11. Nachsorge nach kurativer Therapie – Hodentumoren

Hinsichtlich der Nachsorgeempfehlungen von Patienten mit KZT in Vollremission nach kurativer Therapie gibt es international keinen Konsens. Verschiedene Fachgesellschaften publizieren im Detail durchaus unterschiedliche Leitlinien: EAU („European Association of Urology“) [11], „German Testicular Cancer Study Group“ [Souchon et al. 2002], amerikanische Leitlinie des „National Cancer Comprehensive Network“ [12] und europäische ESMO-Leitlinie („European Society for Medical Oncology“ [274] [277]. Hierbei bestehen deutliche Unterschiede bei Frequenz und Art der bildgebenden Verfahren.

Zuletzt erfolgten eine Reihe von Publikationen zu Nachsorgeuntersuchungen, die gemäß der jeweiligen Situation risikoadaptiert sind [541] [542][543]. Je nach Risikoeinschätzung sollen im Rahmen einer idealen Nachsorge frühzeitig Rezidive bei gleichzeitigem Schutz vor unnötiger Strahlenbelastung identifiziert werden.

Neben der Erkennung von Rezidiven sollen auch Spätschäden/-folgen der vorangegangenen Behandlung(en) frühzeitig erkannt und behandelt werden (siehe Kapitel Toxizität, Management der Toxizität und supportive Maßnahmen).

Angemerkt sei jedoch, dass bislang für keines der Krankheitssituations-adaptierten Nachsorgeschemata ein Vorteil in der Überlebensrate oder der Zeit bis zum Aufdecken eines Rezidivs gegenüber einem einheitlichen Standardnachsorgeschema gezeigt wurden. Die Modifikationen dienen am ehesten dazu, mögliche Langzeitfolgen intensiver bildgebender Verfahren auf der Basis sinnvoller medizinischer Annahmen soweit wie möglich zu vermeiden.

Die in den nachfolgenden Abschnitten genannten Empfehlungen orientieren sich an den folgenden Arbeiten: [544] [545][542]. Sie decken die häufigsten klinischen Situationen ab und erfordern gegebenenfalls eine Anpassung bei individuellen Patienten und Situationen oder auch eine Vorstellung in spezialisierten Zentren (siehe Kapitel Versorgungsqualität).

Modalitäten der Nachsorge
Zu einer Nachsorgeuntersuchung bei Patienten mit KZT nach kurativer Therapie gehört neben der klinischen Untersuchung mit Bestimmung des Body Mass Indexes die Messung von Puls- und Blutdruckwerten, eine Ultraschalluntersuchung des verbliebenen Hodens, insbesondere, wenn bei jüngeren Patienten (< 30 Jahre) und kleinem Hodenvolumen (< 12 ml) keine kontralaterale Hodenbiopsie erfolgt ist. Auch bei einem organerhaltenden Vorgehen nach Tumorenukleationsresektion ist die Sonographie des Resthodenparenchyms obligat. Systematische Untersuchungen zur Frequenz der Hodensonographie in der Nachsorge beim KZT liegen nicht vor.

Des Weiteren werden eine Kontrolle der Serumtumormarker, eine Röntgenbildgebung des Thorax sowie eine Schnittbildgebung des Abdomens und Beckens empfohlen. Der Stellenwert der Thoraxröntgenuntersuchung ist insbesondere im Stadium I nicht abschließend gesichert. Diese Untersuchung wird daher aktuell und nicht zuletzt auch wegen der damit verbundenen radiogenen Belastung zunehmend in Frage gestellt [DeLaPena et al. 2017]. Zudem sollte einmal jährlich ein erweitertes Blutbild mit Bestimmung von Testosteron, LH und Lipidwerten erfolgen [546]. Gegebenenfalls können weitere Untersuchungen je nach individuellem Befund veranlasst werden.

Zur Frage, ob die MRT in der Nachsorge des KZT zur Rezidivdetektion als Alternative die CT ersetzen kann, gibt es keine neueren prospektiven randomisierten kontrollierten Studien. 

Zur Bewertung der diagnostischen Genauigkeit kann eine prospektive Kohortenstudie mit 52 Teilnehmern herangezogen werden, in welcher die Sensitivität der CT und der MRT miteinander verglichen wurden [88]. Bei 33 Patienten diente die Bildgebung zur Stadieneinteilung, bei zehn Patienten zur Evaluation der Therapie und bei neun Patienten zur Stadienneueinteilung. Drei Radiologen bewerteten unabhängig voneinander die CT- und MRT-Aufnahmen, wobei zwei der Radiologen mehr als 10 Jahre Erfahrung und der dritte erst ein Jahr Erfahrung hatten. Bei den beiden erfahrenen Radiologen zeigte sich eine Sensitivität der MRT-Auswertungen im Vergleich zur CT von 97% (95% KI 80-100%). Die Sensitivität der MRT-Auswertungen des unerfahrenen Radiologen lag bei 80% (95% KI 61-92%) [88]. Auf der Pro-Knoten-Basis verglichen zeigte sich bei den erfahrenen Radiologen eine Sensitivität von 92-96%.

Des Weiteren untersucht aktuell eine vierarmige randomisierte kontrollierte Studie von Joffe et al. [547] (NCT00589537), ob ein reduzierter CT- oder MRT-Plan als sichere und effektive Alternative zur Standard-CT-basierten Überwachung von Stadium I Seminom-Patienten genutzt werden kann. Die Rekrutierung der Studie wurde in 2014 beendet. Die Ergebnisse wurden jedoch bisher nicht publiziert.

Definition der Nachsorgegruppen
Die Lokalisation von Erkrankungsrückfällen ist zumindest für die Frühstadien von KZT abhängig davon, ob eine Überwachung, eine (adjuvante) systemische oder eine lokale Therapie erfolgten. Im Stadium cSI treten unter Überwachung, nach Carboplatin- oder operativer Therapie Rezidive zumeist retroperitoneal auf, nach einer Strahlentherapie außerhalb („ex field“) der bestrahlten Lymphabflussregion. Dementsprechend berücksichtigen die Nachsorgeempfehlungen die jeweils unterschiedlichen individuellen Konstellationen. Dazu erfolgt eine Einteilung der Patienten mit KZT in drei Gruppen mit vier entsprechenden Nachsorgeempfehlungen. Hierfür werden Patienten unterschieden, bei denen eine lokale Therapie im Bereich des Retroperitoneums durchgeführt wurde oder nicht (Gruppen 1 und 2) oder ob beim Stadium I eine Überwachung durchgeführt wird (Gruppen 3A und 3B). Daraus ergeben sich die drei folgenden Überwachungs- und Nachsorgegruppen (siehe Tabellen 12, 14, 16).

Bei fortgeschrittenen, d.h. metastasierten KZT gelten die genannten Empfehlungen aus Gruppe 1 und 2 nur für Patienten der guten Prognosegruppe gemäß der Einteilung der IGCCCG [5]. Zusätzlich müssen sich die Patienten in kompletter Remission befinden, d.h. bei nichtseminomatösen KZT nach Resektion aller Restbefunde, beim Seminom hat im Fall von Restbefunden > 3 cm ein negatives PET-CT vorzuliegen. Anderenfalls sollten Patienten in fortgeschrittenen Stadien mit einem in der Behandlung von KZT erfahrenen Zentrum besprochen und nach dem individuellen Metastasierungsmuster nachkontrolliert werden (siehe Kapitel Zweitmeinungszentren).

Als Alternative zu den folgenden zusammengefassten Nachsorgetabellen können auch Tabellen für jedes einzelne Tumorstadium und jede Therapiesituation aus der Arbeit von Cathomas et al. [541] verwendet werden. Diese finden sich im Anhang der Langversion der Leitlinie.

Die Empfehlungen in Gruppe 2 gelten für alle Patienten, die keine lokale Therapie im Retroperitoneum erhalten haben (Tabelle 14). Hierunter fallen alle Patienten mit Seminom oder nichtseminomatösen KZT, bei denen eine systemische Chemotherapie durchgeführt wurde. Auch in dieser Gruppe sind die Rezidivraten niedrig und treten vor allem in den ersten beiden Jahren auf. Aufgrund der häufigeren Rezidivlokalisation im Retroperitoneum wird eine zusätzliche CT des Abdomens nach sechs Monaten empfohlen (Tabelle 15). Neuere Daten für Seminom-Patienten im Stadium I, die mit der Carboplatin-Monotherapie behandelt wurden, zeigen, dass 15% der Rezidive auch noch > 3 Jahren auftraten. Dies ist bei der Nachsorge zu berücksichtigen [548].

Ausgenommen sind dabei Patienten mit nichtseminomatösen KZT oder Seminom im Stadium I nach Chemotherapie mit sehr niedrigem Rezidivrisiko. Bei initial supradiaphragmalen Metastasen wird nach 6, 12 und 24 Monaten anstelle eines konventionellen Thoraxröntgen eine Thorax-CT empfohlen. Die Nachsorge soll für mindestens fünf Jahre durchgeführt werden.

Bei Patienten unter Überwachung ist wegen deutlicher Unterschiede bei Zeitpunkt und Manifestation der Rezidive zwischen Seminomen (Gruppe 3A) und nichtseminomatösen KZT (Gruppe 3B) zu unterscheiden. Die Empfehlungen für die Gruppe 3B gelten nur für nichtseminomatöse KZT der niedrigen Risikogruppe (keine vaskuläre Invasion).

Nachsorge Gruppe 3A: Überwachung bei Seminom Stadium I (Tabelle 17)
Beim Stadium I Seminom beträgt das Rückfallrisiko 12–31% ohne weitere Behandlung [549][186][139][138][137][140].

Das Ausmaß der Bildgebung bei der Überwachung wird kontrovers diskutiert. Aktuell wird eine randomisierte Studie (MRC-Studie: TRISST) [NCT00589537] durchgeführt, um die Häufigkeit der CT (7 versus 3 CT) sowie deren Wertigkeit gegenüber MRT (7 versus 3 MRT) zu vergleichen [547]. Bis diese Resultate vorliegen, sollten in den ersten beiden Jahren insgesamt vier CT durchgeführt werden. Danach soll die CT durch Ultraschalluntersuchungen ersetzt werden, um bei akzeptabler Modalität die Häufigkeit der Bildgebung zu erhalten und gleichzeitig die Strahlenexposition zu minimieren. Zusätzlich sei an dieser Stelle auf die Empfehlung 11.1. verwiesen. Unter bestimmten Bedingungen kann die MRT die CT Untersuchung ersetzen.

Für die Überwachung hat die Bildgebung eine wichtige Bedeutung, da in 20-25% der Rezidive die Serumtumormarker beim nichtseminomatösen KZT unauffällig sind. Eine große randomisierte Phase-III-Studie [551] liefert Aussagen zur Frequenz der Bildgebung in dieser Situation: Zwei CT-Untersuchungen nach drei und zwölf Monaten sind einer intensiveren Bildgebung mit fünf CT vorzuziehen. Wichtig bleibt dabei jedoch zu beachten, dass die übrigen Kontrollen (klinische Untersuchung, Serumtumormarker und konventionelles Röntgen des Thorax) wie in der Studie in den ersten beiden Jahren engmaschig vorgenommen werden.

Zur Frage, wie sich das rezidivfreie Überleben bzw. das individuelle Rezidivrisiko und das Gesamtüberleben eines KZT Patienten im weiteren Verlauf in Abhängigkeit vom bereits erlebten rezidivfreien Überleben ändern („conditional risk of relapse“, „conditional survival“), liegen drei retrospektive Kohortenstudien vor.

In der Kohortenstudie von Nayan et al. 2017 wurden Daten von 1.239 Patienten im klinischen Stadium I, die in einem Überwachungsprogramm eingeschlossen waren, retrospektiv im Zeitraum von 1980 bis 2014 analysiert [552]. Zum Zeitpunkt der Ablatio testis lag das Risiko für ein Rezidiv innerhalb von fünf Jahren bei 42,4% für nichtseminomatöse Hoch-Risiko-Patienten und bei 17,3% für nichtseminomatöse Niedrig-Risiko-Patienten. Bei den Patienten mit einem Seminom waren es 20,3% für solche mit einer Tumorgröße > 3 cm und 12,2% mit einer Tumorgröße < 3 cm. Für Patienten ohne Rezidiv in den ersten sechs Monaten der Nachsorge lag das 2-Jahres-Risiko eines Rezidivs für nichtseminomatöse Hoch-Risiko-Patienten bei 10,0%, für nichtseminomatöse Niedrig-Risiko-Patienten bei 13,0%. Für Patienten ohne Rezidiv in den ersten acht Monaten der Nachsorge lag das 2-Jahres-Risiko eines Rezidivs bei Seminom-Patienten mit einer Tumorgröße > 3 cm bei 11,8% und bei 7,6% für Seminom-Patienten mit einer Tumorgröße < 3 cm. Für Patienten ohne Rezidiv in den ersten beiden Jahren der Nachsorge lag das 5-Jahres-Risiko eines Rezidivs für nichtseminomatöse Hoch-Risiko-Patienten bei 0,0%, für nichtseminomatöse Niedrig-Risiko-Patienten bei 1,0% (95% KI 0,3–1,7%). Für Patienten ohne Rezidiv in den ersten beiden Jahren der Nachsorge lag das 5-Jahres-Risiko eines Rezidivs bei Seminom-Patienten mit einer Tumorgröße > 3 cm bei 5,6% (95% KI 3,1–8,2%) und bei 3,9% (95% KI 1,4–6,4%) für Seminom-Patienten mit einer Tumorgröße < 3 cm [552].

In der retrospektiven Kohortenstudie von Ko et al. 2016 wurden Daten von 942 Patienten mit metastasierten KZT (ab Stadium II) aus fünf Zentren in drei Ländern weltweit und einer mittleren Nachüberwachungszeit von 99 Monaten hinsichtlich des bedingten Gesamtüberlebens und bedingten krankheitsspezifischem Überleben („conditional overall survival“, „conditional disease-free survival“) nach erfolgter Erstlinientherapie (n=879 Chemotherapie, n=54 Strahlentherapie) analysiert  [553]. Für die Bestimmung der Überlebensdaten erfolgten eine Stratifizierung in die Prognosegruppen der IGCCCG-Klassifikation und eine Unterscheidung in die Gruppen der Patienten mit Seminomen und nichtseminomatösen KZT. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im bedingten Gesamtüberleben und bedingten krankheitsspezifischem Überleben zwischen den Patienten mit Seminom und nichtseminomatösen KZT. Das 2-Jahres-bedingte Gesamtüberleben verbesserte sich in der Gruppe gute Prognose von 97% zum Zeitpunkt der Diagnose auf 99% nach 24 Monaten. Das 2-Jahres-bedingte Gesamtüberleben verbesserte sich in der Gruppe intermediäre Prognose von 94% zum Zeitpunkt der Diagnose auf 99% nach 24 Monaten. Das 2-Jahres-bedingte Gesamtüberleben verbesserte sich in der Gruppe schlechte Prognose von 71% zum Zeitpunkt der Diagnose auf 93% (95% KI 89-98) nach 24 Monaten. Das 2-Jahres-bedingte krankheitsspezifische Überleben verbesserte sich innerhalb von zwölf Monaten für jede Prognosegruppe (gute Prognose: 91% auf 95%, intermediäre Prognose 84% auf 95%, schlechte Prognose 55% auf 85%) [553].

Aus der EUNICE-Datenbank (European Network for Indicators on Cancer) liegen 5-Jahres-Überlebensdaten von insgesamt 8.693 Patienten mit einem KZT vor (ohne Differenzierung des klinischen Stadiums, eine Differenzierung erfolgte nach Altersgruppen) [554]. Das bedingte Überleben war in allen Altersgruppen ähnlich und näherte sich den Werten der Gesamtbevölkerung an. Obwohl Patienten mit metastasierter Erkrankung eine deutlich schlechtere Prognose zum Zeitpunkt der Diagnose im Vergleich zu denen mit lokal begrenzter oder regionaler Erkrankung haben, verschwindet dieser Unterschied, sobald die Patienten drei Jahre überlebt hatten. Für die Altersgruppe der 15-29-Jährigen beträgt die bedingte 5-Jahres-Überlebensrate nach der Diagnose 100%, für die 30-44-Jährigen 99% und die Gruppen von 45-54 und 55-64 Jahren 98%. Für die Altersgruppe der 15-29-Jährigen beträgt die bedingte 5-Jahres-Überlebensrate nach zehn Jahren nach der Diagnose 99%, für die 30-44-Jährigen 100% und die Gruppen von 45-54 Jahre 97% und 55-64 Jahre 98% [554].

Hinsichtlich möglicher Toxizitäten sei auf das Kapitel „Toxizität, Management der Toxizität und supportive Maßnahmen“ verwiesen. Die Untersuchung auf und die Erfassung von möglichen therapiebedingten Langzeittoxizität sind ein essentieller Bestandteil der Nachsorge.

Es ist wichtig, die Patienten zu einer Anpassung ihres Lebensstils (z. B. Nichtrauchen, Gewichtskontrolle, regelmäßige körperliche Betätigung) zu motivieren, um zusätzlich Risikofaktoren auszuschalten. Kürzlich durchgeführte Untersuchungen zeigen, dass sich das Gesundheitsverhalten von Überlebenden mit KZT von demjenigen einer altersstandardisierten Kontrollgruppe nicht unterscheidet [555].