4. Tumorklassifikation – Harnblasenkarzinom

Version 3.1 · Juli 2026 · AWMF 032-038OL
Leitlinienprogramm Onkologie · Deutsche Krebsgesellschaft · Deutsche Krebshilfe · AWMF

4.1 Einteilung und neue WHO-Klassifikation 2016

Die alte WHO-Klassifikation von 2004 zu den Tumoren des Uro-Genitalsystems wurde im Februar 2016 aktualisiert. In den folgenden Übersichten wird die aktuelle WHO-Klassifikation von 2016 vorgestellt [151].

Tabelle 13: WHO-Klassifikation – Tumoren des Urothels

Tumorart	ICD-Schlüssel
Invasives Urothelkarzinom
Nested, einschließlich großzellig nested Mikrozystisch	8120/3
Mikropapillär	8131/3
Lymphoepitheliom-artig	8082/3
Plasmazytoid / Siegelringzellig / Diffus Sakromatoid	8122/3
Riesenzellig	8031/3
Gering differenziert Lipid-reich Klarzellig	8020/3
Nicht-invasive urotheliale Läsionen
Urotheliales Carcinoma in situ	8120/2
Nicht-invasives papilläres Urothelkarzinom, niedriggradig (low grade)	8130/2
Nicht-invasives papilläres Urothelkarzinom, hochgradig (high grade)	8130/2
Papilläre urotheliale Neoplasie mit geringem malignem Potential	8130/1
Urotheliales Papillom	8120/0
Invertiertes urotheliales Papillom Urotheliale Proliferation mit unklarem malignem Potential	8121/0

Tabelle 14: TNM-Klassifikation – Urothelkarzinom der Harnblase

Klassifikation	Tumor
T	Primärtumor
TX	Primärtumor kann nicht bewertet werden
T0	Kein Nachweis von Primärtumor
Ta	Nicht-muskelinvasives papilläres Karzinom
Tis	Carcinoma in situ: „Flache Neoplasie“
T1	Tumor dringt in subepitheliales Bindegewebe ein
T2	Tumor dringt in Muskularis propria ein
T2a	Tumor dringt in oberflächliche Muskularis propria ein (innere Hälfte)
T2b	Tumor dringt tief in Muskularis propria ein (äussere Hälfte)
T3	Tumor dringt in perivesikales Gewebe ein:
T3a	Mikroskopisch
T3b	Makroskopisch (Extravesikale Masse)
T4	Tumor dringt in eines der folgenden ein: Prostatastroma, Samenbläschen, Uterus, Vagina, Beckenwand
T4a	Tumor dringt ein in Prostatastroma, Samenbläschen, Uterus oder Vagina
T4b	Tumor dringt ein in Beckenwand oder Abdominalwand
N	Regionäre Lymphknoten
NX	Regionäre Lymphknoten können nicht bewertet werden
N0	Keine regionalen Lymphknotenmetastasen
N1	Metastase(n) in einem solitären Lymphknoten des kleinen Beckens (hypogastrische, Obturator-,externe iliacale oder präsakrale Lymphknoten)
N2	Metastase(n) in multiplen Lymphknoten des kleinen Beckens (hypogastrische, Obturator-,externe iliacale oder präsakrale Lymphknoten)
N3	Metastase(n) der Lymphknoten an der Arteria iliaca communis
M	Fernmetastasen
M0	Keine Fernmetastasen
M1a	Metastasen in nichtregionären Lymphknoten
M1b	Andere Fernmetastasen
	Stadien-Einteilung
Stadium 0a	Ta	N0	M0
Stadium 0is	Tis	N0	M0
Stadium I	T1	N0	M0
Stadium II	T2a, T2b	N0	M0
Stadium IIIA	T3a, T3b, T4a	N0	M0
Stadium IIIA	T1, T2, T3, T4a	N1	M0
Stadium IIIB	T1, T2, T3, T4a	N2, N3	M0
Stadium IVA	T4b	Jedes N	M0
Stadium IVA	Jedes T	Jedes N	M1a
Stadium IVB	Jedes T	Jedes N	M1b

4.2 Molekulare und immunhistochemische Prognoseparameter bei der Diagnostik des nicht-muskelinvasiven und invasiven Urothelkarzinoms der Harnblase

4.2.1 Einsatz der Immunhistochemie zum Beleg einer urothelialen Differenzierung in unklaren Fällen (Metastasen bzw. untypische Morphologie eines fraglichen Urothelkarzinoms)

4.1 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Um eine Diagnosestellung bei untypischer Primärtumordifferenzierung zu ermöglichen, kann eine immunhistochemische Untersuchung durch eine Auswahl aus folgenden Markern erfolgen: GATA3, p63, CK7, CK20, CK5/6, S100P, Uroplakin III, Synaptophysin, Chromogranin, CDX2, PSA.

Konsens: Starker Konsens

4.2 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Um eine urotheliale Differenzierung bei Metastasen nachzuweisen, kann eine immunhistochemische Untersuchung durch eine Auswahl aus folgenden Markern erfolgen: GATA3, p63, p40, CK20, CK5/6, S100P, Uroplakin III

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die Sicherung einer urothelialen Differenzierung ist für die weitere Therapieplanung erforderlich. Insbesondere die Abgrenzung einer Metastase eines anderen Primarius von einer abberranten Differenzierung eines urothelialen Tumors ist bedeutsam.

GATA3
wurde 2007 erstmals als Marker einer urothelialen Differenzierung beschrieben und ist seitdem mehrfach bestätigt worden [152]. Eine GATA3 Expression findet sich in bis zu 86% der Urothelkarzinome. Allerdings findet sich auch eine GATA3-Expression bei nicht-urothelialen Tumoren. z.B. dem Mammakarzinom, so dass ein Einsatz im Panel mit anderen Markern erforderlich sein kann [153][154][155].

P63
ist als Marker von Basalzellen, Plattenepithelien aber auch transitionalem Epithel ein fester Bestandteil immunhistochemischer Panels. Seine Positivitätsraten im Urothelkarzinom liegen zwischen 80-90% [156][157][158]. Der neuere Marker p40 markiert die deltaN-Isoform des p63 und gilt im Lungenkarzinom als der gegenüber p63 überlegene Marker für eine plattenepitheliale Differenzierung [159]. Die Erfahrungen mit p40 im Urothelkarzinom sind noch begrenzt, die bisherigen Studien weisen aber auf eine Überlegenheit von p40 insbesondere bei high grade Urothelkarzinomen hin [160][161].

CK7 und CK20
werden von Urothelkarzinomen häufig koexprimiert, allerdings finden sich beide Zytokeratine auch in einer Vielzahl anderer Tumoren, so dass diese beiden Marker alleine nicht spezifisch für ein Urothelkarzinom sind. Eine Ko-Expression wird auch in Karzinomen des Ovars, des Endometriums, des Colo-Rektums und des pankreato-biliären Systems gesehen [155][162][163][164].

CK5/6
wird, wie p63 als Marker für Basalzellen, aber auch unreife Plattenepithelien und transitionales Epithel eingesetzt. Die Positivitätsrate im Urothelkarzinom wird mit 50-70% angegeben. Weitere CK5/6-positive Tumoren sind Plattenepithelkarzinome, Mesotheliome, basal-like Mammakarzinome sowie in geringerer Rate auch Adenokarzinome des Pankreas, der Lunge und des Ovars [156][165].

S100P
findet sich in 75-100% der Urothelkarzinome, allerdings sind auch Adenokarzinome der Prostata (2-3%), des Pankreas, des Colo-Rektums und des Magens S100P-positiv [152][166][167].

Uroplakin III
gilt als spezifischer, aber leider wenig sensitiver Marker des Urothelkarzinoms, welcher gerade in wenig differenzierten Tumoren verloren geht, was seine Bedeutung gerade in fraglichen Läsionen sehr einschränkt [168].

Uroplakin II
ist neuerlich als sensitivere Alternative vorgeschlagen worden [169] und wird in aktuell laufenden Untersuchungen retrospektiv und prospektiv überprüft [161][170][171].

Zur Abgrenzung von nicht-urothelialen Tumoren wie z.B. eines Prostatakarzionom, eines Kolonkarzinoms oder neuroendokriner Tumoren sind weitere Marker von Nöten.

Synaptophysin und Chromogranin
sind spezifische Marker, um eine neuroendokrine Differenzierung zu kennzeichnen. Bei Adenokarzinomen kann CDX2 als intestinaler Marker hilfreich sein, ist jedoch auch in urothelialen Adenokarzinomen positiv. PSA und Prostein helfen in der Abgrenzung gegen ein Prostatakarzinom [155].

4.2.2 Abgrenzung reaktiver Atypie vom Carcinoma in situ urothelialer Schleimhaut

4.3 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Um eine reaktive Atypie des Urothels von neoplastischen Veränderungen (z. B. Dysplasie oder Carcinoma in situ) abzugrenzen, kann eine immunhistochemische Untersuchung mit CK20, Ki-67, p53, CK5/6 und CD44 erfolgen. Mindestens 3 Marker sollten parallel eingesetzt werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Rein morphologisch kann eine reaktive Urothelveränderung von neoplastischen Prozessen gerade im kleinen Biopsat ununterscheidbar sein. Hier wird durch den Einsatz immunistochemischer Marker unter Umständen eine zuverlässigere Einordnung möglich.

CK20 findet sich physiologischerweise allein in der Deckzelllage, wird jedoch auch von dysplastischem bzw. neoplastischem Urothel exprimiert. Eine CK20-Expression in atypischen Urothelien sowie in mehr als 2/3 der Schichtungsbreite des Urothels gelten als diagnostische Hinweise auf das Vorliegen eines neoplastischen Prozesses [154][172][173].

CD44 wird im normalen Urothel allein in der Basalzellschicht exprimiert, findet sich bei reaktiven Läsionen jedoch auch in höheren Schichtungslagen, wohingegen neoplastisches Urothel negativ ist (siehe CK20, Lit. [172]).

Das Tumorsuppressorgen TP53 ist bei high grade Urothelkarzinomen oft mutiert, was zu einer Akkumulation des immunhistochemisch zu detektierenden p53 Proteins führt. Zu beachen ist, dass auch reaktive Läsionen eine prozentual gesteigerte, in der Intensität jedoch meist nur moderate p53-Expression besitzen können. High grade neoplastische Urothelien besitzen zumeist eine starke p53-Expression [172][173][174].

CK5/6 siehe Hintergrundinformationen des Kapitels 4.2.1

Ki-67 Eine ganz niedrige Ki67-Positivität insbesondere zusammen mit normaler urothelialer CK20 Expression schließt ein Carcinoma in situ aus. Eine reaktive Veränderung kann jedoch eine hohe Proliferationsfraktion zeigen, die die gesamte Höhe des Urothels betrifft. Hier hilft der Kontext der CK20-Färbung (sehr oft ganze Höhe des Urothels positiv) und auch der p53 Färbung (häufig starke nukleäre Positivität) in pleomorphen und vergrößerten Zellkernen, die Diagnose CIS zu erhärten [175].

4.2.3 Nachweis invasiver Einzelzellen

4.4 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Für den Nachweis invasiver Einzelzellen soll in Zweifelsfällen (kleine Biopsie, Artefakte) eine Immunhistochemie mit einem Panzytokeratin-Antikörper durchgeführt werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die morphologischen Kriterien einer Invasion können bei Vorliegen von entnahmebedingen (Kauter-) Artefakten oder einer starken Entzündung nur eingeschränkt beurteilbar sein. Durch eine Immunhistochemie (PAN-CK) kann durch den Nachweis invasiver Einzelzellen bzw. kleiner Zellverbände ein invasives Karzinom gesichert werden, auch wenn dies nie randomisiert in Studien überprüft wurde.

4.2.4 Nachweis einer Angioinvasion

4.5 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Für die Sicherung einer Angioinvasion bzw. zur Abgrenzung von Artefakten kann eine Immunhistochemie zur Darstellung von Endothelien mit CD34 oder CD31 und D2-40 durchgeführt werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die morphologischen Kriterien einer Veneninvasion (V-Klassifikation) oder insbesondere einer Lymphgefäßinvasion (L-Klassifiktion) können auch bei technisch gut gelungenen Biopsaten nur eingeschränkt beurteilbar sein. Insbesondere die sichere Zuordnung von Tumorzellen in Spalträumen kann schwierig sein. Durch eine Immunhistochemie kann durch Darstellung der Endothelien von Blut- (z.B. CD34, CD31) oder Lymphgefässen (z.B. D2-40) eine Zuordnung erleichtert, oder überhaupt erst möglich gemacht werden [176]. Randomisierte vergleichende Studien zu diesem Thema liegen allerdings nicht vor.

4.2.5 Differenzierung von Muskulatur im Biopsat

4.6 · Evidenzbasierte Empfehlung 2016

Eine Zuordnung von im Biopsat erfassten Muskelfasern (M. propria- vs. M. mucosae-Anteile) kann durch eine vergleichende Immunhistochemie von Smoothelin und glattmuskulärem Aktin erleichtert werden.

Empfehlungsgrad: 0: offene Empfehlung (Option) bzgl. einer Maßnahme - verwendete Ausdrucksweise = kann
Evidenzlevel: 3
Konsens: Starker Konsens
Literatur: [154] [177] [178]

Hintergrund

Die korrekte diagnostische Zuordnung glattmuskulärer Faserbündel (M. propria vs. M. mucosae) ist im Biosat mit Nachweis invasiver Tumoren unter Umständen staging-relevant (pT1 vs. pT2). In diesem Kontext sei nochmals ausdrücklich darauf hingewiesen, dass das Staging einer Biopsie im Rahmen einer Transurethralen Resektion im Harntrakt zwar Routine ist, aber ganz sicher einen anderen Stellenwert als das Staging an z.B. einem Zystektomiepräparat hat. Während die histopathologische Diagnose konsequent mit einem „p“ vor dem T für das Staging in allen Fällen versehen werden sollte [179], ist jede Diagnose an TUR-Material als eine Mindest-Diagnose zu verstehen, weil noch Resttumor im Gewebe verblieben sein könnte. Gerade deswegen ist die Identifikation von Muscularis propria hier wichtig. Zudem ist die Dokumentation der klinischen Situation für den Pathologen wertvoll. Die Muskularis propria und die Muscularis mucosae exprimieren beide glattmuskuläres Aktin, während Smoothelin vor allem in der M. propria und nicht, oder zumindest deutlich schwächer in der M. mucosae gefunden wird[177]. Die Spezifität zur korrekten Detektion der M. propria (im Vergleich zur M. mucosae) durch eine Smoothelinimmunhistochemie liegt (bei einer Sensitivität von jeweils 100%) je nach Ausmass der Positivität zwischen 36% (für jegliche Positivität) und 100% (bei starker Positivität) [180].

Die vergleichende Analyse beider Marker kann daher hilfreich sein. Allerdings ist zu beachten, dass bisher nur kleinere Serien untersucht wurden und auch eine hyperplastische Lamina muscularis mucosae eine kräftigere Expression von Smoothelin aufweisen kann [154][178].

4.2.6 Molekulare Prognosemarker des Urothelkarzinoms

4.7 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Molekulare Tests sollen für die Therapieplanung des Urothelkarzinoms außerhalb von Studien nicht erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

4.8 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Nur in Zweifelsfällen kann beim nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom zur Unterscheidung von low- und high-Grade eine Immunhistochemie mit CK 20, Ki67 und p53 erfolgen.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Trotz des klinischen Bedarfes und der Vielzahl von Kandidatenmarkern gibt es gegenwärtig keine prognostischen oder prädiktiven Biomarker für das Urothelkarzinom, welche über die Parameter der Histologie (staging, grading) hinaus wesentliche Information tragen. Es gibt jedoch eine Reihe von Kandidaten, die in weiteren Studien untersucht werden (FGFR-3- Mutationen, Ki-67, p53, CK20, etc.) [144][170]. Bei nichtinvasiven Urothelkarzinomen zeigt eine erhöhte Proliferation in der Ki67- Färbung, eine Überexpression von CK20 als Zeichen einer Dedifferenzierung und eine Überexpression von p53 als Zeichen einer Mutation ein höheres Rezidiv- und Progressionsrisiko an. Diese Marker wurden in zahlreichen retrospektiven Studien untersucht aber nicht prospektiv validiert.

Zu prognostischen Faktoren nach radikaler Zystektomie siehe Kapitel 7.1.2

4.3 Aufarbeitung des Zystektomiepräparats und des Lymphadektomiepräparats nach histomorphologischen Kriterien

4.3.1 Histomorphologie des Zystektomiepräparates

4.3.1.1 Schnellschnittindikation

4.9 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Schnellschnittdiagnosen des Ureter-/Urethraschnittrandes sollen nur bei hoher Schnittqualität und in Kenntnis der Vorbefunde / Vortherapie formuliert werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Es sollte bedacht werden und ist weitgehend akzeptiert, dass Schnellschnitte am Zystektomiepräparat nur bei klinischen Konsequenzen durchgeführt werden [181]. Die Betonung der hohen Qualität der Schnellschnitte und der Vorbefunde spricht die Schwierigkeit an, am Schnellschnitt, der ein Gefrierschnitt ist, reaktive Veränderungen nicht überzubewerten. Eine gute Schnittqualität besteht in der Kombination eines ca. 5µm dicken Gefrierschnittes des schockgefrorenen Gewebes mit anschließender kontrastreicher Hämatoxylin-Eosinfärbung. Wenn kein Urothel einsehbar ist oder das Urothel vom Pathologen als atypisch beschrieben wird, sollten weitere Absetzungsränder vom Urologen entnommen werden, wenn der OP-Situs es zulässt [182]. Die Aussagen der Urologie vor und/oder während des Schnellschnitte müssen insbesondere vorangehende Katheterisierung und evtl. Steinleiden sowie die Information über wesentliche Tumorbefunde zusätzlich zum intraoperativen makroskopischen Aspekt beinhalten. In guter Kooperation von Urologie und Pathologie gelingen verlässliche Aussagen. Dieses Vorgehen ist klinische Routine. Studien zu diesem Vorgehen liegen nicht vor. Schnellschnittanalysen von Urethra und Ureteren werden nach Durchsicht der Literatur als mit hoher Sensitivität (bis zu 73,9%) [183] und Spezifität (bis zu 99,8%) für die Entdeckung von Malignität im Absetzungsrand von Zytektomiepräparaten gesehen [183]). Positive Schnittränder haben ein höheres Rezidivrisiko [183][184]. Bei positiven Absetzungsrändern in Ureter und Urethra geht es inhaltlich meist um eine Feldkanzerisierung des Urothels, die mit der Multifokalität ein Hinweis auf ein höheres Rezidivrisiko ist. Hingegen scheint der routinemäßige Einsatz von Schnellschnitten bei Zystektomien keinen Einfluss auf das Krankheitsfreie – und Gesamt-Überleben zu haben, wie Reder und Mitarbeiter in einer Serie von 364 Fällen nochmals bestätigen konnten [185][186]. Ein zusätzlicher Tumor der Urethra muss nach derzeitigem Wissensstand sorgfältig aufgearbeitet werden, um die Invasionstiefe und die Beziehung zur Prostata zu bestimmen [186][187].

Passend zu der hier formulierten Äußerung ist der Befund von Gaya et al., der beschreibt, dass die positive Biopsie der Urethra - in einer Kohorte von 234 Patienten mit einem Drittel positiver Fälle - vor einer Zystektomie nicht ausreicht, um die Entscheidung Urethrektomie zusätzlich zur Zystektomie zu stellen Die Autoren weisen auf den höheren prädiktiven Wert einer erneuten intraoperativen Biopsie für oder gegen die Entscheidung Urethrektomie hin [188].

4.3.1.2 Histologie des Zystektomiepräparates

4.10 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Eine histomorphologische Befundung des Zystektomiepräparates soll im Anschluß an eine Probenentnahme makroskopisch auffälliger Areale und mit adäquaten klinischen Angaben zum Präparat erfolgen.
Die Definition von Tumortyp, Tumorgrading und Tumorstaging soll nach WHO- und UICC-Klassifikation formuliert werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die Aufarbeitung von Gewebe einer Zystektomie ist in Deutschland für die Pathologen in gemeinsamer Arbeit von Berufsverband für Pathologie und Deutscher Gesellschaft für Pathologie unter Mitarbeit von erfahrenen Uropathologen als Anleitung verlegt worden [189]. Auch wenn dieser Text sehr viel Erfahrung zusammenfasst, gibt es kaum systematische Arbeiten, die die Wertigkeit des Vorgehens belegen [190][191]. Ziel ist die adäquate Erfassung der WHO-Klassifikation mit diesem Vorgehen.

Die neue Klassifikation der WHO ist im Frühjahr 2016 in recht großem Abstand zur vorausgegangenen Edition aus dem Jahre 2004 erschienen [192][193]. Es scheint sinnvoll zu betonen, dass die Klassifikationen Arbeitspapiere sind, die an den Stand des Wissens fortlaufend angepasst werden müssen, ohne laufende Studien durch Wechsel der Kategorien zu gefährden. Insbesondere wird hier in Analogie zu anderen Tumorentitäten molekulares Wissen mit histomorphologischen Wissen in Kontext gebracht. Darüber hinaus ist aufgrund einer unvermeidlichen Subjektivität eines Grading-Systems der wichtige Versuch einer besseren Standardisierung durch nur zwei histomorphologische Tumorgrade (low - und high grade) statt vorher drei Malignitätsgraden 2004 eingeführt und 2016 beibehalten worden [194],[193].

4.3.1.3 Histomorphologische Definition des Tumortyps

4.11 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Multiple Tumoren des Zystektomiepräparates sollen getrennt befundet werden.

Konsens: Starker Konsens

4.12 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

In Mischtumoren sollte der Prozentsatz der jeweiligen histologischen Subtypen genannt werden.

Konsens: Konsens

Hintergrund

Die Multifokalität von Harnblasentumoren kann klonal sein, aber auch genetisch und mikroskopisch unterschiedlichen Läsionen entsprechen, so dass sich das Verständnis der Tumorbiologie und der Progression von Tumoren durch die präzise Darstellung der Entitäten verbessert hat und weiter verbessern wird [195] [196]. Da sich die Tumortherapie durch das zunehmende Eingreifen in Tumorzellsignalwege entwickelt und diese z. B. in einem Adenokarzinom anders sind als in einem Plattenepithelkarzinom, lohnt es sich prospektiv andere als klasssische urotheliale Wuchsformen eines Tumors des Harntraktes in Art und Menge zu nennen [197]. Mischdifferenzierte Urothelkarzinome kommen im Rahmen der Dedifferenzierung eines fortgeschrittenen Tumors vor und sind bei diesen Tumoren bisher prognostisch nicht von reinen Urothelkarzinomen zu unterscheiden (z. B. [198]). Systematische ausreichend umfangreiche Analysen zu einzelnen Entitäten fehlen bei den Varianten des Urothelkarzinoms. Die bisher gut definierten Entitäten sind in der WHO-Klassifikation z.T. mit und z. T. noch ohne ICDO-Codierungen erfasst [192]. Nur durch die molekulare Untersuchung der morphologischen Entitäten werden wir gezielt neue Therapien empfehlen können wie der Review von Jordan und Iyer 2015 gut darstellt [199]. Das hohe Potential dieser Entwicklung rechtfertigt den diagnostischen Aufwand und die Kosten einer gründlichen Aufarbeitung. Die in Frage kommenden Medikamentengruppen für die gezielte Tumortherapie sind ungleich teurer.

4.3.1.4 Tumorgrading und -staging

4.13 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Bei invasiven Tumoren soll zusätzlich das dreistufige Gradingsystem (G1-3 entsprechend der WHO-Klassifikation von 1973) angegeben werden.

Konsens: Starker Konsens

4.14 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Der Wachstumstyp des invasiven Karzinoms (plump oder netzig infiltrativ) sollte ergänzt werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund

Die Empfehlung der zusätzlichen Angabe der drei Tumorgrade nach der WHO Klassifikation 1973 resultiert insbesondere daraus, dass in der WHO Klassifikation 2004 die Aussage zum invasiven Urothelkarzinom hinsichtlich Grading nicht präzise vorliegt [192]. Unter der Annahme, dass man entsprechend WHO 2004 nur High Grade bei den invasiven Tumoren diagnostizieren kann, wurde auf die Wichtigkeit der prognostischen Unterscheidung zwischen G2- und G3-invasiven Urothelkarzinomen hingewiesen [200]. G1 invasive Tumoren gibt es nicht. Nachdem sich jedoch die grundsätzliche Einteilung low und high grade für die nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinome bewährt, wird in der WHO-Klassifikation 2016 das Prinzip der Low und High Grade Einteilung für nicht-muskelinvasive und invasive Urothelkarzinome weiterhin verwendet werden. Wesentliche Begründungen sind

1. die Reproduzierbarkeit des Gradings,
2. die gleichlautende Verwendung für die Diagnostik in der Urin-Zytologie [201].

Studien zum Vergleich von Low und High Grade invasiven Tumoren gibt es nicht, so dass die Weiterführung des 1973 Grading-Systems weiterhin sinnvoll scheint.

Der Begriff der G1-Tumoren wird gerne im Kontext mit der sogenannten Nested Variante des Urothelkarzinoms diskutiert, ist aber für diese Entität nicht zutreffend, da diese seltene Variante des Urothelkarzinoms einem hohen Malignitätsgrad entspricht. Die Zellanordnung dieses Wachstumsmusters kann von solide expansiv bis hin zu infiltrativen Nestern reichen, welche Brunnschen Zellnestern und nephrogenen Adenomen ähneln. Besonders in Gewebsproben mit limitiertem Volumen kann dies zu diagnostischen Schwierigkeiten führen und kann somit als blande Histologie fehlgedeutet werden. Die nestartige Variante des Urothelkarcinoms ist mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium assoziiert und zeigt Mutationen im HTERT-Promotor, einer häufigen Mutation des Urothelkarzinoms [202][203][204].

Ob das Invasionsmuster des urothelialen Tumors das Grading durch prognostische Aussagen unterstützt, wurde insbesondere bei pT1-Tumoren des Urothels überprüft. [205]. Es wurde festgestellt, dass das netzige Infiltrationsmuster mit schlechterer Prognose (3,01-fach höheres Progressionsrisiko) als das plumpe Infiltrationsmuster einhergeht. Diese Beobachtung korreliert in der Regel mit einem Verlust an Differenzierung, so dass aus der Datenlage heraus die prospektive Unterscheidung des Infiltrationsmusters empfohlen wird. Diese Aussage gilt zusätzlich zu den Staging Richtlinien, die in der TNM Klassifikation erfasst sind [179][191].

Fettgewebe gibt es auch in lumen-näheren Schichten der Harnblasenwand als dem subserösen Fettgewebe. Das Wissen darum ist wesentlich, um wirklich nur subseröses Fettgewebe als pT3 zu werten. Insbesondere ist kürzlich in einer unizentrischen retrospektiven Analyse darauf hingewiesen worden, dass 4,5 mm Tiefe der Fettgewebsinfiltration hinsichtlich des klinischen Verlaufes eine Unterteilung der pT3 Tumoren sinnvoll scheinen lassen, da sich die 5 Jahresüberlebensrate bei einer Fettgewebsinfiltration von mehr als 4,5 mm signifikant verschlechtert (p = 0,02) [206]. Anders ist es im Divertikel der Harnblase, einer Ausstülpung der Wand, deren Prävalenz mit 1 -10 % beschrieben wird [207]. Hier ist die Muscularis propria dünn oder fehlend, die Muskularis mucosae am Divertikelrand hypertroph. Es ist nicht klar, ob die Wertigkeit der Fettgewebsinfiltration sicher eine pT3-Kategorie ist. Die Diagnose pT2 sollte wegen fehlender Muscularis propria hier nicht gestellt werden.

4.3.2 Histomorphologie des Lymphadenektomiepräparates

4.3.2.1 Standardaufarbeitung von Lymphknoten in der Histologie

4.15 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Alle Lymphknoten, die makroskopisch identifiziert werden können, sollen für die Histologie mindestens halbiert in einer Kapsel vorliegen, wenn es die Größe des Lymphknotens erlaubt.

Konsens: Starker Konsens

4.16 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Im Befund sollen die Lokalisation (klinische Angabe), die Zahl der insgesamt histologisch nachgewiesenen Lymphknoten, die Zahl der befallenen Lymphknoten, die maximale Metastasengröße und Kapsel-überschreitendes Wachstum genannt werden.

Konsens: Starker Konsens

Hintergrund zu 4.15

Zur Untersuchung der Lymphknoten sollten diese getrennt nach Entnahmestationen einzeln und je nach Dicke im Ganzen, halbiert oder lamelliert eingebettet werden. Zur pN-Klassifikation nach UICC 2012 ist eine Untersuchung von mindestens acht Lymphknoten notwendig. Die Größe einer Lymphknotenmetastase sowie ein kapselüberschreitendes Wachstum sollten dokumentiert werden [189]. Die Zahl der Lymphknoten soll aus dem histologischen Bild in Korrelation mit der makroskopischen Beschreibung definiert werden, da Lymphknoten nicht immer eindeutig makroskopisch erkannt werden.

Hintergrund zu 4.16

Einerseits ist die lymphogene Metastasierung immer noch nur begrenzt für die einzelnen Organe wirklich verstanden, andererseits gibt es zu wenig Studien mit einheitlichen Lymphadenektomieprotokollen [208]. Darüber hinaus ist die Definition einer lokalen oder fernen Lymphknotenmetastase immer noch Gegenstand der Diskussion [209]. Die einheitliche Handhabung und Befundung durch die Pathologie ist eine wichtige Grundlage, um einerseits retrospektive klinische Studien zu ermöglichen und auch eine Korrelation zur immer besser werdenden Bildgebung zu ermöglichen [189]. Eine laufende prospektive Studie mit abgeschlossener Rekrutierung zur Beurteilung einer extendierten versus limitierten Lymphadenektomie enthält die oben genannten histomorphologischen Parameter und soll mehr Klarheit über die Rolle und Notwendigkeit der Lymphadenektomie und die damit verbundenen diagnostischen und prognostischen Aussagen bringen (Prüfplancode AUO AB 25/02-LEA).

4.4 Histopathologische Minimalanforderungen für das Biobanking

4.17 · Konsensbasierte Empfehlung 2016

Wenn Anschluss an eine Biobank als wesentliches Element moderner Forschung besteht, sollen unter Berücksichtigung lokaler ethischer/medizinrechtlicher Auflagen Gewebeproben gesammelt werden.

Konsens: Konsens

Hintergrund

Biobanken oder auch Biorepositories genannt sollen die Forschung durch einheitliche hochwertige Materialasservierung und Verbindung zu klinischen Arbeiten unterstützen. Eine nationale Bemühung ist seit mehr als 5 Jahren in Gang, die unter anderem von Seiten des Nationalen Krebsplanes aber auch vom BMBF und anderen unterstützt wird. Die TMF als Dachverband der medizinischen Verbundforschung ist ein wichtiger Förderer der Entwicklung von Biobanken. Empfehlenswert sind einige wesentliche Links und Literaturstellen, in denen Qualitätskriterien und existierende rechtliche Auflagen genannt werden (s.u.).

In der Arbeit einer Biobank ist es sinnvoll, Normal- und Tumorgewebe zu asservieren und die Qualität des Materials durch einen Referenzschnitt zum Zeitpunkt der Entnahme und/oder zum Zeitpunkt der Verwendung zu überprüfen. Weitere Grundanforderungen an die Qualität sollen in Standard Operating Procedures festgehalten werden [210]. Diese betreffen die Datenerfassung von der Probenentnahme, dem Transport der Probe und die Weiterverarbeitung, meist als Kryomaterial. Da der Wert der Präparate in einer Verbindung zu den klinischen Daten liegt, werden die Gewebsproben pseudonymisiert.

4.5 Vergleich von Paraffinhistologie des Zystektomiepräparates zur Schnellschnittdiagnostik der Absetzungsränder von Urethra und Ureter in Bezug auf die Diagnosesicherheit

Hintergrund

Urothelkarzinome der Harnblase sind mehrheitlich multifokal und können gleichzeitig Urethra und Ureter im Sinne einer Feldkanzerisierung betreffen. Daher ist eine Einschätzung zur Ausdehnung in Richtung Ureteren und Urethra unbedingt notwendig. Dies trifft besonders für das Carcinoma in situ (CIS) zu. Die Frage, ob eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung an Gefrierschnitten im Vergleich zur Paraffinhistologie zur endgültigen Beurteilung ausreichend ist oder nicht, ist strittig. Einige wesentliche Literaturbeispiele sind unten angeführt, um diese Situation zu verdeutlichen. Vorab sei erwähnt, dass diese unklare Situation durch zwei Sachverhalte plausibel wird. Zum einen ist die Prognose des Urothelkarzinoms von weiteren morphologischen Faktoren wie begleitendem CIS, Multifokalität und Größe der papillären Tumoren abhängig [211]. Zum anderen hängt die Qualität der Aussagen im Schnellschnitt vom Nachweis gut erhaltenen Urothels ab, so dass Letzteres als Minimalvoraussetzung für die Schnellschnittdiagnose notwendig und dann auch differenzierte Aussagen des Pathologen zulässt [181].

Die intraoperative Untersuchung der ureteralen Absetzung im Rahmen einer radikalen Zystektomie ergeht meist auf der Basis eines weniger als 3mm dicken Querschnitts. Das gesamte Präparat muss vorliegen und jede Art von Tumor in diesem Präparat ist mit einem positiven Schnittrand gleichzusetzten. Die Veränderungen im Urothel sind typisch und klar erkennbar. Es zeigen sich bei Carcinoma in situ irreguläre Zellkonturen, nukleäre Überlappungen, Verlust der Polarität und Mitosen. Sie sind somit klar von reaktiven Veränderungen zu differenzieren. Die Empfehlung in diesen Fällen ist immer eine weitere Exzision. Die Urethra weist oftmals plattenepitheliale Elemente auf, sodass hier die Differenzierung schwieriger sein kann, aber anhand der o.g. Kriterien problemlos möglich ist [212].

Es gibt Untersuchungen, die zeigen, dass ein Vorhandensein von CIS am ureteralen Absetzungsrand mit einem erhöhten Risiko für Rezidive im oberen Harntrakt assoziiert ist (2,3fach erhöhtes relatives Risiko) [213].

In zwei kürzlich veröffentlichten Studien lag die Sensitivität und Spezifität für CIS bei 74-75% und 98-99%. Der positiv prädiktive Wert lag bei 94%, sodass eine Gesamtgenauigkeit von 98% resultiert [183][214].

In der ersteren Studie wurden 425 Präparate untersucht, die multivariate Analyse zeigte eine hochsignifikante Korrelation zwischen Harnleiterrezidiv und positivem Absetzungsrand im Schnellschnitt [183]. Andererseits ist die Datenlage hinsichtlich einer sequenziellen Resektion, d. h. einer wiederholten Schnellschnittuntersuchung bei initial positivem Schnittrand zur Reduktion positiver Schnittränder überaus heterogen [183][214][215]. Die Konversion initial positiver Schnittränder in letztlich negative Befunde bei der Nachresektion gelang in 39% bzw. 41% [183][214]. In einer weiteren Untersuchung lag die Rate sogar bei 82% [215]. Das Risiko eines Rezidivs im oberen Harntrakt war trotzdem um 4,4 fach höher als bei denjenigen mit einem inital negativen Absetzungsrand. Sequenzielle Nachresektionen können also das Riskiko für ein Rezidiv im oberen Harntrakt nicht gänzlich eliminieren, da wir vermutlich mit unterschiedlichem Ausmass an Feldkanzerisierung des Urothels in diesen Kohorten konfrontiert sind [215]. So werden auch Aussagen verständlich, dass ein negativer Schnittrand ein Rezidiv am residuellen Urothel nicht vollständig ausschließt [216]. Im Detail wurde in dieser monozentrischen Langzeitstudie eine Kohorte von 85 Frauen, die wegen Harnblasentumoren zystektomiert worden waren und negative ureterale und urethrale Resektionsrändern im Schnellschnitt aufwiesen, beobachtet. In 4,7% der Fälle (4 Frauen) waren durchschnittlich 56 Monate nach Operation Rezidive im Urothel beobachtet worden, die insbesondere die Frauen mit vorher bereits bekanntem multifokalem oder rezidiviertem Tumor betrafen. In der Untergruppe der Zystektomien wegen unifokalen oder nicht rezidivierten Tumoren (n=63) waren im gesamten Beobachtungszeitraum mit einem Mittelwert von 49,8 Monaten keine Rezidive beobachtet worden [216]. Diese Studie betont den biologischen Unterschied zwischen unifokalem Tumorwachstum und Feldkanzerisierung.

Der prädiktive Wert einer präoperativen Biopsie der prostatischen Harnröhre bzw. des Blasenhalses sind niedrig [217][218]. Die Sensitivität und Spezifität lag nur bei 53% und 77% und der positive und negative prädiktive Wert nur bei 45% bzw. 77% [217]. Eine rezente Studie bestätigte erneut, dass der urethrale Absetzungsrand der stärkste unabhängige Risikofaktor für ein urethrales Rezidiv darstellt [219]. Dies unterstreicht, die unbedingte Notwendigkeit eines negativen urethralen Schnittrandes. Eine Studie von Osman et al. nahm sich der Frage der Genauigkeit der Schnellschnittuntersuchung an [220]. Es wurden prospektiv 100 Patienten sowohl mit Gefrierschnitt als auch mit Paraffinhistologie bewertet. Alle mit positivem Schnellschnitt erhielten eine Urethrektomie. Die Sensitivität und Spezifität lag bei 33,3% und 98,8%. Der positive und negative prädiktive Wert lag bei 83,3 % und 89,4%. Der positive Schnellschnitt war die einzige Variable mit einer signifikanten Assoziation mit einem späteren urethralen Rezidiv. Die onkologische Entscheidung zum orthotopen Blasenersatz bei Frauen basiert ebenso alleine auf der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung. Präoperativer Blasenhalsbefall (etwa 22%) stellt keine explizite Kontraindikation dar, solange die Absetzung negativ ist [217]. Eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung der Urethra ist also als alleiniges Entscheidungskriterium für oder wider einer Urethrektomie akzeptiert. Da die Rate an urethralen Rezidiven also mit dem Schnellschnitt korreliert und ein urethrales Rezidiv mit einem verminderten Gesamtüberleben einhergeht, ist von einem Einfluss auf das Gesamt-Überleben auszugehen.

Zusammenfassend kann der positive urethrale und ureterale Schnittrand im Schnellschnitt nach bisheriger Datenlage eine Grundlage für eine aggressivere Therapie aufgrund eines zusätzlichen Hinweises auf eine panurotheliale Erkrankung sein. Die Bilanz zu den bisherigen Veröffentlichungen zeigt die Notwendigkeit einer sehr gründlichen Dokumentation von morphologischen und klinischen Risikofaktoren, um die Wertigkeit der Absetzungsränder objektiv auch im Hinblick auf das tumorspezifische Überleben zu dokumentieren.

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