4. Status Quo Hautkrebs – Hautkrebsprävention

Version 2.1 · September 2021 · AWMF 032-052OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

4.1 Die Ätiologie von Hautkrebs

4.1.1 Die Ursachen von Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom und malignem Melanom

Überarbeitung von R. Greinert, B. Volkmer

4.1 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2020

UV-Strahlung gilt aufgrund der derzeitigen Erkenntnisse als der bedeutsamste Risikofaktor in der Ätiologie von Hautkrebs, auch wenn noch nicht alle Details der Induktion, Promotion und Progression von Hautkrebs beim Menschen geklärt sind.

Im Jahr 2009 hat die International Agency for Research on Cancer (IARC) solare und künstliche ultraviolette Strahlung (UV-Strahlung), welche in Solarien eingesetzt wird, als Karzinogen der Klasse 1 („carcinogenic to humans“) eingruppiert [16]. Diese Kategorisierung erfolgte ohne Einschränkung auf spezifische Wellenlängenbereiche (UVA, UVB) aufgrund der nachgewiesenen epidemiologischen und grundlagenwissenschaftlichen Evidenz.

Grundlagen der biologischen Wirkung von UV-Strahlung

UV-Strahlung deckt den Bereich des elektromagnetischen Spektrums ab, der sich über den Wellenlängenbereich von 100-400 nm erstreckt. Historisch wird dieser Wellenlängenbereich in UVC- (100-200 nm), UVB- (200-315 nm) und UVA-Strahlung (315–400 nm) unterteilt [17]. Biologische Wirkung entfaltet die solare UV-Strahlung nur durch den UVB- bzw. UVA-Anteil, da UVC von molekularem Sauerstoff in der Stratosphäre der Erde absorbiert wird [17].

UV-Strahlung kann mit einer Vielzahl zellulärer Komponenten wechselwirken (hierzu zählen Membran-Lipide, Proteine, intrazelluläre photosensible Moleküle, wie z. B. Flavine oder Porphyrine) [18], vor allem aber durch die Absorption von UV-Photonen durch Nukleinsäuren [19].

UVB-Strahlung kann direkt vom DNA-Molekül absorbiert werden. Photochemische Prozesse führen dann zu Dimerisierungsreaktionen benachbarter Pyrimidine auf einem DNA-Strang (cis-syn-Cyclobutan-Pyrimidindimere (CPD), oder (6-4)-Pyrimidon Photoprodukte ((6-4)-PP)) [20].

UVB- und UVA-Strahlung können weiterhin über indirekte Reaktionswege, bei denen die Strahlungsenergie zunächst von photosensiblen Molekülen in der Zelle absorbiert wird, zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) beitragen. ROS können dann oxidative Basenschäden, wie das 8-oxo-7,8-dihydro-2‘-deoxyguanosine (8-oxo-dG) in der DNA hervorrufen [21]; [20]. Seit einiger Zeit ist aber auch klar, dass UVA-Strahlung jedoch auch in der Lage ist, CPDs in der DNA zu erzeugen [22]; [23]; [24]; [25].

DNA-Schäden, wie CPDs und 8-oxo-dG, können von effizienten zellulären Reparatursystemen entfernt werden (Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER), Basen-Exzisionsreparatur (BER)). Sind diese Reparaturwege defekt oder defizient (wie z. B. die NER bei Xeroderma-Pigmentosum-Patienten, die ein stark erhöhtes Hautkrebsrisiko aufweisen), kann es zum Auftreten von Mutationen im Genom kommen. CPDs führen hierbei hauptsächlich zu C→T bzw. CC→TT Mutationen, die als „UV-signature mutations“ bekannt sind, während UVA-induzierte oxidative Basenschäden zu weniger signifikanten G G-T „fingerprint“ Mutationen führen können. Im Allgemeinen werden zwei Modelle für die UV-induzierte Mutagenese vorgeschlagen, welche das hauptsächliche Auftreten von C-T Mutationen in UV-bestrahlten Zellen erklären. Ein Reaktionsweg involviert einen fehlerbehafteten Läsions-Bypass unter Mitwirkung von Transläsions-Polymerasen (polζ, polκ) [26]; [27]. Im anderen Reaktionsweg kommt es zunächst zur Desaminierung von (methylierten) CPDs, welcher dann ein fehlerfreier Läsions-Bypass durch polη nachgeschaltet ist [28]; [29]; [30]; [31].

Das Studium von Mutationsprofilen in Hauttumoren, besonders solchen, die bei XP-Patienten auftreten, hat es in der Vergangenheit erlaubt, die Bedeutung von UV-induzierten Bipyrimidin-Photoprodukten und oxidativem DNA-Schaden für die Hautkrebs-Entstehung zu belegen. Darüber hinaus konnten Gene identifiziert werden, deren UV-abhängige Mutationen elementare zelluläre Reaktionswege beeinflussen, welche mit Entstehung und Progression von Basalzellkarzinomen (BZK), Plattenepithelkarzinomen (spinozellulären Karzinomen) und malignen Melanomen (MM) im Zusammenhang stehen.

Der Zusammenhang zwischen UV-Strahlung und Entstehung von Hautkrebsarten ist in vielen epidemiologischen Untersuchungen, in Tierexperimenten sowie in einer Vielzahl grundlagenexperimenteller Arbeiten nachgewiesen [19]. Neue Studien im Bereich der Sequenzierung menschlicher Tumorgenome belegen den Zusammenhang zwischen UV-induzierten DNA-Schäden und MM zusätzlich auf der molekulargenetischen Ebene. So konnten Pleasance et al. (2010) zeigen, dass die Mutationen, welche bei der Sequenzierung eines Melanommetastase-Genoms gefunden wurden, zum überwiegenden Teil zu den UV-Signaturen gehörten [32].

Basalzellkarzinom (BZK)

Das BZK stellt den weltweit häufigsten Hautkrebs dar. Er entwickelt sich unter anderem auf sog. „Sonnenterrassen“, wie z. B. der Nase und der Stirn. Aus diesem Grund wurde zunächst angenommen wurde, dass sein Auftreten von der kumulativen UV-Dosis abhängt. Eine nicht zu unterschätzende Zahl von BZK tritt aber auch an „sonnengeschützten“ Körperpartien, z. B. dem Oberkörper, auf. Man geht in neuerer Zeit davon aus, dass auch für das BZK, ähnlich wie beim MM, intermittierende UV-Expositionen, wie Sonnenbrände in der Kindheit und Jugend (mit-)verantwortlich sind [33]; [34]; [35], [36], [37]; [38]; [39]; [40].

Intensive weltweite Forschungsergebnisse weisen mittlerweile zudem auf eine bedeutende genetische Determinierung für die Entwicklung des BZK hin. So konnte gezeigt werden, dass Patienten, die am naevoiden Basalzellkarzinom-Syndrom (NBZK) leiden und oft schon im frühen Alter multiple BZK entwickeln [41]; [42], häufig Verluste von Chromosom 9q aufweisen. Diese Befunde führten zur Identifikation der Lokalisation eines möglichen Tumorsuppressor-Gens in der Region 9q22-q32, dem PTCH-Gen [43]; [44]; [45]. Sie führten darüber hinaus zur weiteren Charakterisierung des wichtigen Sonic-Hedgehog-Patched-Smoothened Reaktionsweges, von dem berichtet wird, dass er in bis zu 100 % aller sporadisch auftretenden BZKs gestört ist [46].

In der Haut ist eine vom Sonic Hedgehog (SHH)-Gen abhängige Signalkette in Haarfollikel-Wachstum und Morphogenese involviert. Das vom PTCH-Gen codierte Proteinprodukt, PATCHED1, dient als Zelloberflächen-Rezeptor für das abgesonderte Signalmolekül SHH. Beim Fehlen von SHH inhibiert Patched1 das Smoothened-Protein (SMO), einen G-Protein gekoppelten Rezeptor. Nach Bindung von SHH an PATCHED1 wird SMO freigesetzt und initiiert eine Signaltransduktions-Kette, welche die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Gli bewirkt. Eine Fehlregulation des Hedgehog-Patched-Smoothened-Reaktionsweges kann durch Funktionsverlust von PTCH oder erhöhte Expression von SMO entstehen. Sie führen zu einer erhöhten Konzentration des Transkriptionsfaktors Gli und induzieren als Konsequenz durch die Hemmung von Zellzyklusarrest und Differenzierung [47] Haarfollikel assoziierte BZK [48]; [49]; [50]; [51]. Im Mausmodell konnte nachgewiesen werden, dass Störungen des SHH-PTCH-SMO-Reaktionsweges in den Stammzellen des Haarfollikels für die Entstehung des BZK verantwortlich sind [52]; [53]. Mutationen in PTCH oder SMO wurden in der Mehrzahl aller sporadischer BZK gefunden [54]; [55]; [56]; [57]. Neuere Arbeiten berichten auch über den Einfluss von WNT, NOTCH, mTOR und Hippo, sowie die molekularen Reaktionswege, in die diese Gene involviert sind und über geänderte miRNA-Expressionsprofile, die hier regulierend eingreifen [58].

UV-spezifische „signature-mutations“ (C→T,, Transitions-Mutationen) wurden in den p53-, PTCH- und smoothened-Genen gefunden [48]; [59]; [60]; [61]; [62]; [63]; [64]; [65]; [66]; [56]. Dieser Befund muss als ein weiteres wichtiges Indiz für die Bedeutung einer UV-Exposition für die Entwicklung des BZK gewertet werden. UV-induzierte p53-Mutationen in Zellen der Haut akkumulieren in „hot spots“, die sich von denen in internen Tumoren unterscheiden. Es gibt Hinweise, dass UV-spezifische Mutationen des p53-Gens spezifisch für das BZK sein könnten [67].

Eine Vielzahl von Arbeiten weist in letzter Zeit darauf hin, dass den Stammzellen in der „bulge-region“ des Haarfollikels bzw. den interfollikulären epidermalen Stammzellen für die Entwicklung nicht-melanozytärer Hautkrebsarten (NMSC, d. h. BZK, Plattenepithelkarzinom) große Bedeutung zukommt. Da Stammzellen und ihre Differenzierung bzw. neoplastische Transformation in essenzieller Weise von der Regulation durch ihre Mikro-Umgebung abhängen, kommt interzellulärer Kommunikation und deren Signal-vermittelnden Reaktionswegen eine große Bedeutung zu. Hier sind in Tiermodellen und in-vitro-Untersuchungen (auch an menschlichen Hautzellen), im Zusammenhang mit BZK und Plattenepithelkarzinom, vor allem die WNT-, SHH, NOTCH- und EGFR-Signalübertragungswege hervorzuheben (s. Review [68]).

Neben den oben beschriebenen Veränderungen im Hedgehog-Patched-Smoothened-Reaktionsweg fällt bei der BZK-Genetik auf, dass nur wenige numerische Chromosomen-Aberrationen in den Tumorzellen nachgewiesen werden können [69]. Jedoch zeichnen sich BZK durch eine ausgeprägte intra-tumorale Heterogenität aus. In einer zytogenetischen Analyse von 44 BZK wurden in 21 Tumoren genetisch nicht verwandte Subklone und nur in 10 Tumoren genetisch verwandte Subklone gefunden [70]. Die Autoren folgern daraus, dass eine große Zahl von BZK multiklonalen Ursprungs ist. Sie konnten weiterhin zeigen, dass ein größerer Anteil von BZK durch den Gewinn an Chromosomen 18, X, 7 und 9 gekennzeichnet war und dass chromosomale Verluste häufig die distalen Bereiche der Chromosomen 6q, 13q, 4q, 1q, 8q und 9p betrafen [70].

Plattenepithelkarzinom (PEK)

Das PEK hat als einziger Hautkrebs eine bekannte Vorstufe: die aktinische Keratose (AK, auch unter dem Begriff solare Keratose geführt). Die AK stellt eine diskrete, intraepidermale Läsion dar, welche auf chronisch Sonnen-(UV)-exponierten Arealen – wie Gesicht, Kopfhaut, Lippen, Unterarmen und Händen – bei hellhäutigen Menschen mittleren und höheren Alters auftritt. Kumulative UV-Exposition durch die Sonne wird als Hauptgrund für das Auftreten der AK angesehen [71]; [72]. Die Inzidenz der AK nimmt daher mit zunehmendem Alter zu.

Die AK stellt eine Vorstufe des Plattenepithelkarzinoms dar [73]. In der Literatur finden sich Konversions-Wahrscheinlichkeiten, d.h. Übergangs-Wahrscheinlichkeiten von AKs in invasive Plattenepithelkarzinom, in einem Bereich von <1 % bis zu 16 % [74]; [75]; [76]; [77]. Im Einzelfall wurden sogar bis zu 70 % angegeben [78]. In einer neueren Arbeit von Criscione et al. (2009), die prospektiv angelegt war und mehr als 6.000 Personen mit aktinischer Keratose einschloss, wird die Übergangs-Wahrscheinlichkeit AK in PEK mit nur 0,06 % angegeben. Allerdings waren sechs Jahre nach Erstdiagnose einer aktinischen Keratose alle auftretenden PEK auf Basis einer AK entstanden [79]. Das Vorhandensein multipler aktinischer Keratosen über einen 10-Jahresabschnitt ist mit einem Lebenszeitrisiko für die Entstehung eines PEK im Bereich von 6-10 % angegeben [74]. Die AK stellt als Merkmal einer erhöhten UV-Exposition einen wichtigen Risikofaktor für die Entstehung des PEK dar.

Das Risiko, an einem NMSC oder an einem MM zu erkranken, ist für Patienten mit AK sechs Mal größer als für solche ohne diese Läsion [80]. Die zugrunde liegenden Mechanismen für dieses erhöhte Hautkrebsrisiko sind derzeit jedoch nur unvollständig verstanden.

Weder ist für die AK hinreichend genau geklärt, wie hoch die Übergangswahrscheinlichkeit von AK in ein PEK oder andere Hautkrebsentitäten ist (s.o.) [81]; [82], noch existieren bis jetzt belastbare molekularbiologische oder molekulargenetische Befunde, die belegen könnten, welche genetischen Alterationen den Übergang AK in PEK vorantreiben könnten [83]; [84]. Allerdings werden Hinweise, die zu belegen scheinen, dass eine maligne Progression von AK in das PEK stattfindet [85]; [86]; [87] von einigen Dermatologen und Dermato-Histopathologen in der Weise interpretiert, die AK per se als Plattenepithelkarzinom, welches sich auf eine epidermale Ausdehnung beschränkt (Carcinoma in-situ), einzustufen [88]; [89]; [90]; [86]; [91] zu bezeichnen. Feldmann und Fleischer kommen jedoch in einer neueren Arbeit nach Sichtung der Datenlage in der Literatur zu der Einschätzung, dass „Presently there is insufficient evidence to support the concept that AK is frank Plattenepithelkarzinoma“ [81].

Neuere Arbeiten belegen aber, dass diese Sichtweise präzediert werden muss. Die AK selbst kann in drei sukzessive, histologisch differenzierbare Stadien unterschieden werden: AK I, AK II und AK III. Es konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl von PEK aus Zellen der AK I (proliferierende atypische Keratinozyten in der Basalzellschicht der Epidermis) hervorgeht. Allerdings ist auch die schrittweise Entstehung des PEK über AK I, AK II und AK III („klassischer Reaktionsweg“) für einen substanziellen Bruchteil der PEK weiterhin von Bedeutung [92]. Hierzu sei auch auf die S3-Leitlinie Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut verwiesen (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/aktinische-keratose-und-plattenepithelkarzinom-der-haut/).

Aufgrund dieser unsicheren Kategorisierung besteht aktuell kein Anlass, die AK in die Gruppe der zu screenenden Hautkrebsentitäten des Hautkrebs-Screenings aufzunehmen.

Für die Ätiologie des PEK existiert ein relativ gut beschriebenes Modell, bei dem früh auftretende UV-spezifische Mutationen im p53-Gen in der Phase der Tumor-Initiation die Entstehung einer Vorstufe des Plattenepithelkarzinoms, der AK, begünstigen. Es wird angenommen, dass in der AK zunächst nur ein Allel des p53-Gens mutiert ist. Hierdurch wird die p53-abhängige Apoptose UV-geschädigter Zellen (sog. „sunburn cells“) eines Teils der Zellen verhindert. Da gleichzeitig „benachbarte“ Zellen eine normale Apoptose zeigen, haben p53-mutierte Zellen einen „Selektionsvorteil“ und können klonal zur AK expandieren. Mutiert in diesen Zellen das zweite p53-Allel in der Phase der Tumorpromotion, ist die p53-abhängige Zellzyklus-Checkpoint Funktion ausgeschaltet. Es kommt zum Auftreten unkontrollierten Zellwachstums und durch Induktion weiterer (eventuell UV-bedingter) Mutationen in anderen Genen (z. B. ras) in der Phase der Tumorprogression zur Bildung invasiver Plattenepithelkarzinome [93]; [94]; [95].

p53-Mutationen treten in der weißen Bevölkerung zu 75-80 % bei Patienten mit AK auf (30-40 % bei Japanern und Koreanern) [96] und in mehr als 90 % der Patienten mit in situ Plattenepithelkarzinom (also noch nicht-invasiv wachsenden Plattenepithelkarzinomen) [97]. Für letzteres und auch für die p53-Mutationen in der AK konnte gezeigt werden, dass sie hauptsächlich durch UV-induzierte Dimerisierungen benachbarter DNA-Pyrimidine verursacht werden und zu C-T und CC-TT Basen-Substitutionen (Tandem-Mutationen) führen [97], die als „UV-signature-mutation“ akzeptiert sind [98]. Diese Mutationen entstehen als Folge der Fehlreparatur/Fehlreplikation UVB- und UVA-induzierter DNA-Schäden, wie dem Cyclobutan-Pyrimidin-Dimer und dem Pyrimidin(6-4)Pyrimidon-Dimer [99]; [100]; [98]; [101]; [102]. Dies spricht eindeutig für die Beteiligung von UV-Strahlung in der Ätiologie des Plattenepithelkarzinoms. Im p53-Gen treten diese Mutationen in bestimmten „mutation-hot-spots“ im Gen auf, die in Regionen angesiedelt sind, in denen eine enzymatische Reparatur der DNA-Schäden durch Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER) be- oder verhindert wird („repair cold-spots“) [103]; [104].

Ein wegweisendes p53-abhängiges Modell für die Entstehung des PEK wurde durch Untersuchungen an der haarlosen Maus und ihren Varianten, in denen die p53-DNA-Bindungs-Domäne (DBD) durch das homologe menschliche Segment ersetzt wurde (Hupki-Mouse), etabliert [105]; [106]. UV-induzierte p53-Mutationen können in diesem Modell durch den Immun-Fluoreszenz-Nachweis klonaler „Zell-patches“ (bis zu mehreren tausend Zellen) in der Epidermis nachgewiesen werden. Der Ursprung dieser klonalen Expansion p53-mutierter Zellen könnte in der Induktion einzelner schwer UV-geschädigter, nicht-apoptotischer, persistierender „CPD-retaining basal cells“ (CRBC) gesehen werden, welche sowohl im Maus-Modell als auch in menschlicher Epidermis nachgewiesen wurden [107]; [108]. Bei den CRBCs handelt es sich wahrscheinlich um interfollikuläre epidermale Stammzellen, deren UV-bedingte Schädigung für die Entstehung des Plattenepithelkarzinoms verantwortlich gemacht wird [68]; [109]; [97]. Interfollikuläre epidermale Stammzellen, deren Charakterisierung und mögliche Isolierung im Augenblick noch am besten für die Epidermis der Maus beschrieben wird, zeichnen sich dadurch aus, dass sie nur selten proliferieren und daher UV-gesetzte DNA-Schäden akkumulieren („label-retaining cells“, wie z. B. CRBCs) [110]; [68]; [111]. Epidermale Stammzellen stellen damit das „geeignete“ Target für die karzinogene Wirkung von UV-Strahlung dar, da sie darüber hinaus durch ihre lange Verweildauer in der sich sonst kontinuierlich erneuernden Epidermis Mutationen akkumulieren können. Dies steht im Einklang mit frühen Erkenntnissen [112] und mit Hinblick auf den Hautkrebs neuen Modellen für die Krebsentstehung [68]; [113]; [114].

Im Einklang mit der Abhängigkeit des Plattenepithelkarzinoms von der kumulativen UV-Dosis und der mehrstufigen Natur der Plattenepithelkarzinom-Entstehung (s.o.) weist das Plattenepithelkarzinom, z. B. im Vergleich zum BZK, eine sehr viel größere karyotypische Komplexität und zytogenetisch belegte Heterogenität auf. Trotzdem konnten einige vermutlich Plattenepithelkarzinom-spezifische Chromosomen-Aberrationen im PEK detektiert werden. So konnte gezeigt werden, dass im PEK der Verlust der Heterozygosität (LOH) eines „9q-markers“ häufig auftritt [115]; [116]. Darüber hinaus scheinen LOHs in 3p, 13p, 17p und 17q für das PEK und seine Vorstufe, die AK, spezifisch zu sein [117]. Unter Nutzung der multiplex Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (m-FISH) konnte weiterhin gezeigt werden, dass komplexe Chromosomen-Translokationen in Zell-Linien, die aus PEK gewonnen wurden, vermehrt auftreten [118], was auf eine besondere Bedeutung genetischer Instabilität in der Entwicklung des Plattenepithelkarzinoms hinweist. In diesem Zusammenhang ist es wichtig darauf hinzuweisen, dass UVA-Strahlung in der Lage ist, über die Induktion von reaktiven Sauerstoffspezies DNA-Doppelstrangbrüche zu induzieren, welche als notwendige Vorläufer-Läsion für die Entstehung von Chromosomenaberrationen bekannt sind [119]; [120]. Seit 2015 sind multiple AKs (mindesten 6 einzelne AK-Läsionen pro Jahr oder konfluierend auf einer Fläche von mehr als 4 cm² (Feldkanzerogenisierung)) oder ein PEK als Berufskrankheit (BK) anerkannt.

Malignes Melanom (MM)

Es gibt zahlreiche eindeutige Hinweise, dass das maligne Melanom (MM) aufgrund intermittierender UV-Exposition und schwerer Sonnenbrände in der Kindheit und Jugend auftritt [121]; [122]. MMs treten sehr häufig bei hellhäutigen Individuen mit roten oder blonden Haaren auf (Hauttyp I), die zu Sommersprossenbildung neigen, nicht bräunen und sehr leicht einen Sonnenbrand erleiden (vgl. Kapitel 4.3). Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Risiko ein MM zu entwickeln und spezifischen Mutationen im Melanocortin-1-Rezeptor [123]; [124]. Dieser Rezeptor ist dafür verantwortlich, welcher Typ des Melanins in den Melanozyten nach UV-Exposition gebildet wird. Es besteht die Hypothese, dass Individuen mit solchen Rezeptor-Mutationen nicht in der Lage sind, das photoprotektive Eumelanin zu bilden, und dass sie anstelle dessen das photosensitivierende, und daher potenziell mutagene, Pheomelanin produzieren [125].

Für das MM gibt es starke Hinweise, dass es autosomal dominant vererbbar ist, da 5-12 % der erkrankten Patienten einen oder mehrere Verwandte 1. Grades aufweisen, die ebenfalls am MM erkrankt sind. Bei diesen Individuen mit familiärem Melanom tritt der Krebs früh auf. Er wird häufig von multiplen anderen (Haut-) Tumoren begleitet [126]; [127]; [128]; [129]; [130]. Die genetische Analyse von Familien mit hoher Melanom-Inzidenz führte zur Identifizierung von Suszeptibilitäts-Genen wie dem Cyclin-abhängigen Kinase Inhibitor CDKN2A(p16INK4A) und den Genen für die Cyclin-abhängigen Kinasen CDK4 und CDK6. Es konnte gezeigt werden, dass p16INK4A, genetisch codiert auf dem Chromosomenabschnitt 9p21, in 25-40 % familiärer Melanome mutiert ist. Es gilt mittlerweile als gesichert, dass dieses Gen ein Prädispositions-Gen für das MM darstellt [131]; [132]; [133] p16INK4A inhibiert die Progression von Zellen durch die G1-Phase des Zellzyklus, indem es die Bindung von Cyclin D1 an CDK4/6 unterdrückt. Dies ist für die Phosphorylierung des Retinoblastoma-Proteins notwendig, das den geregelten Übergang von Zellen aus der G1-Phase in die Replikation (S-Phase) steuert. Mutationen im INK4A-Gen, das den Inhibitor CDKN2A (p16) codiert, heben diese Regelung auf und führen zur unkontrollierten Zellteilung. Weiterhin konnten Keimzellmutationen und sporadische Mutationen im CDK4-Gen der Tumoren nachgewiesen werden, welche die Bindung von p16INK4A an CDK4 verhindern und somit die inhibitorische Funktion von p16INK4A aufheben [134].

Der INK4A-Lokus codiert ebenfalls für ein strukturell und funktionell unterschiedliches Protein, p14ARF, welches als weiterer Tumor-Suppressor wirkt [135]. p14ARF aktiviert den p53-Reaktionsweg infolge Onkogen-vermittelter Signale (wie z. B. durch c-Myc oder ras Onkogen) durch die Bindung an den p53-Negativ-Regulator Mdm2. Dadurch wird der Abbau von p53 verhindert und die Induktion von Zellzyklus-Arrest oder Apoptose möglich. Da gezeigt werden konnte, dass p14ARF in Zellen aus MM mutiert ist [136]; [137] und vereinzelt Keimzell-Mutationen in Patienten mit MM gefunden wurden [138]; [139], stellt p14ARF ebenfalls einen Kandidaten für ein Prädispositions-Gen des MM dar. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Mutationen im BRAF-Gen von großer Bedeutung für die Entstehung des MM sein können [140]; [141]; [142]; [143]; [144]; [145].

In Modellen zur Melanomprogression werden benigne Nävi (Muttermale) als mögliches Vorläufer-Stadium des MM angenommen [146]; [147]; [148]. Es wird vermutet, dass p16INK4A das Wachstum der Nävi kontrolliert und dass diese durch klonale Proliferation aus Melanozyten entstanden sind, die wahrscheinlich aufgrund zellulärer Seneszenz die Proliferation einstellen [149]; [150]; [151]. Diese Wachstumsinhibition kann z. B. durch ras-Mutationen, die in einigen Formen von Nävi nachgewiesen wurden [152]; [153]; [154]; [155] aufgehoben werden. Hierzu können auch Mutationen im BRAF-Gen beitragen [156]; [157]; [158]; [159]; [160]. Dies kann zur Bildung dysplastischer Nävi und nachfolgend zur radialen Wachstumsphase des MM führen [161]. Dazu werden in diesen Zellen Defizienzen in p16INK4A und im Retinoblastoma-Gen (RB) als notwendig angesehen. In einem nächsten Schritt entwickeln sich in einer vertikalen Wachstumsphase noduläre Melanome, die tief in die Dermis eindringen und schon zur Metastasierung fähig sind [162]. Neuere Untersuchungen, die z.B. NGS nutzen, konnten zeigen, dass, in Abhängigkeit vom Mutationsstatus, 3 molekulare Subtypen des malignen Melanoms unterschieden werden können: BRAF (mut), RAS (mut) und nicht BRAF (mut)/nicht RAS (mut) [163].

Die Anzahl in früher Kindheit (0-6 Jahre) erworbener, UV-induzierter, gutartiger Nävi ist ein bedeutender (wenn nicht der Haupt-) Risikofaktor für die Bildung von MM [122]. MM entstehen nicht nur aus Nävi, sondern eine Vielzahl entsteht de-novo, d. h. Nävus-unabhängig [164], sodass der Risikomarker „Anzahl benigner Nävi“ zunächst nur als bedeutender Hinweis auf Pigmentierungsstörungen angesehen werden muss, der dann, in bislang noch nicht geklärter Weise, mit einer Risikoerhöhung für die Entwicklung eines MM einhergeht. Dies legt die Vermutung nahe, dass für die Bildung des MM, auch wenn für seine Initiation UV-Strahlung ursächlich ist, unterschiedliche Reaktionswege verantwortlich sein können. So konnten Maldonado et al. [165] durch eine Analyse von 115 Patienten mit invasivem MM nachweisen, dass BRAF-Mutationen weitaus häufiger in Melanomen auftreten, die an intermittierend Sonnen-exponierten Hautpartien entstehen. In MM auf chronisch exponierten Haut-Arealen traten diese nur sehr selten auf. Dies spricht dafür, dass unterschiedliche genetische Veränderungen für die Bildung des MM verantwortlich gemacht werden können.

Es gilt mittlerweile aber als akzeptiert, dass 50–60 % aller MM BRAF-Mutationen aufweisen, von denen 90 % zu Valin-Glutamat-Mutationen in Codon 600 führen (BRAFV600). Diese BRAF-Mutationen führen zu Kinase-Aktivierung im konstitutiven MAPK-Reaktionsweg [166]. Dabei führen Phosphorylierungen des Tumorsuppressors LKB1 (einer Serin/Threonin Proteinkinase) zu dessen negativer Regulierung, womit zur Proliferation von Melanomzellen und zur Schwächung der apoptotischen Antwort auf metabolischen Stress beigetragen wird [167]; [168]; [169].

Im Gegensatz zu PEK und BZK scheinen UV-induzierte Mutationen im p53-Gen von untergeordneter Bedeutung zu sein. Nur ca. 20 % maligner Melanome weisen p53-Mutationen auf [170]. Es gibt Hinweise, dass die Beteiligung von p53 an der Ätiologie des MM komplex ist [171] und noch genauer aufgeklärt werden muss. Möglicherweise spielen andere Mechanismen, wie z. B. die Induktion genetischer Instabilität, eine wichtigere Rolle.

Die Ätiologie des MM ist durch einen hohen Grad UV-induzierter genomischer Instabilität charakterisiert, die im Laufe der Entwicklung des MM bis hin zur Metastase zunimmt. Genomische Instabilität äußert sich im Gewinn oder Verlust von Chromosomen (oder Chromosomenabschnitten), im Auftreten von Chromosomenaberrationen und LOH. Abhängig von der Lokalisation, Auge oder Haut, lassen sich zwei genetisch unterschiedliche Subtypen unterscheiden. Verluste von Chromosom 3 und 1p und der Gewinn an 8q werden oft bei Melanomen des Auges beobachtet, während der Gewinn an 6p und der Verlust von 6q anscheinend spezifisch für Melanome der Haut ist [172]. Untersuchungen unter Verwendung des „Spectral Karyotyping“ (SKY) an Zell-Linien aus Melanom-Metastasen zeigen, dass die genomische Instabilität auf chromosomaler Ebene im späten Stadium der Metastasierung des Melanoms so ausgeprägt sein kann, dass nahezu jedes Chromosom an numerischen oder teilweise komplexen strukturellen Aberrationen beteiligt ist [173].

Der Gewinn von 7q, der mit der Überexpression von c-MET (lokalisiert auf 7q33-qter) einhergeht, scheint ein spätes Ereignis in der Melanom-Progression zu sein. Den Tyrosin-Kinase-Rezeptor c-MET für den Hepatozyten-Wachstums-Faktor (HGF) findet man sowohl in Keratinozyten als auch in Melanozyten. Die Stimulation der HGF-MET Kaskade unterstützt nicht nur Zellvermehrung und Beweglichkeit, sondern zerstört besonders die wichtige Adhäsion zwischen Keratinozyten und Melanozyten durch die Herunter-Regulierung von E-Cadherin und Desmoglein [174], wodurch die Melanom-Progression unterstützt wird.

LOH wurden in MM für eine Anzahl von Chromosomen-Loci gefunden: 1p, 3p, 3q, 6q, 9p, 9q, 11q, 17p, 17q und 22q [175]. An diesen Loci kartieren oft die Lokalisationen von Tumorsuppressor-Genen, die für die Ätiologie des MM eine besondere Rolle spielen (z. B. 9p21 als Lokalisation von CDKN2A). Darüber hinaus wurden LOH im Chromosom 10q23 in 30 % metastasierender Melanome [176] und in Melanomzell-Linien gefunden [177]. Dieser LOH betrifft das PTEN Phosphatase-Gen, ein weiteres Tumorsuppressor-Gen, welches als negativer Regulator des Phosphatidylinositol-3-Kinase-Reaktionsweges fungiert, welcher Proliferation und Zellüberleben unterstützt [178].

Ein Zusammenhang zwischen UV-Exposition und Induktion MM der Haut wird immer wieder angezweifelt, da maligne Melanome auch an Körperstellen auftreten, die in der Regel nicht UV-exponiert sind. Betrachtet man die Literatur zu diesem Thema aber genauer, so stellt sich heraus, dass bei Männern und Frauen nur ca. 6 % aller diagnostizierten Melanome in Körperregionen (Unterbauch, Gesäß, genito-anal, Schleimhaut, okkult) auftreten, die vermeintlich wenig UV-exponiert sind. Die überwiegende Mehrheit der malignen Melanome (94 %) lokalisiert dagegen an Körperregionen, die häufig oder intermittierend UV-Strahlung ausgesetzt sein können, wie Gesicht, sonstiger Kopf, Hals, Brust, Rücken, Oberarm, Unterarm, Hand, Oberschenkel, Unterschenkel, Fuß [179].

Der Zusammenhang zwischen UV-Exposition und Entstehung des MM wird allerdings durch neueste Untersuchungen nachhaltig belegt. Pleasance und Mitarbeiter katalogisierten 2010 zum ersten Mal das gesamte Spektrum somatischer Mutationen im Gesamt-Genom einer Melanom-Metastase [32]. Dabei stellte sich heraus, dass die Mehrzahl (ca. 70 %) der detektierten Einzelbasen-Substitutionen vom Typ C-T und ca. 70 % der Dinukleotid-Substitutionen vom Typ CC-TT waren. Da bekannt ist, dass es sich hierbei um „signature-mutations“ für die Einwirkung von UV-Strahlung handelt, stellt dieser Befund einen wichtigen Nachweis für den Zusammenhang von der Entstehung von MM und UV-Exposition dar.

4.1.2 Der klinische Verlauf von BZK, PEK und MM unter Berücksichtigung der histopathologischen Einteilung und TNM-Klassifizierung (WHO Classification of Tumors)

E.W. Breitbart

4.1.2.1 Das Basalzellkarzinom

Das BZK entsteht auf klinisch unauffälliger Haut ohne eine Vorstufe. Es handelt sich um einen langsam wachsenden Tumor, der in seinem initialen Wachstum so diskret ist, dass dieses kaum bemerkt wird. Es imponiert in diesem Stadium durch eine wenige Millimeter große, grau-weiße Verhärtung mit wenigen Teleangiektasien. Es ist in den meisten Fällen hautfarben und wächst langsam örtlich begrenzt. Die größte Gefahr besteht bei diesem Tumor gerade in diesem langsamen unaufhaltsamen Wachstum, das alle örtlichen Gewebestrukturen erfassen und zerstören kann. Eine Metastasierung wird in den seltensten Fällen beschrieben [180].

Das BZK kann am gesamten Integument auftreten, es bevorzugt aber in der Häufigkeit seines Auftretens die der UV-Strahlung ausgesetzten Bereiche wie Kopf, Hals, Nacken, Unterarme und Handrücken. In einer geringeren Frequenz ist das BZK auch am Oberkörper, den Armen und den Beinen zu finden.

Bei fortschreitendem Wachstum entwickelt das BZK eine große klinische Variationsbreite.

Es werden deshalb unterschiedliche Erscheinungstypen gemäß ihrer Wachstums- und Pigmentierungsentwicklung unterschieden:

1. Das noduläre Basalzellkarzinom

Das noduläre BZK ist die häufigste Erscheinungsform. Es entsteht für gewöhnlich an den UV-exponierten Arealen im Kopf-, Hals- und Nackenbereich und imponiert erst als kleine, scharf begrenzte, der Haut breitbasig aufsitzende, kuppelartige derbe Konsistenz, mit einem perlschnurartigen Randsaum der mit Teleangiektasien durchzogen ist. Nach längerer Wachstumsdauer entsteht eine zentrale Mulde, die intermittierend zu Blutungen, zur Krustenbildung und zum Nässen neigt und schließlich in eine permanente langsam zunehmende Ulzeration übergeht.

Bei nicht erfolgter Therapie und fortschreitendem Tumorwachstum entstehen hieraus dann tief infiltrierende, alle Gewebestrukturen zerstörende, Tumore, historisch als Ulcus rodens/ Ulcus terebrans bezeichnet.

2. Das pigmentierte Basalzellkarzinom

Das pigmentierte BZK wird als Variante des nodulären BZK aufgefasst. Die gesteigerte Melanineinlagerung kann dazu führen, dass man die klassischen Kriterien des BZK, wie glasige Oberfläche mit Teleangiektasien, sowie den perlschnurartigen Randsaum, nicht mehr erkennen kann. Hierdurch können Probleme in der Differentialdiagnose zwischen malignen Melanom und anderen pigmentierten Veränderungen, wie z. B. Nävi, seborrhoischen Warzen, etc. entstehen.

3. Das superfizielle (oberflächliche) Basalzellkarzinom

Das superfizielle (oberflächliche) BZK wird auch wegen seiner bevorzugten Lokalisation am Rumpf als Rumpfhautbasalzellkarzinom bezeichnet. Da es klinisch den Eindruck erweckt, an einer Stelle multipel aufzutreten, wird es auch häufig als multizentrisches BZK bezeichnet.

Die superfiziellen BZK unterscheiden sich von den anderen Subtypen sowohl in ihrem klinischen als auch in ihrem biologischen Verhalten, deshalb werden sie häufig fehldiagnostiziert und mit entzündlichen Dermatosen verwechselt.

Klinisch sind es scharf, aber unregelmäßig begrenzte, rötliche, rötlich-braune, sehr flache Veränderungen, die einer Ekzembildung auf der Haut ähnlich sehen können. Sie können durchaus eine feine Schuppung, sogar Juckreiz hervorrufen, aber auch Krustenbildung und in den Randbereichen die typischen Perlschnur-artigen Knötchen aufweisen. Sie können sehr groß werden, aber selbst sehr große Tumoren ulzerieren nicht.

4. Das sklerodermiforme Basalzellkarzinom

Das sklerodermiforme BZK wird aufgrund seines klinisch diskreten Befundes oft übersehen. Dieser Tumor ist häufig nur als eine narbenähnliche Veränderung erkennbar, die leicht mit Teleangiektasien durchzogen ist und sich bei Palpation derb anfühlt. Bei weiterem Wachstum ähnelt es gelegentlich einer leicht aufgeworfenen Narbe. Die besondere Problematik des sklerodermiformen BZK ist darin zu sehen, dass die oft sehr zarten, aber extrem reich verzweigten Tumorzellverbände weit über die Grenze des klinisch erkennbaren, häufig etwas erhaben narbig gelblich imponierenden zentraler Plaques hinausgehen. Dieses Wachstumsmuster ist insbesondere bei der späteren Therapie von besonderer Bedeutung, da sklerodermiforme BZK sehr schnell zur Infiltration auch tiefer gelegener anatomischer Strukturen neigen.

Histopathologische Einteilung der Basalzellkarzinome

(gemäß WHO 2006 histological classification of keratinocytic skin tumours [181])

Superfizielles BZK,
Noduläres BZK, (solides, adenoides und zystisches),
Mikronoduläres BZK,
Infiltratives BZK, (nicht-sklerosierend, sklerosierend),
Fibroepitheliales BZK,
BZKmit adnexaler Differenzierung, (follikulär, apokrin, ekkrin),
Basosquamöses Karzinom,
Keratotisches BZK.

Gehäuft finden sich Mischformen dieser Typen [182]. Auch Kollisionstumoren mit dem Plattenepithelkarzinom sind möglich.

4.1.2.2 Das Plattenepithelkarzinom

Das PEK entsteht zu über 90 % auf chronisch UV-exponierter Haut wie Gesicht, Ohren, Unterlippe und Handrücken. Es hat eine Vorstufe, die aktinische Keratose (siehe Kapitel 4.1.1). Die AK erscheint als eine, in den meisten Fällen, scharf begrenzte, schwache Rötung, mit einer sehr feinen fest anhaftenden Schuppung (Sandpapierphänomen). Im Verlauf bilden sich bräunlich gelbe Verhornungen, die problemlos abgekratzt werden können. Diese Hyperkeratosen bilden sich solange, bis sie fest anhaften, beim Versuch des Abkratzens einen feinen hellen Schmerz induzieren und dann in eine klinisch deutlich sichtbare, fest anhaftende, bräunlich gelbe Verhornung übergehen, dem Cornu Cutaneum. An der Basis dieser Verhornung bildet sich häufig das PEK in Form eines Knotens, der im weiteren Verlauf schnell an Größe zunimmt, im Zentrum aufbrechen kann und dann unterschiedlich große nässende Tumoren entwickeln kann.

Dieses invasive Wachstum führt nach längerem Bestand zur Metastasierung zunächst in regionale Lymphknoten, später auch in andere Organe.

Plattenepithelkarzinome entstehen vornehmlich auf der chronisch UV-geschädigten Haut, können aber auch auf röntgengeschädigter Haut entstehen. Die chemischen Karzinogene Arsen und Teer führen ebenso wie die humanen Papillomviren (HPV) 16 und 18 zum Plattenepithelkarzinom.

Histopathologische Einteilung des Plattenepithelkarzinoms

(gemäß WHO 2006 histological classification of keratinocytic skin tumours [181])

Akantholytisches PEK,
Spindelzelliges PEK,
Verruköses PEK,
Pseudovaskuläres PEK,
Adenosquamöses PEK,
M. Bowen.

TNM-Klassifikation von Karzinomen der Haut (PEK und BZK) nach UICC (2017) (ohne Augenlid, Kopf-Hals-Bereich, Penis, Vulva und Perianalbereich) ([183])

Die Klassifikation gilt nur für Karzinome, ausgeschlossen Merkelzellkarzinome. Histologische Diagnosesicherung und Unterteilung der Fälle nach histologischem Typ sind erforderlich.

Verfahren zur Bestimmung der T-, N-, M-Kategorien sind:

T-Kategorien: Klinische Untersuchung
N-Kategorien: Klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren
M-Kategorien: Klinische Untersuchung und bildgebende Verfahren

Tabelle 4: T- Kategorie von Hautkrebs

T-Kategorie von Hautkrebs (Primärtumor)
TX	Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0	Kein Anhalt für Primärtumor
Tis	Carcinoma in situ
T1	Tumor 2cm oder weniger in größter Ausdehnung
T2	Tumor > 2cm, aber ≤ 4cm, in größter Ausdehnung
T3	Tumor > 4cm in größter Ausdehnung oder oberflächliche Knocheninvasion oder perineurale Invasion oder tiefe Invasion*
T4a	Tumor mit makroskopischer Knocheninvasion/ Knochenmarksinvasion
T4b	Tumor mit Invasion des Achsenskeletts eingeschlossen Foramina und/oder Beteiligung des vertebralen Foramens bis zum Epiduralraum
* Eine „tiefe Invasion“ ist definiert als Invasion jenseits des subkutanen Fettgewebes oder >6mm (gemessen vom Stratum granulosum der benachbarten Epidermis bis zur Basis des Tumors). Eine perineurale Invasion als Kriterium für T3 ist definiert als klinische oder radiologische Beteiligung benannter Nerven ohne Beteiligung der Foramina oder der Schädelbasis. Im Falle multipler simultaner Tumoren wird der Tumor mit der höchsten T-Kategorie klassifiziert und die Anzahl abgrenzbarer Tumoren in Klammern angegeben, z.B. T2 (5).

Tabelle 5: N- Kategorie von Hautkrebs

N-Kategorie von Hautkrebs (Regionäre Lymphknoten)
NX	Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0	Keine regionären Lymphknoten-Metastasen
N1	Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten, 3cm oder weniger in größter Ausdehnung
N2	Metastase(n) in einem Lymphknoten, >3cm, aber nicht >6cm in größter Ausdehnung oder in multiplen Lymphknoten, keiner >6cm in größter Ausdehnung
N3	Metastase(n) in einem Lymphknoten, >6cm in größter Ausdehnung
Anmerkung: Die regionären Lymphknoten entsprechen der jeweiligen Lokalisation des Primärtumors.

Tabelle 6: M- Kategorie von Hautkrebs

M-Kategorie von Hautkrebs (Fernmetastasen)
M0	Keine Fernmetastasen vorhanden
M1	Fernmetastasen vorhanden
Anmerkung: Bilaterale oder kontralaterale Lymphknotenmetastasen in Nicht-Melanom-Karzinomen und nicht in der Kopf-Hals-Haut lokalisiert werden als Fernmetastasen klassifiziert.

Tabelle 7: Klinische Stadien von Hautkrebs

Klinische Stadien	T-Kategorie	N-Kategorie	M-Kategorie
Stadium 0	Tis	N0	M0
Stadium I	T1	N0	M0
Stadium II	T2	N0	M0
Stadium III	T3 T1, T2, T3	N0 N1	M0 M0
Stadium IV	T1, T2, T3 T4 Jedes T	N2, N3 Jedes N Jedes N	M0 M0 M1

4.1.2.3 Malignes Melanom (MM)

Maligne Melanome erscheinen häufig als bräunlich bis rötlich-bläuliche, schwärzliche, grau-weißliche, häufig asymmetrische Hautveränderungen. Sie können aber auch völlig pigmentfrei sein. Das MM tritt in den unterschiedlichsten klinischen Erscheinungsformen auf und kann in allen Bereichen der menschlichen Haut, der behaarten Kopfhaut, den Schleimhäuten des Auges, Mund, Genitale, auch unter den Fußnägeln und den Fingernägeln vorkommen. Darüber hinaus in allen Organen ektodermalen Ursprungs wie z. B. den Hirnhäuten, der Galle etc..

Die unterschiedlichen Formen, die häufige Asymmetrie, die aber nicht zwingend vorliegen muss, die Verfärbungen und sekundären Veränderungen wie Nässen, Krustenbildung, unterstreichen die außerordentliche Vielfalt dieses Tumors im klinischen Bild. Das maligne Melanom hat keine definierte Vorstufe. Die klinische Diagnosestellung erfordert auch deshalb langjährige Erfahrung, da eine außerordentliche hohe Anzahl an möglichen Differentialdiagnosen vorliegt.

Gemäß ihres Wachstumsmusters werden klinisch vier Haupttypen unterschieden.

Das Lentigo maligna Melanom (LMM), das als Voraussetzung eine chronisch UV-geschädigte Haut benötigt und aus diesem Grunde auch in den UV-geschädigten Arealen vorkommt,
das superfiziell spreitende Melanom (SSM),
das knotige/noduläre Melanom (NM) und
das akrolentiginöse Melanom (ALM).

In Abhängigkeit von seinem vertikalen Tumorwachstum führt das MM sehr schnell zur Metastasierung und ist für die höchste Mortalitätsrate bei Hautkrebs verantwortlich.

Histopathologische Einteilung des malignen Melanoms
(gemäß WHO 2006 histological classification of melanocytic tumours [181])

Superfiziell spreitendes Melanom,
Noduläres Melanom,
Lentigo-maligna-Melanom,
Akrolentiginöses Melanom,
Desmoplastisches Melanom,
Maligner blauer Nävus,
Melanom auf großem kongenitalen Nävus,
Nävoides Melanom,
Spitzoides Melanom,
Persisitierendes Melanom.

Für das maligne Melanom wurde vom AJCC 2018 eine TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung vorgeschlagen (siehe die vier folgenden Tabellen), welche jetzt der Klassifikation des malignen Melanoms zugrunde liegt

Tabelle 8: T-Kategorie des Primärtumors beim malignen Melanom (2018)

T-Stadium	Tumordicke
T1	≤ 1,00 mm	a: ≤ 0,80 mm + Ø Ulzeration b: > 0,80 mm oder Ulzeration
T2	1,01-2,00	a: ohne Ulzeration b: mit Ulzeration
T3	2,01-4,00	a: ohne Ulzeration b: mit Ulzeration
T4	> 4,00 mm	a: ohne Ulzeration b: mit Ulzeration

Tabelle 9: N-Kategorie der regionären Lymphknoten beim malignen Melanom (2018)

N-Kategorie

Zahl metastatisch befallener Lymphknoten (LK)

Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung

oder

1 LK

intralymphatisch ohne LK

a: nur mikroskopische Metastase(n) (klinisch okkult) +

b: nur makroskopische Metastase(n) (klinisch nachweisbar)

c: Satellit/intransit ohne LK

oder

2-3 LK

intralymphatisch mit LK

a: nur mikroskopisch nodale Metastase(n) +

b: nur makroskopische nodale Metastase(n)

c: Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknoten-metastasen

oder

> 3 LK

LK-Pakete („matted“)

Intransit mit > 1 Lymphknoten

Tabelle 10: M-Kategorie der Fernmetastasen beim malignen Melanom (2018)

M-Kategorie	Art der Fernmetastasierung	LDH
M1a	Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der regionären Lymphknoten	Normal
M1b	Lungenmetastase(n)	Normal
M1c	Fernmetastase(n) anderer Lokalisation oder Fernmetastase(n) jeder Lokalisation mit erhöhten Serumwerten der Lactatdehydrogenase (LDH)	Normal Erhöht
Zu der Kategorie M1a werden auch die iliakalen Lymphknoten gezählt.; Quelle: WHO Classifications of Tumours, Pathology & Genetics, Skin Tumors

Tabelle 11: Stadieneinteilung des malignen Melanoms (2018)

Stadium	Primärtumor (pT)	Regionäre Lymphknotenmetastasen (N)	Fernmetastasen (M)
0	In-situ-Tumoren	Keine	Keine
IA	< 0,8 mm, keine Ulzeration	Keine	Keine
IB	T1b: > 0,8 mm bis 1,0 mm oder alle ≤ 1,0 mm + Ulzeration T2b: 1,01–2,0 mm, keine Ulzeration	Keine Keine	Keine Keine
IIA	1,01–2,0 mm mit Ulzeration 2,01–4,0 mm, keine Ulzeration	Keine Keine	Keine Keine
IIB	2,01–4,0 mm mit Ulzeration > 4,0 mm, keine Ulzeration	Keine Keine	Keine Keine
IIC	> 4,0 mm mit Ulzeration	Keine	Keine

4.2 Inzidenz, Prävalenz und Mortalität von Hautkrebs

Überarbeitung: A. Waldmann, A. Korthals, I.-M. Hübner

Grundsätzlich können auf Basis von Daten der epidemiologischen Krebsregister bevölkerungsbezogene Aussagen zur Krankheitshäufigkeit und zur Krankheitslast gemacht werden. Eine flächendeckende Erfassung aller Krebsneuerkrankungen ist in Deutschland mit einer Meldepflicht der Behandelnden und der pathologischen Einrichtungen realisiert, wobei es Bundesländer mit langer Registrierungstradition (wie Hamburg, neue Bundesländer, Saarland) und solche gibt, in denen die Krebsregister die Daten erst seit Kurzem flächendeckend erfassen (Baden-Württemberg seit 2011, Hessen seit 2007). Internationale Erfahrungen zeigen, dass es einige Jahre dauert, bis die Krebsregistrierung etabliert ist und vollzählige Daten erwartet werden können. Daraus folgt, dass regionale Unterschiede in der Aussagekraft der Krebsregisterdaten existieren. Dies gilt sowohl für die nationalen, wie auch für die international verfügbaren Daten. Die Unterschiede sind u. a. in den differierenden Melderegelungen (Meldepflicht, Melderecht, flächendeckende Erfassung, Erfassung von Modellregionen, Erfassung von Primärtumoren mit/ohne Erfassung von Metastasen und Rezidiven), der unterschiedlichen Vollzähligkeit der Meldungen und nicht zuletzt der Güte der Meldungen (z. B. Anteil fehlender Werte bei Angaben zur Tumorgröße) begründet.

Für die epidemiologischen Krebsregister in Deutschland – und auch die meisten internationalen Krebsregister – ist festzuhalten, dass die Erfassung von MM aktuell als gut einzustufen (systematisch, hohe Vollzähligkeit) ist, während die Erfassung nicht-melanozytärer Hauttumoren (BZK, PEK) nicht in allen Bundesländern systematisch erfolgt. Da die epidemiologischen Krebsregister Inzidenzregister sind, werden nur neuaufgetretene Fälle registriert. Mit der Einführung flächendeckender klinischer Krebsregister nach § 65c SGB V werden nunmehr auch Verlaufsereignisse wie Metastasen und Rezidive registriert, allerdings gelten für die nicht-melanozytären Hautkrebsarten Ausnahmeregeln (so sind sie beispielsweise von der Vergütungspauschale ausgeschlossen und werden damit nicht registriert). Soll die Krankheitslast über Krebsregister abgeschätzt werden, ergibt sich im Falle der nicht-melanozytären Hautkrebsarten das Problem, dass multiple metachrome Tumoren derselben Histologie bzw. Rezidive häufig auftreten (multiple BZK treten bei rund 15 % der Erkrankten auf, multiple PEK bei rund 10 %; [184]), aber nicht registriert werden. Diese stellen jedoch eine hohe Last für die betroffenen Patienten und das Gesundheitswesen dar.

4.2 · Konsensbasierte Empfehlung · neu 2020

In den klinischen Krebsregistern sollen die Basalzellkarzinome (auch die bei einer Person multipel auftretenden Basalzellkarzinomen) und Plattenepitelkarzinome mit in die Registrierung aufgenommen werden.

Falls dies nicht erfolgt, kann das Ziel der klinischen Krebsregistrierung, die Versorgung krebskranker Menschen in Deutschland zu verbessern und (möglichst) alle Tumorerkrankungen in Deutschland zu erfassen und auszuwerten nicht erfüllt werden. Möglich ist es auch, dieses zunächst auf Modellregionen zu beschränken.

4.2.1 Malignes Melanom

In Deutschland wird die populationsbezogene Krebsregistrierung auf Ebene der Bundesländer durchgeführt. Auf Basis dieser Daten werden von der Gesellschaft für epidemiologische Krebsregister (GEKID) sowie vom Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) am Robert Koch-Institut (RKI) Schätzungen zur Inzidenz in Deutschland veröffentlicht. Aktuell wird geschätzt, dass in Deutschland jährlich rund 21.200 Personen, hiervon sind 51,4 % männlichen Geschlechts, an einem invasiven MM erkranken (Tabelle Aktuelle Kennzahlen). Bei Männern und Frauen ist das MM die fünfthäufigste Krebsneuerkrankung. Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Alter an. Junge Frauen erkranken häufiger als junge Männer an einem MM. Dieses Verhältnis und die im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen recht hohe Inzidenz in jungen Jahren sind ungewöhnlich. Ab dem Alter von 60 Jahren kehrt sich das Verhältnis jedoch um und die Inzidenz bei Männern steigt auf das Zweifache der Inzidenz bei Frauen an. Im zeitlichen Verlauf zeigt sich seit den 1970er Jahren eine nahezu kontinuierliche Zunahme, eine Verfünffachung der Inzidenz von etwa 5 auf rund 25 Fälle pro 100.000 Einwohner. Mit Einführung des HKS im Jahr 2008 steigt die Inzidenz weiterhin und stärker ausgeprägt als zuvor an [185].

Das Überleben nach MM hat sich in den letzten 20 Jahren deutlich verbessert und ist im Vergleich zu anderen Krebserkrankungen hoch [186]; [187]; [188]. Aktuell wird das relative 5-Jahres-Überleben aller Melanompatienten auf mehr als 90 % geschätzt (Tabelle Aktuelle Kennzahlen) [186]; [185]; [188]. Im Gegensatz zur steigenden Inzidenz zeigt sich die altersstandardisierte Mortalität in den letzten 30 Jahren auf einem konstant niedrigen Niveau. Derzeit versterben in Deutschland jährlich rund 3.070 Personen an einem Melanom, hiervon sind 58,8 % Männer (Tabelle Aktuelle Kennzahlen) [189]. Einer der Hauptgründe für die konstant niedrige Mortalität trotz steigender Inzidenz dürfte die verbesserte Früherkennung von prognostisch günstigen Melanomen sein.

Es wird davon ausgegangen, dass in Deutschland im Jahr 2013 rund 96.600 Personen gelebt haben, die in den letzten fünf Jahren an einem MM erkrankt sind. Die 10-Jahres-Prävalenz liegt mit 162.700 Personen um den Faktor 1,7 höher [187]; [188]. Aufgrund der steigenden Inzidenz bei vergleichsweise konstanter Mortalität ist davon auszugehen, dass die 5- und auch die 10-Jahres-Prävalenz zukünftig steigen werden.

Im internationalen Vergleich gehört Deutschland gemeinsam mit den anderen europäischen Ländern, den USA und Australien zu den Ländern mit der höchsten Melanom-Inzidenz ([190]). Innerhalb von Europa liegt Deutschland im oberen Drittel der Melanom-Inzidenzen und Prävalenzen (siehe Abbildung Altersstandardisierte Melanominzidenz in Europa) [191]; International Agency for Research on Cancer). Die Mortalität liegt in Deutschland hingegen niedriger als in den meisten anderen europäischen Ländern (siehe Abbildung Altersstandardisierte Melanomsterblichkeit in Europa) sowie niedriger als in den USA und in Australien/Neuseeland (International Agency for Research on Cancer).

Tabelle 12: Aktuelle Kennzahlen für das maligne Melanom in Deutschland

Kennzahlen	Männer	Frauen
Inzidenz 2014*
Neuerkrankungsfälle	10.910	10.310
Altersstandardisierte Rate (Europastandard) pro 100.000	19,5	18,6
Mortalität 2014**
Sterbefälle	1.804	1.270
Altersstandardisierte Rate (Europastandard) pro 100.000	2,9	1,7
Relatives 5-Jahres-Überleben*
Gesamt	91 %	94 %
Relatives 5-Jahres-Überleben stadienspezifisch (2007-2013)***
pT1	103,2 %	102,5 %
pT2	92,8 %	96,0 %
pT3	77,3 %	82,4 %
pT4	49,6 %	58,7 %
Prävalenz*
5 Jahre	47.600	49.000
10 Jahre	78.200	84.500
Datenquellen: * [185] [188] [189] * [192]

Während in den letzten 30 Jahren in Deutschland ein Anstieg der Inzidenz zu beobachten ist, sind in den letzten fünfzehn Jahren verschiedene Studien in Fachzeitschriften veröffentlicht worden, die entweder einen leichten Rückgang oder aber eine Stabilisierung der Inzidenz beschreiben. In einer weltweiten Analyse der Melanom-Inzidenz, konnten Erdmann et al. 2012 zeigen, dass die Inzidenz in den meisten europäischen Ländern weiterhin ansteigt, während sich in Australien, Neuseeland, den USA und Kanada sowie Israel und Norwegen eine Stabilisierung der Inzidenz andeutet. Diese ist vorrangig durch sinkende oder sich stabil darstellende Inzidenzen in der Personengruppe der 25-44 Jahre zu erklären [193].

Die geschlechterspezifischen Unterschiede und die zeitlichen Inzidenz- und Mortalitätstrends in Deutschland spiegeln überwiegend Unterschiede und Trends, die in den anderen Industrieländern zu finden sind, wider. Eine Besonderheit zeigt sich für Australien/Neuseeland: Hier ist das MM die vierthäufigste Krebsneuerkrankung und die neunthäufigste krebsbedingte Todesursache [194]. Die Inzidenz stieg in den letzten Jahren an (Männer: Anstieg um den Faktor 2,3 von 28 Fällen (1982) auf 63 Fälle pro 100.000 Einwohner (2014; Altersstandardisiert auf die australische Bevölkerung); Frauen: Anstieg um den Faktor 1,6 von 26 auf 42 Fälle pro 100.000) [194] – bei einer Abflachung des Anstiegs in den letzten zehn Jahren ). Für die Melanomsterblichkeit zeigte sich ein vergleichsweise gering ansteigender Trend in den letzten 30 Jahren [194]. Altersdifferenziert zeigt sich ein leichter Rückgang der Mortalität für Personen < 60 Jahre, stabile Raten für die Personen der Altersgruppe 55-79 Jahre und eine Zunahme der Melanomsterblichkeit für Personen ab 80 Jahren bis zum Jahr 2002 [195]; [196].

Altersspezifische Melanom-Inzidenzraten im Jahr 2014 nach Geschlecht differenziert (Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert Koch-Institut, 2019)

Zeitlicher Verlauf der Inzidenzraten im Saarland und Deutschland (geglättet; 3-years-floating means; alter Europastandard; SL=Saarland, BRD=Deutschland) (Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., 2019; Saarland; Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert Koch-Institut, 2019)

Altersstandardisierte Melanominzidenz in Europa im Jahr 2018 (Weltstandard)

Altersstandardisierte Melanomsterblichkeit in Europa im Jahr 2018 (Weltstandard) (International Agency for Research on Cancer, 2010b)

Forschungsbedarf

Ein Monitoring der Stadien-spezifischen Inzidenzen sowie der MM-Mortalität in Deutschland (und weltweit) könnte Aufschluss darüber geben, ob die Früherkennungsmaßnahme des HKS mittel Ganzkörperinspektion in Deutschland zu einem Anstieg der frühen Stadien und einem Rückgang der späten Stadien von Melanomen und nachfolgend einem Rückgang der MM-Mortalität führt. Dazu ist es notwendig, den aktuell hohen Anteil fehlender Tumorstadien unter den Krebsregistermeldungen zu reduzieren und möglichst für alle Melanome eine Angabe zum Tumorstadium zu registrieren. Ein Monitoring der Melanommortalität könnte fünf bis zehn Jahre nach Einführung des HKS Aufschluss darüber geben, ob die Früherkennung zu einem Mortalitätsrückgang führen wird. In einer ersten Analyse konnten Katalinic et al. zeigen, dass sich für Deutschland bis 2013 (5 Jahre nach Beginn des Hautkrebssscreenings) kein Rückgang der Mortalität zeigte, während sich ein solcher Rückgang in der Pilotregion zum Hautkrebs-Screening gezeigt hatte [197]; [198]. Dieser Unterschied wird auf die unterschiedliche Intensität bzw. Komplexität des durchgeführten Screeningprogramms zurückgeführt [197]..

Der Evaluationsbericht zum HKS gemäß der Krebsfrüherkennungs-Richtlinie des G-BA aus dem Jahr 2015 enthält Ergebnisse zur Anzahl teilnehmender Ärzte, zur Inanspruchnahme durch die Leistungsberechtigten sowie zur Inzidenz. Er zeigt aber auch eindrücklich auf, dass Fragestellungen zur Nutzenbeurteilung des Screenings mit den Routinedaten nicht beantwortet werden können [199].

Es bleibt festzuhalten, dass das Monitoring von Mortalität, Inzidenz und auch von Teilnahmeraten regelhaft durchgeführt werden sollte und dass begleitende Forschung zwingend notwendig zu sein scheint, um die Effektivität des Screenings sicher beurteilen und ggf. Vorschläge zur Optimierung des Screeningprogramms geben zu können.

Begleitforschung wird bisher nur vereinzelt durchgeführt. Beispielhaft zu nennen ist hier das im Jahr 2019 begonnene Projekt zur Evaluation des bundesweiten HKS, in dem auf Basis von Routinedaten gesetzlicher Versicherter aus den Jahre 2008 bis 2016 u. a. untersucht werden soll, welche Personengruppe am meisten von den Früherkennungsuntersuchungen profitiert [200].

4.2.2 Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

Mit jährlich rund 137.700 registrierten Neuerkrankungsfällen kommt der nicht-melanozytäre Hautkrebs 6,5mal häufiger in Deutschland vor als das maligne Melanom [185]; [188]. Die tatsächliche Anzahl dürfte aber auf Grund von Registrierungsdefiziten deutlich höher sein [201]. Circa 53,1 % aller Erkrankten sind Männer (Tabelle Aktuelle Kennzahlen für nicht-melanozytäre Hauttumoren). Bei den Männern liegt die Höhe der geschätzten Neuerkrankungsfälle etwas höher als die der Prostatakarzinominzidenz (93100.000 European Age Standardised Rate (EASR); 2014 [188], welches der häufigste Tumor des Mannes ist. Die geschätzte Inzidenz der NMSC liegt bei Frauen zwischen der Inzidenz des häufigsten Tumors (Brustkrebs; 114,6/100.000; EASR, 2014) und der des allgemein als zweithäufigsten Tumors genannten (Darmkrebs; 35,7/100.000; EASR; 2009 [188]. Mit zunehmendem Alter steigt die Erkrankungshäufigkeit an. Bei Männern ab dem 60. Lebensjahr steigt die Inzidenz deutlich stärker an als bei den Frauen. In der Altersgruppe 85 Jahre oder älter liegt die Inzidenz bei den Männern nahezu doppelt so hoch wie bei den Frauen (Abbildung Altersspezifische Inzidenzraten des nicht-melanozytären Hautkrebses) [185]. Im zeitlichen Verlauf zeigt sich in den letzten 30 Jahren eine Vervier- (Männer) bis Verfünffachung (Frauen) der Inzidenz. Die Mortalität zeigt sich hingegen in den letzten 30 Jahren auf einem konstant sehr niedrigen Niveau (Saarland; [188]). Derzeit versterben in Deutschland jährlich etwa 780 Personen an einem NMSC; hiervon sind 55,3 % Männer (Tabelle Aktuelle Kennzahlen für nicht-melanozytäre Hauttumoren) [189].

Tabelle 13: Aktuelle Kennzahlen für nicht-melanozytäre Hauttumoren in Deutschland

Kennzahlen	Männer	Frauen
Inzidenz 2014
Neuerkrankungsfälle	73.163	64.357
Altersstandardisierte Rate (Europastandard) pro 100.000	113,2	85,1*
Mortalität 2014**
Sterbefälle	435	351
Altersstandardisierte Rate (Europastandard) pro 100.000	0,7	0,3
Datenquellen: * (Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., 2014) ** (Statistisches Bundesamt, 2012)

Altersspezifische Inzidenzraten des nicht-melanozytären Hautkrebses im Jahr 2014 nach Geschlecht differenziert (Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., 2019)

Anders als beim MM ist die Datenlage für die nicht-melanozytären Hautkrebsarten immer noch als lückenhaft anzusehen. Internationale Vergleichsdaten zur Inzidenz und Mortalität liegen häufig aus Studien oder Modellregionen und nur selten aus epidemiologischen Krebsregistern vor. Für New Hampshire, USA, konnte ein Anstieg der Inzidenz der BZK von 1979/1980 bis 1993/1994 um 235 % bei den Männern und 350 % bei den Frauen sowie ein Anstieg der Inzidenz der PEK um 82 % beobachtet werden [184]. Auch für jüngere Amerikaner, d.h. [Christenson, L. J. et al. 2005]. Kanadische Krebsregisterdaten [202] sowie Vergleichsdaten aus Schottland [203] und Großbritannien [204] bestätigen ebenfalls die für Deutschland berichteten geschlechterspezifischen Unterschiede und zeitlichen Inzidenztrends.

Forschungsbedarf

Im Vergleich zur Datenlage für das Melanom ist die Datenlage für die nicht-melanozytären Hautkrebsarten als dürftig zu bezeichnen. Um epidemiologische Trends zukünftig sicher beschreiben zu können, bedarf es einer stringenteren Meldung aller inzidenten nicht-melanozytären Hautkrebsarten an die bevölkerungsbezogenen Krebsregister.

4.2.3 Auswirkungen eines Hautkrebs-Screenings auf die Inzidenz und Mortalität

Auf Basis der Daten aus den epidemiologischen Krebsregistern lassen sich auf Bevölkerungsebene zeitliche Trends von Krebsneuerkrankungen beschreiben. Wobei eine valide Beschreibung des Krebsgeschehens eine hohe Vollzähligkeit des Registers, d. h. (möglichst) alle neuaufgetretenen Krebserkrankungen werden an das Register gemeldet, sowie (möglichst) vollständige Angaben zur Tumorbeschreibung wie Histologie, Morphologie und Tumorausbreitung voraussetzt. Im Rahmen der nationalen Gesundheitsberichterstattung werden zumeist nur die invasiven Neuerkrankungen beschrieben, während in den flächendeckenden Krebsregistern nach § 65c SGB V auch Angaben zu den in situ-Tumoren vorliegen. Somit sind diese Krebsregister in der Lage neben der Inzidenz der invasiven auch die der in situ-Tumore zu beschreiben.

Im Zeitraum 7/2003 bis 6/2004 wurde in Schleswig-Holstein das SCREEN-Projekt durchgeführt [205], welches ein Modellprojekt zu dem im Jahr 2008 deutschlandweit eingeführten Hautkrebs-Screening war. Die Auswirkungen eines HKS auf die bevölkerungsbezogene Inzidenz wurden auf Basis der Daten des epidemiologischen Krebsregisters von Schleswig-Holstein und des Saarlands (Vergleichsregion) untersucht. Das Saarland diente als Vergleichsregion, da in diesem Bundesland während des SCREEN-Zeitraumes kein populationsbezogenes HKS durchgeführt wurde.

Aus Tabelle "Altersstandardisierte Inzidenzraten des malignen Melanoms" ist ersichtlich, dass in Schleswig-Holstein sowohl die Inzidenz der in situ als auch die Inzidenz der invasiven Melanome während des SCREEN-Zeitraums deutlich höher lag als in der Zeit vor dem Modellprojekt (1998-2000), wohingegen die Inzidenz im Saarland im zeitlichen Verlauf nur leicht zugenommen hat. Nach Beendigung des Modellprojektes (2005-2007) zeigt sich in Schleswig-Holstein für die in situ-Melanom Inzidenz ein leichter und für die Inzidenz der invasiven Melanome ein deutlicher Rückgang, bei nur geringen Veränderungen im Saarland im gleichen Zeitraum [206].

Tabelle 14: Altersstandardisierte Inzidenzraten des malignen Melanoms

	Schleswig-Holstein (SH)			Saarland (SL)		p-Wert (Vergleich SH und SL)
	Frauen		Männer	Frauen	Männer	Frauen	Männer
	Inzidenzrate, altersstandardisiert (Europastandard)
vor SCREEN-Projekt (01/1998-12/2000)
MM (in situ) (ICD-10 D03)	5.7 (5.0; 6.4)		3.7 (3.2; 4.3)	2.4 (1.8; 3.2)	1.0 (0.6; 1.6)	<0.001	<0.001
MM (invasiv) (ICD-10 C43)	16.8 (15.7; 18.0)		15.2 (14.1; 16.4)	9.2 (7.8; 10.6)	10.7 (9.3; 12.4)	<0.001	<0.001
SCREEN-Projekt (07/2003-06/2004)
MM (in situ) (ICD-10 D03)	13.3 (11.5; 15.2)		7.7 (6.4; 9.2)	3.5 (2.1; 5.3)	3.1 (1.8; 4.8)	<0.001	<0.001
MM (invasiv) (ICD-10 C43)	25.7 (23.2; 28.3)		19.2 (17.2; 21.5)	10.9 (8.4; 13.8)	11.8 (9.2; 14.9)	<0.001	0.003
nach SCREEN-Projekt vor HKFP²(01/2005-12/2007)
MM (in situ) (ICD-10 D03)	10.4 (9.5; 11.4)		6.6 (5.9; 7.3)	4.0 (3.1; 5.0)	3.6 (2.8; 4.6)	<0.001	<0.001
MM (invasiv) (ICD-10 C43)	15.1 (14.0; 16.2)		15.1 (14.1; 16.3)	12.2 (10.6; 13.9)	11.5 (10.0; 13.1)	0.044	0.002
	absolute Unterschiede in den Inzidenzraten, altersstandardisiert (Europastandard) [beobachtete Inzidenz – vorgehende Inzidenz wie oben beschrieben]
SCREEN-Projekt
MM (in situ) (ICD-10 D03)		7.6 (5.6; 9.6)	4.0 (2.5; 5.5)	1.1 (-0.5; 2.7)	2.1 (0.6; 3.6)	<0.001	0.164
MM (invasiv) (ICD-10 C43)		8.9 (6.1; 11.7)	4.0 (1.6; 6.4)	1.7 (-1.3; 4.7)	1.1 (-2.0; 4.2)	0.005	0.373
nach SCREEN / vor HKFP
MM (in situ) (ICD-10 D03)		-2.9 (-5.0; -0.8)	-1.1 (-2.7; 0.5)	0.5 (-1.2; 2.2)	0.5 (-1.2; 2.2)	0.019	0.264
MM (invasiv) (ICD-10 C43)		-10.6 (-13.3; -7.9)	-4.1 (-6.5; -1.7)	1.3 (-1.8; 4.4)	-0.3 (-3.4; 2.8)	<0.001	0.252
¹ Poisson basiertes 95% Konfidenzintervall. ² Hautkrebsfrüherkennungsprogramm

In der Abbildung "Zeitlicher Verlauf der Inzidenz" und der Abbildung "Zeitlicher Verlauf der Inzidenz ür die nicht-melanotischen Hauttumore" werden die Daten aus Schleswig-Holstein den Schätzungen für Deutschland gegenübergestellt. Hierbei wird deutlich, dass vor allem bei den Frauen in Schleswig-Holstein Veränderungen der Melanom-Inzidenz mit den durchgeführten Screening-Maßnahmen (beginnend mit der Feldphase von SCREEN 1999/2000, Durchführung von SCREEN 2003/2004 und Implementierung des bevölkerungsbezogenen Screenings ab 2008) beschreibbar sind.

Zeitlicher Verlauf der Inzidenz (EASR; Altersstandardisiert nach Europastandard) für das Maligne Melanom in Schleswig-Holstein (gestrichelte Linie) und Deutschland (durchgezogene Linie; je floating means) (Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., 2019)

Zeitlicher Verlauf der Inzidenz (EASR; Altersstandardisiert nach Europastandard) für die nicht-melanotischen Hauttumore in Schleswig-Holstein (gestrichelte Linie) und Deutschland (durchgezogene Linie; je floating means) (Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V., 2019)

Brunssen et al. [192] haben in einem systematischen Review den Einfluss von Screenings-Maßnahmen auf die hautkrebsbezogene Inzidenz und Mortalität zusammengefasst. Insgesamt konnten 15 internationale Artikel (aus USA, Australien, Belgien, Frankreich und Deutschland) durch die systematischen Recherchen eingeschlossen werden. Die eingeschlossenen Studien variieren stark in ihrer Population u.a. bedingt durch die unterschiedlichen Studiendesigns (Kohortenstudien, ökologische Studien, Survey, Fall-Kontrollstudien). Als Ergebnis zeigen die Studien einen Ansstieg der Inzidenz (in situ und invasiv) nach Einsetzen des Screenings (für das Melanom: Melanoma (in situ) von +1.6 per 100,000 (WASR) bis +24.0 pro 100,000 Personenjahre (crude rate); für nicht-melanozytären Hautkrebs: von +16.5 bis 100,000 (EASR) bis +50.2 per 100,000 (EASR) sowie einen Rückgang der Melanom-Inzidenz (invasiv) sobald das Screening wieder ausgesetzt wird, auf ein Niveau unterhalb des Ursprungsniveaus. Auch lässt sich durch die Screening-Maßnahmen eine Stadienverschiebung mit einem Anstieg an Diagnosen zu früheren Stadien sowie dünneren Melanomen (+0,3 pro 100.000 (EARS) bis +9,0 pro 100.00 Personenjahre (crude rate) verzeichnen und mit einer Abnahme von dickeren Melanomen (z.B. bei Melanomen >1,5mm = -9,8 pro 100.00 Personenjahre (crude rate). Mortalitätsanalysen liefert SCREEN (siehe oben) mit verzeichneter Melanom-Mortalität variierend von -0,4 pro 100.000 (crude rate) bei Personen bis 50 Jahren bis -3,7 pro 100.000 (crude rate) bei Frauen über 70 Jahre. In zwei weiteren Studien konnten ebenfalls weniger Todesfälle verzeichnet werden als erwartet. Allerding ist die Evidenz dieser Ergebnisse aufgrund des Studiendesigns (meist ökologische Studien) limitiert.

Hübner et al. [207] haben darüber hinaus eine Analyse der Mortalitätsraten in Deutschland für die Jahre 1998 bis 2017 durchgeführt. Wie in Abbildung Altersstandardisierte Mortalität deutlich wird, kann die hautkrebsbezogene Sterblichkeit vor allem dem Melanom zugeordnet werden und ist bei Männern deutlich höher als bei Frauen.

Altersstandardisierte Mortalität (pro 100.000 Frauen bzw. Männer) des melanozytären (ICD-10 C43) und nichtmelanozytären (ICD-10 C44) Hautkrebses nach Geschlecht (Hübner et al., 2019, p. 989)

Mit Blick auf die Frage nach der screeninginduzierten Reduktion der Mortalität ist aber vor allem die seit 2013 beobachtete Reduktion der Mortalität (jährliche Änderung der altersstandardisierten Mortalitätsrate –2,1% (95% CI: –4,0 bis –0,2 %) vs. +3,4% (95% CI: 1,3 bis 5,4%) vor 2013) sowie die Diskussion möglicher Ursachen dieser Reduktion zu beachten. So wird von den Autoren vermutet und mit Hilfe von Trendanalysen plausibilisiert, dass sowohl neue Therapien als auch das Hautkrebs-Screening diese Veränderung beeinflusst haben könnten (siehe Abbildung unten).

Altersstandardisierte Mortalität (pro 100.000 Einwohner) des melanozytären (ICD-10 C43) und nicht-melanozytären (ICD-10 C44) Hautkrebses für beide Geschlechter. Die durchgezogenen Linien stellen jeweils die modellierten Trends dar. Kreise kennzeichnen Jahreswerte, in denen sich diese ändern. Vertikale Linienmarkieren den Beginn von Änderungen der Versorgung, die Einfluss auf die Mortalität haben sollten (Hübner et al., 2019, p. 919)

4.3 Risikofaktoren von Hautkrebs

Überarbeitung: B. Volkmer, R. Greinert

4.3.1 Die konstitutionellen Risikofaktoren (phänotypische oder genotypische) von Hautkrebs

Bei den Risikofaktoren für NMSC und für das MM muss zwischen konstitutionellen, erworbenen und Expositions-Risikofaktoren unterschieden werden. Zu den rein konstitutionellen Risikofaktoren gehört bei den nicht-melanozytären Hautkrebsarten (BZK, PEK) der Hauttyp. Beim MM sind es der Hauttyp und große kongenitalen Nävi.

4.3 · Konsensbasiertes Statement · modifiziert 2020

Konstitutionelle Risikofaktoren:
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
Ein wichtiger konstitutioneller Risikofaktor für nicht-melanozytären Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) ist der

Hauttyp.

Weitere Risikofaktoren (siehe 4.3.2, 4.3.4) können im Laufe des Lebens erworben werden.

Änderungshinweis

3.2. Konsensbasiertes Statement Konstitutionelle Risikofaktoren: Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC) Ein wichtiger konstitutioneller Risikofaktor für NMSC (BZK und PEK) ist der Hauttyp. Alle anderen Risikofaktoren können im Laufe des Lebens erworben werden.

4.4 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2020

Konstitutionelle Risikofaktoren:
Malignes Melanom (MM)
In die Klasse der konstitutionellen Risikofaktoren für das maligne Melanom fallen
a) der Hauttyp und
b) der große kongenitale Nävus

Weitere Risikofaktoren (siehe Abschnitte 4.3.2, 4.3.4 sowie 5.1) können im Laufe des Lebens erworben werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

Aus einer Vielzahl von epidemiologischen, medizinischen und experimentellen Untersuchungen lässt sich als der wichtigste konstitutionelle Risikofaktor für die NMSCs der Hauttyp identifizieren. Das Risiko an einem NMSC zu erkranken ist für helle Hauttypen (I, II) höher als für die Hauttypen III und IV (zu den Hauttypen siehe Tabelle Hautypen). Gallagher und Mitarbeiter geben in zwei großen Studien [208]; [209] beim Vergleich von Hauttyp I und II mit dem Hauttyp IV rohe Odds Ratios (OR) von 5,1 (95 % CI: 1,4-11,3) und 5,3 (95 % CI: 1,7-10,6) für das Auftreten eines BZK und OR von 1,4 (95 % CI: 0,5-3,0) und 2,2 (95 % CI: 0,7-3,8) für das Auftreten eines PEK an.

Malignes Melanom (MM)

a.) Hauttyp

Der Hauttyp stellt einen wichtigen konstitutionellen Risikofaktor für das maligne Melanom dar. Es konnte gezeigt werden, dass Personen mit Hauttyp I, II oder III ein signifikant höheres Risiko für das MM tragen als solche, die extrem selten einen Sonnenbrand erleiden und bereits sehr dunkle Haut haben (Hauttyp IV). Relative Risiken (RR) für den Hauttyp I, II und III (vs. Hauttyp IV) konnten im Rahmen einer Meta-Analyse mit einem RR von 2,09 (95 % CI: 1,67-2,58), von 1,87 (95 % CI: 1,43-2,36) und von 1,77 (95 % CI: 1,23-2,56) angegeben werden [210].

b.) Kongenitale Nävi

Nach der aktuellen, auf einem Expertenkonsens (EK) beruhenden internationalen Klassifikation [211] werden kongenitale, d.h. schon bei der Geburt vorhandene, melanozytäre Nävi (KMN) mit einem Durchmesser von mehr als 20 cm bis 40 cm als „große kongenitale Nävi“ bezeichnet, Nävi ab 40 cm als „Riesennävi“. Dieser Einteilung liegt der für das Erwachsenenalter erwartete, maximale Durchmesser des Nävus zugrunde.

Große kongenitale melanozytäre Nävi, weisen unbestritten ein Risiko der malignen Entartung auf, das besonders bei sehr großen kongenitalen Nävi von Bedeutung ist. Besonders sog. „Riesennävi“ (> 40 cm im Durchmesser) besitzen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines MM [212]; [213]; [214]. Allerdings sind solche Nävi von ausgesprochener Seltenheit [215].

Das Entartungsrisiko kongenitaler Nävi korreliert mit der Größe. Auf KMN bis zu 20 cm Durchmesser wurde die Entwicklung von Melanomen zwar beschrieben [216], allerdings ist das Entartungsrisiko gegenüber „erworbenen“, nicht-angeborenen Nävi epidemiologisch nicht nachweisbar erhöht. Insbesondere bis zur Pubertät scheint eine Melanomentwicklung auf solchen KMN nur äußerst selten vorzukommen. „Kleine“ (bis 1,5 cm Durchmesser) und „mittelgroße“ KMN (1,5 bis 20 cm) sollten daher (wie alle Nävi) im Rahmen des HKS untersucht und eventuelle Veränderungen registriert werden.

Dagegen handelt es sich bei „Riesen-KMN“, die häufig zahlreiche sog. „Satellitennävi“ sowie z.T. eine zentralnervöse Pigmentzellvermehrung aufweisen, um eine pathogenetisch distinkte Entität, die auf NRAS-Mutationen der embryonalen Neuralleiste beruht [217]. Diese KMN gehen mit einem deutlich höheren Risiko für die Entwicklung eines kutanen oder auch zentralnervösen Melanoms einher, und zwar bereits im frühen Kindesalter [212]. Typischerweise handelt es sich bei auf diesen Nävi entstehenden kutanen Melanomen um einen tiefliegenden, dermalen oder subkutanen Knoten, der palpatorisch erfasst werden kann. Diese Melanome sind molekularpathologisch von sogenannten benignen proliferativen Knoten abzugrenzen [218].

Tabelle 15: Hauttypen (Gesetz zum Schutz vor nichtionisierender Strahlung) ("Verordnung zum Schutz vor schädlichen Wirkungen künstlicher ultravioletter Strahlung (UV-Schutz-Verordnung - UVSV)," 2011)

Hauttyp	I	II	III	IV	V	VI
Beschreibung
Natürliche Hautfarbe:	sehr hell	hell	hell bis hellbraun	hellbraun, oliv	dunkel-braun	dunkel-braun bis schwarz
Sommersprossen/ Sonnenbrandflecken (Lentigines):	sehr häufig	häufig	selten	keine	keine	keine
Natürliche Haarfarbe:	rötlich bis rötlich-blond	blond bis braun	dunkel-blond bis braun	dunkel-braun	dunkel-braun bis schwarz	schwarz
Augenfarbe:	blau, grau	blau, grün, grau, braun	grau, braun	braun bis dunkel-braun	dunkel-braun	dunkel-braun
Reaktion auf die Sonne
Sonnenbrand:	immer und schmerz-haft	fast immer, schmerz-haft	selten bis mäßig	selten	sehr selten	extrem selten
Bräunung:	keine	kaum bis mäßig	fort-schreitend	schnell und tief	keine	keine
Erythemwirksame Schwellenbestrahlung:	200 Jm^-2	250 Jm^-2	350 Jm^-2	450 Jm^-2	800 Jm^-2	> 1 000 Jm^-2

4.3.2 Die erworbenen Risikofaktoren von Hautkrebs

4.5 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2020

Erworbene Risikofaktoren:
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
Die wichtigen erworbenen Risikofaktoren für nicht-melanozytären Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) sind:
a) Aktinische Keratose,
b) Nicht-melanozytärer Hautkrebs in der Vorgeschichte,
c) Immunsuppression,
d) Röntgenkombinationsschaden.

4.6 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2020

Erworbene Risikofaktoren:
Malignes Melanom (MM)
Die wichtigen erworbenen Risikofaktoren für das maligne Melanom sind:
a) Melanom in der Vorgeschichte,
b) Melanom in der Familienanamnese.
c) Anzahl erworbener Nävi,
d) klinisch atypische Nävi.

Die Wahrscheinlichkeit an einem Plattenepithelkarzinom zu erkranken korreliert mit der UV-Dosis, der ein Mensch während seines Lebens ausgesetzt war (kumulative Dosis).
Für das Basalzellkarzinom scheint sowohl die kumulative UV-Exposition als auch intermittierende UV-Expositionen und Sonnenbrände von Bedeutung zu sein.
Für das maligne Melanom sind intermittierende UV-Expositionen und Sonnenbrände (in jedem Alter) von großer Bedeutung.

Die alterstratifizierte Auswertung epidemiologischer Daten für Hautkrebs (BZK, PEK und MM) (s. Abschnitt 4.2) zeigen, dass die Inzidenz mit dem Alter ansteigt. Im weitesten Sinne kann also auch das Altern als erworbener Risikofaktor angesehen werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

Zu den Risikofaktoren, die durch UV-Exposition oder andere Einwirkungen im Laufe des Lebens erworben werden können, zählen bei BZK und PEK:
a.) die aktinische Keratose,
b.) der nicht-melanozytäre Hautkrebs in der Eigenanamnese,
c.) die Immunsuppression,
d.) der Röntgenkombinationsschaden.

a.) Aktinische Keratose (AK)

Die AK stellt eine Vorstufe des PEK dar [73]. In der Literatur finden sich Konversions-Wahrscheinlichkeiten von AKs in invasive PEK in einem Bereich von < 1 % bis zu 16 % [74]; [75]; [76]. Im Einzelfall wurden sogar bis zu 70 % angegeben [78]. Das Vorhandensein multipler AK über einen 10-Jahresabschnitt ist mit einem Lebenszeitrisiko für die Entstehung eines PEK im Bereich von 6-10 % angegeben [64]. Die AK stellt somit einen wichtigen Risikofaktor für den NMSC, insbesondere das PEK, dar.

b.) Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC) in der Eigenanamnese

Epidemiologische Studien zeigen, dass Individuen mit BZK oder PEK in der eigenen Vorgeschichte ein deutlich höheres Risiko tragen, in ihrem weiteren Leben erneut einen nicht-melanozytären Hautkrebs zu entwickeln [219]. Das Risiko, ein zweites PEK innerhalb von 5 Jahren nach Behandlung des ersten PEK zu entwickeln, liegt bei 30 % [220]. Das korrespondierende 3-Jahres-Risiko liegt bei 18 %, was einer 10-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit gegenüber dem Auftreten eines primären PEK in der Bevölkerung entspricht. Das 3-Jahres-Risiko für ein Zweit-BZK, wenn der Primär-Tumor ebenfalls ein BZK war, liegt sogar bei 44 %, was ebenfalls einer 10-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit im Vergleich zum Auftreten von primären BZK in der Bevölkerung entspricht [219]. Das Risiko für die Entwicklung eines BZK bei Patienten mit zurückliegendem PEK entspricht ungefähr dem bei Personen mit zurückliegendem BZK (ca. 40 %). Das Risiko als Zweit-Tumor ein PEK [221] zu entwickeln, wenn der Erst-Tumor ein BZK darstellte, ist vergleichsweise gering (6 %) [219]. Vor diesem Hintergrund sind Follow-Up Strategien (z. B. kontinuierliches Risikogruppen-Screening) für Patienten mit PEK und BZK notwendig, da das Vorliegen von nicht-melanozytären Tumoren in der Vorgeschichte einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung weiterer nicht-melanozytärer Tumoren darstellt.

c.) Immunsuppression

Organtransplantations-Patienten tragen ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten nicht-melanozytärer Hautkrebsarten, welches durch die Einnahme immunsuppressiv wirkender Medikamente begründet ist [222]; [223]; [224]; [225]; [226]; [227]. PEK entstehen bis zu 65-mal häufiger bei Transplantations-Patienten im Vergleich zu Kontrollen [228]. Dabei tragen anscheinend Patienten nach einer Herztransplantation das höchste Risiko, ein PEK zu entwickeln, gefolgt von Patienten nach Nieren- und Lebertransplantation [229]; [230]; [231]; [225]; [232]; [233]. Das Verhältnis von PEK zu BZK nach vorausgegangener Herztransplantation liegt in einer australischen Studie bei etwa 3:1 bis 4:1 und repräsentiert damit ein umgekehrtes Verhältnis zum Auftreten von PEK und BZK in der allgemeinen Bevölkerung [234]. Im Vergleich zur Normalbevölkerung sind die bei Organtransplantierten auftretende PEK aggressiver, metastasieren häufiger und führen zu einer etwa zehnfach erhöhten Mortalitätsrate (0,4-0,5/100.00 vs. 4,9/100.000) [Madeleine, M.M. et al. 2017].

Individuen mit nicht-medikamentös induzierter Immunsuppression können ebenfalls ein höheres Risiko für nicht-melanozytäre Hauttumoren aufweisen. Allgemein zeigen HIV-Infizierte eine leicht erhöhte Inzidenz für PEK in jüngeren Jahren im Vergleich zu nicht-immunsupprimierten Individuen [235]. HIV-infizierte Personen mit hellem Hauttyp und hoher UV-Exposition in der Freizeit oder einer Erwerbstätigkeit, die im Freien ausgeführt wird, zeigen ein erhöhtes Risiko für PEK und BZK [236]; [237]; [238]. Darüber hinaus scheinen HIV-Patienten aggressive, schnell wachsende PEK zu entwickeln, die mit hohem Risiko für lokales Wiederauftreten und Metastasierung verbunden sind [235].

d.) Röntgenkombinationsschaden

Bei Patienten, welche sich einer Strahlentherapie mit ionisierender Strahlung (z. B. Röntgenstrahlung) unterziehen mussten, besteht die Gefahr der späteren Bildung eines Röntgenkombinationsschadens (chronic radiation keratoses). Es handelt sich um eine keratotische Hautläsion, die bei Strahlentherapie-Patienten oder klinischem Personal nachgewiesen wurde, welche viele Jahre ionisierender Strahlung ausgesetzt waren oder mit radioaktivem Material gearbeitet haben [239]. Der Röntgenkombinationsschaden ist von Bedeutung, da auf seinem Boden das BZK oder PEK mit größerer Wahrscheinlichkeit entstehen kann. Weitere Befunde zeigen jedoch, dass die Exposition gegenüber therapeutischer (ionisierender) Strahlung eher zu der Bildung des BZK und wahrscheinlich nicht zu der des PEK beiträgt [240]. Das Risiko für ein PEK auf dem Boden eines Röntgenkombinationsschadens erhöht sich bei UV-Exposition von Individuen, die leicht einen Sonnenbrand erleiden (Hauttyp I, II) [241].

Malignes Melanom (MM)

Viele der in diesem Kapitel erwähnten Risikofaktoren für das maligne Melanom wurden in Studien untersucht, die für drei systematische Reviews inklusive Meta-Analysen herangezogen wurden [242]; [243]; [210]. Diese bezogen zwischen 1966 und 2002 publizierte Studien zu Risikofaktoren für das MM ein. Nach Analyse von ca. 600 Originalarbeiten unter Heranziehung diverser Inklusionskriterien (nur Fall-Kontroll-, Kohorten- oder Querschnittstudien wurden einbezogen; ökologische Studien, Fall-Studien, Reviews und Editorials ausgeschlossen) konnten gepoolte Relative Risiken für die Anzahl erworbener und atypischer Nävi, Familienanamnese, Hauttyp, Sommersprossen, Hautfarbe, Augenfarbe und Haarfarbe berechnet werden (Tabelle Relative Risiken für das maligne Melanom).

Zu den Risikofaktoren, die durch UV-Exposition oder andere Einwirkungen im Laufe des Lebens erworben werden können, zählen beim MM:

a) MM in der Vorgeschichte,
b) MM in der Familienanamnese,
c) Anzahl erworbener Nävi,
d) klinisch atypische Pigmentmale.

MM in der Vorgeschichte

Das relative Risiko für ein Zweit-Melanom nach einem MM in der eigenen Vorgeschichte ist hoch und wird mit 8,5 angegeben [244]. Es liegt damit ca. um den Faktor 4 höher als das relative Risiko für die Entwicklung eines MM beim Vorliegen eines MM bei einem Verwandten 1. Grades (RR = 2,2) [245]; [246]. Weitere Studien belegen, dass ca. 3 % der Patienten mit MM ein hohes Risiko tragen, als zweiten Primärtumor wieder ein MM zu entwickeln [247]; [248]. Es werden standardisierte Inzidenz-Verhältnisse (im Vergleich zu Personen, die keinen Primärtumor aufwiesen) von 2-10 angegeben [249]; [250]. Hübner et al. [251] geben das Risiko eines Zweitmelanoms bei MM in der Vorgeschichte auf Basis von im SCREEN-Projekt in Schleswig-Holstein erhobenen Daten mit einer Odds-Ratio von 5,3 (95% CI: 3,6-7,6) an.

MM in Familienanamnese

Für das MM gibt es starke Evidenz, dass es autosomal dominant vererbbar ist, da 5-12 % der erkrankten Patienten einen oder mehrere Verwandte 1. Grades aufweisen, die ebenfalls am MM erkrankt sind. Bei diesen Individuen mit familiärer Disposition tritt der Krebs früh auf. Er wird häufig von multiplen anderen (Haut-)Tumoren begleitet [126]; [127]; [252]; [129]. Bei diesen Personen ist das Risiko einer Melanomentwicklung besonders hoch. Das relative Risiko für die Melanomentwicklung kann bis 500-fach erhöht sein, wenn zwei Verwandte 1. Grades von einem MM betroffen sind und zusätzlich ein dysplastisches Nävussyndrom vorliegt. Das Lebenszeit-Risiko der Melanomentwicklung liegt dann höher als 50 % [253]; [179]; [252]. Starke Hinweise für die Bedeutung der familiären Melanome für die Entstehung von Melanomen in Personen der nachfolgenden Generation liefern auch Studien zur Ätiologie des Melanoms (s. Abschnitt 4.1.1).

Anzahl erworbener Nävi

Eine Vielzahl von Studien belegt, dass die Zahl gutartiger erworbener Nävi (Nävuszellnevi, NZN) als der quantitativ bedeutsame Risikofaktor für die Melanomentstehung anzusehen ist [254]; [255]; [256]; [257], [258]; [259]; [260]; [261]; [262]; [263]; [264]; [265].

Risikoschätzer, die in diesen Studien angegeben werden, liegen im Bereich von 1,3-30. Zwillingsstudien zeigen, dass die Nävusanzahl genetisch kontrolliert wird [266]; [267] und dass sie von konstitutiven Faktoren, wie Hauttyp, Haarfarbe und Neigung zur Sommersprossenbildung, abhängt [268]; [269]. Ein deutlicher Zusammenhang konnte zwischen schweren Sonnenbränden (intermittierende UV-Exposition) in der Kindheit und der Anzahl erworbener gutartiger Nävi nachgewiesen werden [122]; [270]; [257], [258]; [271]; [272]; [273]. Neue Arbeiten zeigen, dass die Anlage zur UV-bedingten Bildung melanozytärer Nävi gerade in früher Kindheit (0-6 Jahre) von Bedeutung ist [274] und bei bestimmter genetischer Prädisposition schon durch sub-erythemale UV-Exposition bewirkt werden kann [275].

Die aufgeführten Arbeiten belegen den engen Zusammenhang zwischen UV-Exposition und Entstehung melanozytärer Nävi, die als entscheidender Risikofaktor für die Entstehung des MMs angesehen werden.

Klinisch atypische Pigmentmale (Nävi)

Klinisch atypische (dysplastische) Pigmentmale (Nävuszellnävi) können am ganzen Körper auftreten. Sie sind definiert durch ihre unscharfe und unregelmäßige Begrenzung und die oft variablen Farbkomponenten. Der Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein atypischer Nävi als Risikomarker für die Ausbildung eines MM ist vielfach belegt.

Im deutschsprachigen Raum wurden im Jahr 1994 in einer multizentrischen Studie atypische melanozytäre Nävi neben der Anzahl gewöhnlicher melanozytärer Nävi als zweitwichtigster Risikoindikator für die Melanomentwicklung beschrieben. Danach geht das Vorhandensein weniger (1-4) atypischer Nävi mit einer Risikoerhöhung um das 1,6-fache (im Vergleich zu Personen ohne atypische Nävi) einher. Bei Feststellung von 5 und mehr atypischen melanozytären Nävi zeigt sich eine deutliche Risikoerhöhung für die Melanomentstehung um das 6-fache. Dieser Befund wurde dahingehend interpretiert, dass für die Identifikation von Risikopersonen mindestens 5 dieser Pigmentmale vorhanden sein müssen [257], [258]. Grob und Mitarbeiter [276] fanden allerdings, dass schon das Vorhandensein eines atypischen Pigmentmals das relative Risiko für die Melanomentwicklung 3-fach erhöht. Ein relatives Risiko von 3,8 wurde für 1-5 atypische Nävi, ein Wert von 6,3 beim Vorliegen von 6 oder mehr atypischer Nävi kalkuliert [277].

Etwa 40 % der Patienten mit sporadisch auftretendem MM (speziell vom superfiziell spreitendem Typ) weisen atypische Nävi auf, im Gegensatz zu 10-15 % Prävalenz in der sonstigen Bevölkerung [278].

Tabelle 16: Relative Risiken für das maligne Melanom (MM)

Risikofaktor	Referenz	Relatives Risiko (95 % CI)
Anzahl der erworbenen Nävi	101-120 vs. < 15	6,89 (4,63-10,25)
Anzahl der atypischen Nävi	5 vs. 0	6,36 (3,80-10,33)
Melanom in Familienanamnese	ja vs. nein	1,74 (1,41-2,14)
Hauttyp I	I vs. IV	2,09 (1,67-2,58)
Viele Sommersprossen	hohe Dichte vs. niedrige Dichte	2,10 (1,80-2,45)
Hautfarbe	hell vs. dunkel	2,06 (1,68-2,52)
Augenfarbe	blau vs. dunkel	1,47 (2,80-2,55)
Haarfarbe	rot vs. dunkel	2,02 (1,24-3,29)
Vorstufe und Hautkrebs-Läsionen*		4,28 (2,8-6,55)
Aktinischer Schaden**		2,02 (1,24-3,29)
* aktinische Keratose, PEK, BZK ** solare Lentigines, Elastose
Quelle: [242]; [243]; [210]

4.3.3 UV-Exposition als Risikofaktor

Daten über die Häufigkeit von Hautkrebs in Abhängigkeit von der geografischen Breite in Deutschland liegen nicht vor. Allerdings wird es schwierig sein, beim Auftreten wie auch immer gearteter Korrelationen zwischen Breitengrad-abhängiger UV-Exposition und dem Auftreten von Hautkrebs eindeutige Kausalitäten nachzuweisen, da die Induktion von zellulären UV-Schäden, die zum Hautkrebs führen können auch unabhängig vom geografischen Lebensmittelpunkt erfolgen kann (z. B. im Urlaub, Verhalten).

Darüber hinaus ist die Form der Dosis-Wirkungs-Beziehung für UV-induzierte Hautkrebserkrankungen nicht ausreichend geklärt. Ob für das Auftreten bestimmter Hauterkrankungen ein Schwellenwert oder eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung ohne Schwellenwert vorliegt, kann erst zukünftige Forschung ergeben. Dies gilt auch für die Möglichkeit der quantitativen Angabe zur Risikoerhöhung pro Dosis (Risikokoeffizienten).

Nicht-melanozytäre Hautkrebsarten (NMSC)

Bei NMSC ist die UV-Exposition durch natürliche oder künstliche Strahlung der wichtigste Faktor für die Krankheitsentstehung [121]; [94]; [279]. Die Tatsache, dass das PEK und das BZK meist auf chronisch UV-geschädigter Haut bzw. auf ständig dem Licht ausgesetzten Körperstellen entstehen, macht diesen Zusammenhang deutlich. Während die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines PEKs mit steigender, lebenslang erworbener UV-Dosis (kumulativer Dosis) und beruflicher Belastung korreliert [121]; [280]; [281] ist die UV-Dosis-Wirkungs-Beziehung für das BZK noch nicht vollständig geklärt. Neben der intermittierenden Exposition [121]; [280] zeigen aktuelle Studien, dass auch die, insbesondere beruflich bedingte, kumulative UV-Exposition eine bedeutende Rolle spielt [282]; [283]. Auch Sonnenbrände können für das BZK und möglicherweise auch für das PEK verantwortlich gemacht werden [121].

Malignes Melanom (MM)

Obwohl die Form der Dosis-Wirkungs-Beziehung weitgehend unbekannt ist, hat schon 1991 die „Consensus Development Conference on Sunlight, Ultraviolett Radiation, and the Skin” festgestellt, dass der einzige etablierte Grund für das Auftreten von Melanomen – in der weißen Bevölkerung – in der UV-Exposition durch die Sonne zu sehen ist [284]. Auch die International Agency for Research on Cancer (IARC) sah schon seit 1992 (und erneut 2012) die Sonnenexposition als Hauptursache für die Entstehung von MM beim Menschen an [19].

Allerdings sind seitdem weitere Fragestellungen aufgetreten, die hauptsächlich die Rolle des UV-Expositionsmusters für die Entstehung des MM betreffen. Dabei werden in der Literatur intermittierende, chronische und gesamt UV-Sonnen-Exposition sowie der Sonnenbrand unterschieden. Es ist jedoch oft schwierig, vor allem retrospektiv, zwischen diesen Expositions-Mustern zu unterscheiden, wenn die „UV-Geschichte“ einzelner Personen rekonstruiert werden soll. So ist es schwierig, Wechselwirkungen zwischen Sonnenbränden, allgemeinem Expositionsverhalten in der Sonne, der individuellen Bräunungsfähigkeit und anderen phänotypischen Faktoren (Augenfarbe, Haarfarbe, Hauttyp, etc.) zu separieren. UV-Strahlung kann z. B. durch einen Sonnenbrand oder durch intermittierende Exposition als Initiator, durch nachfolgende chronische Exposition aber auch als Promotor wirken [285]; [19]; [262]; [286]. Neue Meta-Analysen haben gezeigt, dass die Anzahl erworbener, UV-induzierter, Nävi eng mit dem Melanom-Risiko verbunden ist und dass deren Anzahl bei Individuen mit hoher UV-Exposition erhöht ist [122]; [242]. Die erworbenen UV-induzierten Nävi nehmen also eine zentrale Rolle in der kausalen Kette zwischen UV-Exposition und Entstehung des MM ein.

Gandini et al. [243] geben in einer Meta-Analyse (gepoolte) relative Risiken (RR) für unterschiedliche UV-Expositionsmuster und ihre Assoziation mit MM an (Tabelle Einfluss des UV-Expositionsmusters).

Tabelle 17: Einfluss des UV-Expositionsmusters auf das relative Risiko für die Melanomentstehung

UV-Expositionsmuster	RR für Assoziation mit MM (95 % CI)
Gesamt (intermittierend + chronisch + Sonnenbrand)	1,34 (1,02-1,77)
Intermittierend	1,61 (1,31-1,99)
Chronisch	0,95 (0,87-1,04)
Sonnenbrand	2,03 (1,73-2,37)
Quelle: [243]

Da die Kontrollgruppen in den einzelnen Studien unterschiedlich waren, wurde zur Berechnung des gepoolten RR in der Meta-Analyse jeweils die Kontrollgruppe herangezogen, die eine möglichst niedrige Exposition aufwies.

Dabei wurden die Unterschiede in der Bestimmung der Risikoschätzer (z. B. odds ratio, rate ratio, risk ratio) zwischen den analysierten Studien ignoriert und jeder Risiko-Schätzer für eine Assoziation entsprechend einer Vorgehensweise von Greenland [287] in logRR und zugehöriger Varianz überführt. 438 Studien (bis 2002) wurden in der Literaturrecherche gefunden, 87 erschienen davon potenziell für eine Meta-Analyse geeignet und 57 erfüllten schließlich die Einschlusskriterien der Autoren ([243]). Die Meta-Analyse umfasst 38.671 Fälle, die sich auf 32 Studien in Europa, 19 in Nordamerika, zwei in Australien und jeweils eine in Neuseeland, Argentinien, Brasilien und Israel verteilen. 50 Fall-Kontroll-Studien, fünf Kohorten-Studien und zwei eingebettete („nested“) Fall-Kontroll-Studien wurden eingeschlossen.

Trotz des Fehlens gut konzipierter Kohorten-Studien sowie systematisch aufgezeichneter UV-Expositionen in Fall-Kontroll-Studien und vor dem Hintergrund der Schwierigkeiten in retrospektiven Befragungen zur UV-Exposition (recall bias) und in der Rekrutierung repräsentativer Kontrollgruppen kommen Gandini et al. [243] in ihrer Meta-Analyse zum Schluss, dass die überwiegende Mehrheit der Daten die Bedeutung intermittierender Sonnen-(UV-)Expositionen für die Melanomentstehung belegt. Besonders irreguläre und intensive Expositionen (wie z. B. bei Sonnenbränden) erhöhen das Melanomrisiko signifikant (Tabelle Einfluss des UV-Expositionsmusters).

Tabelle Einfluss des UV-Expositionsmusters zeigt aber auch, dass eine eher reguläre (chronische) Exposition eventuell sogar invers mit dem Auftreten von Melanomen assoziiert ist [243]. Dies zeigen im Speziellen auch Studien von Elwood und Jopson (1997) und Nelemans et al. (1995) [288]; [289]. Betrachtet man die topographische Verteilung von kutanen Melanomen, so finden sich in Studien in Litauen, Finnland und Deutschland [290]; [291] die höchsten Inzidenzraten für das MM am Körperstamm bei Männern, während bei Frauen die Häufigkeit für MM an den Beinen am größten ist. Diese Verteilungseigenschaft wird auch als Argument dafür herangezogen, dass MM eher durch intermittierende als durch chronische UV-Exposition entstehen.

Der topographische Vergleich der Inzidenz lässt allerdings außer Acht, dass die zu vergleichenden Körperareale sehr unterschiedliche Körperoberflächen bzw. Melanozytenanzahlen aufweisen. Die geschätzte Körperoberfläche z. B. des Stamms beträgt 32 % der Gesamt-Körperoberfläche, während der Anteil von Gesicht inklusive Lippen und Augenlidern etwa nur 2,7 % ausmacht. Adjustiert man die Topographie-spezifischen Inzidenzraten auf die betroffene Körperoberfläche (Body surface adjusted rates, RSA), so ergibt sich eine andere Interpretationsmöglichkeit hinsichtlich der Prädisposition der Hautareale für MM. Die höchste RSA findet sich dann bei Frauen und Männern im Gesicht, welches eher als chronisch UV-exponiert eingestuft wird.

Weitere Studien müssen klären, ob chronische UV-Exposition, eventuell in Verbindung mit intermittierenden Perioden, für bestimmte Melanomarten von Bedeutung ist.

Auf weitere verhaltensbedingte Risikofaktoren (z.B. zur Solarienbenutzung) wird im Abschnitt 5.1 dieser Leitlinie eingegangen.

4.3.3.1 UV-Exposition als möglicher exogene Schädigungsquelle für die Augen

V. Kakkassery, L.Heindl

Die vorweg beschriebenen Mechanismen und Daten zur Krebsentstehung der Haut, treffen ebenfalls für die Lidhaut zu. Aufgrund der erhöhten Sonnenexposition wird in den meisten Hautkrebsleitlinien das Augenlid als Hochrisikozone für Hauttumor-Entstehungen eingestuft. Zudem können weitere Schädigungen direkt am Auge nach einer UV-Strahlungsbelastung auftreten. Hier wird zwischen der akuten Schädigung am Auge sowie der chronischen Schädigung am Auge durch UV-Strahlung unterschieden.

Akute Augenoberflächenschädigungen

Die Photokeratitis sowie Photokonjunktivitis sind akute UV-Strahlungs- bedingte Schädigungen (insbesonders durch UV-B und UV-C) des konjunktivalen sowie des kornealen Epithels. Neben der künstlichen, nicht sonnenbedingten UV-Exposition (Schweißarbeiten, Solaranlagen u.a.) kann auch eine sonnenbedingte UV-Exposition ab ca. 6 Stunden zur Schwellung und Abschilferung des kornealen und konjunktivalen Epithels führen [292]; [293]; [294]. Hiermit sind Symptome verbunden wie eine temporäre Sehminderung, sehr starke Schmerzen, Tränen und eine Bindehautschwellung. Schädigungen sowie Beschwerden dieser Art sind selbstlimitierend und haben eine Rekovalenzzeit von ca. ca. 8-12 Stunden [292]; [293]; [294]. Heilungsprozesse können mit pflegenden und antibiotischen Augensalben/-tropfen unterstützt werden.

Akute UV-bedingte Retinopathie

Eine akute UV-Strahlungs-bedingte Retinopathie, sei es mit der natürlichen oder durch künstliche UV-Strahlung, kann zu einer thermal bedingten Schädigung der Fovea führen. Diese Schädigungen sind, abhängig von der Temperatur in der Fovea centralis (Sehgrube), reversibel oder auch teilweise irreversibel [295]; [296]. Die reversiblen Schädigungen können dann auch in der visuellen Erholung zeitlich variieren (Zeitraum von bis zu 6 Monaten nach der Schädigung). Visuseinschränkungen können dann zwischen 0,1 und 0,5 variieren [295]; [296]. Die Schädigung kann beim Sonnenbad wie auch beim in die Sonne schauen (hier natürlich dann vermehrt) auftreten. Schädigungen der Fovea zeigen sich durch einen typischen gelblich-weißen Fleck am Fundus sowie in der Optischen Kohärenz-Tomographie Defekte im Bereich der Innen- und Außensegmente der Photorezeptoren [295]; [296]. Seltene Spätfolgen der sonnenbedingten Netzhautschädigung können Ausbildungen von choroidalen Neovaskularisationen sein, die die Sehkraft an dem Auge dann deutlich reduziert und die mit intravitrealen Injektionen in das Auge therapiert werden [295]; [296]. Schützender Faktor für eine UV-Strahlungs-bedingte Retinopathie können eine alternde Linse sein, so dass klare, juvenile Linsen dem entsprechend weniger schützen [295]; [296].

Pterygium

Das Pterygium stellt eine Hyperplasie der bulbären Bindehaut dar, welche über die Hornhaut wächst. Es kann einen Astigmatismus, ein trockenes Auge sowie eine Sehminderung durch Vorwachsen in den Bereich des Abbildungsstrahlengangs des Auges (abhängig von der Pupillenweite) auslösen. Allgemein anerkannt ist, dass UV-Strahlung hier ein starker Trigger des Pterygiums ist und das fortschreitende Wachstum auf der Hornhaut deutlich begünstigt, wie Studien u.a. in Australien sowie in den USA (Chesapeake Bay Studie) belegt haben [297]; [298]; [299]; [300].

Pinguecula

Eine Pinguecula ist einel hyalin-elastotische Degeneration der bulbaren Bindehaut. Eine Pinguecula hat im Gegensatz zur Pteryium kaum einen Krankheitswert. Kosmetische Aspekte stehen eher im Vordergrund. Studien in der Roten-Meer-Region sowie in den USA (Chesapeake Bay Studie) konnten ebenfalls einen Zusammenhang zwischen UV-Strahlung und der gehäuften Entstehung von Pinguecula nachweisen [301]; [300].

Klimatische Tropfen-Keratopathie

Die klimatische Tropfen-Keratopathie (im englischen climatic droplet keratopathy) ist eine Ausbildung von kugelähnlichen Degenerationen im oberen Bereich des Hornhautstromas direkt unter der Bowman Membran (Epithelgrenze) [302]. Massive UV-Strahlung führt hier durch den Umbau von Plasmaproteinen zu bandförmigen Trübungen gerade im Lidspaltenbereich. Regionale Studien konnten den Zusammenhang zwischen der klimatischen Tropfen-Keratopathie und UV-Strahlen belegen [303]; [304]; [300].

Plattenepithelkarzinome (Squamöse Neoplasien) der Augenoberfläche

Plattenepithelkarzinome (auch als squamöse Neoplasien bezeichnet) der Bindehaut entwickeln sich über die Vorstufen/Vorläufer der Dysplasien und dem Carcinoma in situ. [305]. Alternativ wird die die konjunktivale intraepitheliale Neoplasie, mit der Einstufung, mild/mäßig/schwer (CIN I, II und III) bezeichnet [305]. Dabei ist CIN III das Carcinoma in situ. Studien in Uganda, im Sudan sowie Vergleiche von Inzidenzen von Plattenepithelkarzinomen der Augenoberfläche zwischen Europa und Nordamerika im Vergleich zu Sub-Sahara Länder in Afrika belegen den Zusammenhang der UV-Strahlung sowie der Sonne in der Ausbildung von Neoplasien [306]; [307]; [308]; [309]; [310]; [311].

Konjunktivale Melanome/pigmentierte Neoplasien der Augenoberfläche

Genetische Mustern und Veränderungen in konjunktivalem Melanomgewebe deuten auf eine UV bedingte Schädigung der DNA hin [312]. Diese theoretischen Überlegungen sind jedoch mit Daten aus Kohortenstudien oder ähnlichem bisher zumindest nicht bestätigt worden, so dass unklar ist ob und mit welcher Dosis eine UV-Strahlenbelastung zu pigmentierten Neoplasien der Augenoberfläche führt.

Katarakt

Der Nachweis des Zusammenhangs zwischen der Beschleunigung der altersbedingten Kataraktentwicklung und der UV-Strahlenbelastung ist vielfach nachgewiesen. Studien in den USA, in Australien, in Indien, in Nepal und in Hongkong konnten diesen Zusammenhang eindeutig nachweisen ([313]; [314]; [315]; [308]; [316]; [317]. Zu gleichen Ergebnissen kommen die Chesapeake Bay Study sowie die Beaver Dam Eye Study aus den USA [318]; [319]. Viele weitere Studien belegen den Zusammenhang zwischen der Kataraktentwicklung und der UV-Strahlenbelastung.

Altersbedingte Makuladegeneration

Die Datenlage zwischen dem Zusammenhang der altersbedingten Makuladegeneration und einer UV-Strahlungsbelastung ist nicht eindeutig. Verschiedene Studien konnten keinen Zusammenhang erkennen, während andere Studien eine Förderung der altersbedingten Makuladegeneration durch zumindest UV-Strahlung der Sonne als erwiesen ansehen.

1983 fanden Hyman und Kollegen keinen Zusammenhang zwischen der Makuladegeneration und einer UV-Strahlungsbelastung [320]. Ähnliche Erkenntnisse konnten auch die Eye Disease Case-Control Study Group gewinnen ([321]). Eine weitere australische Fall-Kontroll-Studie mit 409 Fällen und 286 Kontrollen sahen ebenfalls keine Korrelation zwischen der altersbedingten Makuladegeneration und einer kumulativen UV-Strahlungsbelastung [322]. In der Chesapeake Bay Watermann Study konnten ebenfalls kein Zusammenhang zwischen einer altersbedingten Makuladegeneration und einer UV-Strahlungsbelastung gesehen werden [323]. Nachanalysen dieser Daten zeigten jedoch eine Langzeitwirkung von blauem Licht (aber nicht UV-Strahlung) auf die altersbedingte Makuladegeneration [324]. Die Kohorten Studie „Beaver Dam Eye Study“ konnte einen Zusammenhang zwischen der altersbedingten Makuladegeneration und Sonnenlichtexpositionszeit nachweisen [319]. Dieser Effekt konnte jedoch nicht bei UV-Strahlenbelastung gesehen werden. Eine Metaanalyse von Sui und Kollegen legt nah, dass eine erhöhte Gefahr der altersbedingten Makuladegeneration bei vermehrter UV-Strahlungsszeit besteht [325].

Aufgrund der UV-Filterung durch die natürliche Linse ist aktuell nicht von UV-Strahlungs-induzierten altersbedingten Makuladegenerationen auszugehen, sondern wird eher eine blaulichtbedingte Sonnenschädigung vermutet. Diese Annahme stützt sich auf Daten der Chesapeake Bay Waterman Study [324]. Gerade bei Katarakt-operierten Augen mit einer Kunstlinse oder ohne eine Linse konnten durch Poolen der Beaver Dam Eye Study und der Blue Mountains Eye Study im Vergleich zwischen dem zuerst operierten Auge und dem danach operierten Auge Rückschlüsse auf mögliche Schädigung der Makula durch Blaulicht vermutet werden [326]. Erste Vermutungen, dass Blaulichtfliter in künstlichen Augenlinsen eine protektive Wirkung hat, konnten in einem systemischen Review weder nachgewiessen noch wiederlegen werden [327]. Aktuell wird von den Fachgesellschaften keine Empfehlung für künstliche Blaulichtfilterlinsen bei einer Kataraktoperation ausgesprochen.

4.3.4 Weitere Risikofaktoren für Hautkrebs

4.7 · Konsensbasiertes Statement · geprüft 2020

Als weitere Risikofaktoren für nicht-melanozytären Hautkrebs wird die Exposition mit Arsen oder Teer, insbesondere im beruflichen Umfeld, beschrieben. HPV-Infektionen werden sowohl als alleiniger Risikofaktor für Hautkrebs (PEK) als auch als Ko-Faktor in Verbindung mit UV-Strahlung diskutiert.

Arsen

Arsen (im Trinkwasser) wird als Risikofaktor für Hautkrebs (insbesondere PEK und BZK) angesehen. Nach Einstufung der IARC gehört Arsen in die Klasse I der Karzinogene („carcinogenic in humans). Es wurde berichtet, dass Arsen unter anderem zu numerischen Chromosomen-Aberrationen und zur Veränderung der epigenetischen Regulation von Tumorsuppressorgenen beitragen kann.

Grenzwerte für Arsen im Trinkwasser sind auf ≤ 10 µg/L festgelegt. Diese werden allerdings für nahezu 100 Millionen Menschen vor allem in Bangladesch, Taiwan, Mongolei, Indien, China, Argentinien, Mexiko, Kanada und USA überschritten.

Belastbare epidemiologische Studien zum Beitrag von Arsen-induzierten Hautkrebsarten zur gesamten Inzidenz von Hautkrebs liegen jedoch nicht vor.

Teer
Chronische Exposition mit Teer und Teerderivaten ist, insbesondere im beruflichen Umfeld, ein Risikofaktor für nicht-melanozytären Hautkrebs [328]; [329]. Ein erhöhtes Risiko durch die therapeutische Anwendung von Teer konnte bisher nicht nachgewiesen werden [330].

HPV-Infektion

HPV-Infektionen werden sowohl als alleiniger Risikofaktor für Hautkrebs (Plattenepithelkarzinom) als auch als Ko-Faktor in Verbindung mit UV-Strahlung diskutiert. Extensive UV-Exposition am Ort von Hautbiopsien wird als starker Risikofaktor für das Auftreten von HPV-Infektionen beschrieben, wobei lokale Immunsuppression eine verstärkende Rolle spielen kann [331]; [332].

Da aber sowohl das Ausmaß der UV-Belastung als auch die Ausprägung der HPV-Infektion schwer zu quantifizieren sind, sind zunächst große epidemiologische Studien nötig, um mögliche kausale Zusammenhänge zwischen UV-Exposition und HPV-Infektion zu belegen und die Zahl HPV-assoziierter Plattenepithelkarzinome in der Gesamtzahl aller auftretender Plattenepithelkarzinoms zu quantifizieren [331].

Hydrochlorotiazid

Auch die Einnahme des Diuretikums Hydrochlorothiazid, das in zahlreichen den Blutdruck senkenden Mitteln enthalten ist, begünstigt die Entwicklung von nicht-melanozytärem Hautkrebs.

Das Diuretikum Hydrochlorothiazid (HCT), das in zahlreichen den Blutdruck senkenden Mitteln enthalten ist, begünstigt die Entwicklung von nicht-melanozytären Hautkrebsen. In einer dänischen Fall-Kontrollstudie wurde gezeigt, dass die Einnahme von HCT das Risiko am BZK zu erkranken um den Faktor 1,29 (1.23-1.35) erhöht, für das PEK wurde ein Faktor 3,98 (95% CI, 3,68-4,31) ermittelt [333]. Eine weitere Studie zeigte für das PEK an der Lippe ein um das 3,9 (3,0-4,9) fache [334]. Beide Studien beschreiben einen Dosiseffekt.

4.3.5 Absolute und relative Risiken

Für die aufgeführten konstitutionellen Risikofaktoren werden in der Literatur in unterschiedlichen Studien Werte für relative Risiken (RR) bzw. Lebenszeitrisiken angegeben. Im Folgenden werden exemplarisch einige dieser Werte für den nicht-melanozytären Hautkrebs (Tabelle Hauttyp als Risikofaktor des nicht-melanozytären Hautkrebses) und für das maligne Melanom (Tabelle Beispielshafte konstitutionelle Risikofaktoren des malignen Melanoms) aufgelistet:

Tabelle 18: Hauttyp als Risikofaktor des nicht-melanozytären Hautkrebses

Risikofaktor	Relatives Risiko (95 % CI)
Hauttyp I vs. IV (BZK)	5,1 (1,4-11,3)
Hauttyp II vs. IV (BZK)	5,3 (1,7-10,6)
Hauttyp I vs. IV (PEK)	1,4 (0,5-3,0)
Hauttyp II vs. IV (PEK)	2,2 (0,7-3,8)
Quellen: [208]; [209]

Das Vorhandensein multipler aktinischer Keratosen über einen 10-Jahresabschnitt ist mit einem Lebenszeitrisiko für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms (PEK) im Bereich von 6-10 % angegeben.

Das Risiko bei einem PEK in der Eigenanamnese innerhalb von 5 Jahren ein weiteres PEK zu entwickeln liegt bei 30 %, ein BZK zu entwickeln bei ca. 40 %.

Das Risiko bei einem BZK in der Eigenanamnese innerhalb von 3 Jahren ein weiteres BZK zu entwickeln liegt bei 44 %, ein PEK zu entwickeln bei ca. 6 %.

PEK entstehen bis zu 65-mal häufiger bei immunsupprimierten Transplantations-Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Immunsupprimierte Transplantations-Patienten entwickeln mehr PEK als BZK (4:1).

Tabelle 19: Beispielshafte konstitutionelle Risikofaktoren des malignen Melanoms

Risikofaktor	Relatives Risiko (95 % CI)
Anzahl erworbener Nävi (100-120 vs. < 15)	6,89 (4,63-10,25)
Hauttyp (I vs. IV)	2,09 (1,67-2,85)
Melanom in Familienanamnese (ja vs. nein)	1,74 (1,41-2,14)
Anzahl atypischer Nävi (5 vs. 0)	6,36 (3,80-10,33)
Melanom in Eigenanamnese (ja vs. nein)	8,5 (5,8-12,2)
Quellen: [242]; [210]; [244])

Die relativen Risiken (RR) für die Entstehung unterschiedlicher Hautkrebsentitäten (BZK, PEK und MM) hängen vom UV-Expositionsmuster ab. Das BZK hängt nicht von der kumulativen UV-Dosis ab (RR = 0,98, 95 % CI 0.68-1,41), während das PEK stärker von der kumulativen Dosis abhängt (RR = 1,53, 95 % CI 1,02-2,23). Das MM nimmt in Bezug auf die kumulative Dosis eine Zwischenposition ein (RR = 1,2 95 % CI 1,00-1,44). Für das MM besteht jedoch ein erhöhtes Risiko bei intermittierender UV-Exposition (RR = 1,71, 95 % CI 1,54-1,90) bzw. bei Sonnenbränden in jedem Alter (RR = 1,91, 95 % CI 1,69–2,17) [121].

4.4 Bedeutung von Biomarkern für primäre und sekundäre Prävention von Hautkrebs

R. Greinert, B. Volkmer

Als Ausblick in zukünftige Entwicklungen auf dem Gebiet der primären und sekundären Prävention von Hautkrebs soll auf die zunehmende Bedeutung von Biomarkern hingewiesen werden. Biomarker werden, nach WHO, wie folgt definiert:

„…any substance, structure or process that can be measured in the body or its products and that can influence or predict the incidence or outcome of disease.” (WHO. International Program on Chemical Safety Biomarkers in Risk Assessment: Validity and Validation 2001. https://www.who.int/publications/i/item/9241572221)

Dabei wird mittlerweile zwischen verschiedenen Kategorien von Biomarkern unterschieden, wobei es fließende Übergänge geben kann [335]; [336]; [337]; [338].

Risiko Biomarker
Diagnostische Biomarker
Prognostische Biomarker
Prädiktive Biomarkers

Risiko Biomarker weisen auf das mögliche Risiko für eine Erkrankung hin, diagnostische Biomarker weisen auf das Vorliegen einer bestimmten Erkrankung hin, prognostische Biomarker geben Information über den Verlauf einer Krankheit und prädiktive Biomarker geben Hinweise darauf, wie eine bestimmte Erkrankung auf mögliche Therapieformen reagieren wird ( z.B. „therapy-responder vs non-responder“) [339]; [340]; [341].

Biomarker gewinnen immer mehr an Bedeutung, vor allem im Zusammenhang mit ihrem Nachweis in Flüssig-Biopsien („liquid biopsies“) [342]; [343]; [344]. Damit ist gemeint, dass Biomarker in Körperflüssigkeiten (wie z.B. Blut, Urin, Liquor, Speichel, etc….), nicht-invasiv, in diesen, nach Entnahme der Körperflüssigkeiten, mit einer Vielzahl von Methoden nachgewiesen werden können [345]. Neue molekular-biologische Erkenntnisse und Isolationsmethoden ermöglichen dabei schon jetzt eine Vielzahl von unterschiedlichen Biomarkern in liquid biopsies zu untersuchen. Dazu gehören z.B. [345]:

Zellfreie Tumor-DNA/-RNA
Zirkulierende Tumorzellen
Antikörper
Metabolite
Extrazelluläre Vesikel
Exosomen
Tumor-assoziierte Exosomen (TEX)
microRNAs (miRNAs)

Als besonders vielversprechend erweist sich in letzter Zeit der Nachweis von Exosomen und TEX als Biomarker, insbesondere unter Berücksichtigung der miRNAs, die als Cargo in Exosomen und TEX eingeschlossen sind. Bei den miRNAs handelt es sich um ca. 18-24 Nukleotide lange, nicht-kodierende RNA-Abschnitte, welche post-transkriptionell die Proteinsynthese auf allen Ebenen der zellulären Entwicklung und der Krankheits-Entstehung beeinflussen [346]. Sie sind als Cargo von Exosomen und TEX in liquid biopsies besonders stabil und stellen somit einen geeigneten Biomarker-Kandidaten für eine Vielzahl von Fragestellungen dar. Bei den Exosomen und TEX handelt es sich um kleine Vesikel (50-120 nm Durchmesser), die von (Tumor-) Zellen aktiv sezerniert werden, um durch die Wechselwirkung von Oberflächenmolekülen, die sie tragen, und durch ihr (spezifisches) Cargo (z.B. miRNAs) , welches in andere Zellen übertragen werden kann, die micro- und macro-Umgebung der Krankheits-(Tumor-) spezifischen Zellen zu beeinflussen [347]. Sie steuern so, neben anderen Faktoren, die Krankheitsentstehung, ihren Verlauf und evtl. auch die Therapie.

Auf die Bedeutung von miRNAs, Exosomen und TEX als Biomarkern in Diagnostik, Prognostik und Prädiktion von Hautkrebs ist schon in einer Zahl von Veröffentlichungen hingewiesen worden (z.B. [348]; [349]; [350]; [347]; [351]).

Es muss allerdings festgehalten werden, dass bis zur Nutzung jeglicher Form von Biomarkern, die sich jetzt schon in einer Vielzahl von Studien andeuten, eine Phase von konsentierter und groß angelegter Validierung erfolgen muss, bevor ein möglicher Biomarker in den klinischen Einsatz gelangt oder in irgendeiner Form in primärer und sekundärer Prävention genutzt werden kann.

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