4. Vorsorge/Früherkennung asymptomatische Bevölkerung – Kolorektales Karzinom
Asymptomatische Bevölkerung – Definition:
Personen, die keiner Risikogruppe für das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms angehören.
4.1 Vorsorge-/Früherkennungs-Alter
Eine Darmkrebs-Vorsorge/-Früherkennung soll Personen mit durchschnittlichem Risiko ab dem Alter von 50 Jahren empfohlen werden. Eine obere Altersbegrenzung für die Darmkrebs-Vorsorge/-Früherkennung kann bei steigender Lebenserwartung nicht gegeben werden.
Siehe Supplement v3.0_Evidenzbericht und Appendix, Evidenztabelle "AG 2 Empfehlung 4.01"
Änderungshinweis
Mit der Darmkrebs- Vorsorge/-Früherkennung für die asymptomatische Bevölkerung sollte ab dem Alter von 50 Jahren begonnen werden. Eine obere Altersbegrenzung für die Darmkrebs-Vorsorge/-Früherkennung kann bei steigender Lebenserwartung nicht gegeben werden. Hier ist eine individuelle Entscheidung unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen angezeigt.Hintergrund
Die KRK-Inzidenz steigt ab einem Alter von 50 Jahren deutlich an, daher wird ab diesem Alter ein Beginn der Vorsorge/Früherkennung für die Allgemeinbevölkerung empfohlen. Ein Beginn vor dem 50. Lebensjahr kann nicht grundsätzlich empfohlen werden, jedoch ist hier die Identifikation von Personen mit erhöhtem KRK-Risiko sehr wichtig, für die gesonderte Empfehlungen gelten (siehe Kapitel Risikogruppen - hereditäres/familiäres kolorektales Karzinom). In umfangreichen Simulationsstudien für die US Preventive Services Taskforce betrug der geschätzte Gewinn an Lebensjahren bei Beginn des Screenings mit 45 statt 50 Jahren zumeist unter 10 %, bei gleichzeitiger Zunahme der Zahl der Screening-Untersuchungen von zumeist deutlich über 10 %. Der zusätzliche Gewinn an Lebensjahren durch die Fortsetzung des Screenings nach dem 75. Lebensjahr war generell sehr gering [51]. Eine Metaanalyse von 249 Studien zum KRK-Screening bei Menschen über 75 Jahren hat gezeigt, dass die Evidenzlage nicht ausreicht, ein generelles Screening in dieser Altersgruppe zu empfehlen [48]. Zudem steigt mit dem Alter die Komplikationsrate der Koloskopie und kann den Benefit durch das Screening zunichtemachen. Bei entsprechender Lebenserwartung und fehlender Komorbidität kann individuell auch bei Menschen jenseits des 75. Lebensjahres eine Fortführung der Darmkrebs-Vorsorge/-Früherkennung erwogen werden. Bei der Entscheidung sollten neben Begleiterkrankungen auch die Zahl der bislang durchgeführten Koloskopien, der Abstand zur letzten Koloskopie und das Intervall seit der letzten Polypektomie berücksichtigt werden [50] .
4.2 Untersuchungsverfahren für die Darmkrebsfrüherkennung/-vorsorge
Bei den zur Verfügung stehenden Verfahren muss zwischen solchen, die vorwiegend Karzinome nachweisen (FOBT, genetische Stuhltests, M2-PK) und solchen, die zusätzlich in der Lage sind Adenome nachzuweisen (Koloskopie, Sigmoidoskopie, CT-Kolonographie, Kapselendoskopie) unterschieden werden. Folgende Verfahren werden besprochen:
- Koloskopie
- Sigmoidoskopie
- iFOBT (immunologischer fäkaler okkulter Bluttest)
- gFOBT (Guajak-basierter fäkaler okkulter Bluttest)
- Genetische und andere Stuhltests
- CT-Kolonographie (CTC)
- MR-Kolonographie (MRC)
- Kapselendoskopie
4.2.1 Endoskopische Verfahren
4.2.1.1 Koloskopie, Sigmoidoskopie, iFOBT
Wirksame Verfahren für die Darmkrebs-Vorsorge/-Früherkennung sind:
- Koloskopie alle 10 Jahre oder
- Sigmoidoskopie alle 5 Jahre oder
- immunologischer Test auf okkultes Blut im Stuhl (iFOBT) alle 1 – 2 Jahre.
Siehe Supplement v3.0_Evidenzbericht und Appendix, Evidenztabelle "AG 2 Empfehlung 4.02", Evidenztabelle "AG 2 Empfehlung 4.03", Evidenztabelle "AG 2 Empfehlung 4.04", Evidenztabelle "AG 2 Empfehlung 4.06" und Evidenztabelle "AG 2 Empfehlung 4.10"
- Evidenzlevel
- 3b
- Konsens
- Starker Konsens (98%)
- Literatur
- [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [56] [73] [74] [75] [76] [52] [54] [58] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [55] [89]
Änderungshinweis
Die komplette qualitätsgesicherte Koloskopie besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität für das Auffinden von Karzinomen und Adenomen und sollte daher als Standardverfahren für die KRK-Vorsorge/-Früherkennung eingesetzt werden. Bei unauffälligem Befund sollte die Koloskopie nach 10 Jahren wiederholt werden. Zur Durchführung wird auf die Krebsfrüherkennungsrichtlinie verwiesen, die digitale rektale Untersuchung ist hierbei obligat. Bei Personen, die an der Koloskopie- Vorsorge/-Früherkennung entsprechend dieser Richtlinie teilnehmen, erübrigt sich das FOBT-Vorsorge/Früherkennungsverfahren.Hintergrund
Die durch Beobachtungsstudien vermutete Effektivität der Koloskopie, der Sigmoidoskopie und des iFOBT als Screening-Verfahren [88], [75], [90], [91] in Bezug auf die Senkung der Darmkrebsinzidenz und -mortalität wurde nun zwischenzeitlich durch randomisierte Studien untersucht [55], [89], [88], [72], [56].
Die NordICC-Studie ist die erste randomisierte Studie, die Ergebnisse zur Senkung von Inzidenz und Mortalität des KRK durch die einmal durchgeführte Koloskopie berichtet hat [56]. Die Autoren berichten in der Intention-to-Screen-Analyse, dass das Risiko nach 10 Jahren an Darmkrebs zu erkranken, in der eingeladenen Gruppe 0,98 % betrug und in der Gruppe mit üblicher Versorgung 1,20 %. Dies entspricht einer statistisch signifikanten absoluten Risikoreduktion von 0,22 %, bzw. einer relativen Reduktion von 18 % (Risikoverhältnis 0,82; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,70 bis 0,93). Das Risiko, an Darmkrebs zu sterben, lag in der eingeladenen Gruppe bei 0,28 % und in der Gruppe mit üblicher Versorgung bei 0,31 % (Risikoverhältnis, 0,90; 95 % CI, 0,64 bis 1,16). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Anzahl der Personen, die zur Vorsorgeuntersuchung eingeladen werden mussten, um einen Fall von Darmkrebs zu verhindern, betrug 455 (95 % CI, 270 bis 1429). Das Risiko eines Todesfalls jeglicher Ursache betrug 11,03 % in der eingeladenen Gruppe und 11,04 % in der Gruppe mit üblicher Versorgung (Risikoverhältnis 0,99; 95 % KI, 0,96 bis 1,04). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.
Weitere Studien sind derzeit noch nicht abgeschlossen. Die Wiederholung einer unauffälligen Koloskopie erscheint alle 10 Jahre sinnvoll, neuere Arbeiten weisen auch auf eine mögliche Verlängerung der Intervalle bis 15 Jahre bei Individuen ohne familiäre Häufung hin [92].
Zur Sigmoidoskopie liegen 4 große randomisiert-kontrollierte Studien vor [83], [84], [85], [86] die für die untersuchten Teilnehmer im Mittel eine Senkung der KRK-Inzidenz um 0,51 % und der Mortalität um 0,13 % beschreiben [72]. Wird nur der Einfluss auf das eingesehene distale Kolon betrachtet, ist der protektive Effekt noch größer. Hingegen lässt sich kein protektiver Effekt auf das nicht einsehbare proximale Kolon zeigen. Eine Wiederholung erscheint alle 5 Jahre sinnvoll.
Für den gFOBT liegen mehrere positive randomisiert-kontrollierte Studien vor [78], [79], [80], [81], [82]. Aufgrund der überlegenen Sensitivität des immunologischen Nachweises des humanen Hämoglobins im Vergleich zum Guaiac-basierten Häm-Nachweis zur Detektion von Adenomen und Karzinomen ist der gFOBT in Deutschland zugunsten des iFOBT verlassen worden [73]. [74], [77]. Für den iFOBT liegen zahlreiche Untersuchungen aus nationalen iFOBT Screeningprogrammen, aber bislang nur eine große prospektive Kohortenstudie vor, die eine Senkung der KRK bedingten Mortalität um 10 % beschreibt [76]. Die Frage des optimalen Intervalls zwischen zwei iFOBT Untersuchungen ist nicht geklärt. In einer niederländischen randomisierten Studie mit 7.501 Teilnehmern, die zum Start der Untersuchung und nach 1, 2 oder 3 Jahren mit einem sensitiven iFOBT untersucht wurden, unterschieden sich die Positivitätsraten nicht signifikant [93].
Die Entscheidung für oder wider eines der drei Verfahren ist eine individuelle Abwägung. Eine Senkung der KRK-Inzidenz (= Krebsprävention) ist bisher nur für die endoskopischen Verfahren nachgewiesen worden. Die Koloskopie hat den Vorteil, dass Neoplasien des gesamten Dickdarms entdeckt werden können und dass es klare Qualitätsvorgaben gibt [77]. Sie ist aber aufgrund der erforderlichen Abführmaßnahmen am aufwändigsten und geht von allen drei Verfahren mit der höchsten Komplikationsrate einher. In einer Analyse von über 5 Millionen Koloskopien für die US Preventive Services Taskforce zeigten sich schwere Blutungen in 14,6 von 10.000 Screening-Koloskopien und Perforationen bei 3,1 von 10.000 Koloskopien [94]. Die Komplikationsrate ist mit Polypektomie höher als ohne Polypektomie. In der NordICC-Studie kam es bei 11.843 Koloskopien zu Nachblutungen in 0,13 % der Fälle (alle Polypektomie-assoziiert), die alle endoskopisch behandelt wurden [56]. Perforationen traten nicht auf. Für die Sigmoidoskopie ist die Effektivität auf die distalen Kolonabschnitte beschränkt. Sie erfordert aber lediglich einen Einlauf als Vorbereitung und geht mit einer deutlich geringeren Komplikationsrate einher (24 stationäre Aufnahmen nach 107.704 Sigmoidoskopien [95]. In Deutschland gibt es bisher zur Sigmoidoskopie keine Qualitätsvorgaben und auch keine Abrechnungsziffer. Für den FOBT konnte eine Senkung der KRK-bedingten Mortalität gezeigt werden, bisher aber keine Senkung der Krebsinzidenz. Die Sensitivität für Karzinome beträgt 70 – 90 %. Komplikationen können nur im Rahmen einer erforderlichen Koloskopie auftreten. Für eine möglichst hohe Senkung der KRK-bedingten Mortalität ist von entscheidender Bedeutung, dass überhaupt ein KRK-Screening erfolgt. In randomisierten Studien war die Teilnahmerate für den FOBT jeweils deutlich höher als für endoskopische Verfahren.
4.2.1.2 Andere Labor- und bildgebende Verfahren
Andere bildgebende (z. B. CT- und MR-Kolonographie, Kapselkoloskopie), biochemische (z. B. Guaiak-basierter FOBT, M2-PK) oder molekulare Verfahren (z.B. Nukleinsäure-Tests aus Stuhl- oder Blutproben) sollten für die Darmkrebs-Vorsorge/-Früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung nicht eingesetzt werden.
Siehe Supplement v3.0_Evidenzbericht und Appendix, Evidenztabelle "Updaterecherche AG 2", Evidenztabelle "Empfehlung 4.11" und Evidenztabelle "AG 2 Empfehlung 4.12"
4.2.1.2.1 CT- und MR-Kolonographie
Hintergrund
Die CT-Colonographie (CTC) ermöglicht die Erkennung und Lokalisierung von Kolonpolypen und KRK durch eine 3D-Analyse oder 4D-Rekonstruktion. Zwei große Studien mit 1233 bzw. 2500 Teilnehmern haben die diagnostische Ausbeute der CTC mit der Koloskopie, die am selben Tag durchgeführt wurde, verglichen. Für Adenome ≥ 10 mm zeigte sich hier eine Sensitivität zwischen 84 bis 92 % bei einer Spezifität von 85 bis 96 %. Für Adenome ≥ 6 mm lag die Sensitivität zwischen 70 und 86 %. In zwei Meta-Analysen für den Vergleich der CTC und der Koloskopie als Vorsorge-Früherkennungsmaßnahme in der asymptomatischen Bevölkerung zeigte sich eine hohe Sensitivität von 100 % für die Detektion von Karzinomen und von 87,9 % für die Detektion von Adenomen ≥ 10 mm. Die Sensitivität für kleinere Adenome war geringer. Ein häufiger Kritikpunkt an CTC-Studien ist, dass Läsionen < 6 mm meist nicht berichtet werden. Weiterhin fällt zwischen den verschiedenen Studien eine nicht unerhebliche Heterogenität auf. Es bleibt unklar, ob die Ergebnisse der Studien, die an erfahrenen Zentren durchgeführt wurden, auf die klinische Praxis übertragbar sind. Im Gegensatz dazu wies die CTC in einer aktuellen randomisierten Multizenterstudie (TOPAZ Studie) eine deutlich schlechtere Sensitivität bzw. Spezifität von 50 % bzw. 99,1 % für die Detektion von Polypen ≥ 10 mm verglichen mit der Koloskopie auf, was u. a. auf eine Beteiligung von weniger erfahrenen Zentren zurückzuführen ist [100].
Auch ist die Bedeutung extrakolonischer Befunde unklar, die häufig weitere Untersuchungen und Eingriffe sowie eine entsprechende Verunsicherung von Patienten nach sich ziehen. Die CTC geht zudem mit einer Strahlenexposition einher, sodass sich der Einsatz bei vorhandenen Alternativmethoden in Deutschland als Früherkennungs-/Vorsorgemethode aufgrund der Strahlenschutzverordnung verbietet (StrlSchV §80). Das genaue Neoplasierisiko durch eine CTC unter Verwendung neuerer Geräte mit reduzierter Strahlendosis ist unklar. Ungeklärt ist auch, ab welcher Polypengröße eine Koloskopie durchgeführt werden sollte und in welchem Intervall Patienten mit unauffälliger CTC oder kleineren Polypen kontrolliert werden sollten [106].
Für den Einsatz der MR-Kolonographie (MRC) existieren nur einzelne kleinere Studien (z. B. [107]), sodass die Datenlage nicht ausreicht, um einen Einsatz für die Vorsorge/Früherkennung zu befürworten.
Patienten, bei denen eine Koloskopie aus technischen Gründen nur inkomplett durchgeführt werden konnte, sollte eine Wiederholung der Koloskopie z.B. unter stationären Bedingungen oder die CTC bzw. sofern verfügbar eine MRC als Alternative zur Beurteilung des restlichen Kolons angeboten werden.
4.2.1.2.2 Kolonkapselendoskopie
Hintergrund
Die Kolonkapselendoskopie ist ein alternatives Verfahren zur videooptischen Beurteilung des Kolons. In Studien zeigt sie eine Sensitivität von 88 % bei einer Spezifität von 82 % für Adenome >5 mm [98]. Deutlich unterlegen ist die Kapsel in der Detektion flacher Polypen. In einer vorselektierten Population, die bei positivem iFOBT eine Kapselendoskopie vor konventioneller Koloskopie erhielt, erreichte die Kapselkoloskopie eine Sensitivität für fortgeschrittene Neoplasien ≥ 6 mm von 90 % [99]. Randomisiert kontrollierte Studien zum Einsatz der Kapselkoloskopie liegen nicht vor. Die Kapselendoskopie hat keinen Stellenwert in Screeningprogrammen, sie stellt aber eine Option zur Beurteilung des Restkolons bei inkompletter Koloskopie dar. In einer Kohorte von Patienten mit unvollständiger Koloskopie, die zur Komplettierung der Kolonuntersuchung eine Kolonkapselendoskopie und eine CTC erhielten, zeigte sich eine vergleichbare Effizienz beider Verfahren bei einer Überlegenheit der Kolonkapselendoskopie für kleinere Befunde [108]. In einer Vergleichsstudie, in der Probanden sowohl eine Kolonkapselendoskopie als auch eine CTC erhielten, bevor sie einer konventionellen Koloskopie unterzogen wurden, zeigte sich eine Überlegenheit der Kolonkapselendoskopie für Polypen ≥ 6 mm, aber keinen Unterschied der beiden Verfahren in der Detektion von Polypen ≥ 10 mm [100]. Keines der beiden Verfahren erreichte allerdings die Sensitivität der Koloskopie.
4.2.1.2.3 Genetische Stuhltests
Hintergrund
Die Entstehung kolorektaler Karzinome über die Zwischenstufe der Adenome geht in vielen Fällen mit charakteristischen genetischen Veränderungen einher. Eine Isolierung und Untersuchung von DNA aus Kolonepithelzellen im Stuhl ist möglich [109], [110], [111]. Das Testprinzip hat den Vorteil, dass grundsätzlich auch nicht blutende Läsionen detektiert werden können [112], [113], [114]. Eine cross-sektionale Multicenter-basierte Screening-Studie untersuchte in 90 Zentren in den USA und Kanada rund 10,000 Teilnehmer mit durchschnittlichem KRK-Risiko im Alter zwischen 50 und 84 Jahren [101].
Verglichen wurden diagnostische Sensitivitäten und Spezifitäten einer Multitarget Stuhl DNA-iFOBT-Methode (mt-sDNA-iFOBT) mit einem iFOBT. In allen Subgruppen sowohl proximaler und distaler KRK unterschiedlicher Stadien als auch proximaler und distaler fortgeschrittener Präkanzerosen war der mt-sDNA-iFOBT-Test dem alleinigen iFOBT überwiegend signifikant oder hochsignifikant (p<0,001) überlegen. Bei den Präkanzerosen korrelierten die Ergebnisse mit der Größe der Läsionen. Die Sensitivität des DNA-iFOBT Tests lag für die Gesamtzahl der KRK bei 92,3 % (60/65 Pat.), die des iFOBT bei 73,8 % (48/65 Pat.). Bei den Präkanzerosen (fortgeschrittene Adenome und sessile serratierte Adenome > 1 cm) zeigten DNA-iFOBT und iFOBT Sensitivitäten von 42,4 % (321/757 Pat.) bzw. 23,8 % (180/757 Pat.). Die AUC-Werte von DNA-iFOBT und iFOBT unterschieden sich mit 0,94 bzw. 0,89 statistisch signifikant (p=0,04). Die Performancewerte der iFOBT-Komponenten der Tests unterschieden sich nicht. Gegenüber der alleinigen Verwendung des iFOBT-Tests erhöhte der Einsatz des DNA-iFOBT Tests die relative Detektionsrate früher CRC-Stadien I-III um 27 % sowie die Detektionsrate der fortgeschrittenen Präkanzerosen um 78 %. Der negativ prädiktive Wert des DNA-iFOBT-Tests lag mit 99,94 % höher als der eines negativen iFOBT-Ergebnisses mit 99,82 %. Die Studie bestätigte weiterhin, dass die Spezifität des Multi-Target-Tests (86,6 – 89,8 %) unter der der alleinigen Hämoglobinbestimmung des iFOBT-Tests (94,9 – 96,4 %) liegt. Bei einer KRK-Prävalenz von 0,7 % in der Gesamtkohorte lagen die positiv prädiktiven Werte von DNA-iFOBT-Test und iFOBT entsprechend bei 3,7 % bzw. 6,9 % und analog bei 19,9 % bzw. 25,9 % bei den fortgeschrittenen Präkanzerosen. Für die Identifizierung eines KRK lag die „Number-needed-to-screen“ beim DNA-iFOBT-Test (166; Range 130-217) deutlich näher an der Koloskopie (154; Range 120-200) als am isolierten iFOBT (208; Range 156-286). Ähnliches zeigte sich auch für die frühen CRC-Stadien sowie auch für die Präkanzerosen. Wenngleich die Leistungsfähigkeit des mt-sDNA-iFOBT als überlegen eingeschätzt wird, kommen die Autoren zu dem Schluss, dass wesentliche Fragen wie z. B. zu Compliance und Kosten bisher nicht ausreichend geklärt sind, um einen Strategiewechsel zu empfehlen. So werden als Testintervalle für den DNA-iFOBT-Test 3 Jahre angegeben.
Eine deutsche Studie von 2017 vergleicht den mt-sDNA-iFOBT-Test mit einem quantitativen iFOBT (FOBT Gold®) an knapp 3.500 Personen im Alter von 50 – 84 Jahren vor Koloskopie [102]. Die Studie berichtet Prävalenzen von 0,86 % und 10,3 % für CRC bzw. fortgeschrittene Präkanzerosen. Bei der Fixierung auf eine identische Spezifität für beide Test weist der isolierte iFOBT eine höhere Sensitivität auf als der DNA-iFOBT-Test, welcher zusätzlich unabhängige molekulare Biomarker misst. Der Unterschied in der Sensitivität war nur für die fortgeschrittenen Präkanzerosen signifikant: 54,3 % gegenüber 43,6 % (p=0,003). Vor dem Hintergrund der grundsätzlichen Vergleichbarkeit der Resultate beider Verfahren sind die rund 20-fach höheren Kosten für den DNA-iFOBT-Test relevant.
In ihrem aktuellen „best practice“ Leitfaden empfiehlt die Amerikanische Gastroenterologische Gesellschaft (AGA) für Personen mit durchschnittlichem KRK-Risiko als Screeningoptionen für den Bereich der Biomarkerbestimmungen sowohl den iFOBT als auch den mt-sDNA-iFOBT-Test [115]. Aufgrund der niedrigeren Akzeptanz der Koloskopie wird in Abhängigkeit der Präferenz der Patienten die Sigmoidoskopie plus iFOBT oder der DNA-iFOBT-Test empfohlen. Während der Vorteil der höheren Sensitivität gegenüber dem alleinigen iFOBT betont wird, erwähnen die Autoren die deutlich höheren Kosten des mt-sDNA-iFOBT-Tests. Der Leitfaden empfiehlt Testintervalle von 3 Jahren für den DNA-FIT-Test und einem Jahr für den iFOBT. Auch USPSTF empfiehlt für den mt-sDNA-iFOBT-Test ein 3-jähriges Testintervall [116]. In Europa ist mit coloAlert® ein mt-sDNA-Test im Angebot, zu dessen Performance bisher noch nur unzureichende Daten zur Verfügung stehen [117].
Feng et al. zeigen in einer Übersicht von 2022, dass für Studien vor 2020 sowohl in Gewebe als auch in Körperflüssigkeiten die Datenlage und Validierung von Methylierungsmarkern noch unzureichend ist und wenige Marker wiederholt unabhängig untersucht wurden. So fanden bisher nur 3 von 434 epigenetische Biomarker (NDRG4, BMP3, SEPT9) für KRK den Weg in klinische Testformate [118].
Eine neuere Metaanalyse von 46 Studien zu Stuhl-DNA Methylierungsmarkern mit mehr als 16.000 Patientinnen und Patienten berichtet gepoolte Daten für Sensitivität (62,7 %) und Spezifität (91 %) für einzelne und Kombinationen von Markern. Mit der Kombination von Genen wird mit 81 % eine deutlich höhere Sensitivität als mit Einzelgenen (58 %) ohne wesentliche Verringerung in der Spezifität erreicht. Die Autoren berichten von einer erheblichen Heterogenität und enthalten sich robuster Schlussfolgerungen. Lediglich SDC2 (kodiert für Syndecan-2; involviert in Zellproliferation, Migration und Matrixinteraktion) und SFRP2 (kodiert für soluble frizzled-related protein 2; involviert in wnt/CTNNB-1-Signalling) zeigten eine geringere Heterogenität und werden von den Autoren als potenzielle Biomarker für Frühdiagnose von CRC gesehen [103]. Raut et al. untersuchten systematisch 27 stark heterogene Case-Control-Studien, in denen Methylierungsmuster für 25 Gene untersucht wurden [119]. Mehrfach untersucht wurden SFRP2 (10 Studien), VIM (5 Studien) und NDRG4 (4 Studien). Die meisten Studien führten keine Validationen ihrer Ergebnisse durch, waren weit mehrheitlich an asiatischen Personen durchgeführt (20/27 Studien) und unterlagen der Gefahr des Selektionsbias, da sie Teilnehmende meist aus klinischem Kontext und nicht aus der Screening-Situation rekrutierten. Hinzu kamen deutliche präanalytische und analytische Unterschiede, die aufgrund unvalidierter Ergebnisse nicht beurteilt werden können. Insgesamt muss die Datenlage für Methylierungsmarker im Stuhl für Empfehlungen als unzureichend angesehen werden.
Septin 9
Mit der Untersuchung auf methyliertes Septin 9 (mSEPT9) wird ein Bluttest zur Frühdiagnose des KRK angeboten. In einer retrospektiven Fall-Kontroll Studie zu diesem Test wurden bei 6298 Teilnehmenden vor der Koloskopie Blutproben asserviert [120]. Anschließend wurden 476 Patienten mit CRC (n=135), Adenomen (n=169), hyperplastischen Polypen (n=81) sowie gesunde Kontrollen (n=91) mit dem mSept9 Tests in Triplikaten untersucht. Verwendet wurde der Epi proColon 2.0, der gegenüber dem in vorhergehenden Studien verwendeten Epi proColon Test der Version 1.0 eine deutlich niedrigere Falschpositivrate hat (3,7 % gegenüber 10 %). Die Sensitivität des KRK-Nachweises betrug 74,8 %, wobei die Positivität abhängig vom Tumorstadium zwischen 66,7 % und 100 % lag. Die Sensitivität für Kombinationen aus KRK und unterschiedlichen neoplastischen Vorstufen lag zwischen 44,7 % und 70,1 %. Adenome und fortgeschrittene Adenome in der Gruppe der 476 KRK-Patienten wurden in 20,7 % bzw. 27,4 % der Fälle identifiziert. Bei 177 Teilnehmenden konnten sowohl Sept9 im Blut als auch ein iFOBT im Stuhl gemessen werden, wobei die Ergebnisse für Gesunde und nicht-maligne Fälle vergleichbar bleiben und Unterschiede mit den kleinen Größen der jeweiligen Subgruppen (z. B. 5 vs. 3 oder 3 vs. 2) erklärbar sind. Ähnliche Ergebnisse für den Epi proColon 2.0 wurden auch von Toth et al. berichtet [121]. Der mSept9-Test war bei der Detektion von KRK mit 76,8 % empfindlicher als der iFOBT mit 58,0 % (53 Pat. gegenüber 40 Pat.). Bei Adenomen waren beide Verfahren gleichwertig. Auch Johnson et al. haben wenigstens eine Gleichwertigkeit von mSept9 und FIT berichtet [104]. Da die parallele Messung von mSept9 und iFOBT nicht zur vollständig überlappenden Identifikationen führt, könnte eine kombinierte Testung möglicherweise zu einer Verbesserung der Sensitivität führen. Der Vorteil einer Testung aus dem Blut liegt eventuell in einer besseren Akzeptanz im Vergleich zur Testung von Stuhlproben. Hierzu existieren jedoch bisher keine systematischen Studien. Aufgrund des Fehlens belastbarer prospektiver Screening-Studien geeigneter Größe kann der Wert des mSept9-Verfahrens bisher nicht abschließend beurteilt werden. Daneben sind die Daten bzw. Ergebnisse unter Berücksichtigung des Aufwands und der Kosten für einzelne Tests nicht ausreichend, sodass der Einsatz aktuell nicht empfohlen werden kann.
4.2.1.2.4 M2-PK
Hintergrund
Der M2 PK-Test weist die M2 Pyruvat-Kinase (M2-PK) im Stuhl nach. Zwei aktuelle Metaanalysen haben die Literaturlage zu M2-PK untersucht. In einer Arbeit wurden 26 Fall-Kontroll-Studien zu M2-PK im Stuhl mittels rund 12.200 Testresultaten aus M2-PK ELISA oder Lateral Flow Immunoassays untersucht. Im Vergleich zu M2-PK besaß der iFOBT mit einer Ausnahme in allen geprüften Arbeiten eine signifikant höhere Genauigkeit [105]. In besagter Studie [122] war der iFOBT der M2-PK-Messung unterlegen. Jedoch lagen die Ergebnisse des iFOBT in dieser Studie signifikant (p = 0,04) unterhalb der diagnostischen Sensitivitäten und Spezifitäten, die in allen anderen Studien für den Nachweis von okkultem Blut im Stuhl ermittelt wurden. Die Performance von M2-PK als Biomarker ist stark methodenabhängig. So ist die M2-PK-Bestimmung mittels Lateral-Flow-Testung dem klassischen ELISA-Verfahren überlegen - möglicherweise aufgrund methodenabhängiger präanalytischer Einflussfaktoren - und erscheint dem FIT gleichwertig. Für eine abschließende Beurteilung ist die Studienlage weiterhin nicht ausreichend, um den Test für die Vorsorge/Früherkennung in der asymptomatischen Bevölkerung empfehlen zu können.
4.2.1.3 Fäkaler occulter Bluttest (FOBT)
Bei positivem iFOBT soll eine endoskopische Untersuchung des gesamten Dickdarmes empfohlen werden.
Siehe Supplement v3.0_Evidenzbericht und Appendix, Evidenztabelle „AG 2 Statement 4.07“
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (98,4%)
- Literatur
- [123]
Änderungshinweis
Ein positives Testergebnis macht die endoskopische Untersuchung des gesamten Dickdarmes erforderlich.Nach unauffälliger Koloskopie zur Vorsorge/Früherkennung soll asymptomatischen Personen mit durchschnittlichem Risiko in den folgenden 10 Jahren kein iFOBT und auch kein anderes Verfahren zur Darmkrebs-Vorsorge/Früherkennung empfohlen werden.
- Empfehlungsgrad
- A: Starke Empfehlung für oder gegen ein Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = soll/soll nicht
- Evidenzlevel
- 1a
- Konsens
- Starker Konsens (100%)
Änderungshinweis
Bei Personen, die an der Koloskopie- Vorsorge/-Früherkennung teilnehmen, erübrigt sich ein FOBT und auch andere Maßnahmen.Hintergrund
Als Stuhlbluttest sollten immunologische Tests auf Hämoglobin im Stuhl eingesetzt werden (iFOBT), die bei vergleichbarer Spezifität eine deutlich höhere Sensitivität aufweisen als die früher eingesetzten Guajak-basierten chemischen Tests (gFOBT) [73], [74]. Grundlage für die Stuhltestung auf okkultes Blut ist die Tatsache, dass kolorektale Karzinome und zum Teil auch Adenome häufiger bluten als die gesunde Schleimhaut [124], und dass die Testung auf okkultes Blut zu einer zuverlässigeren Erkennung von KRK [125], [126] führt. Der immunologische Test auf okkultes Blut im Stuhl (iFOBT, FIT) hat dabei den Guajak-basierten chemischen Tests (gFOBT) weitgehend abgelöst. Während der iFOBT auf dem spezifischen immunchemischen Nachweis von Epitopen des Globinanteils des Hämoglobins basiert, verwendet der gFOBT mit Guaiakharz imprägniertes Filterpapier, das sich in Anwesenheit von im Stuhl enthaltenem Hämoglobin nach Zugabe von Wasserstoffperoxid blau färbt. Während beim iFOBT grundsätzlich nur eine Stuhlprobe untersucht wird, werden beim gFOBT Proben von drei aufeinanderfolgenden Stuhlgängen genommen. Im Gegensatz zum gFOBT sind vor Durchführung des iFOBT keine diätetischen Einschränkungen erforderlich.
Es sind sowohl qualitative als auch quantitative iFOBT verfügbar [127]. iFOBT in Assayformaten zur quantitativen Messung der Hämoglobinkonzentrationen sind automatisierbar und ermöglichen die Anpassung des Schwellenwertes. Westwood et. al haben in einer Metaanalyse Studien mit unterschiedlichen Schwellenwerten zwischen 10 µg/g und 20 µg/g Fäces gegenübergestellt [128]. Die höchsten negativ prädiktiven Werte wurden erwartungsgemäß bei 10 µg/g gefunden. Gleichzeitig lassen sich die positiv prädiktiven Werte für das KRK (mittlere angegebene Prävalenz; 3,1 %) je nach verwendeter Methode zwischen 12 % und 17 % sowie bei Nachweis von KRK und Hochrisikoadenom (HRA; mittlere angegebene Prävalenz: 11,3 %) zwischen 36 % und 45 % ermitteln.
In einem großen taiwanesischen Screeningprogramm wurden 21,4 % von rund 5,4 Millionen Einwohnern (1,16 Millionen) 1-3-mal mit einem iFOBT untersucht. Getestete Personen hatten gegenüber ungetesteten ein RR von 0,38 (95% KI: 0,35-0,42) bzw. eine 62%ige Effektivität in der Reduktion der CRC-assoziierten Mortalität und einer erwarteten korrigierten 10 % Reduktion der Zahl der an KRK verstorbenen Teilnehmer. Im Vergleich zu den gFOBT Studien ist die Reduktion der Krankheits-assoziierten Mortalität bei der immunologischen Testung überlegen. Eine Einschränkung der Studie liegt im relativ kurzen Follow-Up Intervall von 6 Jahren [76].
Die EU Richtlinie für Qualitätssicherung im CRC Screening [129] empfiehlt den iFOBT aufgrund höherer Empfindlichkeit und Spezifität gegenüber dem klassischen hochsensitiven biochemischen Guajak-Test. Ebenso empfiehlt die US Preventive Services Task Force (USPSTF) die Nutzung von iFOBT in jährlichen Untersuchungen [116].
Die Sensitivität und Spezifität von in Deutschland verfügbaren iFOBT variiert deutlich, sodass der generelle Einsatz aller iFOBT nicht empfohlen werden kann [130]. Es erscheint vielmehr erforderlich, dass für jeden iFOBT, der für die Krebsfrüherkennung eingesetzt werden soll, individuell eine ausreichend hohe Sensitivität und vor allem Spezifität nachgewiesen wird. Für die Spezifität in Bezug auf das Vorhandensein neoplastischer Veränderungen wird allgemein die untere akzeptable Grenze bei 90 % angesehen. Die Ergebnisse von Screening-Studien legen nahe, dass, bei entsprechender Einstellung des Grenzwerts, mit den iFOBTs eine dem gFOBT vergleichbar hohe Spezifität von > 90 % bei zugleich sehr viel höherer Sensitivität erreicht werden kann [131]. Es gibt Daten die zeigen, dass die Testung von mehreren Stuhlproben die Sensitivität erhöht [132], [133], [134]. Eine Untersuchung aus den Niederlanden konnte jedoch zeigen, dass durch eine Absenkung des Grenzwerts ein ähnlicher Effekt erzielt werden kann [135].
Zur Effektivität des gFOBT als Früherkennungsmethode für kolorektale Karzinome liegen die Ergebnisse von großen randomisierten Studien vor [136], [137], [138]. In einer Meta-Analyse dieser Studien konnte eine Senkung der KRK-bedingten Mortalität um 25 % für diejenigen Personen gezeigt werden, die sich mindestens einmal einem FOBT unterzogen hatten (relatives Risiko 0,75, 95% KI 0,66 – 0.84) [139]. In einer Studie mit ein- und zweijähriger Testung war die jährliche der zweijährigen Testung in Bezug auf die Reduktion der Mortalität überlegen [136]. Sensitivität und Spezifität des Tests hängen entscheidend von der Art der Testdurchführung und der Patienteninstruktion ab. Eine Rehydrierung der Testbriefchen vor Entwicklung steigert die Sensitivität des Screenings, verringert jedoch die Spezifität deutlich [136], [140].
Bereits bei einfach positivem Testergebnis auf okkultes fäkales Blut ist keine Kontrolle, sondern eine komplette Koloskopie erforderlich. Grund hierfür ist, dass kolorektale Karzinome nicht kontinuierlich, sondern meist nur intermittierend bluten, und dadurch die Testung aufeinander folgender Stuhlgänge zu unterschiedlichen Ergebnissen führen kann.
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