3. Epidemiologie, Risikofaktoren, Prävention und Früherkennung – Harnblasenkarzinom

Hintergrund

Das Harnblasenkarzinom nimmt in Deutschland mit zunehmendem Lebensalter zu, ohne dass ein Abflachen des Anstiegs (leveling off) erreicht wird. Bei Männern und Frauen, die jünger als 25 Jahre sind, ist die altersspezifische Erkrankungsrate noch gleich. So beträgt sie im Zeitraum 2007-2008 bei den 15-24 jährigen Männern und Frauen jeweils 0,1 Erkrankungen pro 100.000 Personen. Es gibt Hinweise, dass sich Harnblasentumoren bei jungen Patienten von denen bei älteren Patienten molekularbiologisch und prognostisch unterscheiden. Junge Patienten haben eine bessere Prognose  [9] [10]. Danach steigt die Erkrankungsrate bei Männern und Frauen kontinuierlich an, wobei der Anstieg bei den Männern stärker ist. 

Hintergrund

In genomweiten Assoziationsstudien erwiesen sich bislang nur 14 Polymorphismen eines einzelnen Nukleotids (Single nucleotide Polymorphisms, SNPs) und 1 Deletion eines Gens als signifikant hinsichtlich der Auslösung eines Harnblasenkarzinoms (siehe folgende Tabelle). Von den bislang untersuchten genetischen Risikofaktoren waren dies ein Tagging SNP für die N-Acetyltransferase 2 (NAT2) und die Deletion des Gens der Glutathion-S-Transferase M1 (GSTM1). Ein NAT2 Tagging SNP ist ein Repräsentant für den NAT2-Status. Die Bestimmung dieses SNPs erlaubt eine solide Aussage hinsichtlich des NAT2-Acetyliererstatus zumindest bei Mitteleuropäern, ohne Bestimmung der 7 SNPS im NAT2 Gen. Von den bislang in den genomweiten Assoziationsstudien identifizierten Loci konnten bislang nur zwei Loci (PSCA und UGT1A) funktionell charakterisiert werden [11]. Diese Ergebnisse der Grundlagenforschung sind auf der Ebene von Patientenkollektiven nachweisbar, haben jedoch im ärztlichen Alltag keine klinische Relevanz. Bislang ergeben sich aus den molekularbiologischen Erkenntnissen auch keine Konsequenzen für die Prävention.

Seit längerem ist bekannt, dass das erbliche nicht polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC; hereditary nonpolyposis colorectal cancer) mit einem erhöhten Karzinomrisiko im oberen Harntrakt assoziiert ist [12]. In einer von Skeldon et al. publizierten Arbeit konnte gezeigt werden, dass auch das Risiko für Tumoren der Harnblase erhöht ist [13]. Betroffene Patienten weisen die Mutation „MSH2“ im Mismatch Repair Gen (MMR-Gen) auf. Andere untersuchte Mutationen im Mismatch Repair Gen zeigten keinen Zusammenhang mit einem erhöhten Harnblasenkarzinomrisiko.

Hintergrund zu 3.5

Aromatische Amine, die bei der Entstehung eines Harnblasenkarzinoms von Interesse sind, weisen im Allgemeinen einen aromatischen 6er-Ring (Benzolring) auf, an dem sich eine Aminogruppe befindet. Daneben gibt es weitere aromatische 6er-Ringe („Hückelsche Regel“). 

Dies spielt zum Beispiel eine Rolle bei der Frage, ob das Pestizid Simazin (6-Chlor-N,N'-diethyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin) zu den aromatischen Aminen gehört. Simazin enthält einen aromatischen Ring mit 3 Stickstoffatomen und 3 Kohlenstoffatomen. An zwei der drei Kohlenstoffatome befindet sich jeweils eine sekundäre Aminogruppe.

Klassifikation der aromatischen Amine:

Aromatische Amine können Harnblasentumoren beim Menschen auslösen. Die einzelnen Vertreter dieser Stoffgruppe unterscheiden sich in ihrem krebsauslösenden Potential ganz erheblich. Die ständige Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft hat die aromatischen Amine hinsichtlich der krebsauslösenden Wirkung in verschiedene Kategorien eingestuft [24]. Die sogenannte Maximale Arbeitsplatzkonzentration- (MAK-) und Biologische Arbeitsstofftoleranzwerte- (BAT-)Werte-Liste, ist seit 2013 über die Homepage der Deutschen Forschungsgemeinschaft kostenfrei herunterladbar [25]. Sie enthält sowohl die Einstufungen als auch die Begründungen für die Einstufungen. Die entsprechenden Links für die einzelnen Stoffe sind im Literaturverzeichnis enthalten. Die aktuelle Einstufung der aromatischen Amine hinsichtlich ihrer krebsauslösenden Wirkung durch die DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft) in die von ihr definierten Kategorien ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt (CAS (Chemical Abstracts Service) Nummer in Klammern):

Aromatische Amine, die nicht in den beiden Kategorien 1 oder 2 aufgeführt sind, spielen nach derzeitigem Kenntnisstand keine Rolle bei der Auslösung eines beruflich bedingten Harnblasentumors. Sie werden aber der Vollständigkeit halber aufgeführt.

Aromatische Amine und Azofarbstoffe

Hinsichtlich der Auslösung eines Harnblasenkarzinoms beim Menschen im Sinne einer Berufskrankheit BK 1301 sind vor allem aromatische Amine der Kategorie 1 und, mit Einschränkungen, der Kategorie 2 von Interesse.

An Arbeitsplätzen ist aber im Allgemeinen nicht die Exposition gegen aromatische Amine, sondern die Exposition gegen Azofarbstoffe von Bedeutung. Aus den Azofarbstoffen können im menschlichen Körper durch Stoffwechselvorgänge aromatische Amine freigesetzt werden. 

Dabei sind nur Farbstoffe von Interesse, die wasserlöslich ("bioverfügbar") sind. Aus nicht wasserlöslichen Azofarbstoffen, die auch Pigment genannt werden, konnte eine Freisetzung des seinerzeit zur Synthese des Farbstoffmoleküls als Kupplungskomponente verwendeten aromatischen Amins nicht gezeigt werden [26].

Es sei angemerkt, dass o-Toluidin erst 2006 der Kategorie 1 zugeordnet wurde, da zuvor die Datenlage hinsichtlich der krebsauslösenden Wirkung von o-Toluidin nicht eindeutig war. Hintergrund war, dass an den untersuchten Arbeitsplätzen auch eine Exposition gegen andere Harnblasenkarzinogene bestanden hatte. [27]. 

Hinsichtlich beruflich bedingter Harnblasenkarzinome kann konstatiert werden, dass aktuell Berufe mit der Exposition gegen Azofarbstoffe auf der Basis krebserzeugender aromatische Amine und Berufe mit der Exposition gegen Arbeitsstoffe, die krebserzeugende aromatische Amine in zumeist geringen Konzentrationen enthalten, z. B. als Antioxidantien oder als Bestandteil von Kokereirohgasen, von Bedeutung sind. Die Exposition gegen krebserzeugende aromatische Amine als reine Stoffe ist hingegen aktuell kaum noch von Bedeutung. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Expositionen sich von Land zu Land für den gleichen Beruf erheblich unterscheiden können - und damit sich auch die Studien in ihrem Ergebnis erheblich unterscheiden können. Hinzu kommt, dass die Expositionen gegen krebserzeugende Arbeitsstoffe im Laufe der Jahrzehnte deutlich abgenommen haben  [28][29]. Dies kann aber nicht unbedingt auf alle Länder übertragen werden. So wurde die 1972 in Japan verbotene Benzidinproduktion in Südkorea aus wirtschaftlichen Gründen zu Beginn der 1990er Jahre hochgefahren und erst im Jahre 2000 beendet [30]. Andererseits ist zu berücksichtigen, dass die Latenzzeiten für beruflich bedingte Harnblasentumoren sehr lang sind. So betrug der Mittelwert für die Latenzzeit bei den im Zeitraum 1978-2010 durch die gewerblichen Berufsgenossenschaften anerkannten Fällen 37,9 Jahre (Standardabweichung 14,1 Jahre, siehe auch Tabelle zu den anerkannten Fällen einer Berufskrankheit).

Hintergrund zu 3.6

Harnblasenkarzinome können durch den Arzneistoff Cyclophosphamid (Endoxan®) ausgelöst werden. Fairchild et al. beobachteten eine 9fach erhöhte Harnblasenkarzinominzidenz bei 1.982 Tumorpatienten mit und ohne Cyclophosphamidtherapie [31].

Ähnliche Erkentnisse ergab eine Studie von Travis et al. an 6.171 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen. In dieser Studie zeigte sich eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung: Eine Cyclophosphamid-Gesamtdosis von weniger als 20 g war mit einem 2,4fachen Risiko, mehr als 50 g waren mit einem relativen Risiko von 14,5 verbunden [32].

Neuere größere Studien zu dieser Nebenwirkung von Cyclophosphamid liegen nicht vor.

Phenazetin wurde in der Bundesrepublik Deutschland 1986 die Zulassung durch das Bundesgesundheitsamt entzogen. In der früheren DDR wurde Phenacetin im Rahmen der Wiedervereinigung im Jahre 1990 vom Markt genommen (Apothekerkammer Sachsen-Anhalt, persönliche Mitteilung; Wikipedia). In mehreren Studien wurde ein vermehrtes Auftreten von Urothelkarzinomen im oberen Harnstrakt und, wenn auch deutlich weniger häufig, in der Harnblase beobachtet [33][34].

Aristolochiasäure wurde in Deutschland im Jahre 1987 verboten. Dieser Stoff war in verschiedenen Stärkungsmitteln, wie z. B. Frauengold, enthalten. Diese Substanz kann nach der Einnahme von Aristolochiahaltiger (chinesischer) Kräutermedizin zu einer progressiven interstitiellen Fibrose in der Niere führen. In der Literatur wird aber auch ein vermehrtes Auftreten von Urotheltumoren vor allem im oberen Harntrakt, vereinzelt jedoch auch in der Harnblase beschrieben [35][36]. Die belgische Arbeitsgruppe um Nortier, welche die nephrotoxische Wirkung dieses Stoffes als erste beschrieb, berichtet, dass von 38 Frauen, die wegen einer Aristolochiasäure-bedingten terminalen Niereninsuffizienz ein Nierentransplantat erhalten hatten, 15 Frauen zwischen dem 68. und 169. Monat nach Beendigung der Aristolochiaeinnahme ein Urothelkarzinom der Harnblase entwickelten [37].

Hintergrund

Das Rauchen von Zigaretten ist ein validierter Risikofaktor für das Harnblasenkarzinom. Dies zeigen übereinstimmend sowohl große retrospektive und prospektive Studien als auch zahlreiche Meta-Analysen und Übersichtsarbeiten. Von wegweisender Bedeutung ist die Einstufung durch die Gruppe International Agency for Research on Cancer (IARC) [38]. IARC bewertet den Einfluss des Rauchens wie folgt: Das Rauchen von Tabak ist eine wesentliche Ursache für das Urothelkarzinom der Harnblase, des Harnleiters und des Nierenbeckens. Das Risiko steigt mit der Dauer des Rauchens und der Anzahl der gerauchten Zigaretten. Wie beim Lungenkrebs vermeidet das Beenden des Rauchens den weiteren Anstieg des Risikos. Ein aktueller Bericht von IARC ergab, dass alle neuen Studien die Existenz einer Dosis-Wirkungsbeziehung mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten und der Dauer sowie eine Abnahme des relativen Risikos mit der Zeit seit dem Beenden des Rauchens, im Vergleich zu Nichtrauchern, zeigten [39].

Die Angaben zu dem Einfluss der Zeitdauer und der Menge der gerauchten Zigaretten schwankt von Studie zu Studie. Beispielhaft seien an dieser Stelle die Zahlen aufgeführt, die Brennan et al. in je einer gepoolten Studie für Männer und Frauen publiziert haben [40][41].

Hintergrund

In einer Studie  an 2.982 Harnblasenkarzinompatienten und 5782 Bevölkerungskontrollen konnten Kantor et al. zeigen, dass Männer mit 1-2 Harnwegsinfekten in der Anamnese ein relatives Risiko von 1,5 (95 % KI 1,3-1,8) und Männer mit 3 und mehr bekannten Harnwegsinfektionen ein relatives Risiko von 2,0 (95 % KI 1,6-2,6) aufweisen, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken [42]. Die Ergebnisse für Frauen weisen in die gleiche Richtung. Blasensteine waren ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden (RR 1,8; 95 % KI 1,1-2,8), nicht jedoch Nierensteine. Dabei war das Risiko für Plattenepithelkarzinome gegenüber Urothelkarzinomen stärker erhöht. Während Kunze et al. bei 131 erkrankten Harnblasenkarzinompatienten ebenfalls ein erhöhtes Risiko nach chronischen Harnwegsinfekten beobachteten (OR 1,5; 95 % KI 1,1-7,2), fanden Kjaer et al. kein erhöhtes Risiko [44][43] . In einer Studie an über 60.000 Patienten in Schweden konnte ein erhöhtes Risiko sowohl für Tumoren des Nierenbeckens und der Harnleiter als auch für die Harnblase gezeigt werden, wobei das Risiko für Frauen (Nierenbecken/Harnleiter: Standardisierte Inzidenzratio SIR 29,3; 95 % KI 20,5-40,6; Harnblase: SIR 4,2; 95 % KI 3,2-5,4) mehr als doppelt so hoch wie das für Männer war [48]. Eine im Rahmen der WHO International Consultation Bladder Cancer from Pathogenesis to Prevention Stockholm, 2008 publizierten Übersichtsarbeit zeigte, dass 5 von 6 Studien eine Assoziation zwischen  Harnblasenkarzinomrisiko und Harnwegsinfektionen beschrieben. Allerdings liegen hier keine prospektiven Studien vor [47]. 

In diesem Zusammenhang sei erwähnt, dass nach mehrjähriger Harnableitung mittels Dauerkatheter für Querschnittsgelähmte ein erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko besteht [46]. Es wird in der Arbeit jedoch nicht zwischen suprapubischen und Harnröhrenkathetern unterschieden.

Eine Besonderheit bei den Entzündungen stellt die Bilharziose dar. Hier wird beim Befall der Harnblase ein erheblich erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko beobachtet. Plattenepithelkarzinome der Harnblase treten bei an Bilharziose erkrankten Patienten mit 59-81 % deutlich häufiger auf als bei nicht an Bilharziose erkrankten Patienten [45]. Allerdings wurde kürzlich eine Verschiebung des Spektrums mit einem Rückgang der Plattenepithelkarzinome und einer Zunahme der Urothelkarzinome beschrieben [45].

Die Trinkmenge und der Kaffeekonsum sind die beiden am häufigsten im Zusammenhang mit der Harnblasenkarzinomentstehung diskutierten Ernährungsfaktoren. Brinkman und Zeegers (2008) untersuchten u. a. einen Zusammenhang zwischen der gesamten Flüssigkeitsaufnahme und der Entstehung des Harnblasenkarzinoms in einer im Rahmen der „WHO International Consultation Bladder Cancer from Pathogenesis to Prevention“ (Stockholm, 2008) publizierten Arbeit. 10 der 20 untersuchten Studien zeigten eine Assoziation [49]. 6 davon berichteten eine positive Assoziation und 4 eine negative Assoziation. Insgesamt wiesen mehr Studien darauf hin, dass eine höhere Flüssigkeitsaufnahme bei Männern mit einem erhöhten Harnblasenkarzinomrisiko und bei Frauen mit einem erniedrigten Risiko assoziiert war. Eine Einstufung der Gesamtflüssigkeitsaufnahme als Risikofaktor ist somit nicht möglich.

In einer von Zhou et al. publizierten Meta-Analyse zeigte sich bei den untersuchten 23 Fall-Kontroll-Studien (7.690 Fälle und 13.507 Kontrollen) nach Raucher-Adjustierung ein dosisabhängiges relatives Risiko (RR 1,07 (95 % KI 1,02–1,13) für 1 Tasse Kaffee/Tag, RR 1,15 (95% KI 1,05–1,26) für 2 Tassen Kaffee/Tag RR 1,22 (95% KI 1,08–1,38) für 3 Tassen Kaffee/Tag, und RR 1,29 (95% KI 1,12–1,48) für 4 Tassen Kaffee/Tag. Bei den 5 untersuchten Kohortenstudien (700 Fälle, 229.099 Teilnehmer) fand sich hingegen kein erhöhtes Raucher-adjustiertes Risiko RR 1,09 (95% KI, 0,89–1,34) 1 Tasse Kaffee/Tag, 1,13 (95% KI, 0,82–1,55) für 2 Tassen Kaffee/Tag, 1,09 (95% KI, 0,77–1,56) für 3 Tassen Kaffee/Tag, and 1,01 (95% KI, 0,69–1,48) für 4 Tassen Kaffee/Tag. Somit ist Kaffeekonsum kein gesicherter Risikofaktor [50]. 

Wie bei einer Reihe anderer Tumoren wird auch für das Harnblasenkarzinom in der Literatur ein Zusammenhang mit der Gesamtfettaufnahme beschrieben. Die von Brinkman und Zeegers (2008) zitierte Übersichtsarbeit von Steinmaus et al. (2000) bietet einen guten Überblick [51]. Basierend auf 38 in die Analyse einbezogene Arbeiten kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass eine fettreiche Ernährung (diets high in fat intake) (RR 1,37, 95% KI 1,16-1,62) und eine an Obst arme Ernährung (RR 1,40, 95% KI 1,08-1,83) ein erhöhtes Risiko darstellen, aber nicht eine an Retinol arme Ernährung (RR = 1,01, 95 % KI: 0,83-1,23) oder ein hoher Fleischkonsum (RR = 1,08, 95 % KI: 0,82-1,42). Die anderen von Brinkman und Zeegers (2008) hinsichtlich eines erhöhten Krebsrisikos evaluierten Ernährungsfaktoren (westlicher Ernährungsstil, Fleisch, rotes Fleisch, Rindfleisch, Leber, Schweinefleisch, verarbeitetes Fleisch (processed meat), gegrilltes Fleisch, Dosenfleisch, gesalzenes Fleisch, weißes Fleisch/Geflügel, Molkereiprodukte, gesättigte Fette, Cholesterin, Gesamtkohlenhydrate, Gesamteiweiß, Nitrite/Nitrate, eingelegtes Gemüse ("pickled"), Salz, Gewürze, Süßstoffe zeigen keine oder eine nur geringe Risikoerhöhung oder wurden in nur wenigen Studien untersucht. Insgesamt ergeben sich aus der Arbeit von Brinkman und Zeegers Hinweise auf einen Zusammenhang für fettreiche und obstarme Ernährung, aber keine Hinweise auf andere untersuchte Ernährungsformen.

Hintergrund

Vor allem in früheren Jahrzehnten konnten durch die Strahlentherapie von Gebärmuttertumoren iatrogen bedingte Harnblasenkarzinome ausgelöst werden. In einer Studie unter Leitung der International Agency for Research on Cancer (IARC) wurden 182.040 Frauen nachuntersucht, die wegen eines Zervixkarzinoms behandelt worden waren [52]. Dabei wiesen die mit Strahlentherapie behandelten Patientinnen mehr Harnblasenkarzinome auf als diejenigen Patientinnen ohne Strahlentherapie. 

Im Jahre 2007 wurde von Chaturvedi et al. eine Arbeit publiziert, in der Zweittumoren bei Zervixkarzinompatientinnen untersucht wurden, die die Tumortherapie mehr als ein Jahr überlebt hatten [53]. In die auf 13 Bevölkerungskrebsregistern beruhende Studie gingen 104.764 Frauen ein. 536 Patientinnen erlitten ein Harnblasenkarzinom nach externer und/oder intracavitärer Strahlentherapie (SIR 3,51; 95 % KI 3,22-3,89), aber nur 109 Patientinnen ohne Strahlentherapie (OR 1,93; 95 % KI 1,53-2,34). Dabei ist von besonderem Interesse, dass sich das Risiko, an einem strahlentherapeutisch bedingten Harnblasenkarzinom zu erkranken, kontinuierlich erhöht. Nach einer Latenzzeit von 1-9 Jahren betrug die SIR 2,70 (127 Patientinnen), nach 20-29 Jahren Latenzzeit 4,13 (152 Patientinnen), und nach einer Latenzzeit von 40 Jahren und mehr 5,83 (26 Patientinnen). Alle diese Ergebnisse sind auf dem Signifikanzniveau p<0,05 signifikant.

Fazit: Man muss bei alten Patientinnen, die vor Jahrzehnten mit einer aus heutiger Sicht veralteten Technik kurativ bestrahlt wurden, an ein Harnblasenkarzinom als Spätfolge denken. 

Auf die Auswirkungen einer Strahlentherapie im Zuge der Therapie des Prostatakarzinoms verweisen wir auf die S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom. 

Hintergrund

In den letzten Jahren wurden jeweils über 100 Harnblasenkarzinome als  Berufskrankheit anerkannt und die Patienten entsprechend entschädigt. 

Im Rahmen der WHO International Consultation Bladder Cancer from Pathogenesis to Prevention wurde eine umfassende Meta-Analyse von Reulen et al. publiziert, die Berufe mit einem erhöhten "summary relative risk" (SRR) von 1,2 und höher auflistet [54]. 

Wegen der Besonderheiten der Exposition und der Bedeutung für die Praxis in Deutschland werden der Beruf des Malers und Lackierers (SRR 1,17) sowie  Tätigkeiten bei sehr hohen Expositionen gegenüber Verbrennungsprodukten (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe) zusätzlich aufgeführt. Reulen et al. hatten in ihrer Metaanalyse bei sehr hohen Expositionen gegenüber Verbrennungsprodukten nur Hochofenarbeiter und Schmelzer („furnace operators“) berücksichtigt. Die Expositionen gegen Verbrennungsprodukte werden in einer ebenfalls sehr umfassenden Übersichtsarbeit von Bosetti et al. umfassend abgehandelt [55].

Quelle: DGUV 2012 [56]

 

Maler und Lackierer ("painters")

Reulen et al. fanden bei ihrer Meta-Analyse bezüglich des Berufes "Maler und Lackierer", bei der 49 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,17 (1,10-1,23) [54]. IARC konstatierte, dass 11 Kohorten- und Fall-Kontrollstudien eine konsistente, obgleich moderate Übersterblichkeit ("Excess risk of mortality", 21 %) für Maler zeigten [57][58]. Die meisten evaluierten Studien wiesen ein Odds Ratio  größer 1 auf. In einer Meta-Analyse von Studien, die hinreichend für Störfaktoren adjustiert waren, zeigte sich eine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für die Sterblichkeit von 28 %. Bei einer Auswertung der zuvor genannten Studien und der populationsbasierten Studien nur unter Einbeziehung von Raucher-adjustierten Schätzungen zeigte sich eine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos von 26 bzw. 27 %. 

Bei dem Beruf des Malers und Lackierers ist zu beachten, dass die beruflichen Tätigkeiten und auch das verwendete Material - und damit die Expositionen gegen harnblasenkarzinogene Stoffe - von Land zu Land und auch von Maler zu Maler ganz erheblich schwanken können. Insgesamt sind die in Deutschland durchgeführten Studienergebnisse aussagekräftiger im Vergleich zu anderen Ländern. Die fünf bislang in Deutschland durchgeführten Studien zeigten alle ein erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko für Maler (OR  1,56;  95%  KI 0,51–4,78); (OR 1,25; 95% KI 0,59–2,67); (OR 2,76; 95% KI 1,21–6,28); („mittellange“ Tätigkeit OR 1,3, 95% KI 0,6-2,6, „lange“ Tätigkeit OR 0,7, 95% KI 0,3-1,6, „sehr lange“ Tätigkeit OR 1,6, 95% KI 0,5-4,7), (OR 1,98, 95%  KI 0,64–6,11)) [59][60][61][62][63].

Friseure ("hairdressers")

Reulen et al. fanden bei ihrer Meta-Analyse bezüglich des Berufes "Friseur", bei der 29 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,23 (1,11-1,37) [54]. Die meisten der von IARC herangezogenen 20 Fall-Kontroll-Studien inklusive drei größerer Studien, zeigten bei männlichen Friseuren ein zwischen 1,3 und 1,7 erhöhtes Risiko [64]. Eine gepoolte Analyse von 11 Studien aus 5 europäischen Ländern ergab keine signifikanten Risikoerhöhungen bei Friseuren oder Friseurinnen. Nach Angaben der IARC scheinen die Risiken für Frauen geringer als für Männer zu sein. In Hinblick auf das mäßig erhöhte Risiko in den Studien, speziell bei männlichen Friseuren, und dem Fehlen von soliden Daten bezüglich Dauer und Zeitraum der Exposition kommt IARC zu dem Schluss, dass es eine limitierte Evidenz ("limited evidence") für ein erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko bei Friseuren gibt. Studien aus Deutschland mit einer belastbaren Anzahl von Fällen und Kontrollen liegen bislang nicht vor.

Beschäftigte in der Gummiindustrie ("rubber workers")

Ein erhöhtes Risiko in der Gummiindustrie wurde erstmals in Großbritannien beschrieben [65]. Durch das Verbot des als Antioxidans eingesetzten 2-Naphthylamin (Synonym: β-Naphthylamin) konnte dort das Risiko deutlich reduziert werden. Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Gummiarbeiter", bei der 26 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,29 (95% KI 1,08-1,53) [54].

IARC kommt in einer Evaluierung des Risikos in der Gummiindustrie zu der Einschätzung, dass die berufliche Expositionen in der Gummi-produzierenden Industrie Harnblasenkarzinome verursacht. IARC stuft die berufliche Exposition in der Gummi-produzierenden Industrie in Gruppe 1 (krebsauslösend beim Menschen) ein. Das Risiko ist jedoch an verschiedenen Arbeitsplätzen unterschiedlich [66].

Für Deutschland sind die beiden großen in der deutschen Gummiindustrie durchgeführten Kohortenstudien von maßgebender Bedeutung, in denen über 11 000 Arbeiter nachverfolgt wurden [67][68]. In beiden Arbeiten konnte eine erhöhte Mortalität für verschiedene Bereiche der Gummiindustrie gezeigt werden. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass eine Mortalitätsstudie bei Harnblasentumoren naturgemäß ein deutlich geringeres Risiko zeigt als eine Studie, welche die Inzidenz untersucht hat. So fanden sich in einer Studie in der US-amerikanischen Gummiindustrie 50 Fälle von Harnblasenkarzinom, aber nur 4 Todesfälle [69]. Zudem muss erwähnt werden, dass Vlaanderen et al. ausführen, dass die Gummiindustrie zwar erhebliche Anstrengungen unternommen hat die Höhe der Exposition zu reduzieren und gesicherte Karzinogene aus dem Produktionsprozess zu entfernen, ein klarer Abwärtstrend bei den Standard mortality ratios (SMR) in den weniger lange zurückliegenden Jahren der Anstellung (more recent years of hire) bei den vordringlich interessierenden Krebserkrankungen jedoch nicht beobachtet wurde [70]. So wurden die höchsten Raten einiger Krebserkrankungen von vordringlichem Interesse in dem am kürzesten zurückliegenden Anstellungszeitraum, d.h. 1970-1981, beobachtet. Möglicherweise, so Vlaanderen et al., wurden die großen Verbesserungen in der Arbeitshygiene erst nach 1980 eingeführt. Für die Harnblase lauten die entsprechend nach Zeiträumen der Anstellung gestaffelten SMRs wie folgt: vor 1950 SMR 1,54 ((95% KI 1,31-1,81), 1950-1959 SMR 1,05 (95% KI 0,9-1,23), 1960-1969 SMR 1,40 (95% KI 0,77-2,36), 1970-1981 SMR 1,17 (95% KI 0,03-6,5).

Bergleute ("miners")

Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Bergmann", bei der 24 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,31 (95% KI 1,09-1,57) [54]. In einer deutschen Studie fand sich ein erhöhtes Risiko für Steinkohlenbergleute (OR 2,5 95% KI 1,64–3,93) [55].

Busfahrer ("bus drivers")

Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Busfahrer", bei der 29 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,29 (95% KI 1,08-1,53) [54]. Verwandte Berufe wie Fahrzeugführer (32 Studien, SRR 1,11 (95% KI 1,06-1,17), Auto-, Taxi und Lieferwagenfahrer (9 Studien, SRR 1,20 (95% KI 1,03-1,39) und LKW-Fahrer (15 Studien, SRR 1,18 (95% KI 1,06-1,33) zeigen Ergebnisse, die in die gleiche Richtung weisen. In einer deutschen Studie fand sich ein erhöhtes Risiko für LKW-Fahrer (OR 1,78, 95% KI 1,12-2,83), in einer anderen ein erhöhtes Risiko für Fahrer von Kraftfahrzeugen, die ihre Tätigkeit „lange“ (OR 1,7, 95% KI 1,2-2,4) oder „sehr lange“ (OR 1,5, 95% KI 0,9-2,6) ausgeübt hatten [59][61].

Kraftfahrzeugmechaniker ("motor mechanics")

Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Kraftfahrzeugmechaniker", bei der 21 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,27 (95% KI 1,10-1,46) [54]. Zu diesem Beruf finden sich keine aussagekräftigen Ergebnisse in deutschen Studien.

Lederarbeiter ("leather workers")

Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Lederarbeiter", bei der 21 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,27 (95% KI 1,07-1,49) [54].

Schmiede ("blacksmiths")

Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Schmied", bei der 10 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,27 (95% KI 1,02-1,58) [54].

Maschineneinrichter ("machine setters")

Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Maschineneinrichter", bei der 17 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,24 (95% KI 1,09-1,42) [54].

Mechaniker ("mechanics")

Reulen et al. fanden bei ihrer Metaanalyse bezüglich des Berufes "Mechaniker", bei der 30 Studien einbezogen wurden, ein SRR 1,21 (95% KI 1,12-1,31) [54].

Hohe berufliche Expositionen gegen Verbrennungsprodukte

Hohe berufliche Expositionen gegen Verbrennungsprodukte wurden von Reulen et al. in ihrer Metaanalyse nur hinsichtlich des Berufes "Hochofenarbeiter, Schmelzer" ("furnace operators") ausgewertet [54]. In der diesbezüglich durchgeführten Metaanalyse, bei der 12 Studien einbezogen wurden, ergab sich ein SRR 1,17 (95% KI 0,96-1,42) [54]. Jedoch wurde von Bosetti et al. eine quantitative Übersichtsarbeit zum Thema polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe und Krebs des Atem- und des Harntraktes publiziert [71][72]. Die Autoren berichten auf der Grundlage der Auswertung von 15 Artikeln bezüglich 9 Kohorten von Arbeitern in der Aluminiumproduktion. Die Daten der 3 norwegischen Studien, d.h. über 11.000 Männer, die mindestens 3 Jahre in diesem Bereich tätig waren und deren Krebsinzidenz von 1953 - 1996 nachverfolgt wurde, ergaben 130 beobachtete Harnblasenkarzinomfälle bei 101,7 erwartenden (SIR 1,3 (95% KI 1,1-1,5). IARC stuft berufliche Expositionen bei der Aluminiumproduktion in Gruppe 1 (Krebsauslösend beim Menschen) ein und konstatiert, dass die berufliche Exposition bei der Aluminiumherstellung Harnblasentumoren auszulösen vermag [73].

Bei einer Gesamtauswertung hinsichtlich der Mortalität kommen die Autoren zu folgenden Ergebnissen: Aluminiumproduktion SMR 1,26, gepooltes RR 1,29 (95% KI 1,12-1,49), Kohlevergasung SMR 2,38, gepooltes RR 2,39 (1,36–4,21), (Harnblase und andere nicht näher spezifizierte Tumoren des Harntraktes SMR 2,99 gepooltes RR 3,27 (2,06–5,19)), Eisen und Stahlgießereien SMR 1,19 gepooltes RR 1,29 (1,06–1,57), Dachdecker SMR 1,54 gepooltes RR 1,57 (0,96–2,56), Asphaltarbeiter SMR 1,12 gepooltes RR 1,02 (0,85–1,23) Kohleelektrodenhersteller SMR 1,15 gepooltes RR 1,29 (0,85–1,95). Die letzten 3 Ergebnisse sind nicht statistisch signifikant.

Bei der Kohlevergasung ("coal gasification") zeigte eine große deutsche Studie an über 5.000 Beschäftigten ein erhöhtes Risiko für Krebs im Harntrakt [74]. In einer späteren, als Forschungsbericht publizierten Auswertung von 4.500 Männern und 488 Frauen, die über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren bei den Hamburger Gaswerken beschäftigt waren, fanden sich in der Gruppe der 723 Ofenblockarbeiter 12 Fälle; aufgrund der Fallzahl bei nicht exponierten Betriebsangehörigen waren 2,76 Fälle zu erwarten (SMR 4,35). In der Gruppe der 600 Rohrnetzarbeiter fanden sich 6 Fälle bei 1,35 zu erwartenden Fällen (SMR 4,44). Die Ergebnisse sind statistisch signifikant [75].

Hinsichtlich der krebsauslösenden Wirkung von Teer und verwandten Stoffen ist eine Studie, die in Europas größtem Betrieb der Teerchemie in Castrop-Rauxel durchgeführt wurde von Interesse [76] In einer Kohorte von 568 männlichen Arbeitern mit Teer-bedingten Veränderungen der Haut fanden sich 13 Fälle von Harnblasenkrebs und 7 Fälle von Harnblasenpapillomen (gemäß der damaligen Klassifikation).

Sonstige Berufe

Bei der Identifikation von Fällen mit einem begründeten Verdacht auf das Vorliegen einer Berufskrankheit ist das sorgfältige Erheben der Berufsanamnese beginnend mit dem Ende der Schulzeit von entscheidender Bedeutung. In der Dokumentation der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung werden unter "übrige gefährdende Tätigkeiten" insgesamt 125 Tätigkeiten notiert  [56]. Der Anstieg der jährlich anerkannten Fälle einer Berufskrankheit von meist weniger als 20 Fällen in den Jahren vor 1985 auf über 150 Fälle pro Jahr in den letzten Jahren ist nicht durch ein dramatisches Ansteigen der Fälle von beruflich bedingtem Harnblasenkrebs zurückzuführen. Diese Entwicklung ist vielmehr darauf zurückzuführen, dass eine berufliche Ursache beim Harnblasenkarzinom heutzutage bei weitaus weniger Fällen als in den 1970er Jahren unentdeckt bleibt, da der Erhebung der Berufsanamnese durch die behandelnden Ärzte wesentlich mehr Beachtung geschenkt wird. Dies führte z. B. dazu, dass im Jahr 2012 zeitgleich und unabhängig voneinander, erstmals ein vermehrtes Auftreten von Harnblasenkarzinomen bei Rissprüfern beschrieben wurde [75][76].

Die Auslösung von Tumoren, die durch die Umwandlung von Nitroaromaten wie z. B. dem Sprengstoff Dinitrotoluol durch Reduktion im menschlichen Körper zu Aminoaromaten, also aromatischen Aminen, ausgelöst werden, wird gegenwärtig diskutiert. Die metabolische Umwandlung und auch die punktuelle Belegung eines erhöhten Risikos in einer entsprechenden sprengstoffverarbeitenden Fabrik sprechen sehr für ein erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko [79]. Gemische von Dinitrotoluolen sind in Deutschland als Kanzerogen der Kategorie 2 eingestuft [25].

Das Harnblasenkrebs-auslösende Potential von Arsen ist in Ländern mit entsprechend hohen Arsenbelastungen durch Trinkwasser eindeutig belegt [80]. Arsen ist in Deutschland als ein Kanzerogen der Kategorie 1 eingestuft [25]. In Deutschland wird eine berufliche Ursache durch Arsenbelastung bislang nur bei (älteren) Winzern diskutiert [81]. Dabei ist das Vorliegen arsenbedingter Hautveränderungen wie z. B. einer arsenbedingten Hyperkeratose oder eines arsenbedingter Hauttumors ein wichtiges gutachterliches Argument.

Zudem werden aufgrund einer Konvention Harnblasenkarzinome bei durch Industrieunfälle extrem mit Dibenzodioxinen und Dibenzofuranen belasteten Arbeitern unter der BK-Ziffer 1310 (Erkrankungen durch halogenierte Alkyl-, Aryl-, und Alkylaryloxide) entschädigt, da in diesen Kollektiven das Tumorrisiko als solches, unabhängig von der Organlokalisation, erhöht ist.

N-Nitroso-Verbindungen

In 3 ausgewählten Fall-Kontroll-Studien konnte ein Zusammenhang zwischen dem Harnblasenkarzinom-Risiko und der Ernährung mit prozessierten (mit Pökelsalz behandelten) Fleischwaren gezeigt werden [82]. Zwei Studien untersuchten den Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Acrylamidverbindungen und Nitrat im Trinkwasser und konnten keine Assoziation mit dem Harnblasenkarzinom-Risiko darstellen [83][84].

Arsen

Insgesamt 2 Arbeiten liefern widersprüchliche Ergebnisse: Während in einer libyschen Arbeit Arsen als Risikofaktor besonders bei Rauchern beschrieben wird, konnten Michaud et al. in einer nachträglichen Analyse einer randomisierten Studie kein erhöhtes Risiko durch Arsen im Trinkwasser feststellen [85][86]. In einem systematischen Review von 2014 wurde die Datenlage zu Arsen im Trinkwasser als Risikofaktor für das Harnblasen- und Nierenzellkarzinom aufgearbeitet. Letztlich wurden 8 ökologisch-epidemiologische Studien, 4 Fall-Kontroll-Studien sowie 3 Kohortenstudien für eine Metaanalyse herangezogen. Die Ergebnisse legen eine Assoziation von anorganischem Arsen im Trinkwasser und Harnblasenkarzinom-Inzidenz und –Mortalität nahe. Problematisch ist, dass fast alle Studien aus Regionen mit extrem hoher Arsenbelastung des Trinkwassers stammen. Die Übertragbarkeit auf Belastungen im niedrigen Konzentrationsbereich ist unklar. Weiterhin ist die Qualität und statistische Methodik der Auswertung relevanter Einflussgrößen (insbesondere des Rauchens) in den ausgewerteten Studien sehr heterogen [87].

Kaffee-, Tee- und Softdrinkkonsum (als Noxe)

Auch hier ist die Datenlage widersprüchlich. Es existieren Fall-Kontroll-Studien, die einen Zusammenhang zwischen dem exzessiven Konsum bestimmter Getränke nahelegen. Hingegen konnten andere Arbeiten diese Assoziation nicht bestätigen [50][88][89][90][91].

Konsum von rotem und prozessiertem Fleisch

Bei insgesamt schlechter Studienqualität besteht hier eine gewisse Konsistenz bezüglich eines erhöhten Blasenkarzinomrisikos [92][93][94]. Für eine Empfehlung zu einer Ernährungsmodifikation ist die Evidenzlage unzureichend.

Prävention durch Konsum vegetabiler Lebensmittel und aktive Ernährungsumstellung:

Auch wenn hier prospektive Kohortenstudien und Fallkontrollstudien mit verhältnismäßig großen Patientenzahlen vorliegen, könnten die Ergebnisse nicht widersprüchlicher sein. Während manche Arbeiten eine Risikoreduktion durch gesteigerten Gemüse-, Obst- oder Olivenölkonsum attestieren, sehen andere Autoren keinen Zusammenhang [95][96][97][98][99][100][101][102]. Eine wichtige Information liefert die Arbeit von Talaska et al., die zeigt, dass diätetische Umstellungen nicht den schadhaften Effekt des Rauchens kompensieren können [99]. 

Prävention durch Supplementierung von Antioxidantien (incl. Grünem Tee) und anderen Nahrungsergänzungsmitteln.

Die Datenlage aus den verfügbaren Fall-Kontroll- und Kohortenstudien lässt keine Empfehlung zur Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln (Micronutrients) zu. Böhm et al konnten in einem systematischen Cochrane Review für verschiedene Tumorentitäten keinen positiven Effekt von grünem Tee nachweisen, auch nicht für das Harnblasenkarzinom. Im Literaturverzeichnis sind die wichtigsten Arbeiten zu diesem Themenkomplex zusammengestellt [103][104][105][106][107][108][109][110][111][112][113][114][115][116][117]. Eine skandinavische Studie vergleicht die langjährige Gabe (5-8 Jahre) von alpha-Tocopherol und ß-Carotin vs. Placebo an einer sehr großen Kohorte. In dieser Studie konnte kein Effekt auf die Inzidenz und Mortalität verschiedener Tumorentitäten des Harntrakts, darunter auch des Harnblasenkarzinoms nachgewiesen werden [117].

Es liegen keine prospektiv, randomisierten Studien vor, die in einer definierten, asymptomatischen Population screening vs. non-screening Maßnahmen hinsichtlich wichtiger Endpunkte verglichen haben. Diese Endpunkte müßten für die Beurteilung eines Screening-Programmes sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben beinhalten. Zudem sollten in diesen Untersuchungen auch ökonomische Gesichtspunkte berücksichtigt werden. 

Die AUA-Leitlinie 2012 zu Diagnose, Evaluation und Nachsorge der asymptomatischen Mikrohämaturie bei Erwachsenen konnte insgesamt 17 Studien zum Thema Screening auf asymptomatische Mikrohämaturie identifizieren. Bei diesen konnte im Mittel eine Blasenkarzinom-Detektionsrate von 2,6% erzielt werden, allerdings mit einer Schwankungsbreite von 0-25,8% je nach Wiederholungsrate des Tests und dem Vorhandensein von Risikofaktoren [120]. Die Heterogenität der getesteten Patientenpopulationen lässt keine einheitliche Empfehlung zu. Problematisch ist auch, dass sich praktisch alle Studien mit nennenswerter Fallzahl lediglich mit der Detektionsrate, und nicht mit dem Effekt eines Screening-Programms auf onkologische Endpunkte befassen. Die AUA-Leitlinie empfiehlt jedoch, dass bei Patienten mit wiederholt auftretender, asymptomatischer Mikrohämaturie ohne benigne Ursache eine urologische Diagnostik durchgeführt wird.

In einer großen, prospektiven Kohortenstudie mit mittlerweile mehr als 10 Jahren Nachsorge wurden 1989-1992 mehr als 1.500 asymptomatische Patienten über 50 Jahre in ein Screening-Protokoll (Urin-Stix) auf Mikrohämaturie eingebracht und mit über 500 Blasenkarzinom-Patienten eines lokalen Tumorregisters verglichen [118]. Es konnte gezeigt werden, dass bei gescreenten Patienten weniger oft invasive oder fortgeschrittene Stadien diagnostiziert wurden, was sich nach 14 jähriger Nachsorgezeit letztlich auch in eine geringere, krankheitsspezifische Mortalität umsetzte. Einschränkend ist zu erwähnen, dass etwa 20% der gescreenten Patienten eine Mikrohämaturie aufwiesen und weiter abgeklärt wurden, jedoch die Detektionsrate eines Harnblasenkarzinoms bei nur etwa 1% der gescreenten Population lag. Es konnte jedoch nachgewiesen werden, dass es wahrscheinlich möglich ist, durch Screening das Harnblasenkarzinom in früheren und besser behandelbaren Stadien zu diagnostizieren, als bei symptomatischen Patienten. 

Britton et al. beschrieben bereits 1992 eine populationsbasierte Screening-Kohorte von 2356 Patienten. Während bei 20% eine Mikrohämaturie im Urinstreifen-Test gefunden wurde, konnte letztlich nur bei weniger als 1% ein Blasentumor nachgewiesen werden [121]. Die Zahlen dieser Studie illustrieren nur als ein Beispiel  die schlechte Spezifität der asymptomatischen Mikrohämaturie. Trotz vermutlich guter Sensitivität der asymptomatischen Mikrohämaturie ist die Detektionsrate in der Gesamtbevölkerung zu gering, um ein Screening auf asymptomatische Mikrohämaturie im unselektierten Patientengut zu rechtfertigen.

Kohortenstudien kleiner Fallzahl, sprechen dafür, dass insbesondere bei Hochrisikopatienten (z.B. starke Raucher) durch Screening mit verschiedenen, urinbasierten Biomarkern (Mikrohämaturie, BTA, Urovysion-FISH, Immunozyt, Zytokeratine) ein höherer Anteil an Blasenkarzinomen detektiert werden kann [119]. Dies führte zur Initiierung verschiedener, prospektiver, kontrollierter Studien, deren Ergebnisse jedoch nach Kenntnis der Autoren noch nicht vorliegen.

Die Urinzytologie verfügt über eine hohe Spezifität in der Diagnostik des Harnblasenkarzinoms (90-100%), und bei schlecht differenzierten Tumoren auch über eine akzeptable Sensitivität. Problematisch ist die schlechte Sensitivität bei gut und mittelgradig differenzierten Blasentumoren. Turco et al. kamen in einer Studie mit fast 3000 eingeschlossenen Patienten auf eine Sensitivität von 20% (Differenzierungsgrad G1) bis 50% (Differnzierungsgrad G3) [122]. Allerdings bleibt in dieser Studie unklar, ob es sich tatsächlich um asymptomatische Patienten handelte, die in die Studie eingeschlossen wurden.

Die sich daraus ergebende unzureichende Vorhersagegenauigkeit, insbesondere bei  hochdifferenzierten Tumoren, die einen Großteil der Befunde bei Erstdiagnose ausmachen, und der Mangel an prospektiven, kontrollierten Studien, die die Urinzytologie im Rahmen eines Screening-Protokolls als Trigger für eine weitere Evaluation verwendet haben, lassen eine Beurteilung der Urinzytologie für das Screening eines asymptomatischen Patientenkollektivs nicht zu. Aus den genannten Gründen wird ein Screening-Programm für die Gesamtbevölkerung oder auch für bestimmte Risikogruppen mittels Urinzytologie sowohl in der aktuellen EAU-Leitlinie, die ICUD-EAU consultation on bladder cancer 2012 und die USPSTF-Stellungnahme „Screening of adults for bladder cancer“ 2010 nicht befürwortet [123][124][125].

Es existieren zahlreiche Studien, die die Wertigkeit eines Zytokeratinnachweises (CK20, CYFRA 21-1) im Urin auf Protein- oder mRNA-Ebene untersuchten. Die Zytokeratinexpression ist bei Patienten mit nachgewiesenem Urothelkarzinom der Harnblase im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant erhöht [126][127]. Die Sensitivität ist anderen molekularen Markern jedoch häufig unterlegen, die Spezifität meist schlechter als die der Urinzytologie [128][129][130].

Daten, die den Zytokeratinnachweis im Urin in prospektiv kontrollierten Studien vor dem Hintergrund des Screenings eines asymptomatischen Patientenkollektivs oder der systematischen Früherkennung in der Gesamtbevölkerung oder bei Risikogruppen untersuchen, sind den Autoren dieser Leitlinie nicht bekannt. Die bisher publizierten Daten, die die Sensitivität und Spezifität beurteilen, wurden an symptomatischen Patienten, oder Patienten mit bekanntem Harnblasenkarzinom erhoben.

Weder die aktuellen Leitlinien der European Association of Urology, noch die Empfehlungen der United States Preventive Services Task Force messen der Zytokeratinexpression eine Bedeutung für Screening und Früherkennung des Harnblasenkarzinoms bei [123] [125].