichen Keimbahn-Mutation weiterhin der Verdacht auf eine erbliche Tumorprädisposition mit einem gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhten Risiko für (metachrone) KRK.
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
- Literatur
- [281] [282] [283] [284] [285] [286] [287] [288] [289] [290] [291] [292] [293] [294]
Änderungshinweis
Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom haben ein erhöhtes Risiko, ebenfalls an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken.Bei Patienten mit Nachweis Lynch-Syndrom-typischer Auffälligkeiten in der molekularpathologischen Untersuchung des Tumorgewebes (dMMR und/oder MSI; bei MLH1-Ausfall: keine MLH1-Promotermethylierung, keine BRAF-Mutation p.Val600Glu), bei denen aber keine ursächliche Keimbahn-Mutation identifiziert wurde, kann ein Lynch-Syndrom nicht sicher ausgeschlossen werden. Die Patienten und deren erstgradig verwandte Angehörige haben bei nicht erfüllten klinischen Verdachtskriterien für ein Lynch-Syndrom aber vermutlich kein deutlich erhöhtes Risiko für (metachrone) KRK.
Bei Patienten mit KRK und klinischem oder molekularpathologischem Verdacht auf eine monogen erbliche Tumorprädisposition (entsprechend Risikogruppe 2, Tabelle "Risikogruppen mit Prädisposition für ein kolorektales Karzinom mit Definition") sowie deren erstgradig Verwandten sollten auch bei unauffälligem Befund der genetischen Keimbahn-Diagnostik engmaschigere Koloskopien als für die Allgemeinbevölkerung empfohlen werden. Die Koloskopien sollten 10 Jahre vor dem jüngsten KRK-Erkrankungsalter in der Familie bzw. spätestens mit 40 Jahren beginnen; das Intervall sollte 3 – 5 Jahre betragen.
Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine kolorektale Polyposis sollten die Früherkennungs-Empfehlungen und Untersuchungsintervalle individuell an den jeweiligen Phänotyp/Krankheitsverlauf angepasst werden.
Bei einer klinisch gesicherten Polyposis entsprechen die empfohlenen präventiven Maßnahmen bei den erkrankten Patienten in der Regel denen einer genetisch gesicherten Polyposis (siehe Abschnitt "Polyposis").
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Bei erstgradig Verwandten von Patienten mit kolorektalem Karzinom aus Familien, in denen die Bethesda-Kriterien, nicht aber die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind, sollte in kürzeren Intervallen koloskopiert werden: Wenn kein Tumorgewebe zur Untersuchung auf HNPCC-typische Auffälligkeiten zur Verfügung steht, sollte das Intervall 3 Jahre nicht überschreiten.Hintergrund
Die Detektionsrate von ursächlichen genetischen Keimbahn-Varianten bei Patienten mit Verdacht auf eine erbliche Tumorprädisposition ist in den letzten 10 Jahren deutlich gestiegen, was vor allem den technischen Fortschritten im Bereich der DNA-Sequenzierung und den breiteren diagnostischen Ansätzen im Rahmen von Gen-Panel-Analysen zu verdanken ist. Nichtsdestotrotz werden nach wie vor nicht alle pathogenen Varianten durch die aktuell in der Routine-Diagnostik als Goldstandard eingesetzten Verfahren erkannt. Insbesondere tief intronische Variante, komplexe intragenische Umbauten oder Promotor-Varianten können der diagnostischen Erfassung entgehen. Zudem zeigt sich immer mehr, dass somatische (post-zygotische) Mutations-Mosaike, bei denen die ursächliche genetische Variante nur in einem Teil des Körpers vorliegt und dann in Leukozyten-DNA ggf. nicht detektiert ist, auch bei Tumorprädispositionen eine wichtige Rolle spielen. Bei sporadischen Fällen einer adenomatösen Polyposis wird in 20 – 30 % ein somatisches APC-Mutations-Mosaik beschrieben [310].
Die generelle Empfehlung des Beginns der endoskopischen Vorsorge 10. Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter an einem KRK in der Familie muss bei einem sehr frühen Erkrankungsalter des betroffenen Angehörigen ggf. kritisch hinterfragt und je nach Gesamtkonstellation entsprechend angepasst werden, da eine koloskopische Vorsorge vor dem 18. Lebensjahr nur in seltenen Fällen (z.B. mehreren früh-manifest Erkrankten) deutlich vor dem 18. Lebensjahr gerechtfertigt erscheint.
Angesichts dieser weiterhin bestehenden Limitationen der genetischen Diagnostik sind das klinische Bild und die Familienanamnese weiterhin äußerst relevant zur Identifikation von Familien mit Verdacht auf eine Tumorprädisposition und Empfehlung angemessener präventiver Maßnahmen bei den Patienten und ihren Angehörigen.
Sollte (meist aus therapeutischer und prognostischer Indikation) eine umfangreiche genetische Untersuchung (Sequenzierung) eines KRK erfolgen (große Gen-Panel, Exom-Sequenzierung, Genom-Sequenzierung), sollten die Daten in einem interdisziplinären Molekularen Tumorboard (MTB) mit humangenetischer Beteiligung besprochen werden, um zu entscheiden, ob es sich bei relevanten pathogenen Varianten ggf. um für ein erbliches Tumorsyndrom disponierende Keimbahn-Varianten handeln könnte und eine entsprechende Keimbahndiagnostik bei dem Patienten aus Normalgewebe (i.d.R. Leukozyten-DNA) indiziert ist.
5.4.3 Risikogruppe 3: Personen mit einer auffälligen Familien-Anamnese hinsichtlich Polypen/Darmkrebs ohne Verdacht auf eine monogen erbliche Tumordisposition
Verwandte von Patienten mit KRK
Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem KRK haben auch ohne Hinweise auf eine monogene KRK-Prädisposition ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko, ebenfalls an einem KRK zu erkranken.
- Evidenzlevel
- 2a
- Konsens
- Starker Konsens (98,3%)
- Literatur
- [295] [296] [297] [298] [299] [300] [301] [302] [303] [304] [305] [306] [307] [308] [309] [311] [312] [281]
Änderungshinweis
Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom haben ein erhöhtes Risiko, ebenfalls an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken.Verwandten ersten Grades von Patienten mit KRK sollte in einem Lebensalter, das spätestens 10 Jahre vor dem Auftreten des Karzinoms beim Index-Patienten liegt, eine erste Koloskopie empfohlen werden; spätestens im Alter von 40 Jahren. In Abhängigkeit des Befundes sollte eine Untersuchung zur Darmkrebsvorsorge (Koloskopie mindestens alle 10 Jahre oder iFOBT alle 1 bis 2 Jahre) wiederholt werden (im weiteren Verlauf siehe Kapitel "Vorsorge/Früherkennung asymptomatische Bevölkerung").
- Konsens
- Starker Konsens (96,6%)
Änderungshinweis
Verwandte ersten Grades von Patienten mit kolorektalem Karzinom sollten in einem Lebensalter, das 10 Jahre vor dem Alterszeitpunkt des Auftretens des Karzinoms beim Indexpatienten liegt, erstmals komplett koloskopiert werden, spätestens im Alter von 40-45 Jahren. Die Koloskopie sollte bei polypenfreiem Darm in der initialen Koloskopie mindestens alle 10 Jahre wiederholt werden.Verwandte von Patienten mit kolorektalem Adenom unter 50 Jahren
Verwandte ersten Grades von Patienten, bei denen ein kolorektales Adenom vor dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurde, haben ein erhöhtes Risiko, an einem KRK zu erkranken.
Änderungshinweis
Verwandte ersten Grades von Patienten, bei denen ein kolorektales Adenom vor dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurde, haben ein erhöhtes Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken.Verwandten ersten Grades von Patienten, bei denen kolorektale Adenome vor dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurden, soll spätestens in einem Lebensalter, das 10 Jahre vor dem Auftreten der Adenome bei der Index-Person liegt, eine Früherkennungsuntersuchung (Koloskopie oder iFOBT) auf Darmkrebs angeboten werden, spätestens im Alter von 40 Jahren.
Bei positivem Ergebnis eines iFOBT sollte eine Koloskopie empfohlen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (96,4%)
Änderungshinweis
Verwandte ersten Grades von Indexpatienten, bei denen Adenome vor dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurden, sollten 10 Jahre vor dem Lebensalter zum Zeitpunkt des Nachweises des Adenoms koloskopiert werden. Die Koloskopie sollte bei polypenfreiem Darm in der initialen Koloskopie mindestens alle 10 Jahre wiederholt werden. Bei Nachweis von Polypen gelten die Empfehlungen von Kapitel 6.5.Hintergrund
In den meisten Fällen liegt einer KRK-Erkrankung keine monogene Tumorprädisposition zugrunde, sondern ein multifaktorielles Geschehen, bei dem das Zusammenspiel vieler, als einzelne schwacher genetischer Risikofaktoren mit anderen Risikofaktoren (wie Rauchen, Ernährung etc.) zur Krankheitsentstehung führt. Bei Patienten ohne Hinweise auf eine monogene Tumorprädisposition ist entsprechend davon auszugehen, dass viele dieser Risikofaktoren vorliegen, sodass langfristig eine engmaschigere Früherkennung des verbliebenen Dickdarms sinnvoll ist. Da Angehörige ebenfalls einen Teil der Risikofaktoren tragen, ist auch bei ihnen ein leicht erhöhtes Darmkrebsrisiko anzunehmen.
Dies belegen auch Zahlen aus der Literatur. Für Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) eines Patienten mit einem KRK ist das mittlere Risiko 2- bis 3-fach erhöht. Eine weitere, 3- bis 4-fache Risikosteigerung besteht, wenn bei dem Indexpatienten das KRK vor dem 50. Lebensjahr aufgetreten ist und/oder mehr als ein Verwandter ersten Grades von einem KRK betroffen ist [282], [301], [284], [317], [318], [286], [287], [299], [289], [302], [291], [292], [293], [311], [312]. In dieser Gruppe befinden sich allerdings auch bislang unentdeckte hereditäre KRK.
Das Risiko ist für das Kolon- im Vergleich zum Rektumkarzinom höher (relatives Risiko 2,4 vs. 1,9). Für erstgradig Verwandte von betroffenen Patienten kann das KRK-Risiko weiter aufgeteilt werden. So ist das Risiko für die Geschwister etwa 2,5-fach höher als für die Kinder. Ist der Indexpatient nach dem 60. Lebensjahr erkrankt, ist das KRK-Risiko für die erstgradig Verwandten nur noch gering erhöht [283], [294] Verwandte zweiten Grades (Großeltern, Geschwister der Eltern, Enkel) von Patienten mit kolorektalen Karzinomen haben ggf. ein leicht erhöhtes Karzinomrisiko (RR 1,5) [282], [317], [318], [319], [320], [311]. Für Verwandte dritten Grades von Patienten mit KRK ist kein erhöhtes Karzinomrisiko anzunehmen.
Daten der vom Innovationsfonds des G-BA geförderten Modellprogramms „Vorsorge bei familiärem Risiko für das kolorektale Karzinom“ (FARKOR) zeigte, dass bei 5769 von 25847 (22,3 %) der befragten Personen eine positive Familienanamnese für ein KRK vorhanden war. Bei 1317 Personen erfolgte eine auswertbare Koloskopie. Hier zeigte sich eine ADR (17,6 %; fortgeschrittene Adenome in 5,9 %), die vergleichbar ist zur Altersgruppe der 55 – 59-Jährigen im regulären Screening [321].
Das Risiko von Personen für ein KRK mit Verwandten ersten oder zweiten Grades mit einem oder mehrerer kolorektaler Adenome ist im Mittel etwa 1,5-fach gegenüber der Allgemeinbevölkerung gesteigert [283], [318], [322], [323], [324], [325], [316]. Bei mehr als zwei Adenomen steigt das Risiko auf das 1,8-fache, bei mehr als zwei betroffenen erstgradig Verwandeten mit mehreren Adenomen um das 2,4-fache und das Risiko für früh auftretende KRK 3,9-fach. Ein früheres Alter bei der Adenom-Diagnose bei erstgradig Verwandten ist mit einem erhöhten KRK-Risiko assoziiert. Bei Verwandten zweiten Grades ist nur das Vorhandensein von multiplen Adenomen relevant [316]. Aufgrund der Datenlage gibt es keine Evidenz, dass Verwandte von Patienten, bei denen einzelne hyperplastische Polypen nachgewiesen wurden, ein erhöhtes Risiko haben, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken.
5.4.4 Risikogruppe 4: Personen mit einer anderen, zum KRK disponierenden Grunderkrankung
Zu dieser Gruppe gehören Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung und Patienten mit einer Zystischen Fibrose (Mukoviszidose). Hinsichtlich der Empfehlungen für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wird auf die entsprechende S3-Leitlinie Colitits ulcerosa und die S3-Leitlinie Morbus Crohn verwiesen. An einer autosomal-rezessiv erblichen Zystischen Fibrose (Mukoviszidose) erkrankte Personen tragen homozygote oder compound-heterozygote Keimbahn-Varianten im CFTR-Gen.
Patienten mit einer Zystischen Fibrose (Mukoviszidose) haben ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhtes KRK-Risiko.
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Patienten mit einer Zystischen Fibrose (Mukoviszidose) sollte in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand und Prognose ab dem Alter von 40 Jahren alle 5 Jahre eine Koloskopie empfohlen werden.
- Konsens
- Starker Konsens (98,2%)
Hintergrund
Bei der Zystischen Fibrose (Mukoviszidose) handelt es sich um die häufigste, autosomal-rezessiv erbliche Stoffwechselerkrankung in Mitteleuropa mit einer Inzidenz von etwa 1:2500, die insbesondere in den exokrinen Drüsen der Lunge und des Gastrointestinaltrakts mit der Bildung zäher Sekrete assoziiert ist. Dies führt in der Regel zu einer chronischen Lungenerkrankung, einer exokrinen Pankreasinsuffizienz sowie einer Beeinträchtigung der Leber- und Darmfunktion. Aufgrund der heute meist frühen Diagnosestellung im Neugeborenen-Screening und den Fortschritten in der medizinischen Versorgung erreichen inzwischen über die Hälfte der Betroffenen das Erwachsenenalter. Hierdurch erweitert sich das Spektrum der Erkrankung um Symptome, die erst im Erwachsenenalter relevant werden. Die Patienten haben nach aktueller Kenntnis insbesondere ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung um das 5 – 10fach erhöhte KRK-Risiko. Nach einer Organtransplantation mit entsprechender Immunsuppression steigt das Risiko auf das 25 – 30fache an. Von Expertenseite wird deshalb eine frühere und intensivierte Darmkrebsfrüherkennung empfohlen [326]. Aufgrund der zähen Sekrete ist eine angepasste Darmvorbereitung notwendig (vgl. [326]).
5.5 Anhang: Abbildungen und Tabellen des TK 5
5.5.1 Algorithmus: Genetische Diagnostik und Vorsorge
Zum Nachweis der MSI bei V.a. HNPCC-/Lynch-Syndroms wird auf die Abbildung im Kapitel Pathologie verwiesen.
Tabelle 9: Daten der The Prospective Lynch Syndromes Database (PLSD), Dominguez-Valentin et al. 2023*
| Inzidenz 75 Lebensjahr in % (95 %-KI) | MLH1 Männer |
MLH1 Frauen |
MSH2 Männer |
MSH2 Frauen |
MSH6 Männer |
MSH6 Frauen |
PMS2 Männer |
PMS2 Frauen |
| Alle Organe | 69 (61-76) |
80 (74-86) |
81 (72-88) |
83 (77-89) |
29 (18-43) |
55 (43-68) |
57 (33-83) |
40 (20-69) |
| Kolon/Rektum | 56 (49-64) |
48 (41-56) |
56 (47-65) |
43 (36-50) |
16 (9-29) |
17 (11-26) |
33 (13-69) |
9 (2-32) |
| Magen | 9 (6-14) |
4 (2-8) |
8 (5-14) |
4 (2-7) |
0,7 (0,1-5) |
0,7 (0,1-5) |
3 (0,4-18) |
0 |
| Dünndarm | 8 (5-13) |
5 (3-8) |
7 (4-11) |
4 (2-6) |
3 (1-9) |
0,6 (0,1-4) |
3 (0,5-21) |
2 (0,3-14) |
| Gallengang/-blase | 4 (2-7) |
2 (2-7) |
5 (2-10) |
2 (1-7) |
0 | 0 | 0 | 0 |
| Pankreas | 3 (1-7) |
4 (2-7) |
3 (2-7) |
4 (2-7) |
1 (0,2-8) |
2 (0,7-7) |
0 | 0 |
| Harnblase | 6 (3-10) |
5 (3-9) |
13 (8-20) |
9 (6-15) |
9 (5-17) |
3 (1-7) |
0 | 0 |
| Ureter/Nierenbecken | 5 (2-9) |
3 (1-6) |
16 (11-22) |
20 (15-26) |
3 (1-9) |
4 (2-9) |
5 (0,7-31) |
0 |
| Prostata | 16 (11-23) |
- | 24 (18-32) |
- | 7 (4-14) |
- | 3 (0,5-22) |
- |
Tabelle 10: Polyposis-Syndrome
|
|
Adenomatöse Polyposis |
Hamartomatöse Polyposis |
SPS |
|||||||
|
FAP |
MAP |
PPAP |
NAP |
CMMRD |
Andere |
PJS |
FJP |
PHTS |
||
|
Erbgang |
AD |
AR |
AD |
AR |
AR |
AR |
AD |
AD |
AD |
meist sporadisch |
|
Ursächliche Gene |
APC |
MUTYH |
POLE, POLD1 |
NTHL1 |
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 |
MSH3, MBD4 |
STK11 |
BMPR1A, SMAD4 |
PTEN |
RNF43 (in 1-3%) |
|
Klinischhistologische Verdachtskriterien * |
> 10 synchrone oder > 20 metachrone kolorektale Adenome ** |
≥ 2 oder ≥ 1 PJP + peri-orale Pigmentierung |
≥ 3 juvenile Polypen |
≥ 2 hamartomatöse Polypen |
≥ 15-20 oder ≥ 5 SP proximal Sigmoid; mind. 2 > 1 cm |
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|
Extrakolonische Tumore/ spezifische Symptome neben deutlich erhöhtem KRK-Risiko |
Duodenaladenome/-karzinome, Desmoide, Osteome, CHPRE, Epidermoidzysten, Fibrome, Drüsenkörper-zysten im Magen, Schilddrüsenkarzinom, Hepatoblastom, Medulloblastom, Nebennierentumoren (meist Adenome) |
Duodenaladenome/-karzinome, (spätmanifeste) extra-intestinaler Malignome, Talgdrüsentumore, Nebennierenadenome |
insbesondere bei POLD1 erhöhtes Endometrium-karzinomrisiko |
erhöhtes Risiko für extrakolonische Karzinome, insbesondere Brustkrebs |
breites Spektrum an frühmanifesten Tumoren; insbesodere Malignomen Dünn- und Dickdarm, hämatologische Neoplasien und Hirntumo-ren. Multiple kolorek-tale Adenome, Café au lait-Flecken. MSI im Tumorgewebe, IHC: Verlust des entspre-chenden MMR-Pro-teins inn Tumor- und Normalgewebe |
vermutlich erhöhtes Risiko für extraintes-tinale Tumoren. MSH3: EMAST im Tumor-gewebe, IHC: Verlust von MSH3 in Tumor- und Normalgewebe |
Dünndarm-Adenome/-karzinome, Mukokutane / periorale Hyperpig-mentierung (periorale Pigmentierungen verblassen häufig im Laufe des Lebens). Ovarialtumore (SCTAT), Hodentumore, Brustkrebs, Pankreaskarzinom, Magenkrebs; oft auch kolorektale Adenome |
bei SMAD4-Mutation: Magenpolypen und Magen-karzinome, HHT, Aorto-pathien. Häufig histolo-gische Fehleinschätzung der Polypen, im Zweifel Referenzpathologie. JP des Kindesalters: symptomatisch in ersten Lebensjahren, kombinierte Symptome von FJP und BRRS (u.a. Makrozephalie) - oft fulminante Verläufe mit hoher Mortalität |
verschiedene Polypen-typen, Mukokutane Tumore, Brustkrebs, Endometriumkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Nierenkrebs, andere hamartomatöse Tumore, zerebelläres dysplas-tisches Gangliozytom im Erwachsenenalter (Lhermitte-Duclos); Makrozephalie, Lipome; Hyperpigmentierungen der Glans penis |
differentialdiagnostisch Überlappungen zur MAP, PHTS, FJP |
5.5.2 Spigelman-Klassifikation
Tabelle 11: Klassifikation der Ausprägung der Duodenalpolyposis nach der Spigelman-Klassifikation
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Punktezahl |
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1 |
2 |
3 |
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Anzahl der Polypen |
1 – 4 |
5 – 20 |
> 20 |
|
Polypengröße (mm) |
1 – 4 |
5 – 10 |
> 10 |
|
Histologie |
tubulär |
Tubolo-villös |
villös |
|
Intraepitheliale Neoplasie |
niedriggradig |
- |
hochgradig |
|
Stadium 0: 0 Punkte Stadium I: 1-4 Punkte Stadium II: 5-6 Punkte Stadium III: 7-8 Punkte Stadium IV: 9-12 Punkte Quelle: [327] |
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